Ladda ner som PDF - Orionpharma Neurologi
NUMMER 2 – 2011 | ÅRGÅNG 24 neurologi • • • • PARKINSON Fungerar genbaserad tillväxtfaktor? Cykelåkning mot freezing Restless legs DBS-behandling försämrar talet BEROENDE • Naltrexon eller akamprosat? • Buprenorfin eller metadon? • • • • EPILEPSI Anfallsprognos vid svår epilepsi Atkinsdiet vid epilepsi Akuta anfall egen entitet DBS-behandling av fokal epilepsi DE T TA NUMM ER KOMM ER UT ENDA S T SOM N ÄT VER SION NEUROLOGI • Christiania i förändring • Utmärkt uppslagsbok • Kongresstips Margaret M Hoehn (1934 – 2008) ägnade sitt yrkesverksamma liv åt såväl patienter med Parkinsons sjukdom som forskning kring sjukdomen. Hon var med i publiceringen av mer än 190 forskningsarbeten kring Parkinsons sjukdom, vanligtvis med klinisk inriktning. Hennes största insats är den skattningsskala hon tillsammans med sin mentor, Melvin Yahr, utarbetade och publicerade 1967. Det var den första skattningsskalan som utvärderade parkinsonsjukdomens svårighetsgrad med inriktning på rörlighet. Efter medicinstudierna i Vancouver var hon helt inriktad på neurologi och via London, Boston och Denver slutade hon sin vetenskapliga och kliniska karriär vid Columbiauniversitetet i New York. Trots den vetenskapliga inriktningen släppte hon aldrig sitt stora kliniska intresse för såväl patient som anhörig. Tidningen finns på Internet: www.orionpharma.se/OPN NUMMER 2 – 2011 neurologi PARKINSON Genterapi-baserad tillförsel av tillväxtfaktorer vid Parkinsons sjukdom: kommer det att fungera? ............................. 3 Mest citerade vetenskapliga arbeten rörande Parkinsons sjukdom .. 4 Cyklande bryter isen för patienter med freezing ........................... 5 Parkinsonbehandling med antagonist till en adenosinreceptor ...... 6 Prevalens och belastning av primär “restless legs” ........................ 7 Essentiell tremor och Parkinsons sjukdom: samband eller ej? ........ 8 DBS-behandling av Parkinsons sjukdom försämrar talet ................ 9 EPILEPSI Anfallsprognos vid svårbehandlad epilepsi .................................. 11 Inga avvikelser vid juvenil myoklon epilepsi ................................. 12 Svår terapiresistent epilepsi hos dottern till schizofren moder ...... 13 Modifierad Atkinsdiet vid epilepsi ............................................... 13 Narkolepsi efter intravenöst immunoglobulin ............................. 14 DBS-behandling av fokal epilepsi ................................................ 15 BEROENDE Naltrexon eller akamprosat? ....................................................... 18 Buprenorfin är lika effektivt som metadon ................................. 19 NEUROLOGI Utmärkt skrivbordsbaserat uppslagsverk över kliniska cerebrovaskulära problem .......................................................... 10 Epilepsibehandling av barn och vuxna ........................................ 10 Spännande debatt väntas ........................................................... 10 Mitt är mitt och inte ditt ............................................................ 16 Kongresstips .............................................................................. 20 Bäste läsare av Orion Pharma NEUROLOGI! Det är snart en kvarts sekel sedan vi startade vår tidskrift. Med ungefär 10 års mellanrum har vi moderniserat vår formgivning, nu är det därför dags igen. Det är smärre förändringar och det är vår förhoppning att de inte är större än att du känner igen dig. Det är Eeva-Liisa Edfjäll som är formgivare för såväl denna senaste versionen som förra. Med årets utgivning av OPN kommer ännu en förändring i tiden. Samtliga fyra nummer kommer som vanligt att publiceras på vår hemsida www.orionpharma. se/OPN, medan vartannat nummer dessutom kommer i pappersversion. Det är nummer 1 och 3 som utkommer i såväl pappers- som nätversion medan nummer 2 och 4 enbart som nättidskrift. Du som är prenumerant får alltid en signal via e-mail när ett nytt nummer är klart. I narkotikasammanhang fick “fristaden” Christiana stor betydelse inte enbart för köpenhamnarna utan även för många missbrukare i framför allt södra Sverige. Mången ungdom gjorde sin knarkdebut här, i början var Christiania också en central för framför allt cannabisdistribution över stora delar av Danmark, Sverige och Norge. En kort historik presenteras i detta nummer. Christiana blev det alternativsamhälle som höll ut längst, nu är dessa saga all. Men ändå inte helt... stadsdelen ska inlemmas i staden Köpenhamn, men vill gärna ha “egna” villkor. En önskan om en trevlig sommar! Redaktören 2 Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020-49 83 60 Telefax 08-623 64 80 E-post [email protected] Den elektroniska versionen av tidningen finner du på www.orionpharma.se/OPN REDAKTÖR Bengt Sternebring, Beroendecentrum Malmö Psykiatri Skåne ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven Jan-Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm TRYCK AM-Tryck, Hässleholm, 2011 ISSN 1401-940X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd (© Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Omslagsbild: Margaret M Hoehn Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 PARKINSON Genterapi-baserad tillförsel av tillväxtfaktorer vid Parkinsons sjukdom: kommer det att fungera? Bartus et al. Bioactivity of AAV2-Neurturin Gene Therapy (GERE-120): Differences between Parkinson´s disease and Nonhuman Primate Brains. Movement Disorders 2010;26:27-36 Resultaten av en klinisk studie med genterapi för tillförsel av tillväxtfaktorn neurturin blev ursprungligen en besvikelse – man såg inga effekter av behandlingen. Nu har forskarna fortsatt analysera de opererade patienterna och jämfört resultaten mellan apa och människa och hittat möjliga förklaringar till den felande effekten och därmed en möjlig väg att på ett avgörande sätt förbättra metoden. Sökandet efter en neuroprotektiv terapi för Parkinsons sjukdom – en terapi som kan skydda neuron och bromsa sjukdomsutvecklingen – har hög prioritet. En väg som prövas är att tillföra tillväxtfaktorer till hjärnan och ett sätt att göra detta är att använda genterapi. CERE-120 är en gentransfer vektor avsedd att leverera den neurotrofa faktorn neurturin till de degenerande nervcellerna hos patienter med Parkinsons sjukdom. Neurturin och den mer kända Glial Cell Line Neurotrophic Factor, GDNF, är strukturellt och vad gäller funktion mycket lika och båda dessa faktorer har visat sig skydda och restorera döende dopaminerga nervceller i djurmodeller för Parkinsons sjukdom. Det har varit svårt att ta fram ett effektivt sätt att leverera sådana tillväxtfaktorer till hjärnan och möjligheten att använda genterapi har här blivit en öppning. Man bestämde sig för att tillföra CERE-120 till striatum, först i djurförsöksmodeller och senare hos parkinsonpatienter. Hypotesen var att neurturin kan tas upp av nervterminalerna i stria- Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 tum och transporteras till cellkropparna i substantia nigra, där det antas utöva sin huvudsakliga effekt. CERE-120 har prövats i 2 kliniska studier; Först prövades den i en fas 1 safety studie i 12 parkinsonpatienter. Här såg man inga allvarliga biverkningar och fick indikationer att CERE-120 kunde förbättra flera aspekter av motoriken. Därefter följde en sham-kontrollerad fas 2 studie i 58 patienter. Inte heller här hade man några allvarliga komplikationer, men man såg inte heller någon signifikant effekt av CERE-120 relativt sham-kontroll vid primära ”endpoint” (UPDRS motor score efter 12 månader). Detta var naturligtvis en besvikelse. Forskarna bestämde sig emellertid för att fortsätta följa patienterna under ”double-blind” betingelser. Då visade det sig att man såväl vid 15 som 18 månader fick signifikant effekt relativt sham-kontoller, både avseende primära och sekundära parametrar. Man hade alltså lärt av detta att den här typen av behandling (såsom den här genomförts) behöver relativt lång tid för att utöva effekt. Därefter avled 2 av de CERE-120 behandlade patienterna (av icke-relaterade orsaker) och nu har man analyserat deras hjärnor avseende CERE-120 effekter. Man såg att neurturin fanns uttryckt i striatum på motsvarande sätt som i djurmodellen (apa). Däremot såg man hos patienterna mycket lite neurturin i substantia nigra – vilken var en avsevärd skillnad gentemot apa, där även sub- stantia nigra hade ordentligt med neurturin. Vidare såg man uttryck av tyrosinhydroxylas i striatum men ej i substantia nigra hos patienterna (hos apa hade man haft ett kraftigt uttryck av tyrosinhydroxylas i båda regionerna). Av detta lärde man att det fanns en avgörande skillnad mellan ap-modell och parkinsonpatient vad gäller