Vaikean astman kehittyvä hoito Jussi Karjalainen TAYS Allergiakeskus 7.11.2014 Sidonnaisuudet (viimeiset 2 v) Sidonnaisuuden laatu Yritykset / yhteisöt Saanut apurahan Tampereen Tuberkuloosisäätiö Omistan osakkeita Ei Saanut palkkaa/palkkion Luennot ja asiantuntijatehtävät: ALK, AZ, BI, Chiesi, GSK, MSD, Mundipharma, Novartis, Takeda Suunnitellut koulutustilaisuuden ja saanut ky:lta palkkion ALK, Novartis, Takeda Osallistunut kongressiin ky:n osittain tai kokonaan maksamana BI, Chiesi, GSK Osallistunut hallintoelinten toimintaan Ei Ollut työ-/konsultaatiosuhteessa Almirall, GSK, Novartis, Stallergenes Vastaanottanut muuta tukea Ei Astma (ICD-9) 493.0 Extrinsic asthma 493.1 Intrinsic asthma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 Astmaohjelma 1994 - 2004 Astman vaikeusaste ►  1995 GINA hoitosuositus §  Vaikeusaste määritetään ennen hoitoa tehtyjen havaintojen perusteella ► Oireet ► Keuhkofunktiot §  Jaksottainen, lievä keskivaikea ja vaikea §  Hoidon valinta vaikeusasteen mukaan ►  2002 GINA hoitosuositus §  Käytetty lääkitys lisättiin määrittelyyn Astman hallinnan tasot osittain hallinnassa hallinnassa (kaikki alla olevat) Päiväaikaiset oireet (joku alla olevista viikon aikana) ei lainkaan (≤ 2 x viikossa) useammin kuin kahdesti viikossa Aktiviteetin rajoitteet ei lainkaan yksikin Yöoireet / heräily ei lainkaan yksikin ei lainkaan useammin kuin kahdesti viikossa Avaavan oirelääkkeen tarve Keuhkofunktio (PEF tai FEV1)¤ ei hallinnassa (alle kahdesti viikossa) normaali kolme tai useampi ”osittaisen hallinnan” piirrettä viikon aikana alle 80% omasta parhaasta *Pahenemisvaihe vaatii aina lääkityksen arviointia. Määritelmän mukaan pahenemisvaihe tarkoittaa aina ”ei hallinnassa” -viikkoa Pahenemis- ei lainkaan ¤ Spirometrimittaus on epävarma menetelmä alle 6-vuotiailla lapsilla vaiheet yksi vuodessa* yksi* www.ginasthma.com IMI 2011 WHO 2010 Bousquet J et al. JACI 2010 Bel E et al. Thorax 2011 IMI 2011 WHO 2010 Bousquet J et al. JACI 2010 Refractory asthma Bel E et al. Thorax 2011 1.  Untreated severe asthma 2.  Difficult-to-treat severe asthma 3.  A) Treatment-resistant severe asthma: Refractory asthma B) Treatment-resistant severe asthma: Patients needing continuous high level treatment Astma PSHPssa ► Väestö n. 522 000 ► Astmaa sairastavia 30 000 – 45 000 ► Astman hallinta ei hyvä 12 000 – 27 000 ► Astmatesti ► Vaikea < 20 pistettä astma ► Esiintyvyys 5 – 10% 1 500 – 4 500 Astmapotilas asianmukaisesta lääkehoidosta huolimatta -  Huono hoitotasapaino -  2 pahenemisvaihetta / vuosi Vaikeahoitoinen astma Sitoutuminen -  Lääkeostot ja käyttö -  Inhalaatiotekniikka -  Omahoidon osaaminen -  Elämänhallinta Muu sairaus Ulkoiset tekijät -  Työ ja koti -  Allergeenit -  Sisäilma -  Lääkkeet Astmadiagnoosin varmistaminen Astma Liitännäissairaudet ja fenotyypitys -  Nenä ja sivuontelot -  Laryngeaaliset ongelmat -  Keuhkoparenkyymi ja ilmatiet -  Refluksitauti -  Eos, ASA-intoleranssi, home-IgE Vaikea astma Early-onset, severe SAD Exacerbation-prone Samter’s triad - AERD SAFS SMM-paucigranul. Steroidiresistenssi Β2-herkkyys Vaikea allergia Krooninen obstruktio Astma + muu sairaus ABPA Churg-Strauss ILO / LD Syd. vajaatoiminta CVI Excessive Dynamic Airway Collapse Joosten S et al. Thorax 2012 Voimakas uloshengitys CPAP 10cmH20 Wenzel SA. Pulm Pharma Therap 201 Allerginen