Oslo 1. Juni 2012
Hypoparathyreoidisme:
Konventionel behandling
Leif Mosekilde,
Medicinsk endokrinologisk afdeling, MEA
Aarhus Universitets Hospital
8000 Aarhus C
Danmark
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Behandlingsformål:
Ophæve symptomer på for lavt kalkindhold I blodet!
Tetani:
• Periorale parestesier
(snurren omkring munden)
• Akroparestesier
(snurren i hænder og fødder)
• Carpo-pedal spasmer
(kramper i hænder og fødder)
Muskelsymptomer:
• Nedsat muskelkraft
• Træthed
• Smerter
• hjertemuskelsygdom
Nedsat Livskvalitet
• Krampe i strube og
bronkie muskulatur
• Epilepsilignende kramper
• Regulære epileptiske
anfald med kramper
• Chvostek´s tegn
• Trousseau's tegn
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
800 mg/d
Blod (ECV)
250 mg/d
320 mg/d
Tarm
250 mg/d
6.000 mg/d
9.740 mg/d 10.000 mg/d
6.000 mg/d
560 mg/d
Ben
Lining cells
osteocytes
60 mg/d
Nyre
r
Osteoklaster
Osteoblaster
260 mg/d
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Effekt af parathyreoideahormon (PTH)
800 mg/d
Blod (ECV)
250 mg/d
320 mg/d
Tarm
250 mg/d
6.000 mg/d
9.740 mg/d 10.000 mg/d
6.000 mg/d
560 mg/d
Ben
Lining cells
osteocytes
60 mg/d
Nyre
r
Osteoklaster
Osteoblaster
260 mg/d
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Effekt af aktivt D-vitamin (1,25(OH)2D)
800 mg/d
Blod (ECV)
250 mg/d
320 mg/d
Tarm
250 mg/d
6.000 mg/d
9.740 mg/d 10.000 mg/d
6.000 mg/d
560 mg/d
Ben
Lining cells
osteocytes
60 mg/d
Nyre
r
Osteoklaster
Osteoblaster
260 mg/d
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Tærskelsystem (Færøerne)
B
B
A
Calcium
Regulationen
af homeostasis
kalcium-fosfat stofskiftet
Effekt
af parathyreoideahormon
(PTH) og
Primary
hyperparathyroidism
1,25(OH)2D
Kalk fra ben (PTH) og
fra tarm (1,25(OH)2D)
Plasma Calcium
Nyretærskel
PTH
1,25(OH)
PTH,2D
CT
Urine
Plasma Calcium
Urine
Kalcium
Calcium
homeostasis
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Primary
hyperparathyroidism
Ubehandlet
Hypoparathyreoidisme
Kalk fra ben (PTH)
fra tarm (1,25(OH)2D)
Plasma Calcium
Nyretærskel
PTH
1,25(OH)
PTH,2D
CT
Urine
Plasma Calcium
Urin
kalk
Kalcium Tilskud
Calcium
homeostasis
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Primary
hyperparathyroidism
Hypoparathyreoidisme
+ Calcium
Nyretærskel
Kalk
fra tarm
PTH
1,25(OH)
PTH,2D
CT
Plasma Calcium
Urine
Plasma Calcium
Urin
kalk
Fig 1. Aktiv og passiv calcium
absorption
Liniær
kinetik
Mætningskinetik
Ca2+ i tarmlumen, mmol/l
P-calcium,mmol/l
Virkning:
• Hæver kortvarigt og i begrænset
omfang blodets indhold af kalk
• Øger kalkudskillelsen i nyrerne
afhængig af dosis.
Anvendelse:
• Skal indtages sammen med
måltid (øger og forlænger
optagelsen specielt ved nedsat
syredannelse i maven)
• Optagelsen hæmmes af oxalat,
fytat, jern, mm.
• Kan ikke stå alene
Bivirkninger:
• Forstoppelse
• Nyresten eller forkalkninger?
• Hjertekarsygdom?
Absorberet calcium mmol/24 h
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Kalcium tilskud:
Calcium
Placebo
Tid
•Reid IR: Aust NZ J Med 1986 Apr;16(2):193-7
Conclusions: Calcium supplements (without
Co-administered vitamin D) are associated with an
increased risk of myocardial infarction. As calcium
supplements are widely used these modest increases in
risk of cardiovascular disease might translate into a large
burden of disease in the population. A reassessment of
the role of calcium supplements in the management of
osteoporosis is warranted.
BMJ 2010;341:c3691
Calcium og vitamin D tilskud
bivirkninger
•
Epidemiologiske studier tyder på at calcium nedsætter risikoen for
hjertekarsygdom, men i to nylige metaanalyser af lodtrækningsundersøgelser (randomiserede studier) øger et calcium tilskud på 5001000 mg/dag med eller uden vitamin D imidlertid risikoen moderat for akut
myokardieinfarkt med 21-24 % og for apopleksi med 16 %.
