1. No category

NUMMER 1 – 2013 | ÅRGÅNG 26
neurologi
MOVEMENT DISORDERS
• Demens och Parkinsons sjukdom
• Pallidum-stimulering vid dystoni
• Fokala anfall och medvetandeförlust
• Argininförstärkt kost vid GA1
• Hur vanligt är det med dystoni?
• Skalltrauma och Parkinsons sjukdom
• Motorikstörning
EPILEPSI
• Terapiresistens vid barnepilepsi
• Dravets syndrom
• Transkraniell magnetstimulering
NEUROLOGI
• Ny diagnostisk manual
• Kongresstips
BEROENDE
• Excitatoriska effekter av alkohol
• Disulfiram mot kokainberoende
• CDT inför körkortsprövning
Pierre Mollaret (1898–1987)
föddes i Auxerre i Frankrike och
genomförde sina medicinska studier
under första världskriget. Han doktorerade 1929 och tillträdde som
klinikchef vid Salpêtriere samma år.
Lite senare blev han laboratoriechef
för Pasteurinstitutet och 1936 professor där.
Pierre Mollaret hade nära samarbete med såväl Charles Guillain som
Auguste Pettit och flera andra av
denna tids storheter.
Pierre Mollaret lämnade aldrig den
kliniska verkligheten, trots sitt stora
vetenskapliga intresse, som fokuserade framför allt på neurologi och
infektion. Han gjorde en mycket stor
insats för att begränsa 1950-talets
polioepidemi i sitt hemland.
Hans namn har förevigats i sjukdomsbilden Mollarets meningit, en
återkommande svår huvudvärk med
bl.a. meningittecken och feber.
Någon säker etiologi till sjukdomen
finns inte, men möjligen är det en
herpesinfektion som ligger bakom.
Tidningen finns även på Internet: www.orionpharmaneurologi.se
NUMMER 1 – 2013
neurologi
MOVEMENT DISORDERS
Vilka patologiska förändringar kan kopplas till demens
vid Parinsons sjukdom? ................................................................. 3
Amyloid och kognitiv svikt vid Parkinsons sjukdom ....................... 4
Pallidum-stimulation hos patienter med primär
generaliserad eller segmentell dystoni .......................................... 5
Medvetandeförlust vid fokala anfall .............................................. 6
En randomiserad jämförelse mellan globus pallidus och nucleus
subthalamicus djupelektrodstimulering vid Parkinsons sjukdom .... 7
Psykogent betingat funktionshinder - svårt att
diagnostisera och behandla .......................................................... 8
Diet med argininförstärkning är lovande vid metabola
sjukdomen GA1 ........................................................................... 8
Hur vanligt är det egentligen med dystoni? .................................. 9
Är skalltrauma en riskfaktor för Parkinsons sjukdom? ................... 10
Neuro-immunologisk reaktion med antikroppar
mot NMDA-receptorn ................................................................. 11
Kognitiva psykiatriska symtom vid motorikstörningar ................... 12
EPILEPSI
Terapiresistens hos barn med epilepsi .......................................... 13
Dravets syndrom har en betydande bredd i
svårighetsgrad och mutationer .................................................... 14
Epilepsibehandling med transkraniell magnetstimulering ............. 15
BEROENDE
Aktiviteten i KCa2-kanalerna påverkar den excitatoriska
effekten av alkohol ..................................................................... 17
Disulfiram och tolvstegsprogram mot kokainberoende
metadonpatienter ....................................................................... 18
CDT är en tillförlitlig kontroll för körkortsintyg ............................. 19
Upprepade abstinensperioders effekt på de kognitiva
funktionerna hos alkoholberoende .............................................. 19
Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av:
Orion Pharma AB
Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020-49 83 60
Telefax 08-623 64 80
E-post [email protected]
Den elektroniska versionen av tidningen
finner du på
www.orionpharmaneurologi.se
REDAKTÖR
Bengt Sternebring
Malmö
ANSVARIG UTGIVARE
Erika Törnvall Lydén,
Orion Pharma AB
REDAKTION
Lars Forsgren, Neurologkliniken,
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken,
Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg
Per Odin, Neurologkliniken,
Bremerhaven och Lund
TRYCK Tryckfolket, Malmö 2013
ISSN 1401-940X
Artiklar med fullständigt författarnamn får
ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma),
medan artiklar med signatur får kopieras
fritt med angivande av källa. Tidskriften ges
ut i Sverige, Norge och Danmark
Valet av artiklar är fritt och personligt och
utgår från redaktionens egna intressen och
inriktningar. En gemensam målsättning är
dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt
som vetenskapligt intresse. Originalartiklar
kan beställas från närmaste universitetsbibliotek.
NEUROLOGI
En ny diagnostisk manual på väg - men inte bara lovord .............. 16
Kongresstips ............................................................................... 20
Bäste läsare,
stort tack till alla som svarat på höstens
läsarenkät. Det blev överväldigande respons
på att även fortsättningsvis ge ut ORION
PHARMA NEUROLOGI i pappersversionen.
Vi har tagit fasta på detta. Årets tre nummer
(februari, maj och oktober) kommer alla i
såväl pappersformat som nätversion.
Finessen att samla alla nummer på vår
hemsida är naturligtvis att du lätt kan gå
tillbaka till äldre nummer, leta efter vissa
artiklar m.m.
Väl mött 2013!
2
Redaktionen
Lars Forsgren (LF)
Mårten Kyllerman (MK)
Per Odin (PO)
Bengt Sternebring (BS)
Omslagsbild: Pierre Mollaret
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Vilka patologiska förändringar kan
kopplas till demens vid Parkinsons
sjukdom?
Denna intressanta studie visar ett förväntat fynd, nämligen att mängden kortikala
Lewykroppar och Lewyneuriter kan kopplas till demens vid Parkinsons sjukdom. Och ett
oväntat fynd...
Irwin DJ, White MT, Toledo JB, et al. Neuropathologic substrates of Parkinson disease dementia.
Ann Neurol 2012;72:587-98
Drygt var tredje person med Parkinsons
sjukdom är dement och över tid kommer
flertalet, minst 80 %, att utveckla
demens. Hur ser hjärnan ut hos personer
som utvecklar demens vid Parkinsons
sjukdom (PDD) jämfört med patienter
med Parkinson utan demens (PD)? Är
hjärnans patologi hos personer med PDD
enhetlig eller finns det olika patologiska
subgrupper? Kan i så fall dessa subgrupper kopplas till skillnader i kliniska
karakteristika? Dessa frågor har studerats av forskargrupper i Philadelphia och
Seattle och nyligen publicerats.
Totalt 140 personer med en klinisk
diagnos på Parkinsons sjukdom obducerades. Av dessa hade 48 inga tecken
på demens under sin livstid, och 92 hade
blivit dementa. Demensen skulle ha
debuterat minst två år efter uppträdande
av de första motoriska symtomen (för
minskad risk att fall med Demens med
Lewykroppar [DLB] inkluderades). Fler-
talet (76 %) av patienterna var män med
ungefär lika stor andel i PD och PDD
grupperna. Mediandebutåldern var cirka
62 år och medianåldern vid död var cirka
80 år i båda grupperna. Mediantiden
från motorisk debut till demensdebut
var åtta år och fyra år från demensdebut
till död. Totala sjukdomstiden från motorisk debut fram till döden skilde sig inte
åt mellan grupperna.
Semikvantitativa mått (0-3) användes
för gradering av förekomsten av histologiska karakteristika för Alzheimers
sjukdom (senila plack och neurofibrillära
tangles [nystan/trassel]) och Parkinsons
sjukdom (Lewykroppar och Lewyneuriter).
Immunohistokemi användes för påvisande av dessa förändringar med
monoklonala antikroppar mot tau och
alfasynuklein. Dessutom användes
thioflavin för påvisande av senila plack
och cerebral amyloid angiopati (amyloidinlagring i kärl). Cerebrovaskulära
lesioner definierades som förekomst av
synliga ischemiska eller hemorragiska
infarkter eller minst två mikrovaskulära
lesioner. Genotypning gjordes för APOE
och MAPT.
Två faktorer var signifikant kopplade
till demens hos parkinsonpatienterna,
dels mängden Lewykroppar och Lewyneuriter i kortex (p<0,001; OR 4,2 med
95% CI 1,9-8,8) och dels APOE4-genotypen (p = 0,018; OR 4,2 med 95 % CI
1,3-13,8). Patologiska förändringar
talande för samtidig förekomst av Alzheimers sjukdom vid Parkinsons sjukdom
sågs hos 29 % av patienterna och 90 %
av dessa var dementa. Patienterna med
både Alzheimers och Parkinsons sjukdom
var i jämförelse med gruppen med enbart
Parkinsons sjukdom signifikant äldre,
hade mer Lewykroppar och Lewyneuriter
i kortex, och uppvisade mer cerebral
amyloid angiopati.
KOMMENTAR Denna intressanta studie visar ett förväntat fynd, nämligen att mängden kortikala Lewykroppar och
Lewyneuriter kan kopplas till demens vid PD. Något mer oväntat var att APOE-förekomst också var kopplat till PDD,
vilket visserligen också har setts i andra studier men det finns även flera studier som inte visat detta samband. Den
höga förekomsten, nästan 30 %, av neuropatologiska fynd förenliga med samtidig Parkinsons sjukdom och Alzheimers
sjukdom var mer oväntad och utgjorde var fjärde fall med klinisk demens. Bidraget av cerebrovaskulära orsaker till
demens vid Parkinson sjukdom var mer oklar i studien. Cerebrovaskulär sjukdom bidrog inte signifikant i den multivariata modellen för demens, men cerebral amyloid angiopati var vanligare vid PDD, och PDD-fall med få kortikala
Lewykroppar/neuriter uppvisade samtidig förekomst av cerebrovaskulära lesioner och subkortikal patologi.
