1. No category

Formidlingstekst,PhDCup2014
Louise Kruse Jensen
Institut for Veterinær Sygdomsbiologi
Det Sundhedsvidenskabelige fakultet
Københavns Universitet
Det er ikke personligt ment -
Men du ligner en gris
Figur 1. Bakterier kan udløse nøjagtigt det
samme sygdomsbillede i knoglerne hos børn
og grise. Det gør det muligt at studere
sygdommen i grise og efterfølgende overføre
resultaterne på mennesker.
Grise er mere end flæskesteg og bacon. Selv om vi ikke tænker meget
over det i vores hverdag, ligner grisen og mennesket hinanden på en lang
række områder. Tag nu bare vores knogler. Forestil dig en gris i
mudderpølen med snuden godt begravet i pladder og forestil dig derefter
Usain Bolt, der sætter ny verdens-rekord i 100 meter løb. Umiddelbart er
disse to scenarier ikke forenelige, men grisen i mudderpølen har knogler,
der vokser, udvikler sig og fungerer fysiologisk på nøjagtig samme måde
som hos mennesket. Men sammenligningsgrundlaget stopper ikke her,
for helt ny forskning viser nemlig, at det ikke kun er de normale forhold i
grisens knogler, som er sammenlignelige med menneskets. Således har
jeg i min PhD påvist, at betændelse i knoglerne opstår og udvikler sig på
samme måde hos grise og mennesker. Dette er en vigtig observation,
som betyder, at knoglebetændelse fremover kan udforskes, og nye
behandlings-principper afprøves i grise, hvorefter resultaterne kan
overføres til mennesker.
I min PhD har jeg fokuseret på børn med knoglebetændelse.
Hos børn lokaliserer knoglebetændelse sig som oftest i den del
af knoglen, der regulerer længdevæksten. En konsekvens af
knogle-betændelse hos børn er derfor nedsat eller hæmmet
vækst, hvilket i værste tilfælde kan medføre invaliditet.
Knoglebetændelse skyldes som oftest en infektion med
bakterier, og hyppigst er det bakterien Stafylokokkus aureus,
som er årsagen. Hos børn opstår knoglebetændelse, fordi
bakterierne spredes med blodstrømmen til knoglerne. Uden at
det enkelte barn eller forældrene vil lægge mærke til det, kan
bakterier vandre fra for eksempel en tandbyld, et sår på
fingeren eller en mellemørebetændelse og ind i blodbanen.
Bakterierne vil herefter blive ført med blodet rundt i hele
kroppen, og man kan spørger sig selv, hvorfor bakterierne ofte
vælger knoglerne som endestation? Svaret skal findes i det helt
specielle forløb, blodbanen har inde i knoglerne. Blodbanen
fungerer meget basalt som en vandslange, og inden i knoglerne
Figur 2. Skematisk tegning af
toppen af en gennemskåret
knogle med knogle-betændelse.
Betændelsen (x) ses ofte i
knogleenderne, hvilket bunder i
de helt specielle blodkar loops.
foretager blodbanerne loops svarende til de irriterende knæk, som kan opstå på en vandslange, og som
resulterer i, at flowet bliver langsommere og mere turbulent (Figur 2). Det er denne ændring af
blodgennemstrømningen, som giver bakterierne god tid til at vandre ud af blodbanen og ind i knoglevævet
hvor de starter en betændelse. Ydermere er der små huller i væggen af blodkarrenes loops, hvilket giver
bakterierne endnu bedre odds (Figur 3).
Figur 3. Detaljeret tegning af et blodkar-loop.
Blodflowet er langsomt ,og bakterierne har
derfor god tid til at vandre ud af det hullede
blodkar.
