07-06-2013
Type 1 og 2 diabetes / adipositas
Patofysiologi
Forebyggelse og behandling af insulin resistens.
Aetiology of Diabetes by Age of Diagnosis
Type 2
LADA
(Latent autoimmune diabetes in adults)
Type 1
MODY (Maturity onset diabetes in the young)
MIDD
5
(mitochondrial diabetes and deafness)
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Age of diagnosis
Genetics of diabetes mellitus
Unknown type 2 diabetes
genes (~ 70 %)
Wolfram (< 1 %)
MIDD genes (< 1 %)
Insulin receptor (< 1 %)
MODY genes (~ 4 %)
Unknown LADA
genes (~ 10 %)
Unknown type 1 diabetes
genes (~ 15 %)
1
07-06-2013
Type 1 diabetes mellitus
-celle funktion væk (ingen insulin produktion)
Normal insulin følsomhed (NB!).
Livsstil ændring uden betydning for
patogenese eller patofysiologi.
Faste Insulin (pmol/L)
Type 2 Diabetes
Nedsat insulin følsomhed og svigtende insulin
produktion
160
140
120
100
80
60
40
20
0
4
7
10
13
16
19
Faste glukose (mM)
Insulin sensitivitet - Insulin resistens - glucose clamp teknik.
Glucose Infusion Rate and glucose concentrations
12
6,00
*
4,00
6
3,00
4
2,00
2
1,00
0
0,00
Glucose conc. (mmol/L)
8
5,00
GIR, Before
GIR, After
Plasma glucose, Before
Plasma glucose, After
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
10
0
10
5
11
0
11
5
12
0
GIR (mg/min/kg)
10
Time (min)
2
07-06-2013
Øget ß-cell
insulin produktion
Insulin resistens
Risiko faktorer
• Genetisk arv
• Erhvervet
•Fedme
•Inaktivitet
• Andre
• Acromegali
• Mb. Cushings
• Lipodystrophy
Kompensatorisk hyperinsulinemi
Normal glukose tolerance
ß-cell
dysfunktion
Relativ insulin mangel
Nedsat glukose tolerance
1.
2.
3.
Risiko faktorer
• Genetisk arv
• Erhvervet
•Glucotoxicity
•Lipotoxicity
Type 2 Diabetes
Defekt insulin sekretion
Øget hepatisk glukose produktion
Lipid nedsætter insulin sekretionsevnen
1st degree relatives: Intralipid to approximately double the plasma FFA concentration and
then received a 2-h hyperglycemic (7 mM) clamp.
Kashyap S. et al, Diabetes 52:2461-2474, 2003.
Leverens glukose produktion er øget hos T2DM.
5
11
(mM)
17
DeFronzo RA, et al. Metabolism 38:387–395,1989 + Diabetes 37:667-687, 1988.
3
07-06-2013
Insulin action …. Much more than glucose
uptake!
Muscle:
Increase
glucose
uptake
Adipose
tissue:
GLUT4uptake
translocation & blood flow ↑
• Increased •glucose
Liver:
•
Increase
glycogen
synthesis
• Inhibition of lipolysis
• Decreased
output,
due to:
• glucose
Increased
protein
•
Hormone
Sensitive
Lipasesynthesis
inhibition + proteolysis ↓
•
Decreased gluconeogenesis + increased glycogen synthesis
• Increased
potassium
uptake
• Stimulation
of lipoprotein
lipase
(in
• Decreased
formation
of
ketone
bodies
capillaries
around adipocytes)
• Stimulation
of uptake of ketone bodies
• Increased
lipid synthesis
•
Hydrolyses
the triglyceride that resides in e.g.
•
VLDL and chylomicrons
to FFAphosphate
and
• Re-esterification
of FFA with glycerol
(from glycolysis or glycerol)
monoacylglycerol.