Summa summarum, studien talar för att PDD är ett heterogent tillstånd där de flesta är dementa p.g.a. parkinsonsjukdomen i sig, men i en betydande subgrupp bidrar Alzheimers sjukdom till demensen, och vaskulära faktorer kan
också bidra.
Man borde förväntat sig att en del fall med klinisk PD-diagnos inte kunde verifieras patologiskt. Att så inte var fallet
tyder på att enbart fall med patologiskt verifierad PD-diagnos inkluderades, vilket också är rimligt i denna typ av studie.
Medeldebutåldern på 62 år visar att studien har en viss överrepresentation av yngre med PD.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
3
MOVEMENT DISORDERS
Amyloid och kognitiv svikt vid
Parkinsons sjukdom
Denna studie stödjer en roll för amyloid i utvecklingen av kognitiv svikt och demens vid
Parkinsons sjukdom.
Gomperts SN, Locascio JJ, Rentz D, et al. Amyloid is linked to cognitive decline in patients with Parkinson disease
without dementia. Neurology 2013;80:85-91
Möjligheter finns numera att visualisera
specifika patologiska processer i hjärnan.
En sådan metod där svenska forskare
har bidragit är påvisande av amyloid i
senila plack hos personer med Alzheimers
sjukdom, med en ligand som ofta
benämns PiB. Som redovisats i studien
av Irwin och medarbetare som refereras
i detta nummer av Orion Pharma Neurologi har cirka var fjärde person med
Parkinsons sjukdom som får demens
neuropatologiska fynd som visar samtidig förekomst av Alzheimers sjukdom.
Kan amyloidinlagring påvisas hos personer med Parkinsons sjukdom när de
fortfarande lever och har de med kognitiv svikt mer inlagring än kognitivt intakta
individer? Detta har studerats av en
forskargrupp i Boston.
Mellan 2006 till 2011 inkluderades
46 personer med Parkinsons sjukdom,
33 män och 13 kvinnor. Medelåldern
vid inklusionen var 69 år. Elva personer
hade mild kognitiv svikt (PD-MCI) vid
baseline, definierat som subjektiva
kognitiva besvär (t.ex. dåligt minne) och
prestation under – 1 SD på minst ett
neuropsykologiskt test. Grupperna med
och utan kognitiv svikt skilde sig vid
baseline inte åt i ålder eller svårighetsgrad
av sjukdomen (mätt med UPDRS och
Hoehn-Yahr skalorna). Åtta av elva med
PD-MCI hade minnesbesvär och de övriga
hade nedsättningar i andra kognitiva
domäner. Klinisk undersökning inkluderande neuropsykologisk testning upprepades efter ett år på 41 av 46 personer,
efter två år på 32 personer, efter tre år
på 25 personer och vid sista uppföljnigen
efter 4-5 år deltog 12 personer. Regioner
som analysen av PiB-upptaget fokuserade
på var precuneus (parietallobens bakre
del som vetter mot medellinjen), frontalloben och striatum. Precuneus uppvisar
ofta en tidig och markant inlagring av
amyloid vid Alzheimers sjukdom.
Vid första (baseline) undersökningen
var det ingen skillnad i PiB-upptag mellan
PD-MCI gruppen och kognitivt intakta
parkinsonpatienter. Vid uppföljning
progredierade 26 % av patienterna som
var kognitivt intakta vid baseline till MCI
(8 patienter) eller demens (1 patient). I
gruppen med MCI vid baseline progredierade 45 % (5 patienter) till att bli
dementa. Personer med PD-MCI försämrades i sin kognition signifikant snabbare
jämfört med övriga. Två grupper med
olika PiB retention vid baseline skapades
– ena halvan med högt upptag och den
andra halvan med lägre upptag. Halvan
med högt upptag progredierade snabbare
kognitivt (till MCI eller demens) jämfört
med gruppen med lågt upptag. PiBupptaget vid baseline predicerade också
försämring av exekutiva funktioner.
PiB-upptaget hade ingen koppling till
utvecklingen av motoriska symtom.
KOMMENTAR Denna studie stödjer en roll för amyloid i utvecklingen av kognitiv svikt och demens vid Parkinsons
sjukdom. Vid Alzheimers sjukdom är amyloidinlagringen som påvisas med PiB påtaglig tidigt i sjukdomsförloppet och
ökar ej nämnvärt över tid – man förefaller slå i taket för inlagring av amyloid (åtminstone påvisat med PiB) tidigt. Detta
till skillnad från denna studie på patienter med Parkinsons sjukdom där PiB-retentionen förefaller vara modest vid
baseline.
Svagheter i studien är att man inte upprepade PET-PiB undersökningen vid uppföljningarna så att man därigenom
kunde få en uppfattning om hur amyloidinlagringen ser ut över tid, och man saknar också uppgift om hur länge patienterna hade haft sin parkinsonsjukdom vid baselineundersökningen.
LF
4
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Pallidum-stimulation hos patienter
med primär generaliserad eller
segmentell dystoni
Denna behandling kan för många patienter ge en betydande effekt och förbättring av
livskvaliteten, också på lång sikt.
Volkmann J, Wolters A, Kupsch A, et al. Pallidal deep brain stimulation in patients with primary generalised or segmental dystonia: 5-year follow-up of a randomised trial. Lancet Neurol 2012;11:1029-38
Primära dystonier kännetecknas av ihållande muskelkontraktion som leder till
repetitiva rörelser eller onormal hållning.
Dessa sjukdomar är kroniska. Den
medicinska terapin med botulinumtoxininjektioner och olika kombinationer
av antikolinergika, antidopaminergika
och muskelrelaxantia har ofta en suboptimal effekt. Patienterna får inte sällan
behålla ett betydande motoriskt handikapp och är socialt stigmatiserade.
Djupelektrodstimulering in Globus
Pallidum Internus (GPi) har visat sig vara
ett mycket värdefullt tillskott i terapiarsenalen. Ett flertal randomiserade och
icke-randomiserade studier har påvisat
att motoriska symtom kan bättras med
50-80 %, att smärta kan förbättras och
att den hälsorelaterade livskvaliteten
ofta blir bättre efter bilateral GPi-stimulation.
En tidigare kontrollerad 3-års studie
och en öppen uppföljning upp till 10 år
pekar på att effekten står sig. Men det
finns rapporter om sekundär effektförlust hos vissa patienter. Den här
redovisade studien bygger på en prospektiv blindad och sham-kontrollerad
undersökning, som visade signifikant
effekt efter 3-6 månaders stimulation.
I den ursprungliga analysen hade man
39,3 % förbättring in den aktivt behandlade gruppen och en försämring om 4,9
% i kontrollgruppen. De flesta av dessa
patienter gick med på fortsatt uppföljning
med aktiv behandling och här redovisas
5-årsresultaten. 38 av ursprungligen 40
patienter följdes upp med årlig undersök-
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
ning av svårighetsgrad dystoni, smärta,
handikapp och livskvalitet. Primär parameter var förändring efter 3 och 5 år
avseende (icke-blindad) utvärdering med
“Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating
Scale; BFMDRS” jämfört med undersökning vid baseline och efter 6 månader.
Man visade förbättring av svårighetsgraden dystoni vid 3 och 5 år jämfört
med baseline; -20,8 punkter vid 6 månader, -26,5 punkter vid 3 år, -25,1 punkter
vid 5 år. Förbättringen från 6 månader
till 3 år var signifikant och höll sig stabil
upp till 5 år. Gruppen patienter med
generaliserad dystoni fortsatte ofta att
förbättra sig på lång sikt, medan de med
segmentell dystoni stabiliserade sig efter
de första månadernas förbättring. Den
förbättring i livskvalitet som sågs vid 6
månader var stabil upp till 5 år. 49
biverkningar registrerades mellan 6
månader och 5 år. Dysartri och övergående försämring av dystoni var de vanligaste icke-allvarliga biverkningarna. 21
biverkningar bedömdes som allvarliga
och de hade så gott som uteslutande
att göra med apparaturen. Frånsett
övergående gångsvårigheter hos en
patient såg man inga problem med
parkinsonism (en typ av biverkan som
har varnats för med denna teknik). En
patient suiciderade kort efter 6 månaders
uppföljningen. Man noterade 4 primära
och 4 sekundära non-responders, men
hittade inga gemensamma faktorer som
kunde förklara varför de haft sämre
effekt.
Författarna drar slutsatsen att GPistimulation fortsätter vara en effektiv
och relativt vältolererad terapi även efter
3 och 5 år hos patienter med svår idiopatisk dystoni. Detta talar för att GPistimulation skall fortsätta att betraktas
som första-hands behandling för segmentell och generaliserad dystoni som
inte kan kontrolleras på ett tillfredsställande sätt med medicinsk behandling.
KOMMENTAR Detta är en noggrant
genomförd långtidsuppföljning av
DBS som behandling av dystoni, där
man kan bekräfta att detta för många
patienter kan ge en betydande effekt
och förbättring av livskvaliteten,
också på lång sikt. Samtidigt är det
viktigt att vara klar över att det finns
patienter med ringa effekt av behandlingen. En noggrann patientselektion
och en realistisk preoperativ patientinformation är av stor vikt.
PO
5
MOVEMENT DISORDERS
Medvetandeförlust vid fokala anfall
Denna studie, som dock har begränsningar, pekar på parietallobens och frontallobens
associationskortex som viktiga kortikala strukturer för medvetandet.
Lambert I, Arthuis M, McGonigal A, et al. Alteration of global workspace during loss of consciousness: a study of
parietal seizures. Epilepsia 2012;53:2104-10
Att förlora medvetandet är vanligt vid
epileptiska anfall och ger en påtaglig
påverkan på drabbades livskvalitet.