kapaciteten att transportera neurturin till substantia nigra. Slutsatsen är alltså att metoden tycks fungera i det avseendet att man kan öka uttrycket av tillväxtfaktor i den parkinsonsjuka hjärnan och att detta kan stärka dopaminneuronen och ge en viss positiv effekt avseende parkinsonsymtomatologin. Vidare att det sannolikt är nödvändigt att tillföra CERE-120 separat både till striatum och till substantia nigra, om man vill uppnå en mer uttalad symtomatisk effekt. KOMMENTAR Denna studie är ett bra exempel på hur man med analytiskt tänkande och tålamod kan lära sig mycket, också från studieresultat som till en början ser helt negativa ut. Resultaten öppnar nu för en fortsatt metodutveckling avseende genterapi-baserad tillförsel av tillväxtfaktorer för neuroprotektion hos patienter med Parkinsons sjukdom. PO 3 PARKINSON Mest citerade vetenskapliga arbeten rörande Parkinsons sjukdom Antalet citeringar speglar i viss mån det impact som ett vetenskapligt arbete har och har haft. Ponce och Lozano har gjort en ”Web of science” sökning för att identifiera de mest citerade artiklarna genom tiderna avseende Parkinsons sjukdom. Ponce FA, Lozano AH. The most cited works in Parkinson´s disease. Mov Disord 2011;26:380-90 Man hittar 107 artiklar från 33 olika tidskrifter som har citerats mer än 400 gånger (det antal som man valt som ”cut-off”). De flesta kliniska artiklarna publicerades i New England Journal of Medicine, Lancet och Brain. The flesta grundvetenskapliga artiklarna publicerades i Nature, Science och PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences). Även Annals of Neurology var väl representerad. Innehållsmässigt var det 52 laboratoriestudier, 38 kliniska studier (varav 11 studier av farmakologisk terapi (varav 7 L-dopa, 3 selegilin, 1 amantadin och 1 ropinirol) och 15 av kirurgisk terapi (varav 3 pallidotomi, 4 deep brain stimulation, 6 celltransplantation och 1 GDNF), 12 review artiklar och 5 artiklar som handlande om klassifikation av sjukdom. Före 1990 dominerade artiklar som utvärderade medicinska terapier och neuropatologiska sjukdomkarakteristika. Efter 1990 dominerade artiklar kring genetisk karakterisering och kirurgisk behandling av Parkinson. Mest citerad var Hoehn och Yahr (”Parkinsonism – onset, progression and mortality”. Neurology 1967) med 4327 citeringar. Tvåa blev ett avgörande arbete kring alfa-synucleingenen; Polymerapoules et al. (”Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson´s disease”. Science 1997). Trea blev en central artikel kring MPTP-inducerad parkinsonism: Langston et al (”Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis”. Science 1983). Fyra en klassisk publikation kring diagnostisk säkerhet vid diagnos av Parkinsons sjukdom: Hughes et al (”Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson´s disease – a clinicopathological study of 100 cases”. JNNP 1992). Femma var en artikel kring MPTPmodellen i apa: Burns et al. (”A primate model of parkinsonism – selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of substantia nigra by n-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine”. PNAS 1983). KOMMENTAR De artiklar som kommit fram i sökningen speglar väl parkinsonforskningens historia under de gångna decennierna. Påfallande är att inga artiklar efter 2004 finns med – detta kan emellertid ha att göra med att de inte hunnit citeras tillräckligt. Under senaste decenniet verkar kirurgiska terapier och genetik dominera intresset. Artiklar kring biomarkers, imaging och sjukdomsmodifierande terapier saknas – men detta kan säkert komma att ändras kommande år. PO Som prenumerant på nät-OPN är du alltid uppdaterad! www.orionpharma.se 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 PARKINSON Cyklande bryter isen för patienter med freezing Författarna till den aktuella artikeln presenterar 2 video-dokumenterade fall där man påvisar att patienter med mycket uttalade gångsvårigheter kan framföra en cykel på i stort sett normalt sätt. I den aktuella artikeln diskuterar man vetenskapliga och kliniska implikationer av detta faktum. Snijders AH, Toni I, Ruzicka E, et al. Bicycling breaks the ice for freezers of gait. Mov Disord 2011;26:367-71 Patienter med så kallad ”freezing of gate” (FOG) drabbas episodiskt av svårighet att åstadkomma normala steg – de tycks ”frysa fast” i underlaget. Detta är ett tämligen vanligt och ofta mycket handikappande symtom, både vid Morbus Parkinson och vid atypiska parkinsonsyndrom. Författarna till den aktuella artikeln presenterar 2 video-dokumenterade fall där man påvisar att patienter med mycket uttalade gångsvårigheter kan framföra en cykel på i stort sett normalt sätt (det första video fallet publicerades i New England Journal of Medicine 2010:362;e46). I den aktuella artikeln diskuterar man vetenskapliga och kliniska implikationer av detta faktum. FOG tillhör ett av de mer handikappande symtomen vid parkinsonsyndrom. Patienterna går miste om mobilitet och blir mer beroende. Dessutom leder FOG inte sällan till fall och skador. Författarna diskuterar olika möjliga mekanismer bakom detta fenomen. En möjlig sådan är säkert att detta är en typ av sensorisk ”cuing”. Att auditativ cuing (takt, musik) och visuell ”cuing” (linjer på golvet) kan förbättra freezing är väl bekant, men även sensorisk ”cuing” har visats ha effekt. En ytterligare möjlighet är det faktum att det hjälper att fötter och ben passiv förs runt av pedalerna – även när de till följd av FOG själva inte kan generera rörelse. En tredje mekanism kunde vara att cyklande kräver mindre kortikal medverkan än gång. Dessa teorier förklarar emellertid ej att Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 patienter kan initiera pedalrörelser men inte gång. Kanske är det så att FOG selektivt slår ut programmet för gång, medan programmen för andra rörelser (skridskoåkande, skidåkande, dans och cykling) påverkas mindre. Avseende viktomfördelning mellan benen och balans kräver gång delvis andra funktioner än cykling. Författarna framför vidare tanken att skillnaden i visuellt inflöde mellan cyklande och gång kan ha betydelse (jämför visuell ”cuing”). Kan då detta fenomen vara av nytta för rehabilitering av parkinsonpatienter? Ja, författarna framhåller att det ger en möjlighet att bibehålla eller till och med öka den fysiska aktiveten hos patienterna, vilket kan ha positiva sekundäreffekter såsom förbättrad sömn och minskad risk för förstoppning. Man framhåller att det finns en del data som till och med skulle antyda att en ökad fysisk aktivet skulle kunna bromsa sjukdomens förlopp. Författarna betonar dock att man måste väga fördelar mot risker vad gäller cykling. Balansproblem kan uppträda när man ska av och på cykeln, varför en trehjuling ofta är att föredra framför en tvåhjuling. En annan begränsande faktor kan vara den kognitiva funktionen. KOMMENTAR Det faktum att parkinsonpatienter ibland kan cykla bättre än de kan gå är även tidigare bekant, men författarna av denna artikel har hittat 2 fall där detta fenomen är mycket utpräglat och de har gjort en ingående analys av sina fynd. Säkerligen kan fortsatt forskning på detta område lära oss mer kring mekanismerna bakom FOG. Kliniskt öppnar sig här också en väg att bibehålla fysisk aktivet och en möjlighet att transportera sig för egen maskin för patienter med FOG (sannolikt är många FOG-drabbade patienter inte medvetna om denna möjlighet). PO 5 PARKINSON Parkinsonbehandling med antagonist till en adenosinreceptor Det finns behov av nya typer av läkemedel vid behandling av Parkinsons sjukdom. Hauser RA, Cantillon M, Pourcher E, et al. Preladenant in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 2, double-blind, randomised trial. Lancet Neuro 2011;10:221-9 Läkemedel som ökar dopaminkoncentrationen i hjärnans basala ganglier antingen som precursorer till dopamin eller nedbrytningshämmare av dopamin, eller som direkta dopaminreceptorstimulerare – är den farmakologiska behandling vi har idag för Parkinsons sjukdom. Denna behandling ger otillräcklig effekt eller biverkningar hos många. Därför finns behov av nya typer av läkemedel vid behandling av Parkinsons sjukdom. Nyligen har det publicerats en studie av en ny typ av läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom. Preladenant är en antagonist mot adenosin 2A (A2A) receptorer som i djurmodeller av Parkinsons sjukdom förbättrar motorisk funktion utan att ge dyskinesier, när det ges i tillägg till levodopa. En fas 2-studie genomfördes i 15 länder (alla världens kontinenter!) med totalt 44 deltagande kliniker, för att finna en lämplig dos av läkemedlet. Under två års tid rekryterades 253 patienter med Parkinsons sjukdom och randomiserades till placebo eller 1, 2, 5 eller 10 mg preladenant. 