For at kunne udforske knoglebetændelse hos børn er det nødvendigt
eksperimentelt at fremkalde knoglebetændelse i forsøgsdyr, hvilket i
mit tilfælde har været forsøgsgrise. For at etablere en god
eksperimentel model er det vigtigt, at modellen er så troværdig som
muligt, dvs. at forsøgsgrisene udvikler knoglebetændelse af samme
årsag og på samme måde, som tilfældet er hos børn. Derfor har jeg i
min PhD udviklet en grisemodel baseret på, at man indsprøjter
Stafylokokkus aureus bakterier i blodforsyningen til udvalgte
knogler. Indsprøjtningen af bakterier foregår under dyb bedøvelse af
grisene. Med et kirurgisk indgreb finder man det blodkar, som
bakterierne skal indsprøjtes i, og efter indsprøjtningen lukker man
hullet i blodkarret og syer huden pænt sammen. Efter operationen
vågner grisene op i deres egne bokse, hvor de dagligt tilses og
modtager smertestillende medicin. Efter forsøget undersøges grisens
knogler og organer grundigt. Jeg har blandt andet kigget på
betændelsen med mikroskop og identificeret alle de forskellige celler,
der er involveret i at styre udviklingen af betændelsen. På baggrund af
dette har jeg kunne konkludere, at forsøgsgrisene udvikler
knoglebetændelse, som er sammenlignelig med sygdomsbilledet hos
børn, og grisemodellen må derfor betragtes som pålidelig til brug i
studier af sygdommen
Fremtidige studier kunne rette sig mod at teste nye behandlinger inden for både medicin og kirurgi. Normalt
kommer ramte børn til læge et par dage efter, de begynder at udvise symptomer såsom feber og ømhed i den
pågældende knogle. I langt de fleste tilfælde og såfremt den rigtige diagnose stilles tidligt, kan sygdommen
kureres konservativt med antibiotika alene. Dog er dette behandlingsforløb langvarigt over flere uger, og
hospitalisering en nødvendighed. Det vil være optimalt at afprøve ny medicin som for eksempel
antibiotikabehandling i grisemodellen pga. de mange metaboliske og fysiologiske ligheder mellem grise og
mennesker. Såfremt sygdommen ikke opdages i tide, eller den valgte antibiotikabehandling ikke er effektiv, vil
knoglebetændelsen udvikle sig til et kronisk stadie. Den eneste måde, hvorpå kroniske tilfælde kan behandles,
er ved kirurgisk oprensning af knoglen eller i værste tilfælde amputation. Grisens størrelse er en af de helt
store fordele ved modellen, fordi den gør det muligt at anvende det samme udstyr, som anvendes inden for
den humane ortopædkirurgi. Derfor kan modellen forhåbentlig hjælpe os med at udvikle og teste lovende
operationsprotokoller for knoglebetændelse, før disse anvendes på mennesker. Mit PhD projekt har allerede
berørt de kirurgiske perspektiver, idet jeg har afprøvet effektiviteten af en udvalgt operationsteknik i
grisemodellen.
I arbejdet med dyremodeller er det vigtigt hele tiden at lave så mange sammenligninger til den kliniske
situation på hospitalerne som muligt. Dette gøres til dels glimrende via litteraturstudier, men muligheden for at
lave konkrete sammenligninger og udføre de samme undersøgelser på væv fra både grisemodellen og fra
rigtige patienter med knoglebetændelse er optimal. Derfor har jeg i min PhD etableret et samarbejde med en
ortopædkirurgisk afdeling i Gelsenkirchen i Tyskland. Her samarbejder man med hjælpeorganisationen
Fridensdorf International, som årligt står for at sende et antal svært syge børn fra blandt andet Angola og
Afghanistan til behandling på forskellige hospitaler rundt om i Tyskland. På afdelingen i Gelsenkirchen har alle
de børn, de modtager, kirurgikrævende kronisk knoglebetændelse, der ikke har været ressourcer eller
kapacitet til at behandle i deres pågældende hjemland. Under mit besøg i Tyskland deltog jeg i operationerne
af angolanske børn og indsamlede betændt knoglemateriale, jeg kunne tage med tilbage til Danmark og
sammenligne med grisemodellen. I Afrika er knoglebetændelse blandt børn et stort problem, fordi tilstanden
ofte ikke diagnosticeres i tide. Dermed bliver læsionerne kroniske, hvilket for det pågældende barn resulterer i
både fysiske og sociale problemer associeret med lette til svære grader af invalidering. For eksempel var det
ene tilfælde, som jeg så i Tyskland, så alvorligt, at det resulterede i en amputation af en 5 årig drengs ben. Mit
ophold i Tyskland gjorde stærkt indtryk på mig, og jeg har derfor brugt det til at sætte fokus på, at
knoglebetændelse er blevet en sygdom med to ansigter. I den vestlige del af verden ser vi primært den akutte
form, som vi hovedsageligt kan behandle medicinsk, hvorimod den kroniske og meget alvorlige form er blevet
en sygdom forbundet med den 3. verden. Den kroniske form betragtes i mange industrielle lande som en
sygdom ”from the past”, og forskningen i knoglebetændelse hos børn er derfor hovedsageligt koncentreret om
det akutte stadie. Min PhD viser dog tydeligt, at det på ingen måde er tid til at sætte det sidste punktum i
fortællingen om kronisk knoglebetændelse hos børn.
Brugen af grisen som model for knoglebetændelse er en ekstra god ide, fordi grisene selv kan udvikle
sygdommen spontant. Således diagnosticeres der hvert år mere end 100.000 tilfælde af knoglebetændelse på
de danske svineslagterier. Ofte er det dog ikke knoglebetændelsen, der er årsagen til, at grisen slagtes. Der er
nemlig tale om en sygdom, som oftest ikke forsøges diagnosticeret og behandlet, hvormed læsionerne forbliver
livslange indtil slagtning. En situation, der ud fra et dyrevelfærdsmæssigt synspunkt langtfra er optimal.
