Zoonoosit
Zoonoosit Tartuntatautipäivät 10.11.2015 Jarmo Oksi Infektioylilääkäri, prof Tyks, TY Turku University Hospital Jarmo Oksi Disclosure of conflicts of interest • Lectures, congress travel, consultations: Abbott/AbbVie, Astellas, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences Finland, GlaxoSmithKline, MSD Finland, Pfizer, Ratiopharm, Tibotec/Janssen Zoonoosi • • • eläimistä ihmisiin (tai päinvastoin) tarttuva infektio eläin voi olla vain tartunnankantaja tai sairas tartunta voi tapahtua a) suoraan (suora kosketus tai eläimen uloste) b) saastuneen ruoan tai ympäristön välityksellä c) vektorin (hyttynen, puutiainen) välityksellä • • • • usein tartuntaa voidaan estää kohtalaisesti varomalla riskikäyttäytymistä Zoonoosikeskus (2007-): Eviran ja THL:n asiantuntijoiden verkosto, jonka kautta koordinoidaan -eläimille ja ihmisille yhteisten taudinaiheuttajien seurantaa -sekä ruokamyrkytysepidemia- ja mikrobilääkeresistenssiseurantaa, -tiedon keräämistä ja seurantatulosten julkaisemista. Keskus osallistuu lisäksi epidemiaselvityksiin, zoonooseja koskevaan viestintään ja niihin liittyvään koulutukseen. Elintarvikeketjun alkutuotannossa tapahtuva riskien hallinta on helpompaa ja halvempaa kuin epidemioiden hoito Elintarvikkeiden käsittelyn hygienia, elintarviketyöntekijöiden salmonellaseulonta Eläinkontakti • ammatillinen altistus: karjanhoito ym. • lemmikkieläin kotona • lisääntyneeseen lemmikkien matkustamiseen, näyttelytoimintaan ja salakuljetukseen voi liittyä odottamattomia riskejä • harrastus: metsästys, ratsastus • eläinpurema • vektorivälitteinen: puutiaisen tai hyttysen pisto Bakteeri-infektioita Zoonooseja tunnetaan >200 • Kampylobakterioosi (C. fetus / C. jejuni) • Tularemia eli jänisrutto • Rutto • Räkätauti eli malleus • Leptospiroosi • Q-kuume • Listerioosi • Lymen tauti eli borrelioosi • Punatauti • Salmonelloosi • Yersinioosi (aiheuttajana Yersinia pseudotuberculosis) • Tuberkuloosi • Stafylokokki • Jäykkäkouristus eli tetanus Virusinfektioita • Arbovirusinfektiot (TBE, Dengue, Keltakuume Pogostantauti) • Hantavirusinfektiot (Myyräkuume, muut) • H5N1 -lintuinfluenssa • Suu- ja sorkkatauti – mutta ei ihmisellä • Rabies (Vesikauhu) Parasiittien aiheuttamat • • • • • • • • • • • • • • Sienten aiheuttamat zoonoosit Ekinokokkoosi (aiheuttajana ekinokokit, esimerkiksi Echinococcus granulosus • heisimato) Heisimato (Taenia saginata) • Hevosen heisimato (Anoplocephala perfoliata) Koiranheisimato (Dipylidium caninum) Koiran suolinkainen (Toxocara canis) Kääpiöheisimato (Hymenolepis nana) Lampaan maksamato (Fasciola hepatica) Lapamato (Diphyllobothrium latum) Malaria (Plasmodium-suvun alkueläinten aiheuttama) Maksamato/Imumato (Clonorchis sinensis) Moniezia expansa, lampaan, naudan ja vuohen heisimato Trikinoosi (aiheuttajana trikiini eli Trichinella spiralis) Toksoplasmoosi Unitauti eli afrikkalainen trypanosomiaasi (Trypanosoma-suvun alkueläinten aiheuttama) Pälvisilsa (Tinea capitis) Muut, invasiivisetkin Tietyt infektiot tyypillisiä tiettyyn eläinkontaktiin liittyen (infektiiviset annokset ym. ratkaisevia) • • • • • Nauta, lammas, vuohi - terve: EHEC, salmonella, kampylobakteeri, yersinia, listeria -sairas: salmonella, listeria, Cryptosporidium parvum, Coxiella burnetii Sika - terve: MRSA, salmonella - sairas: influenssavirus, Erysipelothrix rhusiopathiae - villisika: Brucella (löydetty myös Suomesta E-Karjalasta 2015) Siipikarja, linnut - terve: ESBL-E.coli, salmonella, kampylobakt, lintuinfluenssa H5N1 - sairas: Chlamydophila psittaci, E. rhusiopathiae, Mycobacterium avium, H5N1 Hevonen - Streptococcus equi subsp zooepidemicus (meningiittimahdollisuus, myös ruokamyrkytykset – myös vuohenjuusto) , MRSA, West-Nile virus Koira, kissa - terve: MRSA, Pasteurella, Capnocytophaga canimorsus, Toxoplasma, Brucella, Echinococcus granulosus (1.tapaus todettu suom lintukoirilta saatuna) - sairas: Brucella, Rabies a) suoraan (suora kosketus tai eläimen uloste) b) saastuneen ruoan tai ympäristön välityksellä Salmonelloosin infektiotyypit • Salmonelloja yli tuhat lajia (gramnegat. aerobisia sauvoja) • Enteriitti: lukuisia serotyypppejä voi olla aiheuttajina – mm. - S. enteritidis - S. typhimurium (hiirilavantauti) • endotoksiini biologisesti hyvin aktiivinen ja voi johtaa endotoksiinisokkiin ja DIC:iin • joskus myös enteriittejä aiheuttavat salmonellat pääsevät verenkiertoon aiheuttaen sepsiksen • Baktereeminen yleisinfektio (lavantauti tai salmonellasepsis) - yleisimmin aiheuttaja Salmonella typhi (lavantauti, itämisaika 1-3 vi, hitaasti nouseva kuume) tai Salmonella paratyphi (pikkulavantauti) • Ripuli voi kokonaankin puuttua ja ilmenee usein vasta taudin kestettyä jo yli viikon • Mortaliteetti n. 10% ilman hoitoa – hoidetaan siis aina • Lavantautirokote (oraalinen Vivotif tai injisoitava Typherix) profylaksiassa: -suojateho 