6 Patienterna skall ha haft sjukdomen i minst fem år, behandlats med levodopa i minst två år, samt ha bristande effekt av sina befintliga parkinsonmediciner (offtid) minst två timmar dagligen. Samtidig behandling av alla typer av parkinsonläkemedel förutom tolcapon var tillåtet. Studien var dubbelblind och pågick i 12 veckor. Det primära utfall som bedömdes var den genomsnittliga förändringen i off-tid från baseline till vecka 12, mellan aktivt läkemedel och placebo. Registreringen av offtid g jordes av patienterna i hemmet med en dagbok. Den genomsnittliga reduktionen i off-tid var jämfört med placebo 1 timme för 5 mg preladenant (p = 0,048), och 1,2 timmar för 10 mg (p = 0,019). Inga signifikanta skillnader mot placebo sågs för 1 och 2 mg. De vanligaste biverkningarna var somnolens (10% i preladenantgruppen vs 6% i placebogruppen); dyskinesi (9% i preladenantgruppen vs 13 % i placebogruppen); illamående (9% i preladenantgruppen vs 11% i placebogruppen), förstoppning (8% i preladenantgruppen vs 2% i placebogruppen). Inga hematologiska avvikelser noterades mellan grupperna med aktivt läkemedel och placebogruppen. KOMMENTAR Det finns studier som anser att minst en timmes reduktion i off-tid är det som behövs för att anses som kliniskt relevant. Studien visar att 5-10 mg preladenant ger minst en timmes reduktion i off-tid och att denna reduktion inte samtidigt leder till ökad förekomst av dyskinesier. En annan antagonist mot adenosin 2A (A2A) receptorer – istradefyllin – med en reduktion i off-tid på 0,7 timmar har inte fått godkännande av amerikanska läkemedelmyndigheter. Återstår att se om fortsatta prövningar av preladenant ger resultat som möjliggör ett godkännande. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 PARKINSON Prevalens och belastning av primär “restless legs” Ett tillstånd som har betydande konsekvenser avseende hälsa, sömn och produktivitet. Allen RP, Bharmal M, Calloway M, et al. Prevalence and Disease Burdon of Primary Restless Legs Syndrome: Results of a General Population Survey in the United States. Mov Disord 2011;26:114-20 En färsk undersökning av restless legs i en stor amerikansk population visar att sjukdomen fortfarande är odiagnosticerad hos många patienter och att den har betydande konsekvenser avseende hälsa, sömn och produktivitet. Författarna gjorde en online-enkät som fylldes i av 61 792 personer i en representativ panel av 313 000 personer. 4 484 personer uppfyllde alla 4 huvudkriterierna för Restless legs. Därefter använde man andra instrument för att sålla bort dem som hade sekundär restless legs respektive andra restless legs-liknande tillstånd. De som hade primär restless legs fick sedan gå igenom mer ingående undersökning avseende hälsostatus, yrkesmässig produktivitet och användande av sjukvårdsresurser. Med dessa mycket strikta kriterier fann man en prevalens av 2,4% Restless Legs. 1,5% hade mer uttalade symtom (definierades som RLS ”sufferers” – och skulle ha restless legs symtom minst 2 gånger per vecka av moderat-svår intensitet). Bara 33% hade fått sin Restless Legs diagnosticerad tidigare – d.v.s. 2/3 av dem som hade restless legs hade aldrig få diagnosen ställd. Gruppen RLS ”sufferers förlorade genomsnittligen en arbetsdag per vecka till följd av restless legs. Kostnaderna för restless legs sjukdomen ökade med RLS symtomens intensitet, med försämrat hälsostatus, med ökande sömnstörning och med minskad yrkesmässig produktivitet. KOMMENTAR Slående i dessa resultat är att så många patienter med entydig restless legs fortfarande inte är diagnosticerade. Många hade nog väntat att efter senare års omfattande informationsarbete kring restless legs skulle andelen odiagnostiserade vara mindre, men så var inte fallet, i varje fall inte i denna amerikanska population. Slående är också de omfattande konsekvenserna och de höga personliga och sociala kostnaderna som uppstår som följd av restless legs. Det faktum att medicinkostnaderna samtidigt var relativt begränsade, talar naturligtvis för att om man kunde diagnosticera fler och effektivt behandla dessa, så skulle man inte bara minska lidande men också totalt sett möjligen spara kostnader för både individ och samhället. Slutligen kan man anmärka att prevalensen av RLS i denna studie är relativt låg – 2,4% - men detta sammanhänger troligen med att man strikt begränsat sig till primär RLS med kliniskt relevant symtomatologi. PO Vet du att tidigare utgivna artiklar finns bara några knapptryckningar från dig på www.orionpharma.se/opn. Med sökmotorn kan du enkelt söka bland samtliga artiklar som publicerats i tidningen sedan år 2000. Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 7 PARKINSON Essentiell tremor och Parkinsons sjukdom: samband eller ej? Essentiell Tremor (ET) är en mycket vanlig sjukdom, Parkinsons sjukdom (PS) även den tämligen vanlig. Sedan många år diskuterar man om det finns ett samband mellan ET och PS. Adler CH, Shill HA, Beach TG, et al. Essential Tremor and Parkinson´s disease: Lack of a Link. Movement Disorders 2011;26:372-7. Fekete and Jankovic. Revisiting the relationship between essential tremor and Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26:391-8 I ett aktuellt nummer av Movement Disorders finner man 2 artiklar som kommer till motsatta slutsatser om ett ev. samband. Adler et al. kommer till slutsatsen att det saknas säkra tecken till samband. En annan artikel av Fekete och Jankovic presenterar data, som man menar talar för något slags orsakssamband mellan sjukdomarna. Fekete och Jankovic diskuterar kliniska, epidemiologiska, genetiska resultat, liksom data från imaging, neuropatologiska undersökningar och terapiförsök. De tolkar sina fynd så att det finns evidens för ett orsakssammanhang mellan sjukdomarna, åtminstone i vissa patientpopulationer. De menar att mycket talar för att vissa patienter med ren ET senare utvecklar Parkinson, men poängterar att den biologiska kopplingen är oklar, liksom vilka faktorer som avgör om en ET patient utvecklar PD eller ej. Oklart är också om PD patienter har ökad risk att utveckla ET. Adler et al. har studerat befintlig litteratur och har huvudsakligen fokuserat på neuropatologi och neurokemi, men tar även upp data avseende epidemiologi, genetik, luktsinne och imaging. Det enda möjligen positiva fyndet, menar författarna, är att det verkar finnas vissa indicier på att utveckling av PD är vanligare hos personer som tidigare diagnosticerats med ET jämfört med kontrollpopulationer. Neuropatologiska studier hos ET patienter har emellertid 8 inte kunnat påvisa en ökad förekomst av Lewy bodies (patologiskt kännetecken för PD) jämfört med kontrollpersoner. Studier hos patienter med ”Incidental Lewy body disease (ILBD)” (patienter De flesta data som kommer fram i artikeln av Adler och medarbetare talar för att det inte finns ett biologiskt samband. som ej haft parkinsonsymtom eller demens under sin levnad men uppvisa Lewy bodies vid patologisk undersökning) har inte kunnat visa en ökad prevalens av ET eller aktionstremor jämfört med kontrollgrupper. ET patienter har som grupp inte heller de neurokemiska förändringar som kännetecknar PD. ET svarar vanligen inte på de mediciner som används vid PD och har inte någon ökad förekomst av hyposmi (i motsats till PD patienter). Patientgrupper med ET har heller inte visat någon ökad frekvens av Parkinson-patologi i imagingstudier. Slutsatsen blir att säkra samband saknas. KOMMENTAR Många som regelbundet behandlar patienter med ET och PD har upplevt någon eller några fall där patienter med ET sedan många år ovanpå detta utvecklar en typisk parkinsonsjukdom. Det har därför länge spekulerats om risken att få PD är ökad vid ET och om det finns ett samband av något slag mellan sjukdomarna. De flesta data som kommer fram i artikeln av Adler et al talar för att det inte finns ett biologiskt samband. I artikeln av Fekete och Jankovic presenteras data som dess författare menar talar för någon slags samband. Det blir sannolikt nödvändigt att genomföra prospektiva longitudinella studier med standardiserade kliniska och apparativa undersökningar och helst neuropatologi hos patienter med ET (respektive kontrollpersoner) för att definitivt besvara frågeställningen om samband mellan PD och ET. Möjligen kan det vara så att det finns samband mellan subgrupper inom respektive sjukdomentitet, som är svåra att fånga så länge man studerar PD och ET populationerna i sin helhet. För närvarande kan man nog konkludera att ett samband kan finnas, men att det totalt sett är svagt och inte har någon större klinisk relevans. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 PARKINSON DBS-behandling av Parkinsons sjukdom försämrar talet Det finns hopp om att en framtida optimering av elektrodläget kan eliminera den negativa effekten av DBS-STN på talförståelsen. Tripoliti E, Zrinzo L, Martinez-Torres I, et al. Effects of subthalamic stimulation on speech of consecutive patients with Parkinson disease. Neurology 2011;76:80-6 Deep brain stimulation (DBS) av nucleus subthalamicus (STN) är idag en etablerad metod på många håll i världen för behandling av svår Parkinsons sjukdom. Behandlingen ger mycket god effekt på många motoriska funktioner. Biverkningar till behandlingen finns dock rapporterad och en ofta nämnd biverkan är påverkan på talet. Hur ofta och i vilken grad detta förekommer har dock inte beskrivits tidigare. Nyligen har en artikel publicerats från Queen Square i London där man noggrant följt en grupp som opererats med DBS-STN. I gruppen ingår professor Marwan Hariz som är verksam i både London och Umeå. Trettiotvå konsekutiva patienter som opererats med DBS-STN ingick. Bedömning av motorik och tal skedde preoperativt (baseline), och vid en, sex och 12 månader postoperativt. Femton patienter följdes i tre år. En kontrollgrupp med 12 patienter med Parkinsons sjukdom följdes under ett år. Kontrollgruppen utgjordes av patienter som i en separat studie hade randomiserats till ett år med enbart farmakologisk behandling innan DBS-operation. Bedömning av motorik och tal skedde vid baseline med optimal medicinering Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 (on) och efter minst 12 timmars medicinutsättning (off). Postoperativt skedde bedömning med och utan medicinering kombinerat med stimulering på och avslagen – d.v.s. med alla fyra möjliga kombinationer. Det primära utfallet var skillnaden i förmågan att förstå tal mellan baseline och 12 månader. Talförståelsen bedömdes av en person som lyssnade på en inspelning där patienten läser 22 olika meningar. Bedömaren kände inte till patientens behandling. De sekundära utfallen var bedömning av akustiska data (loudness; mean vocal sound pressure [decibelmått]) och bedömning av röstens frekvensspektra [LTAS]). I jämförelse medicin off/stim on mot baseline medicin off försämrades förståelsen av patientens tal med 14% mellan baseline och ett år postoperativt, och för samma tid med 17% i jämförelsen medicin on/stim on mot baseline medicin on. Patienter med bättre effekt på motoriska symtom av medicinering vid baseline (enligt UPDRS) hade mindre negativ påverkan på talet av STN-stimulering. I kontrollgruppen (ej opererade) var försämringen 3,6% under ett år vid jämförelse i medicin off och 4,5% med medicin on. Röststyrkan ökade med STN-stimulering. KOMMENTAR I denna studie visar man cirka 15% försämring över ett års tid i förmågan att förstå talet hos patienter som genomgått DBS-STN, att jämföra med cirka 4% försämring hos kontrollgruppen. En subgrupp av opererade patienter följdes tre år postoperativt och talförståelsen försämrades med ytterligare 10% mellan ett och tre år. Röststyrkan (loudness) ökade med STN-stimulering men förvånande nog var detta inte kopplat till bättre talförståelse hos dessa patienter. Andra studier har visat att ökad röststyrka ger ökad talförståelse. Analys av elektrodernas läge och spänning visade att den försämrade talförståelsen främst var relaterad till elektroder som låg medialt i vänstra STN, samt till hög spänning i vänstra sidans STN-elektroder. Talet förbättrades faktiskt med 7% när elektroden låg i superiora (dorsala) delen av vänster STN, att jämföra med en 31% försämring vid stimulering i posterolaterala delen av samma kärna. Detta ger hopp om att framtida optimering av elektrodläget kan eliminera den negativa effekten av DBS-STN på talförståelsen. LF 9 NEUROLOGI Epilepsibehandling av barn och vuxna Läkemedelsverket sammanfattar de nationella rekommendationerna. Information från läkemedelsverket 2011 nr 1 I årets första nummer av Information från läkemedelsverket sammanfattas de allmänna riktlinjerna för behandling av epilepsi för såväl barn som vuxna. Bra bakgrund ges av Paul Uvebrant och Elinor Ben-Menachem. Spännande debatt väntas Den 27 april lämnade Missbruksutredningen ledd av Gerhard Larsson sitt slutbetänkande till barn- och äldreminister Maria Larsson. – Det är mycket angeläget att människor får tillgång till behandling för sitt missbruk av alkohol, narkotika, dopning-preparat eller läkemedel. Vi har därför beställt en utredning som fick i uppgift att lämna förslag på hur ansvaret för missbruksvården ska bli tydligare, för att människor i tid ska få hjälp mot sitt missbruk. Jag är därför glad att vi nu fått en stor mängd förslag till goda lösningar och jag ser mycket fram emot alla remissvaren, kommenterar Maria Larsson. En spännande debatt är redan igång! Gerhard Larsson. Foto Sternebring Hela missbruksutredningen: www.missbruksutredningen.se inklusive stora delar av det omfattande förarbetet. Utmärkt uppslagsverk över kliniska cerebrovaskulära problem Den här boken är redan ett standardverk. Ganesan V , Kirkham F , eds. Stroke and cerebrovascular disease in childhood. International Review of Child Neurology Series. Mac Keith Press , London 2011. ISBN 978-1-898683-34-6 Det skall sägas på en gång: den här boken lämpar sig inte för sträckläsning. För hängmatteläsning är den alltför omfattande, detaljrik och pepprad med komplexa flödesdiagram. Med läsaren i en liggande ställning blir boken genast i mer än ett avseende till ett tungt tryck över bröstet. Däremot är den ett alldeles utmärkt skrivbordsbaserat uppslagsverk över kliniska cerebrovaskulära problem att dyka ned i. Frågan om det är något man har glömt i en svår situation kan här besvaras. Allt verkar vara med; ischemiska, hemorragiska, vaskulära problem från den nyfödde till den vuxne behandlas av en stor grupp författare under sträng disposition av redaktörerna. 10 Boken är rikligt illustrerad och väl försedd med översikter i tabellform. Referenslistorna till varje kapitel – utvecklingen av hjärnans cirkulation, epidemiologi, klinik och imaging, riskfaktorer, ischemiskt och hemorragiskt stroke, sinus venosus trombos, neonatalt stroke, syndrom med stroke, hemiplegisk migrän och alternerande hemiplegi, management, rehabilitering; referenslistorna är oerhörda, med rekordet 994 referenser för kapitlet om symptomatiskt stroke. Noggrannhet är en dygd, och fullständigheten kan verka förkvävande om läsaren inte håller målet med boken som ett uppslagsverk i sitt fokus. För som sådan är den med sina drygt 400 sidor i storformat fullt användbar och värdefull för den som av och till råkar på dessa tillstånd, som trots sin dramatiska karaktär och krav på snabb handläggning ändå inte är lika vanliga bland barn och ungdomar som hos vuxna och äldre. Den här boken är redan ett standardverk. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 EPILEPSI Anfallsprognos vid svårbehandlad epilepsi En realistisk bild som vi kan ge många av våra patienter med terapiresistent epilepsi är att längre perioder med anfallsfrihet kan uppnås hos flera. Callaghan B, Schlesinger M, Rodemer W, et al. Remisison and relapse in a drug-resistant epilepsy population followed prospectively. Epilepsia 2011;52:619-26 Det finns få studier som undersökt den fortsatta anfallsprognosen hos personer med terapiresistent epilepsi. Dessutom finns inte någon allmänt accepterad definition av begreppet terapiresistent epilepsi. Det är därför önskvärt med nya välgjorda studier av denna sjukdomsgrupp. Många har en uppfattning att anfallsprognosen är väldigt dyster. Stämmer det eller finns det grupper som har Dessutom finns inte någon allmänt accepterad definition av begreppet terapiresistent epilepsi. en ljusare framtid? Ett försök att svara på den frågan har nyligen redovisats i en studie från USA. Bland drygt 3000 epilepsipatienter som har kontakt med University of Pennsylvania Epilepsy Center identifierades 246, huvudsakligen vuxna, patienter som under besöket år 2000 bedömdes som refraktära. Definitionen av refraktär epilepsi var minst ett anfall i månaden de senaste tre månaderna trots behandling med två eller fler antiepileptika. Gruppen följdes prospektivt fram till slutet av 2006, d.v.s. i 6-7 år. Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 Demografiska uppgifter, anfallstyper, epilepsisyndrom, etiologi, debutålder, förekomst av förståndshandikapp, förekomst av status epileptikus, antal antiepileptiska läkemedel, ålder när refraktäritet inträtt, samt EEG och MR-fynd registrerades år 2000. Under uppföljningen noterades alla förändringar av den antiepileptiska medicineringen, alla interventioner i form av vagustimulering, epilepsikirurgi, djup hjärnstimulering (DBS), eller intrakraniella registreringar, alla anfallsfria perioder (remissioner) som var minst 12 månader inkluderande remission vid senaste mottagningsbesöket, samt antalet återfall. Återfall definierades som nya anfall efter en anfallsfri period på minst ett år. Den kumulativa sannolikheten för 12 och 24 månaders anfallsremission uppskattades med Kaplan-Meier analys, som också användes för uppskattning av den kumulativa risken för återfall hos de personer som nått 12 respektive 24 månaders anfallsfrihet. Cox regression användes för analys av prediktorer för återfall efter 12 och 24 månaders anfallsfrihet. Den kumulativa sannolikheten att nå 12 månaders remission var 35% vid sju års uppföljning, d.v.s. ungefär 5% uppnår varje år 12 månaders anfallsfrihet. Andelen som blir anfallsfria var marginellt lägre, 33%, när de epilepsiopererade gruppen exkluderades. Negativa prediktorer för 12 månaders remission var förståndshandikapp, symtomatisk generaliserad epilepsi, lång tid med refraktära anfall, och antalet antiepilep- tiska läkemedel som provats med negativt resultat. Risken för återfall efter uppnådd 12 månaders remission var 71% under en femårsperiod. Den enda negativa prediktor för återfall var fokal epilepsi. KOMMENTAR I denna studie finner man att en oväntat hög andel av vuxna med terapiresistent epilepsi får minst 12 månaders remission. Av de 59 patienter som nådde 12 månaders anfallsfrihet skedde detta efter ändring av medicineringen i 41 fall, efter epilepsikirurgi i 10 fall och hos åtta utan någon åtgärd. Så, en glädjande stor andel blir långvarigt anfallsfria, men tyvärr får majoriteten av dessa senare nya anfall. En realistisk bild som vi kan ge många av våra patienter med terapiresistent epilepsi är således att längre perioder med anfallsfrihet kan uppnås hos flera. Denna anfallsfrihet kan vara bestående men sannolikheten för återfall är betydande. Ju längre tid anfallsfriheten varat desto större sannolikhet att den blir mångårig. Över hälften av de som nått två års remission är fortfarande anfallsfria tre år senare. LF 11 EPILEPSI Inga avvikelser vid juvenil myoklon epilepsi Studien ger starkt stöd för att de allra flesta personer med juvenil myoklon epilepsi är kognitivt normalfungerande utan strukturella avvikelser i hjärnan. Roebling R, Scheerer N, Uttner I, et al. Evaluation of cognition, structural, and functional MRI in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2009;50:2456-65 Juvenil myoklon epilepsi (JME) är ett ganska vanligt epilepsisyndrom som beskrevs först på 1970-talet. Debuten är i regel under tonåren och syndromet kännetecknas främst av myoklonier efter uppvaknandet. De flesta har också generaliserade tonisk-kloniska anfall, och korta absenser förekommer även. En del tidigare studier har visat störd frontallobsfunktion och förändringar på neuroimaging. För att undersöka om det verkligen är så genomfördes en studie av en forskargrupp i Tyskland. Nitton patienter med JME och 20 ålders-, köns- och utbildningsmatchade kontroller ingick. Medelåldern var 24 år (15-45 år). Sexton patienter var kvinnor och tre män. Alla patienter hade haft myoklonier och fyra hade haft generaliserade tonisk-kloniska anfall. EEG visade den typiska bilden för JME hos samtliga. Den antiepileptiska behandlingen var valproat 600 till 2250 mg/dag hos tio patienter (kombinerat med lamotrigin hos två), enbart lamotrigin hos tre och enbart levetiracetam hos lika många. Tre patienter var utan medicinering varav två nydebuterade fall och en som varit anfallsfri ett år utan mediciner. En patient med kombinationen valproat och topiramat hade kognitiva biverkningar av sin medicinering och ingick enbart i den strukturella MRT-undersökningen. Patienter och kontroller undersöktes med batteri av neuropsykologiska tester, med strukturell MR-undersökning i form av voxel-baserad morfometri (VBM), samt 12 med funktionell MR-undersökning (fMRI). MR-undersökningarna gjordes på en 1,5 Tesla skanner. fMRI undersökningen genomfördes med en blockdesign där uppgifterna var visuo-spatiala och verbala arbetsminnestester. Ingen skillnad sågs i de neuropsykologiska testerna mellan patienter och kontroller förutom i verbalt och semantiskt flöde där patienterna presterade sämre. Gruppen som medicinerade med valproat presterade sämre än övriga patienter på de flesta deltest men skillnaden var bara signifikant för verbalt minne. Ingen skillnad mellan patienter och kontroller sågs i fMRI-studien, vare sig i andelen korrekta svar eller i vilka områden av hjärnan som aktiverades. Den strukturella undersökningen med VBM visade inte heller någon skillnad mellan grupperna i volymen av grå hjärnsubstans. KOMMENTAR Det finns några tidigare studier som funnit strukturella förändringar på MR vid undersökning av personer med JME, framför allt subtila förändringar i olika frontala områden. Avvikelser har även setts i olika neuropsykologiska tester. Den aktuella välgjorda studien finner dock nästan inga ändringar (förutom på två deltester) jämfört med en matchad kontrollgrupp. Skillnaden som sågs kan mycket väl vara orsakad av valproatmedicineringen, och inte vara relaterad till själva sjukdomen. Inte heller i denna första fMRIstudie som genomförts på JME finner man några skillnader. Studien ger ett starkt stöd för att de allra flesta personer med JME är kognitivt normalfungerande och inte har några strukturella avvikelser i sina hjärnor. Förekommer kognitiv påverkan är dessa troligen mest orsakad av den antiepileptiska medicineringen. Tidigare studier som funnit avvikelser har troligen övertolkat sina resultat och/eller haft bristande kontrollmaterial. LF Prenumerera på nät-OPN Anmäl dig på www.orionpharma.se Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 EPILEPSI Svår terapiresistent epilepsi hos dottern till schizofren moder Michelson M, Eden A, Vinkler C, et al. Familial partial trisomy 15q11-13 presenting as intractable epilepsy in the child and schizophrenia in the mother. Eur J Paediatr Neurol 2011;15:230-3 Rapporten rör en 10-åring flicka, med normal utveckling fram till 7 års ålder då hon utvecklar en svårt och terapiresistent epilepsi. Hennes mor hade en psykiatrisk anamnes med upprepade schizofrena skov. Kromosomunderökning visade att båda hade 47XX+m, med samma typ av markörkromosom. Vidare utredning visade att de hade duplikation av området 15q11.215q13.1. KOMMENTAR Den långa armen på kromosom 15 hos människan kan bära olika typer av deletioner, duplikationer, translokationer, inversioner och extra material. Det så kallade markör 15 innehåller bl a generna för Prader-Willis (PWS) och Angelmans (AS) syndrom. Vid dessa har man kända fenotyper även om inte hela bilden står klar för alla från början. I det här fallet kunde man visa att det triplikerade området innehöll lokus för SNRPN/UBE3A, specifika mutationer för PWS och AS. Vi har ju lärt oss att generna uttrycks olika om probanden fått den patologiska genuppsättningen från sin mor (AS) eller från sin far (PWS) genom en mekanism kallad imprinting. Vid en triplikation, dvs med tredubbla i stället för dubbla gensekvenser som i detta fall, uttrycktes denna helt olika hos mor och dotter. Man kan hålla med författarna om att undersökning med microarray är av stor betydelse för att precisera orsakerna till oklara neurologiska tillstånd. Nästa steg är att vi lär oss förstå hur de beskrivna förändringarna vi hittar hos våra patienter orsakar den skörhet eller utvecklade sjukdomsbild de visar. MK Modifierad atkinsdiet vid epilepsi Märklig behandling? – men den fungerar ju! Miranda MJ, Mortensen H, Povisen JH, et al. Danish study of a Modified Atkins diet for medically intractable epilepsy in children: Can we achieve the same results as with the classical ketogenic diet? Seizure 2011;20:151-5 Modified Atkins diet (MAD) är en mindre strikt diet än sedvanlig ketogen diet (KD) vid behandling av svår epilepsi. Här jämförde man effekten av MAD hos 33 barn med epilepsi i jämförelse med en tidigare grupp på 50 patienter behandlade med KD. Patienter med > 50% minskning av anfallen ansågs ha svarat på denna. Efter 3 månader på MAD svarade 17 (52%) och av dem hade 14 (42%) en minskning med > 90%. Drygt hälften av patienterna var kvar Atkins på MAD efter Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 12 månader och 9 (27%) svarade fortfarande, varav 4 (12%) hade > 90% anfallsminskning. Jämfört med KD var det en trend mot att flera svarade på KD än MAD. Skillnaderna var inte signifikanta. KOMMENTAR Ketogen diet kan man verkligen tycka är en egendomligt behandling av epilepsi. Vid närmare eftertanke är en del läkemedelsbehandling också märklig (tänk på kortison och gammaglobulin) för att inte tala om antidrom stimulering av vagusnerven. Men det fungerar