Bolland MJ et al. BMJ. 2010; 341: c3691
Bolland MJ et al. BMJ 2011;342:d2040
•
Kostkalcium nedsætter risikoen for nyresten ved at binde oxalsyre i
maden, En nylig megaanalyse har vist at et kalcium tilskud på 1000
mg/dag (evt. sammen med D-vitamin) givet til personer med et højt basis
indtag af calcium øger risikoen for nyresten med ca. 17-20 %.
Wallace RB et al, Am J Clin Nutr 2011;94:270-7.
•
En nylig metaanalyse viste, at calcium + vitamin D reducerede
dødeligheden med 6-9%. Der skulle behandles 151 i 3 år for at forebygge
1 dødsfald
Rejnmark et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May 17
•
Der foreligger ikke data for patienter med hypoparathyreoidisme.
D-vitamin tilskud
Almindelig D-vitamin (D2, D3)
Calcitriol (Rocaltrol®)
Alfacalcidol (Etalpha®)
Calcium
homeostasis
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Primary hyperparathyroidism
Hypoparathyreoidisme
+ Calcium + D vitamin
Nyretærskel
Kalk
fra tarm
PTH
1,25(OH)
PTH,2D
CT
Plasma Calcium
Urine
Plasma Calcium
Urin
kalk
Vitamin D omsætning
Vitamin D omsætning
UVB
290-315 nm
Hud
7-dehydrocholesterol
Kost
Previtamin D3
Tilskud
Vitamin D3
Vitamin D2
Fedtvæv og
muskel
25OHD
Deponering
og nedbrydning
1,25(OH)2D
1,25(OH)2D
VDR
25OHD
PTH
1α-Hydroxylase
Cell
25-Hydroxylase
Vitamin D omsætning
Rocaltrol
® (calcitriol, 1,25(OH)2D)
Tabll: 0,25 μg, 0,50 μg, Mixt: 1 μg/ml
Cmax 3-6 timer, T½ 35 timer, steady state 7 dage
UVB
290-315 nm
Hud
7-dehydrocholesterol
Kost
Previtamin D3
Tilskud
Vitamin D3
Vitamin D2
Fedtvæv
og muskel
25OHD
1,25(OH)2D
VDR
1,25(OH)2D
PTH
25OHD
25-Hydroxylase
1α-Hydroxylase
Cell
24,25(OH)2D
Vitamin D omsætning
Etalpha®
(1α-calcidol, 1α-OHD)
Cmax 12 timer, T½ 35 timer, steady state 7 dage
UVB
290-315 nm
Hud
7-dehydrocholesterol
Kost
Previtamin D3
Tilskud
Vitamin D3
Vitamin D2
Fedtvæv og
muskel
25OHD
1,25(OH)2D
VDR
1,25(OH)2D
PTH
25OHD
25-Hydroxylase
1α-Hydroxylase
Cell
24,25(OH)2D
Regulationen af kalcium-fosfat stofskiftet
Aktivt D-vitamin
•
•
•
Øger den aktive optagelsen af
calcium i tarmen fra både kost og
tilskud
Øger blodets indhold af calcium ved
at øge nyrernes evne til at holde
kalcium tilbage i begrænset omfang
(regulation af tærskelværdi)
Øger kalkudskillelsen i nyrerne
afhængig afstigningen i blodets
indhold af calcium
Anvendelse:
•
•
•
Rocaltrol (Calcitriol:1,25(OH)2D)
Etalpha (alfacalcidol. 1α-OHD),
Indtages 1 til 2 gange dagligt
Indikationer:
•
•
•
Hypoparathyreoidisme
Pseudohypoparathyreoidisme
Nyreinsufficiens
Absorberet calcium mmol/24 h
Virkning:
Fig 1. Aktiv og passiv calcium
absorption
Liniær
kinetik
Mætningskinetik
Ca2+ i tarmlumen, mmol/l
Bivirkninger:
Akut: For højt kalkindhold i blodet: med
tørst, træthed, opkastninger, obstipation,
hovedpine, arrytmi, konfusion,
dehydrering (øget vandladning)
Kronisk: forkalkninger i karvæg,
kalkaflejringer i nyrer og bløddele, nedsat
nyrefunktion
Magnesium tilskud
Thiazid-diuretika
• Magnesium tilskud
– For lavt magnesiumindhold i blodet
– Forstoppelse (kalktilskud)
• Magnesia
– Magnesiumoxid 500 mg x
1-2
• Mablet®
• Centyl c KCl ® x 2
– Bendroflumethiazid (2,5
mg) + KCl 573 mg)
– Øger nyrens tærskel for
kalcium
– Nedsætter kalkudskillelsen
i urinen
– Øger serum calcium?
– Nedsætter risikoen for
nyresten?