FFA isinthen
up (Acetyl-CoA
by the
• Stimulation
of enzymes involved
lipid taken
synthesis
carboxylase +
adipocytes.
fatty acid
synthase)
• • Indirectly
Increases
potassium
uptake
by increased
Manolyl
CoA which inhibits Carnitine acyltransferase)
•
Increased protein synthesis + proteolysis ↓
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 2010 (*BMI ≥30, or ~ 30 lbs. overweight for 5’ 4” person)
No Data
<10%
10%–14%
15%–19%
20%–24%
25%–29%
≥30%
4
07-06-2013
Visceral Fat Distribution
Normal
Type 2 Diabetes
Forventet overlevelse ved overvægt eller fedme i voksenalderen
- excl. effekt af rygning!
Peeters, A. et al. Ann Intern Med. 2003;138:24.
5
07-06-2013
Age-Adjusted Relative Risk
Link Between Obesity and Type 2 Diabetes:
Nurses’ Health Study
120
100
80
60
40
20
0
<22
22- 23- 24- 2522.9 23.8 24.9 26.9
27- 2928.9 30.9
3133- >35
32.9 34.9
BMI (kg/m2)
Colditz GA, et al. Ann Intern Med. 1995;122:481-486.
Diabetes and Gestational Diabetes Trends Among
Adults in the U.S., BRFSS 2001
No Data
<4%
4%-6%
6%-8%
8%-10%
>10%
Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes,
and other obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003 Jan 1;289(1).
6
07-06-2013
Fordeling på socialgruppe
16
14
12
Socialgruppe I
Socialgruppe II
Socialgruppe III
Socialgruppe IV
Socialgruppe V
Socialgruppe VI
10
% 8
6
4
2
0
Overvægtige
Fede
Due P, Holstein BE. Skolebørnsundersøgelsen. 2. rev. udg. København: Københavns
Universitet - Institut for Folkesundhedsvidenskab; 2003.
Fordeling – etnisk baggrund
14
12
10
Danske
8
%
6
Indvandrere fra rige
lande
4
Indvandrere fra fattige
lande
2
0
Overvægt
Fedme
Due og Rasmussen 2007
Komplikationer som følge af svær overvægt hos børn i
alderen 5 - 18 år
Skønnet prævalens blandt svært
overvægtige børn
Forhøjede triglycerider
Forhøjet total kolesterol
Høj LDL kolesterol
Lav HDL-kolesterol
Forhøjet blodtryk (Hypertension)
Nedsat glukose tolerance
Hyperinsulinæmi
Type 2-diabetes
Metabolisk syndrom (3+)*
Metabolisk syndrom (4+)* (alder 1017.9 år)
Fedtlever (Hepatisk steatose)
21,5 %
22,1 %
18,9 %
18,7 %
21,8 %
8,4 %
33,9 %
0,5 %
23,9 %
4,6 %
37,9 %
*Metabolisk syndrom blev defineret ved tilstedeværelse af nogle af følgende symptomer:
hypertension, central fedme, reduceret HDL kolesterol, forhøjede triglycerider, forhøjet blod
glukose.
Lobstein T, Jackson-Leach R. Estimated burden of paediatric obesity and co-morbidities in
Europe. Part 2. Numbers of children with indicators of obesity-related disease. Int J Pediatr
Obes 2006;1:33-41.
7
07-06-2013
Vi spiser bare mere af alting….
Variationer i vægtøgning. Tvillinge studie: + 1000 kcal per dag, 6dage/uge i 100 dage
F
varians (mellem tvillinge par )
varians (mellem to tvillinger i samme par )
Visceralt fedt
Når F er 3, betyder det
at variationen er tre
gange større mellem
parrene end inden for
tvillinge parene.
r (korrelationen) viser forholdet mellem
tvilling A og B.
Hvis r = 1.00 er responset identiske
mellem de to tvillinger.
Konklusion:
Genetiske faktorer er
afgørende for hvor meget
vi tager på, ved et givet
stimulus.
Bouchard, C et al. NEJM 1990; 322:1477.
8