Information från Läkemedelsverket nr 4 2015
Information Information från från Läkemedelsverket Läkemedelsverket Årgång 24 • supplement Årgång 26•• september nummer 42013 • juni 2015 sid 44 Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn – behandlingsrekommendation Mot bakgrund av att flera direktverkande antivirala läkemedel har godkänts i EU samt att det har tillkommit nya behandlingsdata, arrangerade Läkemedelsverket i samverkan med R AV (Referensgruppen för antiviral terapi) ett expertmöte i april i syfte att ta fram en ny behandlingsrekommendation. Några av de viktigaste nyheterna är att gruppen patienter som är prioriterade för att få behandling har vidgats och att interferon inte längre anges som rekommenderat behandlingsalternativ, utan endast bör ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning. sid 10 Tema: Kliniska prövningar och licenser Ett läkemedel som ges till en patient i Sverige måste vara godkänt för försäljning i vårt land, men vilka möjligheter finns om alla godkända behandlingsalternativ är uttömda eller om det behövs en specialanpassning av en produkt till en patient? I detta temanummer kan du läsa om vilka alternativ som då finns att tillgå, till exempel att pröva en produkt under utveckling inom ramen för en klinisk prövning eller ett compassionate use-program, eller att genom licensförskrivning tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige. Temat ger också en inblick i hur Läkemedelsverket handlägger och utreder dessa olika tillståndsansökningar samt ger tips och råd till den som planerar att ansöka om klinisk prövning för ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt. sid 31 Hållbarhet – i evighet? Läkemedels hållbarhet är en ständig källa till oro och diskussioner, där många åsikter och myter florerar. Ibland ser man jämförelser med livsmedel som man kan äta så länge de inte luktar eller smakar illa. Med läkemedel är det tyvärr lite svårare… I denna artikel försöker vi reda ut begreppen om bland annat hållbarhetstid, förvaringsanvisning och användningstid, vilket kan passa bra nu i sommartider. sid 80 TLV informerar approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Tydligare prioriteringar i den nationella läkemedelsstrategin Läkemedelsverket kommer under de närmaste åren arbeta för att samarbetet mellan våra systermyndigheter blir tätare och mer effektivt. Jag tror att den svenska folk- och djurhälsan har mycket att vinna på ett mer utvecklat samarbete med framför allt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), vården och landstingen. I höst kommer den nya handlingsplanen för det fortsatta arbetet med den nationella läkemedelsstrategin, ett arbete som är avgörande för den framtida läkemedelsanvändningen i Sverige. Här har Läkemedelsverket som expertmyndighet, med sin stora erfarenhet och medicinska expertis, en viktig roll. Läkemedelsbehandling vid hepatit C Nyligen godkändes flera nya läkemedel för behandling av infektion med hepatit C-virus (HCV). Läkemedelsverket har i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (R AV) tagit fram nya behandlingsrekommendationer som presenteras i detta nummer. En av nyheterna är att fler av de svårast leversjuka nu kan få effektiv behandling. I Sverige anmäls årligen cirka 2 000 patienter med nyupptäckt HCVinfektion. Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det i hela världen finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige uppskattas idag cirka 45 000 personer vara drabbade. finns att tillgå, till exempel att pröva en produkt under utveckling inom ramen för en klinisk prövning eller ett compassionate use-program, eller att genom licensförskrivning tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige. Köpa läkemedel via internet Läkemedelsverket arbetar med att informera allmänheten om hur man handlar läkemedel på rätt sätt och om riskerna med att handla läkemedel från osäkra källor, till exempel via internet. För att få mer information om omfattningen av problemen och om hur konsumenter i riskzonen resonerar, genomförde Läkemedelsverket förra året en undersökning tillsammans med TNS Sifo. Sammanlagt deltog 2 000 personer i undersökningen. Resultatet av undersökningen visade bland annat att 40 % av de tillfrågade kan tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel utan recept på internet. Informationsbroschyr på 28 språk Det är kanske lite tidigt att börja prata om svampplockning redan nu i början av sommaren, men snart är svampsäsongen här igen. Giftinformationscentralen (GIC) jobbar kontinuerligt med att minska antalet förgiftningstillbud i samband med svampplockning. Idag är icke svensktalade personer och turister överrepresenterade när det gäller antalet inkomna svampförgiftningar. Därför har GIC tagit fram en informationsbroschyr som översatts till 28 språk, om Sveriges giftigaste svampar. Det och mycket mer kan du läsa om i detta nummer. Tema kliniska prövningar och licenser Ett läkemedel som ges till en patient i Sverige måste vara godkänt för försäljning i Sverige, men vilka möjligheter finns det när alla godkända behandlingsalternativ är uttömda? I detta nummer kan du läsa om de alternativ som Sommarhälsningar från Uppsala Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll. Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: [email protected] Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU). Ett viktigt uppdrag som Läkemedelsverket ansvarar för sedan ett antal år är den nationella läkemedelsstrategin (NLS). Effektiv och rationell läkemedelsbehandling, oavsett var man bor i landet, är viktigt för mig som tillförordnad generaldirektör på Läkemedelsverket. Därför är det glädjande att regeringen vill prioritera dessa frågor i den nationella läkemedelsstrategin och pekar ut arbetet för en mer jämlik vård i hela landet och innovation som viktiga fokusområden inom strategin. INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Giftinformationscentralen Egenvård med receptfria läkemedel ............................................ 4 Strukturerade läkemedelssamtal på apotek ......................... 