astma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 Allerginen astma ► Lapsuudessa alkavan astman perustyyppi §  Ainoa astman fenotyyppi, johon on olemassa koe-eläinmalli §  Aikuisilla olennaista ei ole herkistyminen vaan allergiset astmaoireet ► Yleensä herkkä kortisonille §  ICS, +LTRA, +LABA ► Allergisen nuhan aktiivinen hoito! ► Vaikeat oireet: Siedätyshoito ja anti-IgE Omalitsumabi allergisessa astmassa Suurin hyöty potilailla, joilla on eosinofiiliseen tulehdukseen sopiva löydös Hanania NA et al. AJRCCM 2013 Lebrikisumabi (anti IL-13) ►  Jakamattomassa astmajoukossa IL-13 vasta-aineen vaikutus lievästi myönteinen ►  Korkean periostiinipitoisuuden tai korkean FeNO:n potilailla hyödyt selvästi suuremmat Corren J et al. NEJM 2011 Aikuisten eosinofiilinen astma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 Aikuisten eosinofiilinen astma ► Potilaat sekä atooppisia että ei-atooppisia §  Usein kroonista sinuiittia tai polyyppitautia §  Verieosinofilia voimakkaasti yhteydessä ylähengitystieoireisiin ► P.os. kortisoni jaksottaisesti tai pitkäkestoisesti, jos inhalaatiolääkkeet ja yälähengitysteiden lääkehoito + kirurgia ei riitä ► Lääkehoidon aikana eosinofilian kriteerinä: §  B-Eos > 0,30 (> 0,15) Mepolitsumabi (Anti-IL-5) Ortega HG et al. NEJM 2014 CRSwNP + astma (SE-IgE?) Bachert C & Zhang N. J Int Med 2012 Aspirin-exacerbated respiratory disease Wenzel SE. Nature Medicine 2012 AERD ► Samterin triadi §  Astma, ASA-intoleranssi ja nenäpolypoosi §  Ylähengitystielöydös yleensä polypoottinen pansinuiitti §  Kirurgisen hoidon hyödyt usein väliaikaisia ► NSAID-lääkkeitä vältettävä ► Astmalääkityksen lisääminen ei auta, jos ylähengitystietulehdus on aktiivinen ► Uusi hoitomuoto: ASA-siedätys Swierczynska-Krepa M et al. JACI 2014 Liikalihavuuteen liittyvä astma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 Liikalihavuuteen liittyvä astma ► Runsaasti oireita – harvoin vaikeita pahenemisvaiheita ► Hyvää hallintaa vaikea saavuttaa lääkehoidolla §  Osa oireista liittyy ylipainon aiheuttamaan lisärasitukseen ja mekaaniseen haittaan §  Rasvakudos vaikuttaa inflammaatioon §  GER usein lisäongelmana ► Painonpudotus parantaa astman hallintaa §  VLCD ja laihdutusleikkaukset Hakala K et al. Chest 2000 Tupakoitsijan neutrofiilinen astma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 Steroidiresistenssi ► Osoitettu vaikeaa astmaa sairastavilla, tupakoivilla astmaatikoilla ja COPD:ssa ► Useita mekanismeja §  Reseptorin (α) kulkeutuminen tumaan heikentynyt §  Kilpailevan reseptorin (β) lisääntyminen §  Histonideasetylaasin (HDAC) vähentynyt ekspressio §  macrophage migration inhibitory factor (MMIF) lisääntyminen ► Barnes PJ. JACI 2013 Tupakointi ►  Tablettisteroidikuurin (Prednisolon 40mg x 1 2 viikkoa) vaikutus astmaan §  §  §  §  Satunnaistettu Plasebokontrolloitu Kaksois-sokkoutettu Cross-over ►  Tupakointi aiheuttaa steroidiresitenssia Chaudhuri R et al. AJRCCM 2003 D-vitamiini ja ICS-vaste < 20 ng/ml 20 – 30 ng/ml >30 ng/ml (n = 1024) Wu AC et al. AJRCCM 2012 D-vitamiini ja ICS-vaste < 20 ng/ml 20 – 30 ng/ml >30 ng/ml Suomalaisesta aikuisväestöstä D-vitamiinitaso on < 20ng/ml 36.0 % naisista ja 30.6 % miehistä - D2D väestötutkimus v.2007 CAMP-study 5 – 12 v. (n = 1024) Wu AC et al. AJRCCM 2012 Ei-tulehduksellinen sileän lihaksen astma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 