50-90% -suositellaan yleensä vain tavanomaisen turistialueen ulkopuolella tai maaseudulla (esim yli 2 viikon ajan) oleskeleville marlerblog.com Salmonellaenteriitti • • • • • • Salmonellat lisääntyvät kontaminoituneessa ruoassa (huonosti kypsennetty tai raaka liha, pastöroimaton maito, idut, ulkomaista alkuperää olevat vihersalaatit ja muut tuoretuotteet) Itämisaika 6-72 h (tav 2 vrk). Infektiivinen annos suuri (bakteerien lisäännyttävä ruuassa). Äkillinen vatsakipu + vetinen tai limaisverinen ripuli + kuume 3839 oC Paranee usein hoidotta, mutta voi joskus johtaa sepsikseen Septisessä salmonellainfektiossa absessimahdollisuus, endarteriitteja, aortiitteja ja infektiivisen aneurysman mahdollisuus Vakavan perustaudin yhteydessä potentiaalisesti hengenvaarallinen • • • • • • • Kliinisen sairauden (4-10 vrk) jälkeen oireeton kantajuus voi kestää pitkään (viikkoja – kuukausia, keskim. 5 vi) Immunologiset jälkitaudit mahdollisia, mm 10%:lle reaktiivinen artriitti Hoito Useimmiten antibioottihoitoa ei tarvita Antibioottihoito, jos korkeakuumeinen, muuten raju tai jos pot:lla perustauti - fluorokinolonit (siprofloksasiini 500mgx2 7 vrk tai keftriaksoni 2gx1 iv 5-7 vrk) Bakteremioissa hoitoaika väh 7-14 vrk Joskus salmonellakannalla voi myös olla ESBL-ominaisuus, jolloin vakavassa taudissa iv karbapeneemihoito ja lievässä po atsitromysiini Riskityön tekijät: kantajien hoito pidempi (jopa 3 viikkoa) – seuranta: viikon välein otettu ulostevilj x3 Salmonellatartuntojen ehkäisy • • • • • • Yleisvaarallinen tartuntatauti Lääkehoito ja sairaalahoito ilmaisia Tartunnankantaja voidaan pidättää työstä tartuntatautilain nojalla, mikäli katsotaan aiheuttavan tartunnan vaaran Suomi: 2500-3000 uutta salmonellatapausta /v - yli 80% ulkomailta Tavallisimpia tartunnanlähteitä ovat mm. huonosti kypsennetty tai raaka liha, pastöroimaton maito ja idut. Nisäkkäät, linnut ja matelijat voivat toimia oireettomina salmonellan kantajina ja tartunnanlähteenä (huom. myös lemmikkikoirat- ja kissat) • Elintarvikkeiden ja juomaveden valvonta -paikallinen vastuu kunnan terveyslautakunnalla, virkalääkärillä ja terveydensuojeluviranomaisilla kuva: iltalehti.fi (pekka karhunen) • • • • • • • • • • • • • • • Kampylobakterioosi Zoonoosi: siipikarja, siat, nautakarja, lampaat Campylobacterium jejuni (90-95%:ssa) Suomen tapauksista 70-80% ulkomaista alkuperää (lähde usein broileri) Kampylobakteeria keskimäärin 6,5 %:ssa kesä–lokakuun välisenä aikana teurastetuista broilerieristä • Kotimaassa kesäaikana saaduista kampylobakteeritartunnoista n 30% liittyy broilereihin ja 20% suoraan tai epäsuorasti nautoihin Infektiivinen annos pieni • Inkubaatioaika: 3 vrk (1-7) • Pitkäaikaiskantajuutta ei yleensä kehity • Yleisoireet (pahoinvointi ja oksentelu, vatsakivut päänsärky, lihas- ja nivelkivut, kuume) voivat edeltää ripulia eli voi olla 2- • vaiheinen Ulosteet vetisiä/verisiä Kuume voi olla korkea (sepsiskin mahdollinen) ja vatsakivut kovia Ripulin kesto yleensä 3-5 vrk • 10%:lle reaktiivinen artriitti Harvoin: endokardiitti, kolekystiitti, pankreatiitti, meningiitti • Immunologisena jälkitautina voi kehittyä Guillain-Barré polyradikuliitti Dg: F-vilj I tai F-BaktViP, (tai veriviljely, posit vain pienellä osalla systeemioireisistakaan) Kampylo-va jälkitautien dg:ssa Useimmiten itsestään paraneva Veriviljelypositiivisuus -> hoito Enteriitissä hoito tapauskohtaisesti - voimakasoireinen / sairaalahoitoa vaativa - vakava perustauti / raskaus Makrolidi: roksitromysiini 150mgx2 5-7 vrk /atsitromysiini 500mg x1 3 vrk Fluorokinolonit: resistenssi nykyään yleistä (ulkomailta saaduista 60% fluorokinoloniresistenttejä) Yersinioosi • • Y.enterocolitica -tartunta useimmiten kypsentämättömästä tai huonosti kypsennetystä sianlihasta. Monet eläimet, mm. jyrsijät ja linnut ovat Y. pseudotuberculosiksen kantajia. Tartuntoja on kuvattu tapahtuneen mm. vihannesten välityksellä. • Yersinia enterocolitica - pohjois- ja keski-eurooppa • - pohjoisamerikka Yleisin tartuntalähde sianliha (sikojen nielurisat ja suolisto) Itämisaika: 4-6 vrk. Infektiivinen annos suuri. Taudinkuva -enteriitti (kuume, ripuli) -suoliston lymfadeniitti (kovat vatsakivut, voi muistuttaa appendisiittia) • -immunologiset jälkitaudit (esim. • kyhmyruusu, reaktiivinen artriitti, myokardiitti tai glomerulonefriitti) mahdollisia • • • Yersinia pseudotuberculosa -maaperässä ja vesistöissä yleinen -useiden eläinlajien suolistofloorassa -epidemioita todettu 90-luvun loppupuolelta lähtien lähes vuosittain (mm. oppilaitoksissa) -tartuntalähde esim jäävuorisalaatti, porkkanat -taudinkuva: kuume, kovat vatsakivut Yersinioosin dg ja hoito -Dg: F-vilj I tai F-BaktViP, jälkitautien dg yersinia-va -Paranee useimmiten spontaanisti -Fluorokinolonit (esim siprofloksasiini 500mgx2 7 vrk), doksisykliini, trimetopriimi-sulfa, iv keftriaksoni Ei kroonista kantajuutta Epäselvää, estääkö hoito reaktiivista artriittia EHEC • • • • • • EHEC: enterohemorraaginen E. coli suolistobakteeri, joka voi aiheuttaa mm. virtsatieinfektioita. EHEC tuottaa shigatoksiineja, ja aiheuttaa veriripulia Yleisvaarallinen tartuntatauti, infektiivinen annos pieni –vain muutama bakteeri, aiheuttavat epidemioita, toksiinivälitteinen tauti Epideemiset kannat usein serotyyppiä O157:H7 2011 Saksan epidemia (itujen välityksellä, 3816 tapausta, joista 845 HUS ja 54 kuolemaa) tyyppiä O104:H4 2012 Turku, Kuralan Kylämäki: raakamaidon välityksellä lev epidemia. 