Medvetandepåverkan förekommer vid
alla generaliserade tonisk-kloniska anfall
och absensanfall och kan förekomma
vid juvenil myoklon epilepsi. Vid fokala
anfall ses medvetandeförlust när anfall
sprids så att ett sekundärt generaliserat
anfall uppstår. Medvetandeförlust eller
medvetandestörning är också vanligt
vid fokala anfall utan sekundär generalisering.
Cirka 70% av personer med epilepsi
utgående från temporalloben har anfall
med medvetandepåverkan. Vilka strukturer i hjärnan kan kopplas till medvetandepåverkan vid fokala anfall utan
sekundär generalisering? Detta har
studerats av forskare i Marseille.
Forskargruppen har tidigare visat att
medvetandepåverkan hos personer med
anfall som utgår från temporalloben
uppstår när anfallsaktiviteten sprids
utanför temporalloben, bl.a. till associationskortex parietofrontalt.
I den aktuella studien undersöks
medvetandet vid anfall som startar i
parietalloben. Studien genomfördes på
tio personer som utreddes inför eventu-
ell epilepsikirurgi. Flertalet patienter var
mellan 25-40 år med epilepsidebut
mellan 6-14 års ålder. Orsaker till epilepsi
var fokal kortikal dysplasi hos sju, tidig
stroke hos två, och okänd hos de återstående.
Anfallen registrerades med djupelektroder som främst täckte parietalloben,
temporalloben och bakre halvan av
frontalloben. Synkronisering mellan olika
delar av hjärnan analyserade. Tre anfall
registrerades från varje patient. Medvetandet bedömdes med en åttagradig
skala (Consciousness Seizure Scale,
CSS) där varje anfall grupperades i
kategorierna ingen medvetandepåverkan
(CSS 0-1), måttlig medvetandepåverkan
(CSS 2-5), eller maximal medvetandepåverkan (6-8 CSS; medvetandeförlust).
De flesta anfall gav maximal medvetandepåverkan. Mest uttalad synkroni
registrerades för anfall som gav maximal
medvetandepåverkan. De områden som
främst kunde kopplas till maximal medvetandepåverkan var synkroni mellan
elektroder i parietalloben eller mellan
elektroder i frontalloben.
KOMMENTAR Vilka strukturer förutom hjärnstammen är centrala för medvetandet? Denna studie pekar på parietallobens och frontallobens associationskortex som viktiga kortikala strukturer för medvetandet och att mekanismen är
en patologiskt ökad synkronisering av aktiviteten inom och mellan dessa strukturer.
Med denna bakgrund blir det intressant att följa utvecklingen av metoder som stimulerar hjärnan för att minska
patologisk synkronisering.
Studiens begränsningar är enligt författarna att registrering med djupelektroder bara gjordes på en sida. Man vet
således inte så mycket om betydelsen av bilateral kortikal hjärnpåverkan för medvetandestörning. Man hade också
relativt få elektroder frontalt, vilket gjorde att stora delar av frontalloben inte kunde registreras.
Dessa oregistrerade områdens roll för medvetandepåverkan återstår att undersöka.
LF
6
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
En randomiserad jämförelse av globus
pallidus och nucleus subthalamicus
djupelektrodstimulering vid
Parkinsons sjukdom
Detta är en i en hel rad randomiserade och icke-randomiserade jämförande studier
mellan GPi och STN.
Odekerken VJ, van Laar T, Staal MJ, et al. Subthalamicus nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson´s disease (NSTAPS study): a randomised controlled trial.
Lancet Neurol 2013;12:37-44
En ofta diskuterad fråga vad gäller djupelektrodstimulering (Deep Brain Stimulation, DBS) är i vilken mån Globus
Pallidus Internus (GPi) och Nucleus
Subthalamicus (STN) skiljer sig vad gäller
effekt och risker. På senare år har STN
dominerat som målområde i de flesta
center. Men det har framförts argument
för att överväga GPi som alternativ,
åtminstone för vissa patientgrupper.
Icke-randomiserade jämförande studier
har antytt att GPi är något mindre effektiv avseende motoriska symtom och
jämförbart effektiv vad gäller dyskinesier.
Två tidigare randomiserade jämförande
studier visade att GPi och STN är jämförbart effektiva vad gäller motorisk
symtomatologi och dyskinesier, men att
problem med kognition, stämning och
beteendestörning är vanligare med STN
som målområde. Den aktuella studien
konstruerades för att testa om detta är
en riktig slutsats.
Författarna till den här redovisade
artikeln har gjort en randomiserad jäm-
förelse mellan de båda målområdena.
Patienterna skulle ha minst ett av följande
problem trots optimerad peroral terapi:
svåra fluktuationer, dyskinesier, smärtsam dystoni eller bradykinesi. Patienterna
och de som utvärderade effekt var
blindade. Utvärdering skedde med 2
primära effektparametrar: “Academic
Medical Center Linear Disability Scale;
ALDS” samt en sammansatt score för
kognition, stämning och beteende effekt
upp till 1 år efter operation. Sekundära
parametrar var symtomskalor, ADLskalor, livskvalitetsskalor, biverkningar
och användning av parkinsonläkemedel.
128 patienter deltog (65 med GPi och
63 med STN som målområde).
Man såg inga signifikanta skillnader
mellan metoderna vad gäller primära
parametrar. ALDS värdet var 3,0 för GPi
och 7,7 för STN. (p=0,28). Antalet patienter med biverkningar vad gäller kognition,
stämning eller beteende skilde sig inte
heller; 58 % av GPi och 56 % av STN
patienterna hade sådana biverkningar.
Avseende sekundära parametrar var
symtomatologin “off”-läkemedel betydligt bättre med STN stimulation avseende
UPDRS motor score och ALDS. Mängden
parkinsonläkemedel kunde också minskas mer i STN gruppen. Det fanns ingen
skillnad vad gäller biverkningar mellan
grupperna.
Författarna drar slutsatsen att STN
sannolikt är det bästa målområdet för
de flesta patienter med avancerad Parkinsons sjukdom. Två av resultaten talar
för detta:
1. “off”-fassymtomatologin förbättras avsevärt bättre med STN.
2. STN visade inga nackdelar
avseende bieffekter inom kognition,
stämning eller beteende.
Ytterligare fördelar är möjligheten att
dra ned medicineringen mer samt en
lägre batteriförbrukning vid STN-stimulering.
KOMMENTAR Detta är en i en hel rad randomiserade och icke-randomiserade jämförande studier mellan GPi och STN.
Studierna har kommit till delvis olika resultat. Sammantaget verkar det som att STN har en bättre effekt avseende
“off” symtomatologi och att man med STN-stimulation kan reducera medicineringen mer. Huruvida det är större risk
för psykiatriska och kognitiva biverkningar med STN än med GPi, är fortfarande något oklart. Den aktuella studien ger
inget stöd för detta. En annan väsentlig punkt är hur länge effekten av stimulationen håller. En del tidigare studier har
givit indikationer på att GPi-effekten avtar mer än STN-effekten över lång tid. Den aktuella studien är endast 12 månader. En del centra föredrar GPi framför STN i gruppen äldre patienter (biologisk ålder >70-75 år). Ytterligare studier
krävs för att belysa huruvida detta är en klok strategi.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
7
MOVEMENT DISORDERS
I korthet
Psykogent
betingat
funktionshinder
– svårt att
diagnostisera
och behandla
Canavanese C, Ciano C, Zibordi F,
et al. Phenomenology of psychogenic movement disorders in children.
Mov Disord 2012;27:1153-7
Lang AE, Voon V. Psychogenic movement disorders: past developments,
current status, and future directions.
Mov Disord 2011;26:1175-86
Det här är en heterogen och besvärlig
grupp, både att diagnostisera och att
behandla. Den som utgör omkring 5 %
av alla patienter på kliniker fokuserade
på störningar i motoriken. Vanligast är
tremor och dystoni. Canavanese beskriver två ytterligare typer: myoklonus och
myoklonus kombinerad med dystoni.
Inspelning med video och polymyografi
är viktiga instrument och kan bl. a.
påvisa inkonsekvenser i motorikstörningen.
Klinisk erfarenhet talar för att
variationen av de kliniska symtom, flera
olika symtom samtidigt, variation i tid
och rum och inkonsekvens – d.v.s.
påfallande god förmåga att icke observerad kunna utföra komplicerade
handlingar, t.ex. påklädning, resa sig
från säng, stå, kunna gå, något som
man, ur sjukdomsperspektivet, rimligen
inte borda klara av. Många patienter
har ett betydande funktionshinder trots
ambitiösa försök till behandling.
Om man ställer en diagnos på funktionell störning innebär det ju inte ett
avfärdande utan hellre att man tar på
sig ett besvärligt och långvarigt behandlingsuppdrag.
MK
8
Diet med
argininförstärkning är
lovande vid metabola
sjukdomen GA1
Studien argumenterar för en ytterligare, tänkbar förfining
av behandlingen.
Kölker S, Boy SP, Heringer J, et al. Complementary dietary treatment using
lysin-free, arginine-fortified amino acid supplements in glutaric aciduria
type1 – a decade of experience. Mol Genet Metab 2012;107:72-80
Den här medfödda metabola sjukdomen
(GA 1) är välkänd sedan flera år och leder
i majoriteten av obehandlade fall till en
katastrofal hjärnskada med dyston
tetraplegi. Tidig diagnostik och specifik
eliminationsdiet kan förhindra skador.
Här beskrivs dels utfallet på kort sikt
hos 12 barn med en argininförstärkt diet
och dels långtidsresultat i en kohort av
34 neonatalt diagnostiserade barn som
alla också hade fått en dietbehandling
enligt publicerade riktlinjer (J Inher Metab
Dis 2007;20:5-22), de kumulativa uppföljningstiden var drygt 221 patientår.
Resultaten var positiva med endast ett
fall av dystoni. Man anser att diet med
argininförstärkning är lovande.