6 Många kan tänka sig handla receptbelagda läkemedel på internet utan recept ................................................ 8 Tema kliniska prövningar och licenser: När godkända läkemedel inte räcker till ................................. 10 Kliniska prövningar i Sverige ............................................................. 10 Värt att veta för dig som vill utföra en klinisk prövning ...... 15 Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar .......... 22 Compassionate Use Programme – möjlighet för allvarligt sjuka patienter att få tillgång till läkemedel under utveckling .......................................................................................... 24 Licenser .............................................................................................................. 27 Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens .... 29 Hållbarhet – i evighet? ............................................................................ 31 Barn och läkemedel – vilka kunskapsluckor prioriteras inom somatisk barnsjukvård?........................................................... 32 Frågor om läkemedel till barn och under graviditet och amning ...................................................................................................... 34 Ny typ av nagellack kan ge upphov till hudbesvär ........ 36 Brister i märkningen och flera förbjudna ämnen i hårfärgningsprodukter .......................................................................... 37 EMA rekommenderar att samtidig användning av vissa hepatit C-läkemedel och amiodaron undviks ..... 38 Förslag till utveckling av kommunikation om läkemedelssäkerhet ................................................................................. 39 Försäljning av paracetamol i tablettform i detaljhandeln upphör 1 november .............................................. 39 Läkemedelsverket fortsätter att hitta avvikelser vid apotek ......................................................................................................... 40 Nya åtgärder för att minska risken för osteonekros i käken med zoledronsyra och denosumab.......................... 40 Uppdaterade råd för användning av höga doser ibuprofen ............................................................................................................ 41 Giftinformationscentralen ................................................................ 43 Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn – Behandlingsrekommendation ................................................... 44 – Bakgrundsdokumentation ........................................................... 57 Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C .................................................................................................... Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer .................................................................. Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros ................................................................................................. Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation ................................................................................. Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion ......... 58 62 70 73 76 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar .............................................................................................. 80 Biverkningsblanketter Biverkningsrapportering, djur ............................................................ 82 Biverkningsrapportering ....................................................................... 83 Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter ...................................................... 85 Frågor till Läkemedelsverket Tidigare utgivna nummer Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 42 Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 3 NYHE TER OCH R APPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Egenvård med receptfria läkemedel Läkemedelsverket har genom en rad studier sökt kartlägga användning, attityder, rådgivning och säkerhet rörande receptfria läkemedel, som har rapporterats till Socialdepartementet och publicerats i en rapport. Läkemedelsverkets (LV:s) uppdrag innebär att främja den svenska folkhälsan genom att den enskilda patienten och konsumenten ska få tillgång till läkemedel med god balans mellan nytta och risk. Detta innebär även att kontinuerligt följa upp säkerhets- och användningsmönster (Figur 1). I uppdraget ingår att besluta om marknadsföringstillstånd för receptfria läkemedel och godkänna försäljningsställen. När ett företag ansöker om receptfri status, görs en effektoch säkerhetsbedömning av aktuellt läkemedel. Det görs även en bedömning av om de sjukdomar och besvär som de aktuella läkemedlen är avsedda att användas för är lämpliga för egenvård. Beslutet fattas för varje enskild produkt, det vill säga för ett specifikt läkemedels beredningsform, styrka och förpackning, vilket innebär att samma läkemedelssubstans kan vara receptbelagd för en styrka men receptfri för en annan. Tillgängligheten av receptfria läkemedel har ökat i samband med att regeringen beslutade tillåta andra aktörer än öppenvårdsapotek, att från och med den 1 november 2009 sälja vissa receptfria läkemedel. Det är också en pågående trend sedan länge att fler läkemedel blir receptfria. Figur 1. Ett läkemedels livscykelperspektiv. Det förekommer att receptfria läkemedel förskrivs på recept och då dokumenteras det i journalens läkemedelslista, men majoriteten av de receptfria läkemedel som används finns inte med i journalen eftersom det är konsumenten själv som initierat användningen i egenvårdssyfte. Det är bara de läkemedel som har hämtats ut mot recept på ett apotek som registreras i Socialstyrelsens läkemedelsregister. Uppföljning och utvärdering av läkemedelsanvändning har traditionellt i första hand berört receptbelagda läkemedel. Syftet med den rapport som Läkemedelsverket genomfört är att kartlägga användning, attityder, rådgivning och säkerhet