6 lasta sairaalaan HUS:n vuoksi (5 tehohoitoon) Tartuntalähde yl nautakarjan uloste, leviäminen usein jauhelihan tai pastöroimattoman maidon välityksellä, mutta myös kosketustartuntana. Suomessa 10-40 tautitapausta vuodessa. Leviävät myös uloste-käsi-suu-kontaktin välityksellä. Aikuiset voivat olla oireettomia. Ulostenäyte otetaan kaikilta samassa taloudessa asuvilta ja oireisilta lähikontakteilta (esim. lapsia hoitaneet henkilöt, päiväkoti- tai koulukaverit, samassa laitoksessa/yksikössä olevat muut ihmiset). • • • • • • • • • Itämisaika: 3-8 vrk Kovat, kramppimaiset vatsakivut >5 vetistä ulostetta/24 h, ei kuumetta kovin usein Tyypillisesti muuttuu veriripuliksi, kesto 4-10 vrk Noin 10%(-20%):lla veriripulia seuraa erit lapsilla munuaisten vajaatoiminta (hemolyyttis-ureeminen syndrooma eli HUS) tai tromboottinen trombosytopeninen purppura (TTP) Dg: F-EHEC-vilj ja/tai F-EHEC-toksiini (PCRmenetelmällä) tai F-BaktViP Th: Antibioottia ei yl suositella (voi johtaa taudin pahenemiseen toksiinituotannon indusoitumisen vuoksi) Lapsilla vakava tauti, voi johtaa kuolemaan (-96 -02 yht 2 lasta ja 5 aikuista kuollut HUS:aan) EHEC-bakteeria erittyy ulosteeseen aikuisilla 1 vi ja lapsilla 1─3 vi ajan Bakteeriripuliepäilyn vuoksi sairaalahoitoon otettu potilas • • • • • • Empiirisesti siprofloksasiini - tehoaa salmonelloosiin - ei aina tehoa kampyloinfektioon, joka kuitenkin yl rauhoittuu itsellään. Jos vast tullessa oireinen, vaihdetaan hoito makrolidiin. Jos edeltävästi antibiootti: empiirisesti metronidatsoli C.diff. infektion epäilyyn Jos epäselvä tilanne, voi molemmatkin aloittaa Keskeistä nesteytys Kuumeisille ja veriripuloitsijoille ei loperamidia Voimakkaassa septisessä taudinkuvassa: keftriaksoni • Antibiootti empiirisesti ea:ssa? - lievää salmonella-enteriittiä ei • pidä/tarvitse hoitaa antibiootilla - siprofloksasiini tai keftriaksoni, jos antibioottihoidon tarve -atsitro-/roksitromysiini jos selvä sairaalahoitoa/antibioottia vaativa kampyloepäily, eikä yleisinfektion kuvaa Salmonella-enteriitissä 8 %:lla bakteremia • Riski suurempi jos ikä >65, kortisoni, IBD, immunosupressio, hemodialyysi aina antibioottihoito • Salmonella voi aiheuttaa arteriitteja ja sen vuoksi suositellaan antibioottia aina, jos aortan aneurysma tai keinoläppä • • • • Listerioosi Listeria monocytogenes, • Gram-posit sauvabakteeri maaperässä, pieninä määrinä elintarvikkeissa sekä eläinten ja ihmisten suoliston normaalifloorassa pastöroimattomissa maitotuotteissa, pehmeissä kypsennetyissä juustoissa kuten tuorejuustoissa ja homejuustoissa, www.canyoufreeze.com tyhjiöpakatuissa kuumakypsentämättömissä kalatuotteissa ja mädissä • Bakteeri voi lisääntyä jääkaappilämpötilassa, joten ”parasta ennen” -päivämäärän noudattamatta jättäminen lisää elintarvikkeen listeriariskiä • www.vau.fi • • • • • Vaikka listeria-bakteeri on yleinen elintarvikkeissa, sen aiheuttama tauti on harvinainen Yleisin tautimuoto on sepsis, noin 90 % kaikista listeriainfektioista Aiheuttaa myös aivokalvontulehdusta Suomessa 20–50 tapausta /v 2/3 tautitapauksista on yli 65vuotiailla Raskaana olevat, vastasyntyneet, immuunipuutteiset, alkoholistit sekä monisairaat vanhukset alttiimpia tartunnalle Voi esiintyä epidemioita, mutta yleisempiä ovat kuitenkin yksittäiset tartunnat Itämisaika on 7-70 vrk, useimmiten oireet 2 - 3 vrk kuluttua tartunnasta Slide: Jan Sundell Listerioosin oireet, dg ja hoito • • • • • • Listerioosi voi ilmetä lievänä kuume- tai ripulitautina Usein alkuun ainoa oire on korkea kuume, joka voi aaltoillen kestää useitakin päiviä eikä yleiskunto välttämättä heti huonone Myöhemmin päänsärky ja mahdollinen aivokalvotulehdus Ripulia ja muita vatsaoireita ei välttämättä ole, mutta on useammin kuin muissa sepsiksissä Listeriasepsis: 20 - 30 % kuolee hoidosta huolimatta (listeriasepsistä esiintyy useammin jo muista syistä huonokuntoisilla henkilöillä kuten immunosumprimoiduilla ja iäkkäillä) Perusterveillä harvinainen eikä yhtä vakava • • • • • • Kasvaa tavallisessa bakteeriviljelyssä, joten voidaan diagnosoida verestä tai likvorista Ensisijaisena lääkityksenä ampisilliini i.v. tai piperasilliini Gentamysiinin kombinoimista suositellaan Penisilliiniallergisille voidaan käyttää sulfatrimetopriimia, meropeneemia ja erytromysiinia Kefalosporiinit