KOMMENTAR Genom erfarenheterna från främst Kölkers tyska grupp och
Mortons amish-amerikanska grupp har man fått starka belägg för att en korrekt genomförd behandling med diet och insatser vid hotande försämring kan
åstadkomma en normal utveckling utan hjärnskador hos de drabbade personerna.
Defekten medför en svårighet att bryta ned dietärt lysin, hydroxylysin och
trypofan och neurotoxiska metaboliter fångas in i basala ganglier. Behandlingen syftar till att minska oxidationen av lysin och att detoxifiera glutaryl-CoA
med carnitin. Lysin och arginin använder samma transportmekanismer som
man med den förstärkta dieten vill utnyttja maximalt för arginin. Studien är
ett led i att öka förståelsen av de patofysiologiska mekanismerna till hjärnskadan.
I Sverige har praktiskt taget alla barn med GA1 kommit till diagnos först
sedan de fått en svår och livslång hjärnskada med kliniska symtom som vid
ett svårt CP-syndrom med dystoni-dysartri-dysfagi (tonusväxlingssyndrom).
Med dagens kännedom om att man helt kan undvika skador med tidigt insatt
och väl kontrollerad behandling är presymtomatisk diagnos ett krav. Det är
bedrövligt att allmän screening av nyfödda fått dröja så länge och det går inte
att med bibehållen trovärdighet komma med ett försvar för dröjsmålet.
Äntligen är nu den nya svenska neonatala screeningen för metabola sjukdomar i bruk (en utvidgning av PKU-provet) som analyserar 24 olika tillstånd,
bland dem GA1, på alla nyfödda. De spädbarn som man kommer att finna
med GA1 kommer att ges en behandling enligt riktlinjerna från en europeisk
grupp sakkunniga, som länge arbetet med frågorna under Kölkers ledning.
Studien argumenterar för en ytterligare, tänkbar förfining av behandlingen.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Hur vanligt är det egentligen
med dystoni?
Författarna konstaterar att de sjukhusbaserade undersökningarna generellt visar lägre
prevalenstal.
Steeves TD, Day L, Dykeman J, et al. The prevalence of primary dystonia: a systematic review and meta-analysis.
Mov Disord 2012;27:1789-96
Dystoni är ett tillstånd som karakteriseras av ihållande muskelkontraktion som
leder till repetitiva rörelser och onormal
hållning. Det finns generaliserade och
fokala former av dystoni. Den generaliserade dystonin är ett progressivt tillstånd
som vanligtvis börjar i unga år och
mestadels ärvs enligt ett autosomalt
dominant mönster med reducerad penetrans. Primär fokal dystoni uppkommer
mestadels i vuxen ålder och förekommer
framför allt i nacke, ansikte och armar.
Även här spelar arv en roll, men man har
ännu inte identifierat specifika gener
som orsak. Dystoni har ofta avsevärd
negativ effekt på livskvaliteten.
Att fastställa hur vanligt dystoni är
har visat sig mycket svårt. Detta har flera
orsaker. Att gå efter hur många som fått
specifik utredning eller behandling är
svårt eftersom bara en andel överhuvudtaget utreds och behandlas, dessutom i många olika specialiteter. Därtill
är den kliniska diagnosen svår och det
finns skäl att tro att många personer
med dystoni aldrig får korrekt diagnos.
I studier av förekomsten av primär fokal
dystoni i familjer, visade det sig att 25%
av de sjuka aldrig fått korrekt diagnos.
I den föreliggande artikeln har man gjort
en systematisk översikt och meta-analys
av studier som undersökt epidemiologin
vid dystoni. Man inkluderade 15 studier
som angav prevalenstal.
Man hittade mycket varierande
resultat mellan olika studier. Generellt
var primär dystoni vanligare i högre än
lägre åldrar. Beroende på studie och
åldersgrupp varierade prevalensen
mellan 4 och 732 fall per 100000 invånare i de 3 populationsbaserade undersökningarna.
När man gjorde en samlad analys av
de 12 sjukhus-baserade undersökningarna fick man följande tal: primär dystoni
förekom hos 16,43 personer per 100000
invånare. Förekomsten av fokal och
segmentell dystoni var 15,36 per 100000
invånare. Prevalensen var här något
högre hos kvinnor än hos män. Därav
förekom cervikal dystoni hos 4,98 fall
per 100000 invånare och blefarospasm
hos 4,78 fall per 100000 invånare.
Dystoni i extremitet förekom hos 1,24
fall bland 100000 invånare, skrivkramp
hos 1,65 fall per 100000 invånare, oromandibulär dystoni hos 0,52 fall per
100000 invånare, laryngeal dystoni hos
1,54 fall per 100000 invånare och
generaliserad dystoni hos 0,44 fall bland
100000 invånare. Endast 1 studie analyserade incidenstal - man hittade en
incidens av primär fokal dystoni motsvarande 1,07 per 100000 invånare och
år.
Författarna konstaterar att de sjukhusbaserade undersökningarna generellt
visar lägre prevalenstal. Detta sammanhänger sannolikt huvudsakligen med att
många dystonifall aldrig får korrekt
diagnos respektive terapi. Man hittade
geografiska skillnader i prevalensen av
dystoni, men konstaterar att skillnader
i metodologi mellan studier i olika regioner, gör det omöjligt att dra säkra slutsatser avseende skillnader i förekomst.
Huvudkonklusionen i artikeln blir att
siffran 16,43 fall per 100000 invånare
för primär fokal dystoni med stor sannolikhet är en ordentlig underskattning.
KOMMENTAR Dystoni är en sjukdomsgrupp som sannolikt ofta missas eller feldiagnostiseras i sjukvården. Det finns
flera undersökningar som tyder på att många dystonipatienter inte fått korrekt diagnos. Det finns också skäl att tro
att dystoni är betydligt vanligare än vad som hittills framkommit i här analyserade studier.
Samtidigt har behandlingsmöjligheterna för dystoni radikalt förbättrats, med exempelvis botulinumtoxinbehandling
och djupelektrodstimulering som effektiva behandlingsmöjligheter. Detta motiverar en ökad uppmärksamhet kring
dystoni. Mer information kring tillståndet krävs så att en större andel av patienterna kan identifieras och behandlas.
Sannolikt kommer vi då också att få bekräftat att de verkliga prevalens- och incidenstalen är högre än de som framkommit i den här refererade studien.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
9
MOVEMENT DISORDERS
Är skalltrauma en riskfaktor för
Parkinsons sjukdom?
Resultaten talar inte för ett kausalt samband mellan huvudtraumata och Parkinsons sjukdom.
Fang F, Chen H, Feldman AL, et al. Head injury and Parkinson´s disease: a population-based study.
Mov Disord 2012;27:1632-5
Morley JF, Duda JE. Head injury and the risk of Parkinson´s disease. Mov Disord 2012;27:1592-4
Under 1960-talet blev man varse att
upprepade skalltrauma kan leda till
parkinsonsymtom, men även kognitiv
dysfunktion och psykiatriska symtom
(dementia pugilistica). Sedan dess diskuteras det om upprepade skalltrauma
kan vara en riskfaktor även för Parkinsons
sjukdom och det har gjorts ett 20-tal
epidemiologiska studier för att belysa
detta. Resultaten av dessa studier har
inte varit enhetliga - ungefär hälften har
resultat som pekar mot ett samband,
den andra hälften hittar ingen korrelation.
Författarna har nu undersökt relationen mellan tidigare inläggning på
sjukhus på grund av skalltrauma och
utveckling av Parkinsons sjukdom. Man
har gjort en populationsbaserad casecontrol studie med hjälp av framför att
Svenska nationella patientregistret
2001-2007. Man inkluderade 18 648
parkinsonpatienter och 93240 kontroller (som slumpmässigt valts ur den allmäna populationen). Därmed är detta
den största studien av sitt slag som har
publicerats hittills. Exponering för skalltrauma definierades som inläggning på
grund av skalltrauma mellan 1987 och
indexdatum. Diagnos Parkinsons sjukdom
(indexdatum) definierades som en första
sjukvårdskontakt på grund av Parkinsons
sjukdom mellan 1:e januari 2001 och
31:e december 2007. Förutom tiden
mellan skalltrauma och indexdatum,
analyserade man eventuellt samband
med skalltraumats svårighetsgrad samt
med antalet skalltraumata som patienten haft.
10
Totalt sett fanns det en association
mellan inläggning för skalltrauma och
risk för Parkinsons sjukdom. Detta
berodde i huvudsak på skalltrauman
som inträffat relativt nyligen - särskilt
inom 1 år före parkinsondiagnos. Odds
Ratio (OR) var tydligt förhöjt inom 1 år
före indexdatum, OR var signifikant
förhöjt även 1-4 år före indexdatum,
mellan 5 och 9 år före indexdatum var
OR på gränsen till signifikant. Mer än 10
år före indexdatum fanns det ingen
signifikant förhöjning. Svårighetsgraden
av traumat och antalet trauman korrelerade inte med risken att utveckla
Parkinsons sjukdom.
Författarna menar att resultaten inte
talar för ett kausalt samband mellan
huvudtraumata och Parkinsons sjukdom.
De ser 2 möjliga förklaringar till fynden:
1. Att skalltrauma leder till att de kliniska
symtomen av en pre-klinisk Parkinsonsjukdom kommer fram. 2. Att en parkinsonsjukdom som håller på att utvecklas
leder till en ökad risk för fall och skalltrauma. Tidigare har en stor dansk studie,
baserad på danska nationella hälsoregister, kommit fram till liknande resultat.
Man såg en korrelationen mellan föregående huvudtrauma och parkinsondiagnos, men dessa huvudtraumata låg
nästan uteslutande inom 3 månader
före parkinsondiagnosen ställdes.