för receptfria läkemedel. Kartläggningen har skett mellan 2008 och 2013, det vill säga till övervägande del sedan vissa receptfria läkemedel får säljas i butiker utanför apotek. Läkemedelsverket vill med rapporten skapa ett underlag för fortsatt uppföljning av användningen av receptfria läkemedel för att bidra till en ökad patientsäkerhet och nytta. Den färdiga rapporten publicerades i sin helhet i samband med att den skickades in till Socialdepartementet i början av juni 2015 och den återfinns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. ”Med rapporten vill vi skapa ett underlag för fortsatt uppföljning av användningen av receptfria läkemedel” Totalt har sex delstudier genomförts, där data har samlats in under olika perioder mellan 2008 och 2013 (Figur 2). Den första delstudien beskriver användningen av receptfria läkemedel i den allmänna befolkningen över 18 år. Delstudie 2 studerar ungdomars attityder till användningen av receptfria smärtläkemedel. I delstudie 3 observeras rådgivning kring användningen av receptfria läkemedel, dels på apotek och dels inom detaljhandeln. I delstudie 4 analyseras de frågor som allmänheten ställer till olika callcenter avseende receptfria läkemedel. I delstudie 5 beskrivs de biverkningsrapporter gällande receptfria läkemedel som konsumenterna själva anmält. Delstudie 6 är en översikt över förfrågningarna till Giftinformationscentralen (GIC) om negativa effekter som förgiftningar av receptfria substanser. Nedan sammanfattas rapportens resultat avseende receptfria läkemedel och användning, attityder, rådgivning och säkerhet. 4 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Figur 2. Ingående delstudier i kartläggningen av receptfria läkemedel. 1. Allmänhetens användning och riskbedömning 6. Samtal till Giftinformationscentralen om tillbud och förgiftningar 5. Konsumentrapporter om biverkningar Kartläggning av receptfria läkemedel: användning, attityder, rådgivning och konsekvenser 2. Ungdomars uppfattning om läkemedel med fokus på receptfria analgetika 3. Försäljning av receptfria läkemedel – hur gör personalen? 4. Allmänhetens frågor till callcenter Användning Baserat på en befolkningsenkät köper en majoritet av vuxna oftast sina receptfria läkemedel på apotek och de vanligaste motiven för val av inköpsställe är i fallande ordning: gammal vana, rådgivning, sortiment samt förtroende för personalen. För dem med hemmaboende barn är även öppettiderna ett skäl för val av inköpsställe. De flesta vuxna uppger att de har minst ett receptfritt läkemedel hemma, åtminstone något mot värk och feber. Utifrån en fokusgruppsstudie uppgav flickor i större utsträckning än pojkar att de använder läkemedel mot värk och feber och även på andra indikationer, till exempel för att må allmänt bättre, för att bli lugna eller för att sova bättre. Ungdomar uppgav även att det är lätt att få tag på receptfria läkemedel och att de framför allt får sina läkemedel av föräldrarna. Attityder Utifrån befolkningsenkäten anser få vuxna att receptfria läkemedel är helt ofarliga, oavsett hur de används. Nästan hälften instämmer i att det finns risker med receptfria läkemedel även då man följer anvisningarna på förpackningen. Dock tycker en majoritet att receptfria läkemedel inte bara ska användas på apoteks- eller sjukvårdspersonals rekommendation. I fokusgruppsstudien framkom att ungdomar anser att de känner till det de behöver veta om läkemedel mot värk och feber, men de hade samtidigt många frågor om hur de skulle användas. Ungdomar tror att de ibland kan ta läkemedel för ofta utan att vara medvetna om det själva. Vanor för hur receptfria läkemedel används grundläggs genom föräldrarnas användningsmönster. Rådgivning Baserat på befolkningsenkäten anger en stor majoritet att de frågar på apotek om de undrar över användning av receptfria läkemedel. Den näst vanligaste informationskällan är texten på läkemedelsförpackningarna och bipacksedlarna. Utifrån en observationsstudie framkom uppgifter om att personalens rådgivning inom såväl apotek som i detaljhandeln har brister och kan förbättras. Personalen på apotek ställde för få frågor i samband med de observerade scenarierna. I detaljhandeln får inte personalen ge råd om läkemedel, men där gavs förslag på läkemedel under graviditet vid över hälften av besöken som rörde detta scenario. Dessutom gav personalen i detaljhandeln ibland felaktiga råd och hänvisade oftast inte vidare till apotek eller sjukvård, när detta skulle ha gjorts. Cirka hälften av alla frågor till callcentren rör receptfria läkemedel mot värk och feber. Ungdomar är den åldersgrupp som i minst utsträckning vänder sig till callcenter. De uppger också att de inte heller får någon information i skolan om receptfria läkemedel. Det framkom i fokusgrupperna att de i stället får information om de receptfria läkemedel de använder från sina föräldrar. De flesta frågor till Läkemedelsupplysningen på Läkemedelsverket rörde eventuella risker för interaktion, medan frågorna till 1177 Vårdguiden, som ger sjukvårdsrådgivning och information, mestadels handlade om biverkningar och dosering. Säkerhet Det var få biverkningsrapporter (4 %) från konsumenter av läkemedel som köptes utan recept. En tiondel av dessa bedömdes som allvarliga. De biverkningsrapporter som kom in rörde till övervägande del kvinnor. Eftersom det var få inkomna rapporter, är det svårt att dra några slutsatser om biverkningsmönster. Var sjätte fråga till alla callcenter gällde redan inträffade biverkningar. En tredjedel av alla frågor om förgiftningar eller tillbud till GIC från vårdpersonal och allmänhet rör receptfria substanser. En av de vanligaste orsakerna till tillbudet är olycksfall, bland annat på grund av att det aktuella läkemedlet troligen förvaras lättillgängligt. I befolkningsstudien uppgav en femtedel att de förvarar sina receptfria läkemedel inlåsta, men de flesta receptfria läkemedel förvaras lättillgängligt, till exempel i badrumsskåpet. Hälften av alla samtal till GIC om receptfria substanser handlar om medel mot värk och feber och den i särklass vanligaste substansen som samtalen gäller är paracetamol. Antalet samtal med tillbud/förgiftningar med paracetamol ökade under studieperioden med 25 %. Läkemedelsverkets slutsatser Resultatet visar som förväntat att användningen av receptfria läkemedel är vanlig i Sveriges befolkning samt att dessa läkemedel i huvudsak används på ett ändamålsenligt sätt. Kartläggningen indikerar brister avseende • förvaring och kassation av receptfria läkemedel • ungdomars användning av receptfria läkemedel mot värk och feber • rådgivningen på apotek och dagligvaruhandelns följsamhet till rådande regelverk vad gäller hänvisning till apotek och hälso- och sjukvård • användningen av paracetamol. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 5 NYHE TER OCH R APPORTER Strukturerade läkemedelssamtal på apotek Strukturerade läkemedelssamtal syftar till att öka patientens förståelse för sin behandling, stödja följsamheten och undvika felaktig läkemedelsanvändning. Läkemedelsverket har kartlagt genomförbarheten av strukturerade läkemedelssamtal på apotek, och kommit fram till att samtalen går att genomföra, men att det bland annat förutsätter att apoteken har tillräckliga resurser för att genomföra samtalen samt att de identifierade juridiska frågorna utreds. Rapporten som beskriver pilotstudien skickades in till Socialdepartementet den 15 december 2014 och den finns också att läsa på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. Läkemedelsverket (LV) fick den 28 februari 2013 i uppdrag att initiera och utvärdera en försöksverksamhet med strukturerade läkemedelssamtal på apotek. Försöksverksamheten skulle utformas för en avgränsad patientgrupp och syfta till att uppnå ökad följsamhet till ordinerad behandling. I uppdraget ingick också att göra en bedömning av behovet av förändringar i befintlig lagstiftning, särskilt bestämmelser om sammanhållen journalföring i patientdatalagen (2008:355), till följd av en utbyggd verksamhet med strukturerade läkemedelssamtal på apotek. Uppdraget delrapporterades i form av en kunskapsöversikt den 27 september 2013 (se ”Delrapport om strukturerade läkemedelssamtal på apotek” på www.lakemedelsverket.se). Kunskapsöversikten baserades på en kartläggning av litteraturen samt på information inhämtad vid samrådsmöten och studiebesök. Efter en avstämning med Socialdepartementet begränsades försöket med strukturerade läkemedelssamtal på apotek till en studie av om det är möjligt att genomföra strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek. Dessutom beslutades att ingen informationsöverföring mellan apotek och förskrivare skulle ske inom ramen för studien på grund av begränsningar i resurser. Samråd skulle genomföras med bland annat företrädare för läkar- och farmaceutprofessionerna samt med företrädare för patientorganisationer. Skillnaden mellan ordinarie receptexpediering och den begränsade variant av strukturerade läkemedelssamtal som testades i denna studie är att man i de strukturerade läkemedelssamtalen specifikt eftersträvar samsyn mellan farmaceut och patient avseende åtgärder för att förbättra följsamheten till ordinerad behandling, vidare att samtalen sker på bokad tid, att man dokumenterar samtalets innehåll på individnivå och att det första samtalet följs upp med ytterligare ett bokat samtal. Studien omfattade patienter med receptförskrivna läkemedel mot astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som hämtade ut sina läkemedel på ett av de apotek som ingick i studien, oberoende av om receptet var förskrivet för första gången eller inte. Interventionen (se Figur 1) innebar att patienten deltog i ett första samtal med en farmaceut om användningen av sina läkemedel mot astma eller KOL samt ett uppföljningssamtal efter 1–2 veckor, med fokus på följsamhet till ordinerad behandling inklusive hinder för följsamheten, till exempel bristande inhalationsteknik. Samtalen genomfördes huvudsakligen på öppenvårdsapotek och, när det gäller uppföljningssamtal, i vissa fall per telefon. Samtalen genomfördes på ett strukturerat sätt, baserat på en särskilt framtagen intervjuguide och dokumenterades skriftligt. Rapporten omfattar också information om de faktorer som kan tänkas påverka en eventuell implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek. Information om eventuella påverkande faktorer samlades in med hjälp av enkäter bland deltagande farmaceuter och patienter och dessutom via intervjuer med tio läkare. Vidare samlades information in vid utvärderingsseminarier med farmaceuter, Sveriges Apoteksförening och Läkemedelsakademin samt vid de samråd med företrädare för apoteksbranschen, läkar- och farmaceutprofessionerna, patientorganisationer och myndigheter som hölls före och efter studiens genomförande. Figur 1. Flödesschema för strukturerade läkemedelssamtal på apotek. Dag 7–14 Dag 0 Dag 21–35 Inom 1 vecka Patient besvarar en webbenkät Patient hämtar ut astma/KOLläkemedel på apotek Farmaceut beskriver SLSstudien och tillfrågar patient om deltagande Andra samtalet på apotek eller via telefon Patient tackar JA Tid bokas för första samtalet 1–2 veckor efter första samtalet 1–2 veckor efter tackat JA Inom 1 vecka Första samtal på apotek Studien avslutas Tid bokas för andra samtalet Patient tackar NEJ 6 • Läkemedel expedieras som vanligt vid nästa apoteksbesök I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Patient besvarar en webbenkät NYHE TER OCH R APPORTER Figur 2. Processen för det ursprungliga respektive det reviderade uppdraget som blev en pilotstudie av genomförbarhet. Uppdraget i sin ursprungliga form – samverkan (remittering och återkoppling) med förskrivare ingår Det som genomförts Reviderat uppdrag - strukturerade läkemedelssamtal på apotek - ingen samverkan (remittering och återkoppling) med förskrivare Remittering från förskrivare alt. samråd med förskrivare avseende inkludering av specifik patient Inkludering av patienter på apotek Genomförande av samtal mellan farmaceut och patient på apotek Dokumentering av samtalens innehåll av farmaceut på apotek Återkoppling till förskrivare Det som genomförts Kartläggning bl.a. genom samråd av faktorer som kan påverka en eventuell implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek. Resultat I studien deltog 43 apotek med 66 farmaceuter under tre månader våren 2014. Data rapporterades från 36 apotek för 901 patienter. Av dessa patienter var det 338 som inte uppfyllde inklusionskriterierna, 321 som tackade nej till att delta och 242 som tackade ja. Av de 242 patienter som tackade ja deltog 196 i det första och 169 också i det andra samtalet. Tiden för inkludering i interventionen var i genomsnitt 9 minuter och tiden det tog att genomföra båda samtalen inklusive dokumentering av samtalets innehåll i intervjuguiden var i genomsnitt 43 minuter. Patienterna som deltog i de strukturerade samtalen tyckte att kontakten med farmaceuten var god (83 %) och att det som de upplevde som det viktigaste avseende deras läkemedelsanvändning togs upp under samtalet (98 %), samt att antalet samtal var lagom många (98 %). Nästan 90 % kunde tänka sig att delta i liknande samtal framöver och nästan 70 % av patienterna tyckte att deras läkare skulle kunna ha nytta av informationen från samtalen på apoteket. Vidare ansåg 80 % av patienterna att informationen från samtalen skulle kunna dokumenteras i den elektroniska patientjournalen. Både patienterna och farmaceuterna bedömde att de strukturerade läkemedelssamtalen var till nytta för patienternas användning av deras läkemedel mot astma eller KOL. Baserat på en sammanställning av avidentifierade patientfall uttryckte de tillfrågade läkarna att informationen från samtalen kunde vara till nytta i vården av patienter. En eventuell implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek underlättas av att såväl deltagande patienter som farmaceuter bedömde att patienterna hade nytta av samtalen i användning av sina läkemedel. Detta var en av synpunkterna som framkom i intervjuer med patienter, farmaceuter och vid de genomförda samråden. Vidare uttryckte patientorganisationerna en positiv inställning till den genomförda varianten av strukturerade samtal; de ville bland annat att patienten skulle kunna ta initiativ själv. Företrädare för apoteksbranschen uttryckte också en positiv inställning till samtalsmodellen. Detsamma gäller de myndigheter som var med på samrådsmötena, medan företrädare för läkarorganisationerna var mer tveksamma och kritiska. ”Samtalens mål är att förbättra följsamheten” I samråden och intervjuerna framkom även att en implementering och långsiktig användning av de strukturerade samtalen skulle underlättas av om resurserna på de enskilda apoteken för denna typ av verksamhet upplevdes vara tillräckliga och om fler apotek hade tillgång till avskilt utrymme för samtal. Vidare skulle det underlättas om samverkan med förskrivare kunde ske, och då helst på ett tidseffektivt sätt genom till exempel elektronisk överföring av information avseende remittering av patienter till samtalen och återkoppling av samtalens innehåll till förskrivare. Vid samråden framkom tveksamheter från flera av aktörerna till att den lagstiftning som gäller för hälso-och sjukvården skulle omfatta de strukturerade samtalen. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 7 NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelsverkets slutsatser utredas om hälso- och sjukvårdslagstiftningen är den lämpligaste och mest ändamålsenliga regleringen av strukturerade läkemedelssamtal eller om det hellre bör införas regler som är anpassade till de förhållanden som gäller för apoteksverksamheten. Även i övrigt bör frågan om vilken reglering av de strukturerade läkemedelssamtalen som är mest ändamålsenlig närmare övervägas vid en eventuell implementering av de strukturerade läkemedelssamtalen. Läkemedelsverket tar inte ställning till om strukturerade läkemedelssamtal bör genomföras eller inte, det är endast genomförbarheten som har utretts. Arbetet har inte heller i detalj omfattat dokumenterade effekter av de strukturerade samtalen på patientnivå, till exempel påverkan på följsamhet till behandling eller patientens hälsostatus. Det är viktigt att notera att denna studie är en pilotstudie (Figur 2) som bidrar med en pusselbit, men att effekten av interventionen måste undersökas vidare. Läkemedelsverket har genomfört en studie med strukturerade läkemedelssamtal på apotek med momenten involvering och inkludering av patienter, genomförande av två samtal och dokumentering av samtalen. Studien omfattade inte samverkan med förskrivare. Resultatet visar att den begränsade variant av strukturerade läkemedelssamtal som prövats går att använda med de begränsningar som redovisas i rapporten. Resultat från intervjuer, utvärderingsseminarier och samråd visar att en implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal skulle underlättas av samverkan med förskrivare, dessutom av om apoteken hade tillräckliga resurser samt tillgång till ett användarvänligt och informationssäkert elektroniskt system för dokumentering och återkoppling av samtalen. I rapporten redogörs för vissa juridiska frågeställningar som har identifierats. Om samtalen genomförs i samverkan med förskrivare bör det enligt Läkemedelsverket närmare Många kan tänka sig handla receptbelagda läkemedel på internet utan recept Bakgrund En undersökning som Läkemedelsverket låtit göra visar att 40 % av de tillfrågade kan tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel utan recept på internet. Det gäller bland annat läkemedel för behandling av värk, sömnproblem och infektioner. Sedan snart tio år har det varit möjligt att köpa receptbelagda läkemedel lagligt via internet i Sverige. Idag säljer alla apotekskedjor i Sverige läkemedel på detta sätt. Några siffror över omsättningen finns dock inte offentliggjorda. Samtidigt finns en uppsjö av webbplatser som inte tillhör godkända apotek och som utan tillstånd och tillsyn säljer receptbelagda läkemedel. Figur 1. Kan du tänka dig att köpa följande typer av receptbelagda läkemedel på internet, utan recept från sjukvårds- eller tandvårdspersonal? % 4 1 5 1 1 2 4 2 7 2 6 1 1 3 6 1 1 4 8 2 2 4 7 1 3 5 6 1 2 5 6 1 1 5 5 1 3 9 7 2 3 9 5 2 4 10 Tveksamt, vet ej 4 3 8 11 5 3 10 14 Kan tänka mig att köpa