eivät tehoa Hoidon kesto i.v. bakteremioissa väh 2 viikkoa ja aivokalvotulehduksissa väh 3 viikkoa www.bbcgoodfood.com Slide: Jan Sundell Toxoplasma gondii on kissan loinen: ookystat eritteiden välityksellä maaperään -> kasviksiin ja nautaeläimiin • • • • • Toksoplasmoosi Raskausaikana: käsienpesu! Kasvikset: pesu Liha: kunnon kypsennys Puutarha: käsineet! Kissanhiekka: vältä! mtv.fi Ihminen voi saada toksoplasmoosin syömällä huonosti kypsennettyä naudan, sian tai lampaan lihaa tai kontaminoituneita vihanneksia, marjoja tai vettä. Tartunta käsien välityksellä esim. kissan hiekkalaatikosta mahdollinen Toksoplasmoosi on useimmiten oireeton mutta saattaa aiheuttaa lieviä yleisoireita, pientä kuumeilua tai väsymystä. Joskus kaulan tai takaraivon imusolmukkeet turpoavat. Suomalaisista noin 20 prosenttia on saanut toksoplasmatartunnan aikuisikään mennessä, suurin osa jo sikiöaikanaan. Aikuisiässä suomalaisilla tartuntoja 20–50 /v • • • • • Raskauden aikainen primaari-infektio on vaarallinen sikiölle. Sikiön tartuntavaara on 10 % (1.trimesteri) - 70 % (viim raskausviikot). Alkuraskauden aikana sairastettu infektio voi johtaa keskenmenoon, kohtukuolemaan tai sikiövaurioon, loppuraskaudesta taudinkuva on lievempi. Tuoreen toksoplasmoosin dg perustuu yleensä vasta-ainetutkimuksiin, mutta myös nukleiinihappotestiä käytetään Synnynnäinen toksoplasmainfektio johtaa usein krooniseen tautiin näkö- tai keskushermostovaurioineen Immunosuprimoiduilla potilailla toksoplasma voi aktivoituessaan aiheuttaa enkefaliitin Ruoan ja juoman välityksellä tarttuvien zoonoosien ehkäisy • • • • • • Kypsennä kaikki liha huolellisesti Pese raa’at vihannekset huolellisesti ennen syöntiä Säilytä kypsentämätön liha erillään vihanneksista, kypsennetyistä ruoista ja valmisruoista Vältä pastöroimatonta maitoa ja siitä valmistettuja tuotteita ja klooraamattoman pintaveden juontia sekä ”parasta ennen pvm ylittäneitä tuotteita” Pese kädet, veitset ja leikkuulaudat käsiteltyäsi niillä yllämainittuja tuotteita. Pese kädet saippualla ennen ateriaa, WC-käynnin jälkeen ja koskettuasi kotieläimiin. Sairastuneelle ohjeistus: -Pese kädet huolellisesti ennen ateriaa ja WC-käynnin jälkeen -Käytä nestesaippuaa ja omaa pyyhettä tai kertakäyttöpyyhettä -Jos vaippaikäinen lapsi on sairastunut, kädet on pestävä huolellisesti vaipanvaihdon jälkeen -Älä laita ruokaa muille • • • • • Kotieläimen (kissa&koira) puremat Kissanpuremat infektoituvat jopa 80%:ssa Koiranpuremista infektoituu alle 20% Aiheuttajat tavallisesti eläimen suun normaaliflooraa. Sekainfektioita usein. Sekä kissojen että koirien puremissa yleisin infektion aiheuttaja on Pasteurella: koirilla Pasteurella canis ja kissoilla Pasteurella multocida. Kissan puremista löytyy lisäksi usein strepto-, stafylo-, ja enterokokkeja ja eri anaerobisia bakteereja (mukaan lukien myös Fusobacterium nucleatum, joka tunnetaan erityisesti septisen tromboflebiitin aiheuttajana), toisinaan myös pahamaineisena tunnettu gramnegatiivinen sauvabakteeri Capnocytophaga canimorsus sekä joskus sikaruusun aiheuttaja Erysipelothrix rhusiopathiae tai harvoin kissanraapimataudin aiheuttaja Bartonella henselae. • Ab-hoito kissanpuremissa hyvin herkästi, vaikkei infektiooireita vielä olisikaan • Amoksisilliiniklavulaanihappo ensisijainen valinta: - profyl (3-5 vrk) - hoitoon (5-10- vrk) Tetanustehoste on myös aiheellinen. Capnocytophaga canimorsus –sepsis (case) • • • • • Koiran tai kissan puremasta yleensä Case: kotona ollut sairas kissa, joka oli jouduttu lopettamaan, tämä oli ripuloinut pitkin huoneistoa ja näitä potilas siivoillut. Nirhaumaa sormissa edeltävästi, mutta ei varsinaista puremaa. 2 vrk ennen sairaalaan tuloa alkanut kuumeilu, johon Buranaa. Sairaalaantulopäivänä vointi huonommaksi ja jalat alta. Tullessa sormet/varpaat sinertävät, vatsalla ja selässä laajoja marmoroituneita alueita, jotka kehittyvät ekkymooseiksi. leuk 3.4 – 22.7, tromb 24-15, CRP 274, krea 303-153, alat 294, bil 56-38, Tnt 30, etanoligelaatio + ja Fidd > 21, ProBNP 16600. Veriviljelyissä yhdestä näytteestä gram negat sauva, ja puhelintietona, että olisi Capnocytophaga canimorsus. Puumalavirusinfektio eli myyräkuume • • • • • • • Munuaisoireinen verenvuotokuume, jonka aiheuttaa metsämyyrien eritteistä aerosolin välityksellä tarttuva Puumala• virus Itämisaika 2-4 vi. Ei tartu ihmisestä toiseen Tauti alkaa korkealla kuumeella ilman hengitystieoireita. Seuraavaksi päänsärkyä, pahoinvointia sekä vatsa- ja selkäkipuja ja monilla ohimeneviä näköhäiriöitä (likitaittoisuus). Verenvuodot ovat harvinaisia. Ensimmäisen 1-2 vi aikana voi ilmetä • munuaisten vajaatoiminnan merkkejä kuten oliguriaa ja krea-arvon nousua. Toipumisvaiheessa virtsamäärät lisääntyvät yli normaalin. Jälkitauteja harvoin. Sairastettu tauti antanee elinikäisen immuniteetin Dialyysia tarvitaan väliaikaisesti 1 - 5 %:ssa. Myyräkuumekuolemat