Författarna anmärker att vara sig
den danska eller den föreliggande studien
tittar på huvudtrauma tidigt i livet, utan
endast sådana som inträffar i medelålder och hos äldre. Man kan alltså inte
utesluta att huvudtraumata i barndomen
leder till en ökad risk för Parkinsons
sjukdom. Det finns andra studier som
pekar på att så skulle kunna vara fallet.
En annan svaghet i studien kunde
vara att man missar en del lättare skalltrauma som inte leder till inläggning och
ett eventuellt samband mellan sådana
lättare trauma och Parkinsons sjukdom.
KOMMENTAR Detta är en mycket
välgjord studie med resultat som
talar starkt emot ett kausalt samband
mellan skalltrauma och Parkinsons
sjukdom. Detta gäller skalltrauman
som ligger relativt nära i tiden. Studien behöver därför kompletteras
med undersökningar som inriktar
sig på att analysera om tidiga skalltraumata kanske ökar risken för
Parkinsons sjukdom senare i livet.
Vi vet ju nu att pre-motor-fasen av
Parkinsons sjukdom kan vara mycket
lång - många år eller till och med
decennier. Kompletterande studier
med detta fokus förefaller därmed
viktiga. I den mån man kan visa på
sådana samband är naturligtvis också
studier kring mekanismerna bakom
sambandet mycket relevanta.
PO
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
MOVEMENT DISORDERS
Neuro-immunologisk reaktion med
antikroppar mot NMDA-receptorn
Vedertagen behandling med prednisolon har endast en måttligt potitiv effekt, medan
cyklofosfamid inom dagar leder till en snabb förbättring.
Kashyape P, Taylor E, Ng j, et al. Successful treatment of two paediatric cases of anti-NMDA receptor encephalitis
with cyclophosphamide: the need for early aggressive immunotherapy in tumour negative paediatric patients.
Eur J Paediatr Neurol 2012;16:74-8
Patienter som insjuknar akut med symtom
och likvorfynd som vid virusencefalit,
men som visar sig ha drabbats av en
neuro-immunologisk reaktion med
antikroppar mot NMDA-receptorn
beskrivs nu allt oftare.
Här rapporteras 3 barn i åldern 27
månader till 14 år med ett snabbt och
likartat förlopp: språklig tillbakagång,
personlighetsförändring till psykos,
sömnstörning, orala hyperkinesier,
autonom instabilitet och epileptiska
anfall. Man finner pleocytos i likvor,
förlångsammat EEG och hög titer av
anti-NMDA antikroppar i serum. Vedertagen behandling med prednisolon och
IVIG (högdoserat intravenöst gammaglobulin) har endast en måttligt positiv effekt,
medan cyklofosfamid inom dagar leder
till en snabb förbättring. Man påpekar att
utebliven eller tveksam effekt av den
första behandlingen snabbt skall ersättas
med cyklofosfamid för att spara så mycket
av hjärnans funktion som möjligt.
KOMMENTAR Dessa patienter kommer vi att hitta bland dem med oklar encefalit, förvärvad och svårkontrollerad
beteendeförsämring eller psykotiskt beteende eller oklara dyskinesier på våra barnmedicinska, infektions-, barn- och
ungdomspsykiatriska kliniker och akutmottagningar. Förbryllande akuta eller halvakuta fall.
NMDAR encefalit beskrevs först tillsammans med ovariellt teratom, men nu står det klart att tillståndet uppträder
utan någon associerad malignitet som ett autoimmunt fenomen riktat mot hjärnanans N-metyl-D-aspartat receptor.
Obehandlad och även immunbehandlad har NMDAR en dubiös funktionell prognos (Ladisernia E et al, Eur J Paediatr
Neurol 2012;16:79-2). En anledning till den dåliga effekten av IVIG och steroider kan vara den intratekala produktionen
av antikroppar, vilket borde ge cyklofosfamid en större möjlighet till effekt, vilket synes vara fallet (Kenney C, Eur J
Paediatr Neurol 2012; 16: 12- Editorial). Man skall överväga det tidigt i förloppet för att undvika permanenta skador.
MK
Vet du att
tidigare utgivna artiklar finns bara
några knapptryckningar från dig på
www.orionpharma.se/opn.
Med sökmotorn kan du enkelt söka
bland samtliga artiklar som publicerats
i tidningen sedan år 2000.
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
11
MOVEMENT DISORDERS
Kognitiva och psykiatriska symtom vid
motorikstörningar
Alla brister till trots, syftar en sådan här studie bland annat till att uppmärksamma de
kognitiva och psykiatriska symtomen vid olika rörelsestörningar.
Ben-Pazi H, Jaworowski S, Shalev R. Cognitive and psychiatric phenotypes of movement disorders in children: a
systematic review. Med Dev Child Neurol 2011;53:1077-84
En systematisk sökning i MEDLINE
PubMed efter kognitiva och psykiatriska
symtom vid motorikströrningar (movement disorders) hos barn ledde fram till
över 1600 artiklar och 400 abstracts,
som man systematiskt gick igenom.
Slutligen återstod 88 rapporter som
kunde sammanfattas:
• Sydenham´s chorea: obsessiva/kompulsiva symtom (OCD) är vanliga med en
topp efter 2 månader och försvinner
efter 6 månader, depression ingår ofta.
• Benign hereditär chorea – beror på
mutation av genen thyroid transcription
factor (TIFF1) med thyroidea och lungsymtom. Patienterna har lägre IQ än
släktingar och risk för psykos som vuxen.
• Opsoclonus-myoclonus syndrom: ett
paraneoplastiskt syndrom med kaotisk
ögonmotorik och generell myoklonusataxi. Lågt IQ, OCD, hyperaktivitet, stört
tal med normal språkförståelse, irritabilitet, dysfori, instabil emotionell kontroll.
• Tourette syndrom: ADHD, OCD, separationsångest, bipolär sjukdom, ordinär
kognition.
• PANDAS, streptokock-associerad
motorik och neuropsykiatrisk störning.
OCD, ADHD, depression, ångestsymtom.
• Restless legs syndrom (RLS): ADHD i
90%. Medicinering med järn förbättrar
de onormala nattliga benrörelserna, RLS,
men inte ADHD, dopaminerga agonister
förbättrar båd RLS och ADHD.
• Idiopatisk dystoni: femfaldigt ökad risk
för psykiatrisk störning som ångestsymtom och depression.
• Juvenil Huntington: psykiatrisk symtom
under skolåren, depression, hyperaktivitet.
• Psykogen rörelsestörning: ett konversionssyndrom sällan med debut under
10 års ålder som ofta fösvinner då barnet
distraheras.
KOMMENTAR En sådan här studie har alla brister i världen, men syftar bland annat till att uppmärksamma de kognitiva
och psykiatriska symtomen vid olika rörelsestörningar. Dessa problem kan vara lika belastande som nyckeltillståndet
självt och kan lätt bli förbisett i både utredning och vård. I många fall rör det sig naturligtvis om sekundära effekter av
den neurologiska funktionsstörningen. I en del fall kan man postulera ett samband med både dopaminerg och serotonerg dysfunktion. Man bör också vara uppmärksam på att rörelsestörning sekundär till skada inte ingår i studien,
alltså inte CP-syndrom och posttraumatiska tillstånd.
De farmaka som ofta används –tetrabenazin och haloperidol vid chorea, klonazepam vid myoklonus, propranolol
vid tremor, klonidin och risperdal vid tics, trihexiphenidyl och L-dopa vid dystoni kan ha betydande effekter på kognitiv
funktion, emotion och beteende.
MK
12
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
EPILEPSI
Terapiresistens hos barn
med epilepsi
En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuitet
och konsekvens för att sköta själva problemet med epileptiska anfall.
Geerts A, Brouwer O, Stroink H, et al. Onset of intractability and its course over time:
The Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia 2012;53:741-51
Epilepsi diagnostiserades hos 453 barn
i åldern 1 månader till 16 år. 413 av dem
följdes upp under 15 års tid. Barnens
epilepsi hade behandlats på ett väl
koordinerat sätt på fyra olika holländska
centra (Groningen, Rotterdam, Nijmegen,
Haag). Terapiresistens definierades som
pågående anfall under minst 3 månader
Hur ska vi bäst möta
behoven, som är
omfattande och
långvariga, i vår
slimmade sjukvårdsapparat,
som hellre vill syssla med
en snabb sjukdomshantering än en uthållig
sjukvård av bästa klass?
på
å en period
i d av ett
tt å
år ttrots
t till
tillräcklig
ä klig
behandling. 12,1% av alla hade minst
en sådan terapiresistent period under
15 års tid och 8,5% hade det under det
senaste året.
Resistenta perioder var vanligast om
epilepsin hade en avlägset (närmast
förstått som ospecifik) symtomatisk
etiologi 22,6%, därnäst en kryptogen
etiologi 17,0% och minst vanligt en idiopatisk etiologi 4,3%. Den kumulativa
risken för att råka ut för en period av
terapiresistens var 6,1% och i medeltal
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
varade en sådan episod 3,3 år. Ungefär
Genomgående var inte medicinering
lika många hade en terapiresistent period till någon stor hjälp i att förebygga eller
under de första 5 åren som de som hade stoppa en period av anfall.
fått ett återfall efter flera års kontroll.
KOMMENTAR Det här är en rapport från den holländska studien av barnepilepsi. Författarna betecknar den som en pragmatisk studie bedriven av erfarna
läkare med epilepsi hos barn som en del av sin kliniska verksamhet. Därigenom har den likheter med den svenska situationen.
Det faktum att bara två medel och inte tre ingår i definitionen av resistens
menar man inte har påverkat resultatet om man jämför med litteraturen.
Perioderna av resistens har sannolikt i hög grad med nervsystemets mognad
- eller grad av omognad om man så vill - att göra.