regelbundet Kan tänka mig att 95 köpa då och då 90 93 90 89 89 Kan tänka mig att köpa någon enstaka gång 85 84 87 88 81 80 80 74 Kan inte tänka mig att köpa Hosta/luftrörsbesvär Smärta och värk Antibiotika/penicillin Potensmedel Sömn/insomning Ångestdämpande Bantningspiller Klimakteriebesvär P-piller I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Antidepressiva medel Prostatabesvär ADHD-läkemedel Injektion skönhet • Hjärt-/kärlbesvär Dopningspreparat 8 68 NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelsverket bedriver sedan snart tio år ett arbete för att informera allmänheten om hur man handlar läkemedel på rätt sätt och om riskerna med att handla läkemedel från osäkra källor, till exempel på internet. För att få mer information om omfattningen av problemen och om hur konsumenter i riskzonen resonerar, lät Läkemedelsverket i höstas TNS Sifo genomföra en webbaserad undersökning med 2 000 vuxna personer bosatta i Sverige. Många kan tänka sig köpa receptbelagda läkemedel utan recept – få har gjort det dahåller receptet. Av dem som handlat receptbelagda läkemedel på internet anger 6 % ”Jag behöver inte träffa en läkare först” som ett skäl att handla receptbelagda läkemedel på internet. Den nationella apotekssymbolen visar vägen Internetförsäljning av läkemedel kan ha fördelar för konsumenten, men budskapet till konsumenten är enkelt. Det går inte att med blotta ögat se om läkemedel har bra kvalitet eller inte. Enda sättet att veta vad man får är att handla från rätt kanaler. Receptbelagda läkemedel får bara säljas av godkända apotek. Alla godkända apotek i Sverige ska skylta med den nationella apotekssymbolen (Figur 2), även på apotekskedjornas webbplatser. I sommar införs dessutom en ny och klickbar symbol, som alla som har rätt att sälja läkemedel på internet inom EU ska skylta med. Läs hela rapporten om undersökningen på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se, fliken Publi- Av de tillfrågade uppger 1 % att man handlat receptbelagda läkemedel mot hosta, potensproblem och smärta på internet utan recept. Samtidigt uppger 40 % av de tillfrågade att man kan tänka sig att handla läkemedel från någon av de uppräknade grupperna av receptbelagda läkemedel på internet utan recept. Exempelvis kan 22 % av dem som svarat tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel mot smärta och värk (Figur 1). Unga män bosatta i storstäder är mer benägna att handla receptbelagda läkemedel på internet utan recept än andra. Trots att många uppenbarligen är beredda att göra detta uppger ändå många att de är väl medvetna om riskerna. kationer/Rapporter/Kontroll av läkemedelsprodukter och narkotika/ Nätapotek som tillhandahåller recept Figur 2. Den nationella apotekssymbolen. Det är osäkert hur den svarande uppfattat vad som är att handla ”utan recept”. Idag finns det internetapotek i andra EU-länder som säljer receptbelagda läkemedel i samband med ”online-konsultation” utan att det behöver vara i strid med gällande nationella regler. Köparen får fylla i ett antal frågor om sin hälsa på webbplatsen i samband med läkemedelsköpet, och i paketet som sedan kommer hem i brevlådan följer det med ett recept utskrivet av internetapotekets läkare. Även i Sverige förekommer förskrivning av läkemedel på distans via webbplatser, men Läkemedelsverket har inte sett detta kombineras med läkemedelsförsäljning. Det är oklart hur vanligt förekommande ”online-konsultation” är och om företeelsen påverkat utfallet i undersökningen. Det går dock att konstatera att 13 % av de tillfrågade anger att det är viktigt för dem att nätapoteket också tillhan- Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 9 NYHE TER OCH R APPORTER Tema kliniska prövningar och licenser: När godkända läkemedel inte räcker till Enligt lagstiftningen måste ett läkemedel som ska ges till en patient i Sverige vara godkänt för försäljning i vårt land. Men vad finns det för möjligheter om alla godkända behandlingsalternativ är uttömda eller om det behövs en specialanpassning av en produkt till en patient? I detta temanummer ger Enheten för kliniska prövningar och licenser en överblick över de alternativ som då finns att tillgå och de krav som gäller för att få tillstånd från Läkemedelsverket för att till exempel inom ramen för en klinisk prövning eller ett så kallat compassionate use-program, få möjlighet att pröva en produkt under utveckling. Eller för att genom licensförskrivning få tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige. Temat ger också en inblick i hur Läkemedelsverket handlägger och utreder dessa olika tillståndsansökningar samt ger tips och råd till den som planerar att ansöka om klinisk prövning för ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt. Vi vill också uppmärksamma att den EU-gemensamma lagstiftningen för såväl läkemedel som medicintekniska produkter har genomgått eller genomgår förändringar som kommer att implementeras inom några år. I detta nummer ger vi en uppdatering av vad den nya EU-förordingen för kliniska läkemedelsprövningar, (EU) nr 536/2014, kommer att innebära för framtida ansökningar om klinisk prövning. Kliniska prövningar i Sverige Antalet kliniska läkemedelsprövningar har minskat i Sverige sedan mitten av 2000-talet. Hur ser den senaste statistiken på området ut och kan vi säga något om framtidens prövningar? Vad gör Läkemedelsverket för att stärka den kliniska forskningen i Sverige? Detta är frågor vi försöker besvara i denna artikel. Inledning Kliniska prövningar utgör en viktig del i utvecklingen av nya ändamålsenliga läkemedel och medicintekniska produkter samt för att följa upp användningen av dessa produkter inom vården. Som en del av det medicinska utvecklingsarbetet bidrar dessutom de kliniska prövningarna till samhällsnyttan genom att främja kompetensutveckling och utbildning inom såväl hälso- och sjukvården som universitet och högskolor. Under många år har antalet kliniska läkemedelsprövningar i Sverige minskat (se Figur 1). Främst är det de företagssponsrade prövningarna som har gått ned. Detta beror bland annat på en kombination av att de globala läkemedelsföretagen i större utsträckning koncentrerar prövningar till färre länder och till tillväxtmarknader samt att det är svårt att få utrymme för klinisk forskning inom svensk sjukvård. Figur 1. Antal inkomna ansökningar om klinisk läkemedelsprövning åren 2005–2014. Källa: EudraCT/Läkemedelsverket. 