ovat äärimmäisen harvinaisia (<1/ v) Oireet ja löydökset - kuume, päänsärky, selkäkipu, pahoinvointi 55-100% - vatsakipu,lihassärky 30-70% - oliguria 55-70% - polyuria 97% - näköhäiriöt 12-36 % - petekkiat 1-12% - ripuli 12-20% - sokki, hypotonia <10% Lab - trombosytopenia 75% - proteinuria 90-100% - hematuria 60-90% - krea koholla 90-95% - CRP koholla 50-60% - maksa-arvot koholla 40-60% - hypoalbuminemia 25-65% - leukosytoosi 25-55% - puumalavirusvasta-aineet koholla 100% Kuva: Kimmo Taskinen Rabies (eli eläimillä: vesikauhu) • • • • Rabiesvirus on aina tappava itämisaika koirassa 3-15 vi; eritys sylkeen jo 3-8 vrk ennen oireita (raapii, nuolee, näykkii... raivo kasvaa, furious rabies, dumb rabies) - kuolema 4-10 vrk:n kuluttua yl. purema; aerosolitartunta mahd lepakkoluolasta tärk rabieksen prim.kantajat - eurooppa: kettu, supikoira, lepakot - pohj.amerikka: haisunäätä, pesukarhu, kettu, lepakot - et.ja keskiamerikka: koira, lepakot, mungo - afrikka: koira, sakaali, mungo, kettu, lepakot - aasia: koira, kissa, apinat, mungo, naali Rabies (eläimillä: vesikauhu) • itämisaika 20-90 vrk, joskus jopa 6 kk • voidaan estää pureman jälkeisellä rokotushoidolla (miel 1 vrk kuluessa) • Eläimen aivot EELAan; vaihtoehtona eläimen tarkkailu 10 vrk (rokotehoidon keskeytys jos lähteessä ei oireita) • dg: va, ag aivoista tai PCR syljestä • puremahaavan huolellinen puhd (70% alkoh., jodiliuokset), revisio, ei suturaatiota • Rabies-Imovax 1 ml (m.deltoideus) heti, 3, 7, 14, 30, (90) vrk • Jos suuri tartuntavaara annetaan aluksi myös rabiesimmunoglobuliinia • Jos hoito aloitetaan vasta oireiden jo alettua, tauti on aina tappava Matkatuliaisina myös mahdollisia… Bruselloosi Q-kuume • • • Itämisaika 2-4 vi, pastöroimaton maito tai kontakti karjaeläimiin, • kameliin jne, myös aerosolitartuntana • • Akuutti tai krooninen • Kuumeilu, päänsärky, kuiva yskä, pahoinvointi laihtuminen, nivelkivut • • Lymfadenopatia, mahd • hepatoslenomegalia, mahd endokardiitti, mahd• osteomyeliitti • • Ei tartu henkilöstä toiseen Aih. Coxiella burnetii (nautakarja, lammas, vuohi) Sairastunut eläin erittää bakteereja lähiympäristöönsä maidon, virtsan, ulosteiden ja synnytysjätöksien kautta. Kuivuneet eritteet pölyävät ilmaan aerosoliksi. Yl tartunta hengitysteiden kautta. Punkin pureman välityksellä mahdollinen. Ihmisestä toiseen tartuntoja on tapahtunut vain erittäin harvoin. 50%:lla äkillinen kuumetauti yl 2-3 vi kuluttua tartunnasta. Muita oireita: päänsärky, lihaskivut, sekavuus, kurkkukipu, kuiva yskä, rintakipu, pahoinvointi ja oksentelu, vatsakipu tai ripuli. Usein keuhkokuume ja maksa-arvojen nousu ja jopa maksatulehdus. Joskus voi pitkittyä (oireilu kuukausia, endokardiittimahdollisuus) Hoito: doksisykliini Ennuste: Suurin osa potilaista toipuu kokonaan muutaman kuukauden kuluessa myös hoidotta. Tauti jättää pysyvän vastustuskyvyn. Harvinaisia ulkomailta saatuja zoonooseja • Leptospiroosi - spirokeetta Leptospira interrogans - zoonoosi: villi- ja kotieläimet erittävät virtsaan - tartunta kontaminoituneesta maaperästä tai vedestä ihorikkojen, limakalvojen tai silmän sidekalvojen kautta - 1 vi kul tartunnasta voimakasoireinen kuumetauti (meningiitti, sekavuus, ihottuma, myokardiitti, keltaisuus) • • • • • • • Melioidoosi (jyrsijöiden valeräkätauti, aih. Burkholderia pseudomallei) endeeminen Kaakkois-Aasiassa ihon haavauman kontaminoituminen (myös merivesi), syöminen, nenän tai hengitysteiden kautta itämisaika muutamasta päivästä vuosiin bakteremia / keuhkoinfektio (ylälohko predilektiopaikkana) / sepsis / paikallinen märkivä ak. tai kroon. infektio kuolleisuus ilman antibioottia 95% hoito: tetrasykliini, amox+klavul.happo, imipeneemi, 3.polv kefalosporiinit, trim.sulfa; hoidon kesto väh. 1kk c) vektorin (hyttynen, puutiainen) välityksellä Tularemia • Jänisruttoa esiintyy vain pohjoisella pallonpuoliskolla ja taudin ilmaantuvuus on erityisen suuri Suomessa ja Ruotsissa. • Esiintyminen vaihtelee vuosittain – usein esim 3 vuoden sykli. Suomessa todetaan säännöllisesti suuria epidemioita, joissa sairastuu satoja, jopa tuhansia henkilöitä. Epidemiat kuitenkin rajoittuvat vain joillekin paikkakunnille, tyypillisesti Pohjanmaalle ja Keski-Suomeen. Eri vuosina epidemiat eri paikkakunnilla. Epidemiota esiintynyt vuosina -95, -96, 2000, -03, -06, -07, -09, -12. Tularemiaa todetaan runsaasti usein myyrävuotta seuraavana vuonna. • Tularemia-vasta-aineita 2 %:lla suomalaisista aikuisista • Francisella tularensis kuuluu myös potentiaalisten bioaseiden listaan • Jänisrutto tarttuu useimmiten hyttysen pistosta loppukesästä ja alkusyksystä. Sen oireita ovat muun muassa korkea kuume, hyönteisen pistokohtaan kehittyvä haavauma ja paikallisten imusolmukkeiden tulehdus. • • • • • • • • Tularemia (jänisrutto) Yl hyttyspuremasta (paarma, puutiainen harv) tai toisinaan aerosolitartuntana