Man kan instämma i att det finns en stor och svårbedömd variation i
debutålder, förlopp och varaktighet av behandlingsresistens hos barn med
epilepsi, men de som har en svår epilepsi under de första fem åren har en
stor risk för fortsatta anfall. Riskfaktorer i denna grupp var i den holländska
studien detsamma som man funnit i andra undersökningar: låg ålder vid
anfallsdebut, avlägset symtomatisk etiologi (alltså inte direkt fokal), typ av
epilepsi och mental retardation. Detta närmar sig rätt mycket den verklighet
vi ser på våra kliniker.
En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuitet och konsekvens för att sköta själva problemet med
epileptiska anfall. En annan slutsats man kan dra är att en lika stor eller större
insats måste till för att hantera barnets anpassning i vardagslivet - familj,
dagis, skola och kompisar i balans med andra medicinska och funktionella
behov. Frågan är hur vi bäst skall möta behoven, som är omfattande och
långvariga, i vår slimmade sjukvårdspparat, som mer vill syssla med en snabb
sjukdomshantering än en uthållig sjukvård av bästa klass.
MK
13
EPILEPSI
Dravets syndrom har en betydande
bredd i svårighetsgrad och
mutationer
Mutationerna har visat sig vara associerade till en svår fenotyp av Dravets syndrom, som
också är känt som SMEI (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy).
Fountain-Capal JK, Holland KD, Gilbert DL, et al. When should clinicians order genetic testing for Dravet
syndrome? Pediatr Neurol 2011;45:319-23
I en konsekutiv serie testade man 69
barn för SCN1A mutation och fann 16
positiva fall. De tre kriterier som bäst
förutsåg (i 100%) en mutation var: debut
av epilepsi i samband med feber, normal
psykomotorisk utveckling före debuten
av epilepsi och tillkommande symtom
som ataxi, pyramidbanetecken eller
interiktal myoklonus. Näst exakt (i 85%)
var 7 kriterier: resistens mot flera läkemedel, flera olika anfallstyper, patologiskt
EEG, feberutlösta anfall, tidigare normal
utveckling, anfallsdebut före ett år och
psykomotorisk retardation.
14
KOMMENTAR ILAE ( International League Against Epilepsy) erkände 8 epilepsisyndrom 2005 (Epilepsia, 2005;46:48-56), bland dem generalized epilepsy
with febrile seizures, GEFS+. Dravets syndrom har en betydande bredd i svårighetsgrad och mutationer i natriumkanalen SCN1A har hittills visat sig vara
de mest relevanta för mutationsanalys (Epilepsy Res 2011, Nov 7, e-pub ahead
of print, Brain Dev 2009; 31:394-400).
Mutationerna har visat sig vara associerade till en svår fenotyp av Dravets
syndrom, som också är känt som SMEI (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy).
Hela spektrum från GEFS+ till Dravets syndrom är dock möjligt (Epilepsy
Res 2006;70:223-30). Det kan löna sig att komma ihåg och undersöka dessa
epilepsiformer som säkert återfinns på många klinikers epilepsimottagningar.
MK
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
EPILEPSI
Epilepsibehandling med transkraniell
magnetstimulering
Denna studie visar en mycket god effekt av lågfrekvent högintensiv rTMS vid svår
fokal epilepsi.
Sun W, Mao W, Meng X, et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of
refractory partial epilepsy: a controlled clinical study. Epilepsia 2012;53:1782-9
Farmakologiska substanser utgör basen
för behandling av epilepsi. När effekten
är otillräcklig kan andra behandlingsmetoder bli aktuella i utvalda fall, t.ex.
kirurgisk behandling eller elektrisk stimulering i form av en vagusnervstimulator. Oavsett vilken behandlingsmetod
eller kombination av behandlingsmetoder som används finns det en stor grupp
av personer med epilepsi som har dålig
effekt av insatserna. För dessa behöver
ny terapi utvecklas. En sådan ny behandlingsform är repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) som har visat viss
effekt i tidigare små studier. En ny studie
med TMS har nyligen genomförts av en
forskargrupp i Peking i Kina.
Studien genomfördes på 60 personer
med svårbehandlad fokal epilepsi. Inklusionskriterierna var minst fyra fokala
anfall i månaden, med eller utan sekundär generalisering. De skulle ha haft
epilepsi i minst två år. Den antiepileptiska
medicineringen fick inte ändras under
åtta veckor innan studien och under hela
studieperioden, progredierande sjukdomar, tidigare status epilepticus, psykogena anfall eller missbruk fick inte
förekomma. Bärare av någon form av
pacemaker var också exkluderade.
Efter fyra veckors baseline-period
randomiserades deltagarna till antingen
högintensiv eller lågintensiv rTMS. Intensiteten baseras på stimulistyrkan som
behövs för att utlösa ett muskelsvar
(resting motor threshold; rMT) i en av
tummens muskler. Högintensiv stimulering innebar stimulering motsvarande
90 % av personens rMT (90 % rMT), och
lågintensiv stimulering var 20 % av densamma (20 % rMT). Stimuleringen gjordes över det epileptogena fokuset med
500 stimuli vid 0,5 Hz (drygt 4 minuter),
följt av 6 minuters vila varefter proceduren upprepades en andra och tredje
gång. Detta pågick dagligen i två veckor
och därefter observerades effekten
under åtta veckor. Det primära effektmåttet var antalet epileptiska anfall och
sekundära effektmått var tid till första
anfallet efter avslutad stimuleringsperiod
samt andelen anfallsfria personer under
hela uppföljningsperioden. Deltagarna
och forskarna kände inte till grupptillhörigheten (endast teknikerna som gjorde
stimuleringen visste detta).
Genomsnittsåldern var 20 år (14-42
år) och cirka två tredjedelar var män/
pojkar. Anfallfrekvensen minskade signifikant (p<0,0001), från 8,9 till 1,8 anfall
per vecka i 90 % rMT gruppen. Ingen
minskad anfallsfrekvens sågs i 20 %
rMT-gruppen. I 90 % rMT-gruppen minskade anfallen successivt under stimuleringsperioden och kvarstod på sin låga
nivå under hela uppföljningsperioden på
åtta veckor. Total anfallsfrihet under hela
uppföljningsperioden sågs hos 36 % med
90 % rMT och hos ingen med 20 % rMT.
I 90 % rMT-gruppen sågs också en signifikant minskning av epileptiforma
urladdningar och psykologiska/psykiatriska symtom under uppföljningstiden.
KOMMENTAR Denna studie visar en mycket god effekt av lågfrekvent högintensiv rTMS vid svår fokal epilepsi där över
70 % behandlades med två eller flera antiepileptiska läkemedel, och drygt 30 % hade genomgått epilepsikirurgi. Inga
nya läkemedel mot epilepsi som introducerats under senaste decennierna kommer i närheten av den effekt som
redovisas.
Även om resultaten är lovande så krävs fler studier för att behandlingsformen ska bli ett terapeutiskt alternativ.
Uppföljningstiden var kort – hur ser det ut på längre sikt, efter ett år? Hur ser effekten ut med andra stimuleringsupplägg, t.ex. stimulering fem dagar per vecka så att man slipper stimulering under helger? Kan stimulering längre än
två veckor ge ännu bättre resultat? Kan magnetspolarna förbättras så att man når djupare i hjärnvävnaden?
Nuvarande magnetspolar når bara ytliga strukturer varför många med fokal epilepsi inte har nytta av behandlingen.
LF
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
15
NEUROLOGI
En ny diagnostisk manual på väg
– men inte bara lovord
Av Bengt Sternebring
Diagnostiken inom psykiatrin använder
sig av det amerikanska systemet DSM
(Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders) eller WHO:s ICD-system
(International Statistical Classification of
Diseases and Related Health Problems).
För psykiatrin är de båda system mycket
snarlika och i stort sett kongruenta. De
aktuella systemen är DSM-IV och ICD-10
och har använts världen över i två decennier. Sedan flera år håller de båda på att
uppdateras och först ut är (sannolikt - det
har varit många förseningar redan) DSM-5
och senare kommer ICD-11.
Arbetet med den femte versionen av
diagnosmanualen startade redan 1999
då cheferna för de båda huvudintressenterna NIMH (National Institute of
Mental Health) och APA (American
Psychiatric Association) satte sig ner för
att planera utvecklingsstrategin. Senare
utvidgades samarbetet till WHO (världshälsoorganisationen) och WPA (World
Psychiatric Association).
Till grund för slutarbetet ligger 13
olika konferenser under vilka de senaste
forskningsrönen rannsakats och värderats. Mindre arbetsgrupper inom de olika
huvuddiagnoserna har sedan haft i uppdrag att sammanställa den slutliga texten.
Nytänkandet viktigt
Intressant är att inga av förgrundspersonerna som tog fram DSM-IV finns med
i kärntruppen kring DSM-5. Orsaken är,
enligt officiella hemsidan, att ett komplett
nytänkande skulle störas om de gamla
grupperingarna fanns kvar. Detta är nog
på både gott och ont.
Det förekommer en hel del kritik mot
den nya diagnostiska manualen DSM-5.
En viktig och kraftfull motståndare till
utgåvan är psykiatriprofessorn Allen Frances från Duke University School of Medicine. Han var en av de tongivande när
DSM-IV togs fram men har inte varit aktivt
engagerad i DSM-5.
16
I ett stort antal artiklar i mångahanda
tidskrifter och på nätet har han med eftertryck ifrågasatt DSM-5. En intressant
synvinkel publicerar han på ekonomisajten Bloomberg. Han förutsäger en enorm
kostnadsökning då det nya systemet
kommer att tillämpas eftersom DSM-5
tillför många nya diagnoser (eller tillägg
till redan befintliga).