ju och vi tvingas att i efterhand få till hypotesen att förklara effekterna med. GLUT1 syndromet, med en försvårad glukostransport över blod-hjärnbarriären har visat att det är en poäng med att ketonkroppar lättare kan komma igenom och ge nutrition och energi till neuronen i stället när glukos saknas - hjärnan mår bättre och risken för kramper minskar. Kanske något liknande sker när vi låter barnen få en ketos under behandling med KD. Dieten är ändå krävande för de inblandade och fordrar kontinuerlig övervakning av dietist. MAD kan kanske vara ett alternativ, som den här pilotstudien anger. MK 13 EPILEPSI Narkolepsi efter intravenöst immunoglobulin Studien har ett intresse mot bakgrunden av den aktuella frågan om vaccination mot influensa och narkolepsi hos barn. Knudsen S, Mikkelsen JD, Bang B, et al. Intravenous immunoglobulin treatment and screening for hypocretin neuron-specific autoantibodies in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. Neuropediatrics 2011;41:217-22 I en sorts pilotstudie behandlades 10och en 12-åring, som nyligen insjuknat med upprepade dagliga sömnattacker och flera kataplektiska anfall per vecka med intravenöst gammaglobulin, IVIG. Många anser att narkolepsi är ett resultatet av en autoimmun process, antikroppsbunden eller cellulär. Multipelt sömnlatenstest (MSLT) var patologiskt och hypocretin-1 i likvor extremt lågt hos båda. Man fick en förbättring av sömn- och paralysattacker. Effekten var övergående hos en drabbad, men kvarstod hos den andra, som dock fick anfall med sömnparalys under behandlingstiden. MSLT och hypocretin i likvor påverkades inte. Autoantikroppar mot antigen från hypothalamus kunde inte påvisas hos någon. Författarna har tidigare publicerat arbeten om narkolepsi hos vuxna. 14 KOMMENTAR Narkolepsi anges ha en prevalens av 1:2000 och karakteriseras av en instabilitet av sömn och vakenhetsrytm, av REM-sömn (rapid eye movement-) och av kataplexi med plötslig förlust av muskeltonus, hypnagoga hallucinationer och sömnparalys (fragment av det senare kan man normalt uppleva någon gång i drömlandet mellan sömn och vakenhet). Narkolepsi med kataplexi är förenat med en förlust av de neuron i hypothalamus, som producerar de sömnreglerande neuropeptiderna hypocretin-1 och -2 (orexin-A och –B). Det anges att 90% av dessa patienter har mycket låga nivåer av hypocretin i likvor och är bärare av allelen för HLA-typen DQB1 0602. Många anser att narkolepsi är ett resultatet av en autoimmun process, antikroppsbunden eller cellulär. Antikroppar påvisas dock sällan hos patienter som har haft sjukdomen en längre tid. Det kan bero på att den immunologiska processen sker tidigt i sjukdomsförloppet, att de använda immunologiska testen inte är tillräckligt sensitiva eller att de riktas mot fel antigen. En tidigt insatt behandling, efter en säkerställd diagnos, borde då vara av största betydelse för att bättra prognosen i en annars livslång sjukdom. En styrka med uppsatsen är översikten av de hittills 19 publicerade fallen med narkolepsi (6 – 59 år gamla) som behandlats med IVIG. Effekten tycks ha varit ganska blandad och prednisolon hade ingen övertygande verkan som monoterapi, men möjligen i kombination med IVIG. Studien har dessutom ett intresse mot bakgrunden av den aktuella frågan om vaccination mot influensa och narkolepsi hos barn. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 EPILEPSI DBS-behandling av fokal epilepsi Resultaten är lovande och i nivå med - men inte bättre än - de bästa nya antiepileptika vi sett på marknaden de senaste åren. Fisher R, Salanova V, Witt T, et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2010;51:899-908 Deep brain stimulation (DBS) är idag som vi tidigare rapporterat i denna tidskrift - en etablerad metod på många håll i världen för behandling av svår Parkinsons sjukdom. Målorganet vid Parkinsons sjukdom är främst nucleus subthalamicus, men globus pallidus och Vim-kärnan i thalamus kan också bli aktuella. DBS har möjligen också en roll i behandlingen av terapiresistent epilepsi enligt en del öppna studier. Nu har en första blindad randomiserad studie publicerats. Studien var en multicenterstudie från USA där den anteriora thalamuskärnan (AN) stimulerades bilateralt. Deltagarna var vuxna personer mellan 18-65 år som hade terapiresistent fokal epilepsi med eller utan sekundär generalisering. Minst sex anfall i månaden och högst tio anfall per dag, under en tremånadersperiod krävdes för deltagande. Dessutom måste deltagarna haft behandling med minst tre antiepileptiska läkemedel som visat sig ha bristande effekt. De fick stå på 1-4 antiepileptika under studien, och dessa läkemedel ändrades inte under studiens gång. Personer med dålig effekt av vagusnervstimulering och/eller resektionskirurgi ingick också. Alla 110 deltagarna inplanterades med elektroder i thalamus (AN) bilateralt kopplat till en pacemaker. Efter en månad aktiverades pacemakern för den halva som randomiserats till aktiv behandling, men den var fortsatt avslagen hos den andra halvan. Stimuleringen gavs med 145 Hz och 5 volt under en minuts tid följt av fem minuter utan stimulering. Den dubbelblinda perioden pågick i tre Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 månader. Totalt 108 personer fullföljde den blindade tremånadersperioden. Därefter följde en öppen fas där alla 105 som ville fortsätta fick aktiv behandling. Behandling i två år var möjlig hos 102 personer. Anfallsreduktionen var 29% högre i den behandlade gruppen jämfört med gruppen som inte stimulerades. En signifikant reduktion i den behandlade gruppen sågs för anfall som utgick från temporalloben, för komplexa fokala anfall och för anfall som den enskilda patienten ansåg vara av den mest allvarliga typen. Efter två år hade anfallsfrekvensen reducerats med 56% (median) och Multicenterstudie där den anteriora thalamuskärnan stimulerades bilateralt. 54% hade fått en minst 50% anfallsreduktion. Fjorton personer hade varit anfallsfria i minst sex månader. Två deltagare fick en stimuluskopplad ökning av sina anfall. Depression och subjektiva minnesstörningar var signifikant vanligare i den behandlade gruppen under den blindade fasen (8 vs 1 och 7 vs 1 person) men inga skillnader i stämningsläge eller kognition sågs i neuropsykologiska test. KOMMENTAR Cirka en tredjedel av alla personer med epilepsi är inte anfallsfria med tillgängliga antiepileptika, och behandling med resektionskirurgi är inte möjligt i alla fall och ger hos en mindre del ingen bra effekt, vilket även gäller många som behandlas med vagusstimulering. Således finns behov av ny behandling och nya antiepileptika kommer med glesa mellanrum. Den aktuella studien använder en känd metod (DBS) på en ny indikation (refraktär fokal epilepsi) med ett nytt målorgan (thalamus AN). Resultaten är lovande och i nivå med - men inte bättre än - de bästa nya antiepileptika vi sett på marknaden de senaste åren. DBS är en metod med potentiella operativa komplikationer, men dessa är sällsynta om man ser till erfarenheten från svensk DBSkirurgi vid Parkinsons sjukdom. Fem dödsfall inträffade i den refererade studien men inget av dessa bedömdes vara relaterade till DBS-behandlingen. Notabelt är att den signifikanta effekten sågs hos personer med anfall utgående från temporalloben, d.v.s. den grupp som i regel har god effekt av resektionskirurgi. Någon signifikant effekt sågs inte på anfall utgående från andra lober – delvis p.g.a. att materialet var för litet. Nya studier behövs för att optimera metoden och förhoppningsvis även få god effekt på anfall utgående från andra delar än temporalloben. LF 15 NEUROLOGI Mitt är mitt och inte ditt Danska staten tar över Christiania. Text och foto Bengt Sternebring Danska staten har av högsta domstolen fått rätt efter en lång rättsprocess mot christianiter som hävdad besittningsrätt över det område de i decennier härskat över - fristaden Christiania mitt i Köpenhamn. Staten kan nu säga upp de boende, men samtidigt är det öppet för fortsatta diskussioner mellan invånarna i Christiania och danska staten eftersom det i domstolsutlåtandet står att samfälligheten som organiserar fristaden inte är olaglig och att de sociala och kulturella aktiviteterna som finns där kan fortsätta. Däremot får samfälligheten inte “välja” vilka som flyttar in, området ska enligt ett uttalande från finansministern “normaliseras”, vilket också betyder marknadsanpassade hyror. Det hela började dock på ett sommarläger 1970 i danska Fröstrup på Jylland. Då föddes en tanke som senare skulle bli Christiana, en köpenhamnsk stadsdel lite vid sidan av det sedvanliga etablissemangets normer och värderingar: en fristad i protest mot det borgerliga klassoch