riistaa tai jyrsijöitä käsitellessä (jänis, myyrä,hiiri,piisami) tai heinäpölyistä 100-1000/v (jänis- ja myyräkantojen vaihtelu ja välittäjien, hyttysten määrä). Keski-Suomi, Pohjanmaa, Pirkanmaa, Kymenlaakso. Francisella tularensis (gramneg.bakt) - tartuntaan riittää 10-50 bakt hyttyspistossa - p.o. tarvitaan 100 milj bakt Itämisaika yl 2-5 vrk (ad 14 vrk) • Dg: Pariseerumien vastaUlseroglandulaarinen: papula, joka haavautuu, ainemääritykset. alueelliset imusolmukkeet suurenevat, ja kuume (+mahd päänsärky, pahoinvointi) • CRP matalasta ad 200. Harvoin okuloglandulaarinen • Hoito: siprofloksasiini tai Melko usein myös pneumoninen tai septinen muoto levofloksasiini 10-14 vrk. Joskus lisäksi aminoglykosidit. (riistan käsittely tai heinän pöly aerosolitartuntana) • Märkivät imurauhaset 30%:lla immunologisella mekanismilla lisää kannattaa punktoida tai avata. ihomanifestaatioita: kyhmyruusu eli erythema nodosum; erythema multiforme; urtikaria Pogostantauti • Aih: alfaviruksiin kuuluva Sindbis-virus • No 1 epidemia 1974 Ilomantsissa (kirkonkylä • ”Pogosta”) • 7 vuoden sykleissä PohjoisKarjala, Lappi • loppukesän hyttyspiston • välityksellä (reservuaarina linnut) • • Itämisaika n 1 vi alkaa yl ihottumalla: koko kehon kutiavaa pieninäppyläistä, joskus vesikellomaista ihottumaa muutaman pv ajan (diffdg: parvo- ja vesirokko) mahd kuumetta ja samanaik yksi tai muutama nivel (esim nilkka) kipeytyy – nivelvaiva voi kestää kuukausia Dg: Sindbis-viruksen vasta-aineet – useimmiten pariseeruminäytteet Puutiaisen kehitysvaiheet: larva (n 1mm, ei kuvassa), nymfi (1-2 mm), aikuinen (n 3 mm) Punkkikuvat: Miikka Peltomaa Ticks sent from public to Turku University /Biol • Figure: 2014 • In 2015: • >10 000 ticks • I.ricinus mostly, but maybe nearly half of them I.persulcatus Puutiaisen pisto Kuva: Raimo Suhonen useimmiten kivuton TBE-virus voi siirtyä punkista ihmiseen nopeasti Borreliabakteerin saamisriskissä kiinnittymisaika olennainen: usein tarvitaan jopa 1-2 vrk:n kiinnittymisaika infektion saamiseksi; infektioriski n. 2-4% Kuva: imukärsän Matti sahalaitaisuus vaikeuttaa Viljanen punkin irrotusta imukärsän väkäsen jääminen ihoon ei lisää TBE- tai borrelia -infektioriskiä Suomi: TBE:n riski endeemisellä alueella 0,01% - 0,1% (eli 1:1000 - 1:10000 punkinpuremaa) eli jopa 100 x pienempi kuin borreliainfektion riski Lab reports of Borrelia in Finland (THL) 1800 Total Åland Islands VSSHP HUS EKSHP KYSHP VSHP 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1995 1998 2001 2004 2007 2010 2013 A prospective study on the incidence of Bb sl infection after a tick bite in Sweden and on the Åland Islands, Finland (2008-2009) Wilhelmsson et al. Ticks and Tick-borne Dis 2015 • 2% developed LB • 3% turn seropositive after a tick bite without EM or other symptoms or treatment • OK? –maybe?? Or maybe not??? How all this began? Borreliosis 1883 • ACA (acrodermatitis chronica atrophicans) described 1883, later more detailed Karl Herxheimer and Kuno Hartman (Arch Dermatol Res 1902;61:57-76) • Borreliosis 132 years Photos: J.Oksi 13.2.2015 Borreliosis 1908,1913 • Afzelius: Erythema (chronicum) migrans 1908 EM 107 years EM voi olla vaikea huomata! ALH VAS 3 kk aikana vähitellen levinnyt EM ALH KESK 9/08, ei puutiaispistoa tied., Amox 1gx3. Borr.va IgM+++,IgG-. Liq 0 Tilalle Zinnat 500mgx2 10 vrk, jolla ihomuutos hävisi 2/09 IgM+- OIK - 6/08 punkinpurema pakaravaossa - 9/08 väsymys, subfebriili lämpöily - 9/08 EM 12 cm, borr-va neg (jatkotutk immunoblottauksella IgG+) Borreliosis 1941, 1948, 1951 A.Bannwarth: Chronische lymphocytäre Meningitis, entzündliche Polyneuritis und "Rheumatismus". Ein beitrag zum Problem "Allergie und Nervensystem". Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1941, 113: 284-376. • Neurologic manifestations described in 40ies in Europe, also in nordic countries • Meningitis associated to EM and Ixodes –tick bite • The triad: meningitis, polyradiculitis and facial paresis (Bannwarth´s meningoradiculitis, GarinBujadoux-Bannwarth) Neuroborreliosis 74 years • • • • • 54 yo medical doctor with ”torticollis” previously healthy no tick bites 5.5.14 neck redness in the scalp >folliculitis -> fever for 2 days -> cefalexin 2 w 11.6.14 neck/shoulder pain on both sides, then moving to only one side, sleeping difficulties due to pain, different therapies to relief symptoms of ”torticollis” 6-7/14 dizziness, slowness, persisting pains, restlessness, decreasing muscle power • • • • • • 3.7.14 left facial paresis, -> started Prednisolon 40mgx1 S-borr-va IgM++, G+++, CRP <1, ESR 9 Liq 11.7.: ery 10 , leuk 250 (lymf 100%), prot 1429, IgG-ind 1.37, 22 oc-fr (4 in serum), CXCL13 highly elevated 3400, borrab IgM-, IgG +++, intratech ind ItAbM neg, ItAbG 18.3 (norm<0.3), borr-PCR neg Randomized to LNB-study, ceftriaxone 2 gx1 iv 21 d Nearly asymptomatic at the end of th course Contr.liq 31.7.: ery 17, leuk 46, prot 584, CXCL13 <7,8 Liquor –löydökset LNB:ssa • Leuk 10 – 500 (voi olla myös normaali –kuten esim facialispareesissa ehkä puolessa tapauksista) • Liq leuk.diff: >90% lymfosyyttejä • Prot: usein reilusti koholla, vaikka leuk vain vähän koholla • Oligoklonaalisia fraktioita hyvin usein (erotus-dg demyelinisoiviin tauteihin siksi vaikea) • Intratekaalinen borr.