Ett allvarligt problem belyses i ett
inlägg från psykiatern Suzy Chapman i
Psychology Today: ett stort antal medicinskt sjuka patienter kan med lätthet
även få en psykiatrisk diagnos enligt
DSM-5. Denna diagnostik kan bli totalt
fel och i värsta fall leda till inadekvat
behandling - fokus riktas mot den tveksamt tillskrivna psykiatriska sjukdomsbilden medan den egentliga medicinska
tonas ner och på ett fatalt sätt bagatelliseras.
Allen Frances nämner i flera av sina
artiklar att vanligt sorgearbete kommer
nu att klassas som “major depressiv disorder” (egentlig depression) och medför
sannolikt ökat medicinförskrivande av
redan nu överförskrivna produkter. Att
“sjukförklara” denna grupp människor
kan dessutom förvärra deras situation.
Faran med de diagnostiskt sett utvidgade gränserna gör att psykiatrin tillförs
miljoner (!) nya patienter, vilket sannolikt
leder till en överbehandling av i stort sett
normala individer. Ju mer perifer en sjukdomsbild är, desto vanligare är tillståndet
i samhället och därför blir det mycket
stora nya patientgrupper för sjukvården
att ta hand om. Detta kostar pengar - i
USA kan man enligt Frances räkna med
en budgetökning på miljarder dollars!
Allen Frances menar att DSM-5 är ett
gigantiskt steg i fel riktning.
Missbruk och beroende
DSM-IV och DSM-5 när det gäller SUD
(Substance Use Disorder; missbruk och
beroende). Mer än 7 500 personer
inkluderades vid en jämförelse diagnossystemen emellan men forskargruppen
från University of Pennsylvania fann inga
större skillnader. Dock var det en tendens
av samma slag som Allen Frances påpekar - det är fler patienter som får diagnos
med DSM-5. När det gäller missbruksdiagnosen är det individer som får 2
kriterier (av 11) som talar för beroende
men inte missbruk. Dessa får diagnos
enligt nya systemet, men inte enligt
DSM-IV. Inom missbruksvården kan, om
samhället vill satsa resurser, detta vara
en fördel att tidigt hitta denna grupp av
riskkonsumenter.
APA har bollen
Det är APA som “äger” DSM och redan
har sjösättningen av det uppdaterade
systemet skjutits upp åtskilliga gånger
och nya remissrundor och concensusmöten genomförts. Det återstår att se
om APA tar åt sig av kritiken och klarar
ännu en försening. Gör man inte det är
det risk att DSM-5 blir en flopp. Kritik
har kommit från såväl USA som flera
psykiatriska instanser i Europa. Blir inte
DSM-5-manualen användbar i den kliniska verkligheten är risken stor att hela
detta massiva projekt går i graven.
Dock får vi icke glömma, att alla diagnostiska manualer är ofullkomliga och
uppfyller aldrig den totala sanningen utan
ska ses som vägledande instrument vid
diagnostiseringen av sjukdomstillstånd.
Vi som arbetar med patienter har väl fler
än en gång nödgats konstatera, att patienten vi har framför oss inte alltid följer läroboken utan tvingar oss till improvisation.
Läkaryrket är trots allt fortfarande ett
hantverk.
Det finns en nyligen publicerad studie
där man tittat på skillnaderna mellan
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
BEROENDE
Aktiviteten i KCa2-kanalerna påverkar
den excitatoriska effekten av alkohol
Möjligheten att påverka KCa2-kanalfunktionen så att hyperexcitabiliteten minskar är ett nytt
terapeutiskt redskap i behandlingen av alkoholabstinensen och beroendet.
Mulholland PJ. KCa2 channels: novel therapeutic targets for treating alcohol withdrawal and escalation of
alcohol consumption. Alcohol 2012;46:309-15
I en spännande översiktsartikel från
Medical University i South Carolina
redovisas senaste forskningen kring
alkohol och KCa2-kanalernas betydelse.
Kroniskt intag av alkohol påverkar den
neuronala aktiviteten, intracellullära
excitabiliteten och ett NMDA-receptorberoende synaptisk respons och formbarhet. Aktiviteten i KCa2-kanalerna kan
också vid akut alkoholtillförsel påverka
den excitatoriska effekten på dopaminneuronen.
Det finns, enligt författaren, klara
indikationer på att, vid kroniskt alkoholintag, KCa2-kanalerna reglerar neuroadaptationen som bidrar inte bara till
hyperexcitabiliteten vid akut abstinens
utan utövar effekt även på det ökade
behovet av (toleransökningen?) alkoholkonsumtion för denna patientgrupp.
Den akuta alkoholabstinensen leder
till ett rejält pådrag av det excitatoriska
glutamatsystemet och framför allt i
NMDA-receptorerna, som inte bara lägger
grunden för hela abstinensutvecklingen
utan leder även till nervcellsdöd. Ett sätt
att farmakologiskt dämpa denna hyperaktivitet är att återställa KCa2-kanalaktiviteten. Det har hittills visat sig möjligt
med två substanser:
A. 1-EBIO som via en ökad Ca2sensitivitet förlänger tiden för kanalöppningen. I djurstudier har visats att sub-
stansen undanröjer allvarlig konvulsiv
aktivitet hos alkoholberoende möss.
B. Klorzoxazon (CZX) är en centralt
verkande substans som används vid
behandling av muskelspasmer, men som
också har förmågan att modulera KCa2kanaler. CZX har i forskningssammanhang
visat sig förhindra den alkoholrelaterade
NMDA-receptormedierade neurotoxiciteten.
Översiktsartikeln sammanfattar:
möjligheten att påverka KCa2-kanalfunktionen så att hyperexcitabiliteten minskar är ett nytt terapeutiskt redskap i
behandlingen av alkoholabstinensen
och beroendet.
KOMMENTAR Alkoholberoende är en multifaktoriell sjukdom med många system inblandade. När det gäller den akuta
abstinensens utveckling har glutamatsystemet stor betydelse. Den glutaminerga neuroadaptationen anses reglera
svårighetsgraden av den akuta abstinensen.
Återfallet är den stora utmaningen vid all behandling av beroendesjukdomen. Vad är det som gör att suget efter
alkohol (craving) överflyglar all förnuftig tanke – ”jag kan inte dricka alkohol, detta förstör mitt liv”. Stor del av den
farmakologiska alkoholforskningen är idag inriktad mot att hitta medel som dämpar eller helst utraderar suget efter
alkohol och därmed blockerar återfall i okontrollerat drickande.
KCa2–kanalerna spelar en stor roll vid alkoholmissbruk och beroende och en framtida substans som modulerar
KCa2-kanalernas aktivitet som i abstinensen leder till hyperexcitabilitet kan vara ett värdefullt tillskott i behandlingen
av den akuta abstinensen. Det finns också forskning som visar på dämpning av suget efter alkohol, d.v.s. behandling
av beroendet.
Det finns andra forskningsinriktningar med samma målsättning. En viktig sådan utvecklas vid Karolinska Institutet
under ledning av Pia Steensland. Hennes forskargrupp inriktar sig på den kliniska användningen av den substans, som
professorn och nobelpristagaren Arvid Carlsson som sina 89 år till trots gett en farmakologisk profil åt genom sitt
fortsatta arbete med signalsubstansen dopamin. Det är en monoaminstabiliserande substans som går under arbetsnamnet (-)-OSU6162. Denna substans likaväl som de KCa2-modifierande substanserna är inga universalmedel mot
alkoholberoende, men viktiga komplement och pusselbitar tillsammans med övriga insatser i behandlingen av denna
komplexa sjukdomsbild.
Trots all forskning är det lite tunt i den farmakologiska arsenalen.
Abstinensbehandlingen är fortfarande i princip symtomatisk och när det gäller beroendet har, förutom den gamla
trotjänaren disulfiram, under de senaste decennierna enbart två läkemedel kommit fram: akamprosat och naltrexon.
In på scenen kommer dock under 2013 en fjärde produkt med indikationen alkoholberoende: nalmefen.
BS
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
17
BEROENDE
Disulfiram och tolvstegsprogram mot
kokainberoende metadonpatienter
Kokainmissbruk har blivit ett allt större problem i såväl USA som Europa.
Carroll KM, Nich C, Shi JM, et al. Efficacy of disulfiram and twelve step facilitation in cocaine-dependent individuals
maintained on methadone: a randomized placebo-controlled trial. Drug Alcohol Depend 2012;126:224-31
Vid läkemedelsassisterad behandling
(metadon) i USA är sidomissbruk av
kokain ett stort problem. Det finns ingen
specifik farmakologisk behandling mot
kokainberoende, men flera studier finns
som gör gällande att disulfiram kan ha
en möjlig effekt. Några övertygande
resultat finns dock inte.
Den här publicerade studien redovisar resultaten av en forskningsserie som
undersöker disulfiram och/eller tolvstegsprogrammet (TP) för att få ner
sidomissbruket av kokain för patienter
som ingår i ett sedvanligt metadonprogram för heroinister.
Det är en dubbelblind randomiserad
placebokontrollerad undersökning i en
fyrdelad indelning: disulfiram och TP,
disulfiram och sedvanlig behandling, TP
och sedvanlig behandling samt placebo
och sedvanlig behandling. I undersökningen inkluderades 112 individer.
Disulfiramdosen var 250 mg dagligen
och administrerades upplöst i den flytande metadondosen, som följaktligen
också gavs dagligen. Tolvstegsprogrammet fullföljdes enligt den stora amerikanske PROJECT MATCH-studiens protokoll (1992), som idag är något av en
golden standard.
Den sedvanliga behandlingen bestod
av daglig metadonlösning och samtalskontakt i form av gruppövningar en gång
i veckan.
Huvudresultatet blev att tolvstegsprogrammet gav bäst resultat. Kokainkonsumtionen sänktes. Att disulfiram
ensamt skulle minska kokainintaget
kunde inte verifieras, men däremot
sänktes kokainintaget signifikant för
disulfiramgruppen som i n t e hade ett
pågående eller någonsin haft ett alkoholmissbruk.