Ei-tulehduksellinen astma ► Voidaan tunnistaa vain tekemällä tarkka inflammaation määritys §  Bronkoskopia §  Indusoitu yskös ► Toistaiseksi lääkehoidossa oltava kuitenkin aina anti-inflamatorinen valmiste ► Mahdollinen hoitomuoto tulevaisuudessa: Bronkiaalinen termoplastia Bronkiaalinen termoplastia ► Hoidon vaikuttavuus epävarma §  Toistaiseksi tutkittu runsaasta lääkityksestä huolimatta oireilevia potilaita §  Tarkempaa fenotyypitystä ei ole tehty ► Tulehduksellinen alatyyppi ► Hyperreaktiviteetti, krooninen obstruktio Vaikeahoitoinen astma ►  Oireita ja pahenemisvaiheita kattavasta astmalääkityksestä huolimatta ►  Selvitä §  Onko potilaalla todellakin astma §  Käyttääkö potilas määrätyt lääkkeet §  Johtuvatko oireet muusta sairaudesta ►  Usein tarvitaan kohdennettuja lisätutkimuksia ►  Selvittely ja jatkohoito tulisi keskittää yksiköihin, jossa on laaja-alaista (monen erikoisalan) osaamista Currie GP et al. BMJ 2009 Heterogeenisuus ►  Ilmateiden toiminnan alueittainen vaihtelu (heterogeenisuus) on vähäistä suurissa ilmateissä ►  Ilmiö lisääntyy mentäessä pieniin ilmateihin ►  Terveissä keuhkoissa heterogeenisuutta on vähän Usmani OS and Barnes PJ. Ann Med 2011 Sample entropy ► SampEn (R5 – R20, 150 s, 750 mittausta) §  Obstruktion heterogenian vaihtelun mittari §  Voimakkaasti yhteydessä pahenemisvaiheisiin Control Asthma Gonem S et al. ERJ 2012 PEF-arvojen ajallinen vaihtelu Thamrin C et al. Thorax 2011 Rasitusastma Wenzel SE. Nature Medicine 2012 EIB (rasitusastmareaktio) ►  Hengästyminen ja ventilaation kiihtyminen johtavat hengitysteiden limakalvojen kuivumiseen, solujen osmoottisen tasapainon häiriöön ja keuhkoputkia supistavien välittäjäaineiden vapautumiseen syöttösoluista ►  Reaktio ilmenee tyypillisimmin hyvin voimakkaan, 6-8 minuutin kestoisen rasituksen jälkeen, mutta voi ilmaantua myös pitkäkestoisen suorituksen aikana §  voimakkainta vasta 4-5 minuutin kuluttua rasituksen päättymisestä, mutta se voi ilmaantua myöhemminkin §  yleensä se korjautuu itsestään viimeistään 20-30 minuutin kuluessa §  Rasitusastmareaktion jälkeen seuraa 2-4 tunnin kestoinen ns. refraktaariaika, jonka aikana keuhkoputkien herkkyys rasitukselle on vähentynyt. EIA (rasitusastma) ► Tutkimusten perusteella tässä ryhmässä on näyttöä Th2-tyypin tulehduksesta §  Lapsilla rasitusaltistus on ensisijainen provokaatiotesti §  Toisaalta hiihtäjillä tehdyssä biopsiatutkimuksessa havaittiin neutrofiilivaltainen inflammaatio ► Lapset: ICS, +LTRA/+LABA ► Aikuiset: ICS, +LABA, +LTRA ► Erotusdiagnostiikka muistettava jos lääkevaste on huono! International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma Sairastumisikä ►  Ikä astman ilmaantuessa erottaa paremmin astman alatyyppejä kuin jako allergiseen – ei allergiseen §  Lapsuuden allergioilla on vähäinen merkitys astmaan sairastumisessa myöhemmällä iällä ►  Lapsuuden astma (<12 vuotiaana alkava) liittyy yleensä muihin allergisiin sairauksiin kuten allergiseen nuhaan ja atooppiseen ekseemaan §  40% lapsena sairastuneista on ollut aiemmin atooppinen ekseema §  Vain 4% aikuisena sairastuneista on sairastanut atooppista ekseemaa ►  Kokonais-IgE ja spesifin IgE:n pitoisuudet ovat lapsena sairastuneilla keskimäärin korkeampia ►  Ylipaino vaikuttaa lapsuudessa sairauden vaikeusasteeseen kun myöhemmin se edustaa enemmän omaa alatyyppiä ►  Wenzel SE. Nature Medicine 2012