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Nationellt engagemang för att stärka den kliniska forskningen i Sverige För att vända denna trend samt främja den kliniska forskningen i Sverige gjordes under 2012–2014 två resultatorienterade utredningar: ”Prövningar för svensk medicin”, lett av Kungl. Ingenjörsvetenskapsakademien (1), samt Ingrid Petersons statliga utredning ”Starka tillsammans” 2). Båda initiativen – som involverat såväl hälso- och sjukvård, akademi, industri som myndigheter, däribland Läkemedelsverket – pekar på vikten av att förbättra samarbete och samordning för att stimulera klinisk forskning. Ett antal konkreta förslag finns för att vända den negativa trenden. Bland annat har ett nationellt center för klinisk forskning inrättats i Göteborg med uppgift att bland annat samordna de regionala noderna för kliniska prövningar som finns kopplade till universitetssjukhusen. Utredningarna har också visat på att det finns utrymme att förbättra de regulatoriska processerna och det nationella samarbetet mellan myndigheter. Implementering av ny lagstiftning om kliniska läkemedelsprövningar inom de kommande åren förväntas bidra med sådan förbättring, bland annat genom att en koordinerad handläggning av ansökningar om kliniska prövningar mellan Läkemedelsverket och berörd etikprövningsnämnd införs. Om man genomför en klinisk prövning i mer än ett europeiskt land kommer sökanden enbart att behöva göra en ansökan via en gemensam EU-portal. Mer om den nya lagstiftningen finns att läsa i artikeln Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar i detta nummer. ”Ett antal konkreta förslag finns för att vända den negativa trenden” Nationell statistik och tendenser på området kliniska prövningar Läkemedelsverkets statistik för kliniska prövningar under en 10-årsperiod Läkemedelsprövningar Vi följer kontinuerligt utvecklingen av kliniska läkemedelsprövningar genom att studera statistik från den så kallade EudraCT-databasen som samlar data från alla ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar som görs i Europa. Då relativt få ansökningar avslås (cirka 1–2 % per år) ger denna statistik en god uppfattning om antalet kliniska läkemedelsprövningar som påbörjas i Sverige. Som nämnts ovan visar statistiken på en nedgång av antalet företagsprövningar under de senaste tio åren (Figur 1). Idag hanterar vi strax under 300 ansökningar per år jämfört med drygt 400 för tio år sedan. Den markanta minskningen under åren 2008–2009 tror vi främst reflekterar det allmänna ekonomiska läget i Europa under den tiden. I kontrast till företagssponsrade prövningar under de senaste tio åren har antalet kliniska läkemedelsprövningar från akademiska prövare inte följt samma nedåtgående trend. Med viss fluktuation har antalet akademiska prövningar legat relativt stabilt runt cirka 80 prövningar per år (variation mellan 66 prövningar år 2011 och 95 prövningar år 2011). Det är också värt att poängtera att även om den totala minskningen av prövningar nationellt är oroväckande, så är Sverige sett till befolkningsantal ändå fortfarande att betrakta som ett betydelsefullt land för klinisk prövning. Medicintekniska prövningar Läkemedelsverket handlägger och utreder även anmälningar om kliniska prövningar med medicintekniska produkter. Här har antalet anmälningar legat på runt 20–30 anmälningar per år (se Tabell I) och det finns inga tydliga tecken på trendbrott inom detta område. En ny förordning för medicintekniska produkter är under förhandling inom unionen som bland annat berör kliniska prövningar av dessa produkter. Det kommer dock att dröja några år innan den förordningen är på plats och vi vet hur den kommer att påverka det medicintekniska området. Tabell I. Antal anmälningar om klinisk prövning med medicinteknisk produkt. År Antal inkomna anmälningar 2007 24 2008 23 2009 21 2010 26 2011 19 2012 28 2013 25 2014 23 Källa: Läkemedelsverket. Statistik och tendenser för prövningar i tidig respektive sen fas Den nedgång vi sett i antalet prövningar i Sverige har berört prövningar i alla faser, men har under åren 2009–2013 varit särskilt markant för prövningar i fas I och fas IV (Figur 2). För prövningar i tidig fas var AstraZenecas beslut att flytta fas I-studier från Sverige till andra regioner i världen samt den efterföljande nedläggningen av Quintiles fas I-enhet i Sverige troligtvis viktiga bidragande orsaker. Under 2012 och 2013 observerades en nedgång också av akademiska fas I-studier (Figur 3). Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 11 NYHE TER OCH R APPORTER Figur 2. Antal ansökningar företagssponsrade kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2005–2014. Källa: EudraCT/Läkemedelsverket. Figur 3. Antal ansökningar om akademiska kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2005–2014. Källa: EudraCT/Läkemedelsverket. Enligt EudraCT-statistik från 2014 handlade vi under det gångna året 274 ansökningar om klinisk läkemedelprövning, varav 193 gällde företagsponsrade prövningar och 81 akademiska prövningar. Det är återigen de företagssponsrade prövningsansökningarna som minskat ytterligare något jämfört med 2013 (218 ansökningar av 295 handlagda ansökningar). Denna nedgång är framför allt kopplad till en nedgång av företagssponsrade fas II-prövningar (Figur 2). Orsaken bakom denna nedgång är i dagsläget oklar. När det gäller de akademiska prövningarna visar statistiken från 2014 på en återhämning av den tidigare nedgången i tidig fas (Figur 3). Om denna tendens fortsätter vore det 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 mycket positivt ur ett nationellt perspektiv eftersom kompetensen inom tidig läkemedelsutveckling är viktig att bibehålla i Sverige. När det gäller prövningar i sen fas (III och IV) har andelen fas III-studier (som också är den vanligaste