Opioidien aiheuttama
hyperalgesia
Kivun hoito moniammatillisena yhteistyönä
Tampere 13.11.2014
Vesa Kontinen, dosentti, osastonylilääkäri
HYKS, Operatiivinen tulosyksikkö, ATEK
Jorvin sairaala, leikkausyksikkö
Sidonnaisuudet
• vastaanottanut tavanomaisia luentopalkkioita eri
lääke- ja tarvikeyritysten (ml Grünenthal, Janssen-Cilag,
MSD, Mundipharma, Orion, Pfizer, Steripolar) järjestämistä
tai tukemista koulutustilaisuuksista
• työskennellyt tutkijana Janssen Research Foundationin
(osa Johnson & Johnson konsernia) palveluksessa 20002002
• HUS Lääkeneuvottelukunnan jäsen
Erityiset kiitokset LT Tarja Heiskaselle avusta
tämän esityksen valmistelussa!
OIH
• mistä on kyse?
• vain rottia ja remifentaniilia?
• mahdollisia mekanismeja
• kliininen merkitys
• erotusdiagnostiikkaa
• hoitomahdollisuuksia
Opioidien aiheuttama hyperalgesia
(opioid-induced hyperalgesia, OIH)
• Paradoksaalinen kivun voimistuminen opioidin
annon seurauksena
• Ilmenee joko hoidon kohteena olevan kivun
alueella tai yleistyneenä kivun voimistumisena
Colvin & Fallon 2010
Kudosvaurio
Hermovaurio
Sisäelinkipu
Tulehdusreaktio
Luumetastaasi
Taudin
eteneminen
Ei-lääkkeellinen
kivun hoito
Muu kipulääkitys
Ahdistus
Liikkuminen
Syöpäpotilaan
opioidin
tarve
Toleranssi
OIH
Lääkeaineiden
yhteisvaikutukset
OIH
– opioidien aiheuttama kipujärjestelmän
herkistyminen
– lisääntyy opioidiannosta nostamalla
– korjattavissa lopettamalla opioidi tai pienentämällä
sen annosta
Toleranssi
– lääkevasteen heikkeneminen
– korjattavissa suurentamalla opioidiannosta
OIH
opioid tolerance
Chu et al. 2008
OIH koe-eläimillä
Celerier et al. 2001
OIH terveillä vapaaehtoisilla
Koppert et al. 2003
(via Koppert & Schmelz 2007)
OIH opioidien väärinkäyttäjillä
Pud et al. 2006
>4 m
<5 m
Ren et al. 2009
Treister et al. 2012
Compton et al. 2012
OIH kipupotilailla:
temporaalinen summaatio QST:ssa
control (n=41)
pain, no opioid (n=41)
pain+opioid (n=58)
Chen et al. 2009
Toksiset metaboliitit
• morfiini-3-glukuronidi
• munuaisen vajaatoiminta
• hyperalgesia
• kouristukset (GABA / glysiini)
• p-glykoproteiinin estäjät
Lewis et al. 2010
Koppert & Schmelz 2007
NMDA-reseptoriaktivaatio
Celerier et al. 2001
infusion
Koppert et al. 2003
Gliasolujen aktivaatio selkäydintasolla
adapted from Hutchinson & Watkins 2014
IL-1 converting
enzyme
Hutchinson et al. 2010
Vanilloidireseptorien herkistyminen
chronic opioid
b-arrestin 
TRPV1 
-sensitisation
-receptor density
Vardanyan et al. 2009
OIH?
Prostaglandiinien vapautuminen
n=16
Lenz et al., Pain 2013
Laskevan inhibition heikentyminen
• Rostroventraalinen medulla (RVM)
ON-neuronit (nosiseptiivisten vasteiden fasilitaatio)
OFF-neuronit (nosiseptiivisten vasteiden inhibitio)
NEUTRAL -neuronit (ei vastetta nosiseptiolle)
• ON-neuronien aktiviteetti lisääntyy naloksonilla
aikaansaadussa opioidivieroituksessa
• CCK ja nosiseptiini vähentävät OFF-neuronien
aktiviteettia
• ON/OFF-aktiivisuuden epätasapaino yksi
opioidihyperalgesian mekanismi?
DNIC (diffuse noxious inhibitory control)
conditioned pain modulation
pain, no opioid (n=37)
pain treated with opioid (n=73)
(101 ± 166 mg MO po)
Ram et al. 2009
Laskevan fasilitaation vahvistuminen
mRNA expression in DRG
Liang et al. 2011
β-adrenergisten reseptorien vaikutus
opioidihyperalgesiaan hiirillä
Liang et al. 2006
β-salpaajan vaikutus
opioidihyperalgesiaan vapaaehtoisilla
n = 10
Chu et al. 2012
Kliinisiä tilanteita, joissa OIH
voi olla merkityksellinen
• Opioidia preoperatiivisesti käyttänyt potilas ja
korostunut postoperatiivinen kipu
• Akuutit suuret opioidiannokset (remifentaniili,
fentanyyli) ja postoperatiivinen kipu
• Suuret opioidiannokset kroonisen (syöpä)kivun
hoidossa
• Opioidien haittavaikutus/vieroitusoire
päihdekäyttäjillä
Kliininen OIH-diagnoosi
• increased pain during opioid treatment
• no evidence for disease progression
• no evidence for opioid withdrawal
• no evidence for opioid tolerance: decreased pain in
response to an adequate opioid rescue dose
• decrease in pain intensity in response to a reduction in
opioid dose (gradual dose reduction might be required
to avoid abstinence syndrome)
• no evidence for addictive behavior
Eisenberg et al. 2014
Pasero & McCafferery 2012
Holtman & Jellish 2012
OIH syöpäpotilaalla?
• muista opioidihyperalgesian mahdollisuus
• arvioi tilanne:
taudin eteneminen?
hermokompressio?
(sädehoidettava?) (luu)metastaasi?
• pyri hoitamaan kipua myös non-opioidilääkkeillä jo
ennen mahdollisen opioidihyperagesian
kehittymistä
• jos opioidiannoksen nostaminen pahentaa kipua,
ei kannata nostaa opioidiannosta
• ketamiini, NSAID (uusi riskinarvio)
• metadoni?