Efter en ettårsuppföljning var missbrukssituationen tämligen stabil utan
några signifikanta skillnader mellan
grupperna.
KOMMENTAR I USA är det ett stort bekymmer med patienter som deltar i program för läkemedelsassisterad behandling och har ett sidomissbruk av kokain. I Europa har kokain tagit allt större andel i narkotikamissbruket som helhet
och har nu större omfattning än amfetamin. I Sverige är det fortfarande amfetamin som missbrukas mer än kokain,
men under senare år har kokainmissbruket ökat dramatiskt. Även om det från svensk horisont inte finns några forskningsrapporter om kokain som sidomissbruksdrog i metadon/buprenorfin-behandlingsprogrammen finns det anledning
att hålla ögonen på kokain i denna behandlingsgrupp. För närvarande är det framför allt alkohol och bensodiazepiner
som är de vanligaste substanserna vid sidomissbruk.
Disulfiram är naturligtvis mest riktad mot alkohol med den metabola förändring som sker. Tolvstegsprogrammet
är också effektivt i samband med alkoholberoende.
De stillsamt lovande resultaten att disulfiram möjligen har effekt på kokainberoendet har inte kunnat verifieras,
möjligen tvärtom. Dock får inte förglömmas ett intressant delresultat att kokain har statistiskt signifikant resultat
(minskat kokainintag) på kokainister som över huvud taget aldrig haft något alkoholmissbruk: det tyder på att disulfi ram på något sätt har en direkt inverkan på kokain. Något som borde ge uppslag till fortsatt forskning för att utröna
de faktiska mekanismerna vid interaktionen mellan disulfiram och kokain.
BS
18
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
BEROENDE
Upprepade
abstinensperioders
CDT är en
effekt på de kognitiva
tillförlitlig
kontroll inför funktionerna hos
körkortsintyg alkoholberoende
I korthet
Maenhout T, et al. Carbohydrate
deficient transferrin in a driver’s
license regranting program. Alcohol
Alcohol 2012;47:253-60
En belgisk forskningsrapport visar att
CDT är ett tillförlitligt laboratorieprov i
samband med körkortsintyg. Det är en
sammanställning av 3 977 individer
som under 2,5 år lämnat prover inför
förnyat körkort.
Det är dock möjligt att det ska finnas
olika gränsvärden för yngre och äldre
individer. Äldre (över 30 år) har ett mer
kontinuerligt intag av alkohol vilket
påverkar CDT (Anton, amerikansk
studie). Här fungerar således CDT bra
medan sensitiviteten är sämre för personer under 30. Däremot finns det inget
som talar för att hänsyn behöver tas till
etniskt ursprung, kön, kroppsstorlek
eller tobaksrökning (Bergström/Helander).
I den kliniska verksamheten är det
föga intressant med olika gränsvärden
för yngre-äldre, men då proverna kan
ha legala långtgående konsekvenser
är det av stor vikt att feltolkningar undvikes så långt möjligt: specificiteten bör
vara så hög som möjligt, en förlust i
sensitiviteten är ett mindre problem.
BS
Loeber S, Duka T, Welzel Màrquez H, et al. Effects of repeated withdrawal
from alcohol on recovery of cognitive impairment under abstinence and
rate of relapse. Alcohol Alcohol 2010;45:541-7
Flera författare har antagit att det till
följd av alkoholabstinens (withdrawals)
kan uppstå neurotoxiska skador på
frontalloben och därmed förorsaka
kognitiva funktionsdefekter.
Syftet med denna tyska studie var
att se om upprepade avgiftningstillfällen
från alkohol påverkar på ett negativt sätt
möjligheterna till förbättring av de kognitiva funktionerna och även återfallsfrekvensens påverkan. Det finns studier
som visar att patienter med flera abstinensperioder (s.k. Hi-detox) har i högre
grad kognitiv försämring än patienter
med färre perioder (Low-detox).
Undersökningen var av neuropsykologisk karaktär omfattande 48 alkoholberoende och 36 friska i en kontrollgrupp.
Varken patienterna eller kontrollerna
uppvisade några signifikanta skillnader
beträffande ålder, kön, IQ eller yrke.
Testerna gjordes efter avgiftningen var
avslutad.
Patienterna var signifikant sämre i
testsituationen än kontrollerna. Efter tre
månaders nykterhet gjordes en förnyad
undersökning och patienterna som till-
hörde Hi-detox (31 inkluderade) gjorde
sämre ifrån sig än Low-detox-gruppen
(17 inkluderade) beträffande uppmärksamhet och exekutiva funktioner.
Författarna menar att detta är första
evidensbaserade studien som visar att
upprepade abstinensperioder kan förknippas med reducerad hjärnplasticitet,
vilket ses genom förseningen av förbättringen av de försämrade kognitiva
funktionerna som styr uppmärksamhet
och den exekutiva förmågan. Föga evidens framkom för att behandling av
alkoholberoendet påverkar förbättringsförloppet.
KOMMENTAR Sedan länge är det välkänt att kroniskt intag av alkohol leder
till en glutamatinducerad neurotoxicitet som ger sig uttryck i bl.a. kognitiv
försämring som till viss del är med nykterhet reversibel. Men vad det egentligen är som föranleder försämringen finns än idag ingen kunskap om, inte
heller vilka faktorer som ligger bakom de förbättringar som kan uppmätas
över tid.
BS
Orion Pharma NEUROLOGI nr 1 - 2013
19
POSTTIDNING B
Kongresstips
2013
5th International Conference on Fetal Alcohol
Spectrum Disorder
Vancouver, Canada, Feb 27-Mar 3, 2013
www.interprofessional.ubc.ca
American Academy of Neurology 2013
San Diego, USA, March 16-23, 2013
www.aan.com
81st American Association of Neurological
Surgeons AANS
New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013
[email protected]
Second International Congress of Treatment
of Dystonia
Hannover, Germany, May 9-11, 2013
www.treatment-of-dystonia.org
APA 166th Annual Meeting 2013
San Francisco, USA, May 18-22, 2013
www.psych.org
25th EACD Annual Meeting
Newcastle, UK, May 19-June15, 2013
www.EACD2011.com
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and
Movement Disorders
Sydney, Australia, June 16-20, 2013
www.movementdisorders.org
21st World Congress of Neurology
EFNS European Federation of
Neurological Societies
Vienna, Austria, Sep 21-26, 2013
www2.kenes.com/wcn/Pages/Home.aspx
The Movement Disorder Society’s International
Congress of Parkinson’s Disease and
Movement Disorders
Stockholm, Sweden, June 8-12, 2014
www.movementdisorders.org
EPNS Congress 2013
European Paediatric Neurology Society
Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013
www.epns.info
ISBRA/RSA
Annual Scientific Meeting of Research
Society on Alcoholism RSA
East Seattle, USA, June 21-25, 2014
www.isbra.com
www.rsoa.org
ISAM
Annual Meeting of the International Society of
Addiction Medicine
Kuala Lumpur, Malaysia, 2013
www.isamweb.org
3rd World Parkinson Congress
Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013
www-worldpdcongress.org
26th Congress of The European College of
Neuropsychopharmacology ECNP
Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013
www.ecnp.eu
25th EACD
European Academy of Childhood Disability
Newcastle, UK, Oct 10-12, 2013
www.eacd.org
67th Annual meeting American
Epilepsy Society (AES)
Washington, USA, Dec 6-10, 2013
www.aesnet.org
Annual Scientific Meeting of Research
Society on Alcoholism RSA
Orlando, USA, June 22-26, 2013
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
2014
30th International Epilepsy Congress
Montreal, Canada, June 23-27, 2013
www.ilae.org
XX Symposium Neuroradiologicum 2014
Istanbul, Turkey,
E-mail: info@ symposiumneuroradiologicum.org
Webb: symp-neuro2010istanbul.org
21st World Congress for Social Psychiatry
Lisbon, Spain, June 29-July 3, 2013
www.wasp2013.com
INRC Annual Meeting
International Narcotics Research Conference
Cairn, Australia, July 14-18, 2013
www.dcconferences.com.au
International Council on Alcohol, Drugs and
Traffic Safety
Brisbane, Australia, Aug 25-28, 2013
www.t2013.com
14th Congress of ESBRA
Warsaw, Poland, Sep 8-11, 2013
www.esbra.com
82nd American Association of Neurological
Surgeons AANS
San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014
[email protected]
45th Annual Medical-Scientific Conference
American Society of Addiction Medicine ASAM
Orlando, USA, Apr 10-13, 2014
www.asam.org
APA 167th Annual Meeting 2014
NewYork, USA, May 3-7, 2014
www.psych.org
17th Wordl Congress of Basic and
Clinical Pharmacology
Cape Town, South Africa, July 13-18, 2014
www.wcp2014.org
ISAM
Annual Meeting of the international society
of addiction medicine
Yokohama, Japan, 2014
www.isamweb.org
APA 167th Annual Meeting 2014
American Psychiatric Association
San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, 2014
www.psych.org
68th Annual meeting American
Epilepsy Society (AES)
Seattle, USA, Dec 5-9, 2014
www.aesnet.org
2015
APA 168th Annual Meeting 2015
American Psychiatric Association
Toroto, Canada, May 16-20, 2015
www.psych.org
Annual Scientific Meeting of Research
Society on Alcoholism RSA
San Antonio, USA, June 20-24, 2015
E-mail: [email protected]
www.rsoa.org
EPNS Congress 2015
European Paediatric Neurology Society
Vienna, Austria, 2015
www.epns.info
69th Annual meeting American
Epilepsy Society (AES)
Philadelphia, USA, Dec 4-8, 2015
www.aesnet.org
17th Congress of the European Federation of
Neurological Societies
Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, 2014
www.efns.org
Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna
Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80
www.orionpharma.se | e-post [email protected]