-vasta-ainetuotanto riippuu taudin kestosta • PCR positiivinen vain n 10%:lla • Aikaisessa LNB:ssa Li-CXCL13 voimakkaasti koholla (aikaisemmin kuin vasta-aineet) Borreliosis 1975 • Old Lyme, CT, USA: mother about joint problems of their children with a history of tick bite and a ”Bull´s eye rash” • AC Steere, 1975 Erythema chronicum migrans and Lyme arthritis: epidemiologic evidence for a tick vector. Steere AC, Broderick TF, Malawista SE. 1978 Borrelia-arthritis 40 years Borrelia burgdorferi found in ticks 1982 (W. Burgdorfer) Borrelia burgdorferi 33 years A ”New” multisystemic disease R.Suhonen Ensiksi pitää olla ”tapaus” - ei vasta-ainepositiivisuus • Seroprevalenssi valikoimattomassa väestössä vaihtelevan suuruinen endeemisesta tilanteesta johtuen • Moninaisesta kliinisestä kuvasta huolimatta liikkeelle lähdetään kliinisestä oireistosta • Seuraavaksi tarvitaan kliininen silmä • Va-löydös tukee (tai ei tue) kliinistä dg:a LB - yleisimmät oireistot • • • • • • • IHO :n lisäksi Vähäoireinen meningiitti Radikuliitti Facialis- tai muu aivohermopareesi Muu CNS-oireisto (esim. MS-taudin kaltainen) Oligoartriitti AV-blokki Jotkut silmän tulehdukset Borreliosis 2015 www.neoco.com Dr. Google and Dr. Some www.kayedacus.files.wordpress.com • ”Some”-dependent ”expertise” makes often a very difficult starting point. Time-consuming to ”get rid off”. • Quasi- or pseudoscientifically written ”hypotheses” are difficult (by other than physicians) to differentiate from ”peerreview” –processed real scientific articles TBE in Finland TBE vaccination campaign from 2006-2007 in Åland 50 45 40 35 30 All 25 20 Åland 15 All others than Åland 10 5 0 1995 2000 2005 2010 sep2015 TBE:n keskimääräinen vuotuinen ilmaantuvuus per 100 000 as EU/EFTA maissa. (ECDC:n tekninen raportti, 2012) TBE - useimmiten kaksivaiheinen tauti • Alkuvaihe 1-2 viikkoa puremasta: - kuume 2-7 vrk (37.5–38 oC) - yleinen huonovointisuus - säryt • Oireeton vaihe I ja II vaiheen välissä: - 2-10 (-20) vrk • Toinen vaihe: - kehittyy ~30% :lle infektion saaneista - alkuvaihetta korkeampi kuume, 4-10 (-30) vrk - päänsärky, oksentelu, huimaus, silmien valonarkuus, niskajäykkyys - meningiitti (aivokalvontulehdus) n. 50%:lla - kasvohermohalvaus mahdollinen - meningoenkefaliitti (aivokudoksen tulehdus: uneliaisuus, tajunnanhäiriöt, halvauksia) n. 40%:lla - myeloradikuliitti (selkäytimen ja hermojuurten tulehdus) n. 10 %:lla TBE in Finland 2010-2012 (Julia Metsi, Marjo Vuorela, Anu Kantele, Markku Kuusi, Jarmo Oksi) • N=95 (information available from 95 of 120 serologically • confirmed cases) • • Mean age 49 years • 57% recognized tick bite • within 1 month before illness • (april – november) • 63% previously healthy • • 4% fully vaccinated 4% got only first shot of vaccination • 84% needed hospitalization • 32% presented with 2-phase • illness (only!) Length of hospitalization: mean 10 d 7% needed care at ICU 10% needed special care 6% needed ventilator assistance 11% had epileptic seizures 6% had status epilepticus In all: 33% had a serious disease – of these more than a third needed ventilator assistance (one persistently) OR longterm facility care instead of home (age: 34-82 y, mean 66 y) 1 patient died (85 yo) Finland 2010-2012 TBE cases (n=95) • Symptoms in 1st phase (anamn) % -fever 77 -Gi-symptoms 23 -headache 23 -”flu” or ILI 17 -fatigue 13 -nausea 10 • Symptoms in 2nd phase % -fever 85 -Gi-symptoms 34 -headache 65 -confusion 15 -tremor 12 -diplopia 11 -loss of power 6 -dysphasia 5 -sensory loss 4 -fatigue 21 -pains 18 neck 5 back 6 -neck stiffness 5 Status at presentation % -normal 28 -difficulty in balance 16 -neck stiffness 13 -dysphasia 11 -confusion 11 -abnormal tendon refl 9 -dysmetry 9 -ataxia 6 -paresis (extremity) 5 Milloin ja kenen pitäisi ottaa puutiaisaivokuumetta (TBE) vastaan rokotus? • Kyllä • Ei - Ahvenanmaalla ja - Kesänviettotavat ennallaan. ulkosaaristossa asuvat Koskaan ei punkinpuremaa. - Ulkosaaristossa - Yksittäinen veneretki runsaasti veneilevät / • Ehkä luonnossa liikkuvat - Parin viikon leirille - Kesänviettopaikassa Ahvenanmaalle yleensä saanut joka (riski ehkä n. 1: 5000) kesä useita - Perheessä yl useampi punkinpuremia punkinpurema / kesä - Asuu ja liikkuu - Veneilijä luonnossa alueella, - Oleskelee runsaasti jossa useita tiedettyjä punkkialueella ja itselläkin TBE-tapauksia punkkeja ollut Bacterial findings in Austrian ticks >500 ticks collected in Austria Another