– Sænker BT
– Specielt ved autosomal
dominant hypokalkæmi
Behandlingseffekt
Behandlet hypoparathyreoidisme
Revised Symptoms checklist 90 (SLC-90-R)
T-scores
1,2
1
*
0,8
0,6
0,4
*
*
*
*
*
0,2
0
De An Ho Ph Pa
So Ob In
Ps G
t
e
r
yc lob
p
s
m
x
o
se
a
r
t
i
r
b
e
i
p
no
at
es
ho al
l ity
ic
ise ssi v ers
i
sio ty
tic ind
a
d
nx
on
erin
i
n
d
co
ie
ea ten ex
al
g
t
m
y
tio de
se
p
nc
n
n
ul
HypoPT efter kirurgi, N = 25
sit
y
s
ive ivi
Thyreoideakirurgi, N = 25,
tra ty
Køns og alders matchede
i ts
Wiebke et al. Eur J Endocr. 2002;146:215-22.
Behandlet hypoparathyreoidisme
Giessen Complaint list (GBB-24)
Scores
35
*
30
25
20
15
10
*
*
*
5
0
Ex
ha
us
tio
n
HypoPT efter kirurgi, N = 25
Thyroideakirurgi, N = 25,
Køns og aldersmatchede
G
as
tri
c
te
nd
en
cy
Wiebke et al. Eur J Endocr. 2002;146:215-22.
Li
m
sy
m
pt
om
s
b
pa
in
He
ar
tC
om
G
pl
ain
ts
lo
ba
l
sc
or
e
Behandlet hypoparathyroidisme
SF-36 v 3 versus matchede controller
60
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
55
50
45
Controls, N = 62
HypoPT, N = 62
40
* P <0.01
35
30
PF RP BP GH VT SF RE MH
MCSPCS
PF:Physical functioning, RP:Physical role functioning, BP: Bodily pain, GH: General health, VT:
Vitality, SF: Social role functioning, RE: Emotional role functioning, MH: Mental health,
MCS: Mental component summary
PCS: Physical component summary
Sikjaer et al,
Hypoparathyroidism
BMD Z-scores (N = 62)
P< 0.001
P< 0.001
P< 0.001
P< 0.001
P< 0.01
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Whole body
Sikjaer et all, submitted, 2011
Total hip
Femoral neck
Spine
Forearm
Hypoparathyroidisme
Vitamin D behandlet. Benomsætning
Hypoparathyroidisme
Act Fr = 0.13/år.
N = 12
9 var 2-53 år efter operation,
3 havde idiopatisk sygdom
Matchede Kontroller
Act Fr = 0.60/år.
Hypoparathyreoid
patient
Langdahl et al, Bone 1996;18:103-8
Kontrol person
Rubin et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:176-86
Hypoparathyreoidisme
Nedsatte knoglemarkører og knogleomsætning
%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P-CTx
U-NTx
POsteocalcin
P-P1NP
P-BSAP
Hypoparathyroidism
DXA and duration of disease
Z-scores
1,2
Z-scores
*
1
*
*
*
0,8
0,6
0,4
0,2
0
LS
T L3
VB L3
PP L3
Z-scores
1,2
1
*
*
FN
Troc
*
0,8
0,6
0,4
0,2
0
*
Ward
D Ra
p<0.1
Duan et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:718-22
Hypoparathyroidisme
Muskel funktion versus matchede kontroller
Maximal bevidst muskel kraft, N
450
P<0.01
P<0.01
400
350
300
Meritur®
250
P=0.08
200
P<0.01
150
100
50
0
Knee ext. 90
o
Knee flex. 90
o
Kontroller
Sikjaer et al,
Knee ext. 60
o
HypoPT
Knee flex. 60
o
Hypoparathyreoidisme
Muskel funktion versus matchede kontroller
Timed get up and go test
Sekunder
30
P<0.01
25
•
•
•
•
•
•
Begynd tidsmåling
Rejse sig fra stol
Gå til linie på gulv
Vende tilbage til stolen
Sætte sig igen
Slut tidsmåling
20
15
P<0.01
10
5
0
Timed up and go
Controls
Sikjaer et al,
Repeated chair stands
HypoPT
Repeated chair stand
•
•
•
•
Begynd tidsmåling
Rejs dig fra stolen 5 gange
Sætte sig I stolen
Slut tidsmåling
Konklusion
• Konventionel behandling kan i de fleste tilfælde medfører
et normalt kalkindhold i blodet
• Der skal anvendes en lille kalcium dosis og reguleres
ved hjælp af 1α-hydroxyleret vitamin D
• Man skal stile mod kalciumværdier nedadtil i
normalområdet eller let nedsat, der ikke medfører
symptomer på for lavt kalk
• Behandlingen korrigerer ikke nedsat livskvalitet, nedsat
knogleomsætning, øget knoglemasse og nedsat
muskelkraft.
• Betydningen af disse forhold eller risikoen for hjertekarsygdom på lang sigt er ikke kendt