Samtidig er det også et økonomisk problem, da knoglebetændelse gør, at man må kassere dele af eller hele
slagtekroppen. Derfor er det vigtigt også at have for øje, at fremtidige studier af grisemodellen kan have
slagtesvinene i centrum. Modellen har nemlig en positiv dobbeltsidet betydning, idet den også kan anvendes til
at klarlægge problematikken omkring de mange knoglebetændelser, der ses hos slagtesvin i Danmark.
Knoglebetændelse er ikke en ny
sygdom, men tværtimod en sygdom
med en lang historie. Man har således
fundet fossiler fra en dinosaurer, som
skønnes at have levet for 250 millioner
år siden, hvori der ses tydelige tegn på
knoglebetændelse.
Den
latinske
betegnelse for knogle-betændelse
(osteomyelitis) blev introduceret i 1844,
og siden er der publiceret utallige
videnskabelige artikler om sygdommen.
På trods af sygdommens lange historie
og uforanderlighed er det derfor
bemærkelsesværdigt, set i lyset af
forbedrede
diagnosticerings
og
behandlingsmuligheder, at knoglebetændelse stadig den dag i dag skaber
problemer verden over. Inden for de
seneste år, er man blevet opmærksom
på et fænomen blandt bakterier, som
måske kan forklare en del af årsagen.
Man har fundet ud af, at når
bakterierne er kommet ind i knoglen og
har startet betændelsen, begynder de
at danne en slim omkring sig. Samtidig
Knogle
Kunstig hofte
Knogle
Figur 4. En af de væsentligste årsager til knoglebetændelse hos voksne er, at der
dannes biofilm på overfladen af for eksempel en kunstig hofte. De involverede
bakterier holder sammen og omgiver sig med en slim, hvilket danner den
frygtede biofilm, der gør bakterierne meget svære at udrydde.
skal man forstille sig, at bakterierne tager hinanden i hånden, så de bliver en fælles enhed, der dermed er
meget sværere at bekæmpe end enkelte selvstændige bakterier. Slimdannelsen og sammenholdet blandt
bakterierne udgør det, man kalder en biofilm (Figur 4). Biofilm anses i dag som den væsentligste årsag til, at
infektioner er svære at helbrede, og der forskes intensivt i at udvikle ny antibiotika, som virker specifikt overfor
bakterier i biofilm. I min PhD afhandling kunne jeg påvise biofilm i grisene med knoglebetændelse, og min
afhandling underbygger derfor teorien om, at biofilm også er involveret i udviklingen af knoglebetændelse.
Bakterier kan i særdeleshed godt lide at danne biofilm på kunstige overflader, og det er især et problem i
forbindelse med knoglebetændelse hos voksne mennesker. Hos voksne opstår knoglebetændelse oftest i
knoglevævet rundt om et implantat som for eksempel en kunstig hofte (Figur 4). Biofilmdannelsen er så stærk,
at det er umuligt at udrydde bakterierne med medicin (antibiotika), og derfor er eneste behandlingsmulighed
endnu en operation, hvor man udskifter det betændte kunstige led med et nyt. Derfor er udviklingen af
implantat-relateret knoglebetændelse hos voksne både en stor personlig og samfundsøkonomisk udfordring.
Antallet af patienter, som får indsat kunstige led er stigende, blandt andet på grund af vores højere levealder,
og i takt hermed kan man også forvente, at antallet af patienter med knoglebetændelse i kunstige led vil stige.
Derfor er det nødvendigt med en målrettet indsats, og min PhD er en vigtig byggesten i fundamentet. Det vil
nemlig i fremtiden være muligt at videreudvikle min grisemodel, så den også afspejler inficerede kunstige led
hos voksne. Implantater vil eksperimentelt kunne indsættes og inficeres i grisenes knogler, og herved har man
et optimalt værktøj til at øge den basale forståelse for opståen af betændelse i kunstige led og udvikle nye
diagnostiske og terapeutiske protokoller.
Da jeg var en lille pige, ønskede jeg mig brændende en kælegris. En magen til den, som Emil fra Lønneberg
havde, med andre ord en man kunne lære kunstner og optræde med i cirkus. Projekt kælegris blev dog aldrig
en realitet, men her flere år, en dyrlægeuddannelse og en PhD uddannelse senere er interessen for grise stadig
intakt, om end fokus nu er på brugen af grisen som model for mennesket. Normalt siger man, at hunden er
menneskets bedste ven. Min PhD afhandling sætter dog en tyk streg under, at mennesket også har en anden
helt uundværlig ven i dyreverdenen, nemlig grisen. Et venskab, der udspringer af de talrige biologiske ligheder,
der eksisterer mellem mennesker og grise, og som gør, at grisen kan hjælpe os til at forstå og behandle mange
af vores egne sygdomme, og altså heriblandt sygdommen knoglebetændelse. Det er nok de færreste som vil
blive så gode venner med en gris, som det skete for Emil fra Lønneberg, og grisen vil formentlig forblive en
ukendt ven for de fleste. Et er dog helt sikkert, for selvom grisen vil forblive en ukendt ven, er den helt sikkert
en ven for livet.