Austrian study: B. miyamotoi in about 1% of ticks Muut (kuin LB tai TBE) puutiaispiston välityksellä leviävät infektiot – Suomessa todettu toistaiseksi erittäin harvoin, mutta lienevät alidiagnosoituja • Anaplasma (ent. Ehrlichia) -kannat aiheuttanevat oireettomia tai vähäoireisia infektioita • Babesioosi: 1 kpl todettu • Euroopassa puutiaisista on löydetty melko laajalti Rickettsia helveticaa -> epäspesifinen kuumetauti • Ruotsissa on kuvattu löytyneen kuumeilevasta potilaasta uusi ehrlichialaji (”Candidatus Neoehrlichia mikurensis”), joka voi aiheuttaa myös tromboembolisia komplikaatioita. • Amerikassa: tularemia eli jänisrutto, mutta Euroopassa puutiaisten ei tiedetä sitä levittävän • Pohjois-Saksassa puutiaisista löydetty bartonellaa n. 5%:sta Muut ”punkki-välitteiset infektiot”:Vain borrelioosi hoitamattomana on taudinkulultaan krooninen • Olennaista kaikkien muiden puutiaispatogeenien kuin B.burgdorferin aiheuttamalle taudinkuvalle on akuutti taudinkulku korkeine kuumeineen eikä kroonisia tautimuotoja tiedetä esiintyvän hoidottakaan. Riketsioosit eli pilkkukuumeet • • • • • • • • matkailijoilla (muutamia/v mutta alidiagnosoitu) Vektorivälitteinen: kova/pehmeäkuorinen puutiainen, vaatetäi, kirppu Itämisaika alle 2 vi Makulopapulaarinen tai purppuraihottuma yl 3-7 vrk kul Rickettsia conorii: (kuolionäppy: eschar, tache noire), >10 eri riketsialajeja Korkea kuume, lihaskivut, huonovointisuus, voimakas päänsärky Th: doksisykliini Harvinainen • wwwnc.cdc.gov Bartonelloosi • Bartonella: aerobinen gramneg sauva, >20 lajia B.quintana (reservuaari: ihminen), B. henselae (reservuaari: kissa) • Vektorivälitteinen: B.quintana (vektorina täit), B.henselae (vektorina kirppu) www.biozentrum.unibas.ch • CSD (cat scratch disease): primaari haava ja kissakontakti, B.henselae (B.grahamii) • Kuume, imusolmukesuurentumat, splenomegalia, joskus keskushermostooireita • Th: tetrasykliinit, makrolidit (ja aminoglykosidit), joihin usein vielä kombinoitu rifampisiini tai fluorokinoloni • Harvinainen Flavivirusinfektiot • Yellow fever (keltakuume) • Dengue • Japanin enkefaliitti • TBE -puutiaisvälitteinen -pohjoinen pallonpuolisko Eurooppa, Venäjä,Siperia • West Nile -virusenkefaliitti -Afrikka, Aasia, USA:n itärannikko, EteläEurooppa -hyttysvälitteinen - ihottuma, kuume, niveloireet, ja 1%:lle meningiitti tai yl lievä enkefaliitti, mutta jälkioireisto voi kestää kuukausia. Enkefaliittiin sairastuneista kuitenkin jopa 10 % fataaleja • St Louisin enkefaliitti - Amerikka - hyttysvälitteinen - enkefaliitti Yellow Fever (keltakuume) • - Afrikka, Etelä- ja Keski-Amerikka - hyttysvälitteinen -verenvuotokuume -kuolleisuus 10-30% • Suojautuminen rokotteella Dengue • trooppinen ja subtrooppinen vyöhyke • Hyttysvälitteinen • 4 eri serotyyppiä • itämisaika 3-14 vrk • ihottuma, kuume, lihas- ja päänsärky, lymfadenopatia, harvoin myokardiitti tai enkefaliitti; verenvuotokuume-sokkioireyhtymä n. 0,5%:lle; lab: leuko- ja trombopenia, dengue-va • mortaliteetti noin 0,05% (1 /2000), mutta toistamiseen dengueen sairastuneella n. 10x riski • Ei vielä rokotetta Chikungunya-, Zikavirusinfektiot vektorina Aedes-hyttyset • • • • • • Ranskan Polynesia (2013-), Aasia, Afrikka: Karibialla (2013- ), jo aiemmin Afrikka ja Zika-virusinfektioita Kauko-itä: Chikungunya-epidemioita epidemioina: denguen Itämisaika 3-7 vrk kaltainen infektio kuume, nivelkivut, lihaskivut, päänsärky (ihottuma, kuume, ja ihottuma lihas- ja nivelkivut, Voimakkaammat oireet kuin päänsärky ja samantapaisessa pogostantaudissa konjunktiviitti) 25%:lla verenvuoto-oireita, joskus hengitysvaikeutta, sydämen vajaatoimintaa ja aivokalvontulehdus- tai aivokuumeoireita Japanin enkefaliitti • • • • • • • • • Kauko-itä Japanese encephalitis (JE) virus itämisaika 5-15 vrk <1% infektoituneista sairastuu kliiniseen tautiin alkuoireina kuume, päänsärky, oksentelu myöh psyykk muutokset ja neurol oireina heikkous, halvaukset, kouristukset (varsinkin lapsilla) enkefaliittiin sairastuneista 20-30% kuolee muille 30-50%:lla jää neurologisia, kognitiivisia tai psykiatrisia oireistoja rokotetta suositellaan yleensä yli 2 viikon matkoille endeemiselle alueelle (etenkin jos maaseutumatkailua) SARS,MERS, Rabies, Ebola ... Matkailulääketieteen linkkejä • • • • • Matkailijan terveysopas (THL) http://www.thl.fi/fi/web/infektiotau dit/ohjeet-jasaadokset/matkailijanterveysopas Center for Disease Control www.cdc.gov/travel ECDC http://ecdc.europa.eu/en/Pages/ home.aspx World Health Organization International Travel and Health www.who.int/int International Society of Travel Medicine www.istm.org Zoonoosilinkit • THL https://www.thl.fi/fi/web/infektiota udit/taudit-jamikrobit/tautiryhmittain/zoonoosit • Luonnolliset reservuaarieläimet NatureReviews December 2013 Bean et al. http://www.nature.com/nri/journal/ v13/n12/extref/nri3551-s1.pdf
© Copyright 2024