överflödssamhället. Här skulle invånarna (christianiterna) slippa det samhälleliga överförmynderiet, leva det liv man själv och gelikar trodde var bäst. Föga anade man väl att ”fristaden” drygt 20 år senare skulle bli det kanske största turistmålet i den kungliga danska huvudstaden. Årligen väller det in en halv miljon besökare, främst sommartid. Ett utrymt militärområde Det som idag är Christiania startade med att en grupp invånare i stadsdelen Christianshavn rev ner en del av planket till ett utrymt militärområde vid Prinsessegade. Det som hägrade var en lekplats och lite grönområde till områdets barn. Samtidigt visades en utställning på Charlottenborg där den rådande hippiekulturen visades upp av hippiefolket självt. En tidning producerades (Hovedbladet) i vilken det för första gången presenterades tankar och idéer om hur och vad man skulle kunna göra och ha de övergivna kasernbyggnaderna till. Artikeln resulterade i en första ”invandring” och Christiania blev därmed ett begrepp. Teater, politik och polisingripanden präglade Christianiternas första år. Även om polisernas insatser många gånger var hårda, lyckades man aldrig jaga ut inkräktarna, området var faktiskt för stort. Ihärdigt fördömande från riksdag och regering ledde inte heller till något påtagligt resultat, snarare befästes Christiania som en fristad. Angreppen från etablissemanget besvarade Christianiterna med PRaktiviteter. Ett av de första exemplen var att skapa begreppet Julelses jul – en tradition som sedan 70-talet fortsatt; varje år utspisas 5 – 600 personer på julafton. Besittningsrätt till 2004 Det danska försvarsministeriet äger fortfarande marken, men det finns ett avtal med invånarna om besittningsrätt fram till mitten av 2004. Det finns ingen hyreskostnad kopplat till avtalet men väl ett krav om att invånarna ska svara för de löpande kostnaderna för vatten, avlopp, el och underhåll av byggnaderna. Christiania blev snabbt ett populärt område, som med gemensamma krafter rustades upp. Det finns till och med nybyggen på området, vissa av omtvistad natur. Rykten gör gällande att vissa MC- 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 NEUROLOGI gäng barrikarderat sig i ett borgliknande hus. Annars är det en fridens stadsdel. Även om man inte har egna lagar (det är trots allt en del av Danmark) har man interna regler (åtminstone tills nu) som måste efterlevas, annars åker man ut: allt våld är förbjudet, allt bruk och innehav av vapen är förbjudet. Tyngre narkotika får inte finnas eller användas och ryggmärken får inte förekomma, d.v.s. MC-gängens symboler är inte tillåtna. Bostadskö även här Alla som vill bo i Christiania får inte plats, det är kö till bostäderna där. För närvarande rymmer den 34 hektar stora stadsdelen ungefär tusen mänskliga invånare och 400 hundar. Det som präglar christianiterna är den kulturella närheten. Egen teater finnes, många konstnärer och hantverkare av alla de slag huserar inom fristadens gränser. Här finns exempelvis Köpenhamns sannolikt största och finaste utbud av öppna spisar, nya och begagnade. Det finns kaféer, restauranger och handelsbodar, allt av mycket god klass. Och så finns Pusher Street, en gata som är ett par hundra meter lång och kantas av 25-30 försäljningsstånd. Det är cannabis med allsköns tillbehör som helt öppet säljes här. Centrum för cannabisförsäljningen är Carl Madsens Plads, ett litet torg med försäljningsvagnar. Det är enligt dansk lag inte tillåtet att sälja cannabis, varför polisen gör tillslag med jämna mellanrum. Då rensas det upp i dessa kvarter – dock mycket temporärt. Flera politiska partier har nu i samband med högsta domstolens utslag förordat en total utrensning av all narkotika inom området. Den gröna oasen mitt i Köpenhamn är idag inte riktigt den anarkistiska fristad den en gång varit. Christianiten betalar hyra, sitter med i stadsdelskommittéer (det finns 15 olika ”stadsdelar” och råd där gemensamhetsmötet är högsta beslutande organet. Restaurationerna och affärerna rättar sig efter samma tillstånd och tillsynsmyndigheter som övriga Köpenhamn. Den sociala strukturen liknar alltmer den man försökte fly undan från. Det finns en behaglig sida av Christiana, en fridfull stadsdel med en konstnärlig utstrålning och genuint vänlig atmosfär. Kulturlivet har flera centra i fristaden: rock och jazz på Operan, teknomusik på ungdomsklubben, teater på Rockmaskinen, kabaré på Bössehuset och fotboll och liknande sporter på Fredens Eng. Det finns också en svart sida med narkotikahandel och dunkla kriminella rörelser bakom fasaderna. Genom åren har christianiterna fört en kamp mot tung narkotika, smuggling, penningtvätt, gömsel av oönskade personer mm. Vad man dock uppenbarligen anser vara ofarligt och icke kriminellt är cannabisförsäljning och cannabisanvändning. Alternativsamhälle i Sverige I Sverige har vi också haft alternativsamhällen, men inga i storlek eller innehåll Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 som Christiania. Under 1970-talet dök det upp små öar i vårt samhålle. Nybyggarna hade en blandad socioekonomisk bakgrund, men grundbulten i de svenska alternativsamhällena var kollektivboende utanför stadslivet. Det låg en stark samhällskritik i den i och för sig heterogena rörelsen. Som mest hade vi i Sverige ett hundratal olika alternativsamhällen. De flesta självdog. Invånarna tröttnade helt enkelt och återvände rätt snart till det av dem själva kraftigt kritiserade svenssonlivet: nybyggarandan var och förblev en utopi! Det finns dock ett par välfungerande alternativsamhällen kvar i landet varav antroposoferna i Järna är det mest framträdande. Varför Christiania inte bara bestått utan utvecklats genom åren, beror på att det aldrig varit en utopi och rörelsen där har alltid varit jordnära och konfliktoch problemlösare. Frågan är om man klarar det senaste ”problemet”: danska riksdagens beslut 2011 om ett återtag av det som redan tillhört staten, mitt är mitt och inte ditt. Denna dom går inte att överklaga, men christianiternas advokater finner en strimma ljus även i detta “nederlag”: mycket av det positiva inom fristaden får vara kvar och kanske även får en möjlighet att utvecklas. Fristaden har blivit en öppen stadsdel i Köpenhamn, om än med lite udda förtecken. 17 BEROENDE Naltrexon eller akamprosat? Ett försök att reda ut när det är kliniskt relevant att använda det ena preparatet före det andra. Akamprosat kan vara ett alternativ till den nuvarande abstinensbehandlingen i det akuta skedet. Morley KC, Teesson M, Sannibale C, et al. Clinical Predictors of Outcome form an Australian Pharcological Relapse Prevention Trial. Alcohol Alcohol 2010;45:520-6 Syftet med denna studie var att se om det finns några faktorer för naltrexon respektive akamprosat som är utslagsgivande inför valet av behandlingen av alkoholberoendesjukdomen. De baseline data som togs upp i protokollet var beroendegradens svårighet, dagliga alkoholintaget, craving, depression, ångest, stress och förändringsbenägenhet (enligt Proschaska/diClementes hypotes). I denna 12-veckors randomiserade kontrollerade studie inkluderades 169 alkoholberoende i åldersgruppen 18-65 som genomgått abstinensbehandling och varit alkoholfria i 3-21 dagar. De givna doserna var de terapeutiskt gängse: 50 mg naltrexon eller 2 tabletter akamprosat à 333 mg tre gånger dagligen. Härtill kom en kontrollgrupp som fick placebo. När det gäller akamprosat fann forskargruppen att det fanns ett signifikant samband mellan svårighetsgraden av beroende och akamprosatintaget, d.v.s. de patienter som i baseline hade ett svårt beroende klarade bättre att hålla nykterheten med mindre benägenhet till återfall. De försökspersoner som randomiserades till naltrexon-behandling noterades ha god effekt om de hade en lägre baseline för depression jämfört med de som hade högre. Det framkom inte någon skillnad mellan akamprosat och naltrexon varken beträffande alkoholperiodens längd eller återfallsfrekvens. 18 KOMMENTAR Den här studien stöder hypotesen att akamprosat modulerar de glutaminerga-GABAerga systemen i samband med abstinensen, vilket understryker den hittills hypotetiskt framförda teorin att akamprosat är ett alternativ till den nuvarande abstinensbehandlingen i det akuta skedet. Depressivitet är ett ständigt återkommande problem när det gäller alkoholberoende. Yttersta konsekvensen att ta på synnerligen stort allvar är suicidnära patienter i samband med såväl under alkoholpåverkan som i abstinensförloppet. Denna patientgrupp har en större besöksfrekvens inom sjukvården, mår sämre och har en högre frekvens av återfall. Påverkan på depressionstatus vid behandlingen med naltrexon har varit långt ifrån entydig. I denna, liksom i flera andra, finner man tveksam effekt, ibland noteras till och med negativt utfall för depressionen. Någon konsensus eller övertygande evidens finns inte. Det finns nämligen mycket välgjorda studier, speciellt av Kiefer och medarbetare från 2005 som i sin undersökning fick fram god effekt på depression vid naltrexon-behandling. Senare studier har visat sammalunda. Det finns anledning att ta i beaktande att för denna patientgrupp med depressionsbenägenhet, kan naltrexon vara första alternativet vid behandling av beroendet. Akamprosat har inte visat liknande effekt. Craving påverkades anmärkningsvärt nog inte av preparaten i denna studie. Detta har framhållits i flera av de stora grundläggande forskningsrapporterna. Ur resultatsynpunkt framkom det i denna studie inte några könsskillnader. Tidigare har antytts att naltrexon har bättre effekt för män än kvinnor. Studiens resultat är intressant och leder något framåt inför svaret på frågan ”vilket läkemedel ska jag använda till denna patient?” Det finns inget entydigt svar – än. Medan denna forskning fortskrider lurar flera andra preparat i vassen, så kanske vi får ett bättre och bredare svar på den kliniskt relevanta frågan när nästa generation läkemedel mot alkoholberoende är på banan. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 BEROENDE Buprenorfin är lika effektivt som metadon Mycket talar för att buprenorfin bör vara förstamedlet vid behandling av heroinberoende. Kakko J, Grönbladh L, Svanborg K, et al. A Stepped Care Strategy Using Buprenorphine and Methadone Versus Conventional Methadone Maintenance in Heroin Dependence: A Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry 2007;164:797-803 Denna randomiserade kontrollerade studie omfattade en 24-dagars dubbelblind induktionsfas som följdes av en sex månaders single-blind fas med flexibel dosering beroende på strukturerade kliniska kriterier (“stepped care strategy”). Detta upplägg matchades mot en sedvanlig metadonunderhållsbehandling. Totalt inkluderades 96 individer. Den i studien beskrivna behandlingsstrategin visade sig vara lika effektiv som den kliniskt förhärskande metoden. Resultaten visar också att buprenorfin är ett lika effektivt läkemedel som metadon vid behandling av heroinberoende. Dock, menar författarna, finns det ingen anledning att ersätta metadon med buprenorfin (vissa studier har rekommenderat detta), men mycket talar däremot för att buprenorfin bör vara förstahandsvalet vid behandlingsstart. KOMMENTAR I den kliniska vardagen används såväl metadon som buprenorfin buprenorfin+naloxone i underhållsbehandling vid heroinberoende. Båda substanserna är effektiva men en viktig skillnad är att buprenorfin är en partiell agonist, varför överdoser inte leder till döden i samma omfattning som för metadon. Det Europeiska narkotikaorganet EMCDDA har upprepade gånger under de senaste åren varnat för de stigande dödlighetssiffrorna vid överdos av metadon. Tidigare har det inte klart framkommit att buprenorfin och metadon är likvärda utan metadon har framstått som ett bättre alternativ, speciellt ur ett långtidsperspektiv och av detta skäl har metadon av många föredragits. Eftersom buprenorfin är ett säkrare preparat än metadon och med samma effektivitet är det rimligt att hålla med forskargruppen att buprenorfin (Suboxone) bör vara förstapreparatet med den lilla brasklappen att uteblir effekten då dygnsdosen når 32 mg, bör det finnas en beredskap att snabbt byta till metadon. Denna studie har rönt stor internationell uppmärksamhet. För att behandla heroinberoende med dessa preparat krävs att ett antal inklusionskriterier föreligger (se vidstående tabell ). När det gäller en helt annan indikation, smärtbehandling, finns möjlighet att behandla svår smärta med metadon men inte med buprenorfin, trots att det är ett utmärkt analgetikum. Dock kan man sätta in smärtpatienten på Temgesic, som har indikationen smärta. Den verksamma substansen i Temgesic är – buprenorfin. BS GRUNDFÖRUTSÄTTNINGARNA FÖR LÄKEMEDELSASSISTERAD BEHANDLING ENLIGT SOCIALSTYRELSENSN REGLER (SOSFS 2009:27) 2 § Läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende får ges till en patient som har fyllt 20 år och som har ett dokumenterat opiatberoende sedan minst ett år. 3 § Läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende får inte ges, om en patient 1. är beroende av alkohol eller andra narkotiska preparat än opiater på ett sätt som innebär en påtaglig medicinsk risk, 2. har uteslutits från sådan behandling under de senaste tre månaderna (om det inte finns särskilda medicinska skäl) 3. vårdas med stöd av lagen (1988:870) om vård av missbrukare i vissa fall (LVM). Planering för behandling efter utskrivning får göras. Johan Kakko Foto Sternebring Orion Pharma NEUROLOGI nr 2 - 2011 19 POSTTIDNING B Kongresstips Fler tips på hemsidan www.orionpharma.se/OPN 2011 20th World Congress of Neurology Marrakesh, Morocco, Nov 2011 www.wfneurology.org The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Toronto, Canada, June 5-9, 2011 www.movementdisorders.org 65th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Baltimore, USA, Dec 2-6, 2011 www.aesnet.org 23rd E ACD Annual Meeting Rome, Italy, June 8 - 11, 2011 www.EACD2011.com AAAP 22nd Annual Meeting and Symposium American Academy of Addiction Psychiatry Scottsdale, USA, Dec 8-11, 2011 www2.aaap.org 36th Annual Conference USPRA Boston, USA, June 13-16, 2011 www.netforum.avectra.com 73rd Annual Meeting – College on Problems of Drug Dependence Hollywood, USA, June 18-23, 2011 www.cpdd.edu Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Atlanta, USA, June 25-29, 2011 Webb: www.rsoa.org 29th International Epilepsy Congress Rome, Italy, Aug 28-Sep 1, 2011 www.epilepsyrome2011.org th 24 Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Paris, France, Sep 3-7, 2011 www.ecnp.eu 13th Congress of ESBRA Vienna, Austria, Sep 4-7, 2011 www.medacad.org/ESBRA2011 World Congress on Huntingtons Disease Melbourne, Australia, Sep 11-14, 2011 www.worldcongress-hd.net 8th INEBRIA conference Boston, MA, USA, Sep 22-23, 2011 www.inebria.net Asia Pacific Stroke Conference Colombo, Sri Lanka, Sep 29-Oct 1, 2011 www.apse2011.com 39th Annual Meeting of the International Society for Pediatric Neurosurgery Goa, India, Oct 9-13, 2011 [email protected] 5th World Congress on Controversies in Neurology: Life Course Related Conditions (CONy) Bejing, China, Oct 13-16, 2011 http://comtecmed.com/cony/2011 15th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Budapest, Hungary, Fall 2011 E-mail: [email protected] Webb: www.efns2008.efns.org XIX World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders Shanghai, China, Dec 11-14, 2011 www.kenes.com/parkinson 2012 American Association of Neurological Surgeons AANS Miami, USA, Apr 14-19, 2012 [email protected] American Academy of Neurology 2012 New Orleans, USA, Apr 21-28, 2012 www.aan.com APA 165th Annual Meeting 2012 Åhiladelphia, USA, May 5-9, 2012 www.psych.org 24th EACD Annual Meeting Istanbul, Turkey, May 17-19, 2012 www.EACD2011.com The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Dublin, Ireland, June 17-21, 2012 www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Francisco, USA, June 23-27, 2012 E-mail: [email protected] www.rsoa.org ISBRA 2012 Sapporo, Japan, Sep 8-12, 2012 www.isbra.com 10th European Congress on Epileptology London, UK, Sep 30-Oct 4, 2012 www.epilepsylondon2012.org E-mail: [email protected] Webb: www.efns2008.efns.org 66th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, 2012 E-mail: [email protected] Webb: www.aesnet.org 2013 American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, 2013 www.aan.com 81st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 [email protected] APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, 2013 www.psych.org 25th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, 2013 www.EACD2011.com The Movement Disorder Society’s International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, 2013 www.movementdisorders.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, 2013 E-mail: [email protected] www.rsoa.org EPNS Congress 2013 Brussels, Belgium, Sep 25-28, 2013 www.epns.info 3rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, 2013 www.ecnp.eu 67th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, 2013 www.aesnet.org 25th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Vienna, Austria, Oct 12-17, 2012 www.ecnp.eu 16th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Stockholm, Sweden, Fall 2012 Orion Pharma AB | Box 520, 192 05 Sollentuna Telefon 020–49 83 60 / 08–623 64 40 | Telefax 08–623 64 80 www.orionpharma.se | e-post [email protected]
© Copyright 2024