prövnings-typen) legat relativt konstant på cirka 140 stycken per år under perioden 2009–2014. För fas IV-prövningar noterades en nedgång under 2012 av såväl industrisponsrade som prövarinitierade studier som sedan återhämtat sig till en nivå på 50 prövningar sammanlagt per år. Intressant för 2014 är en tendens till ökad andel industrisponsrade fas IV-prövningar. NYHE TER OCH R APPORTER Figur 4. Fas I-prövningar i Sverige med produkt av biologiskt respektive kemiskt ursprung. Källa: EudraCT/Läkemedelsverket. Vilka typer av produkter och nya terapier studeras i prövningar i tidig fas? Vi har också gjort en närmare genomgång av statistiken med fokus på ansökningar om fas I-studier under de senaste fem åren, för att få en uppfattning om vilka typer av produkter eller inom vilka områden nya terapier är att vänta (Figur 4). Det vi ser är – kanske inte oväntat – en trend mot en ökad andel produkter av biologiskt ursprung (till exempel monoklonal antikropp eller annat rekombinant protein, vaccin eller läkemedel för avancerad terapi). Hela 50 % (16/32) av ansökningarna om fas I under 2014 gällde utvärdering av ett sådant prövningsläkemedel. Ökningen av denna typ av produkt är inte lika tydlig sett till antalet prövningar, vilket indikerar en numerär minskning av prövningar med produkter av kemiskt ursprung. Bland terapiområdena dominerar onkologiområdet (cirka en tredjedel av prövningarna), följt av neurologiska eller psykiatriska indikationer och hjärta/kärl. ”Hela 50 % av ansökningarna om fas I under 2014 gällde utvärdering av produkter av biologiskt ursprung” Framtidens prövningar Vilka typer av prövningar förutser vi kommer att öka under de kommande åren? Avancerade terapier De senaste årtiondenas snabba utveckling inom bioteknologi och regenerativ medicin har lett till utveckling av nya avancerade terapier såsom genterapi, cellterapi och vävnadstekniska produkter och, med dessa, möjligheten att erbjuda helt nya behandlingsmöjligheter för tidigare svårbehandlade sjukdomar. En stor del av denna utveckling drivs av akademisk forskning, även om de globala läkemedelsföretagen på senare år visat ett ökat intresse för denna produktgrupp. I och med implementeringen av den EU-gemensamma förordningen om läkemedel för avancerad terapi (1394/2007) för sex år sedan klassas många av dessa terapier som läkemedel. Detta innebär bland annat att man, för en systematisk klinisk utvärdering av en sådan produkt i Sverige, behöver ansöka om tillstånd för klinisk läkemedelsprövning från Läkemedelsverket. Som följd av detta har vi också sedan 2009 sett en ökning av prövningsansökningar som gäller avancerad terapi, även om dessa typer av produkter fortfarande utgör en relativt liten andel av alla prövningar (cirka 4–6 ansökningar per år av cirka 300 totalt). Även om antalet prövningar med läkemedel för avancerad terapi fortfarande är relativt få har vi under de senaste åren, på såväl nationell som europeisk nivå, sett en tydlig ökning av rådgivningar som rör tidiga utvecklingsprogram för dessa produkter (källa: Läkemedelsverket/EMA). Detta visar på en växande aktivitet inom området och ger en indikation om att antalet ansökningar om prövningar med läkemedel för avancerad terapi kommer att öka under de närmaste åren. Registerstudier I Skandinavien och inte minst i Sverige finns ett stort antal patientregister inom vården. Ett mindre antal av dessa så kallade kvalitetsregister innehåller data om läkemedel och deras effekter. De senaste åren har intresset ökat för att använda dessa register i kliniska studier för att kunna utvärdera behandlingar i ett större patientmaterial i klinisk praxis. Framför allt används registren i icke-interventionella studier som inte kräver tillstånd från Läkemedelsverket, men vi har också under de senaste åren sett en del ansökningar om klinisk läkemedelsprövning från både akademiska prövare och läkemedelsindustri, där insamling av data är tänkt att ske genom befintliga eller nyskapade register. Randomiserade registerstudier (RRCT) är exempel på en typ av klinisk prövning som innebär att patienter i den ”vanliga” sjukvården randomiseras till olika behandlingar, men där resultatet av behandlingen följs upp inom ramen för ett befintligt register med patientdata. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 13 NYHE TER OCH R APPORTER Vi ser, utifrån förfrågningar, att gränsdragningen mellan vad som kräver tillstånd för klinisk läkemedelsprövning och vad som inte kräver tillstånd från Läkemedelsverket är oklar för många. Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor beskriver vad som är en klinisk läkemedelsprövning. Vill man få det ytterligare belyst har EU-kommissionen tagit fram ett dokument med frågor och svar, i vilket man också kan hitta ett beslutsträd som stöd för när en studie är att betrakta som en klinisk läkemedelsprövning (3). När det gäller våra bedömningar har vi internationellt överenskomna riktlinjer att förhålla oss till. Sådana riktlinjer utvecklas kontinuerligt, om än långsamt, baserat på vetenskapligt grundade erfarenheter där Läkemedelsverket är engagerat i normerande arbete på EU-nivå. En annan viktig del i vår verksamhet som syftar till att stödja utvecklingen är att vi bidrar med expertkunskap om tidig läkemedelsutveckling och klinisk prövning vid vetenskaplig eller regulatorisk rådgivning. ”Vi bidrar med expertkunskap om tidig läkemedelsutveckling vid vetenskaplig eller regulatorisk rådgivning” Hur kan man nå oss med frågor kring kliniska prövningar? Grundläggande frågor kring kliniska prövningar kan besvaras av oss via [email protected] eller genom telefonkontakt med kansliet för kliniska prövningar (se Faktaruta 1). Faktaruta 1. Kontaktuppgifter till kansliet för kliniska prövningar. Hur kan Läkemedelsverket stödja kliniska prövningar i Sverige? Som en del av vårt övergripande mål arbetar vi på Läkemedelsverket och Enheten för kliniska prövningar kontinuerligt för att på olika sätt förbättra stödet till dem som vill göra kliniska läkemedelsprövningar i Sverige. Även om vi inte kan sänka våra krav på en produkts kvalitet, effekt och säkerhet kan vi, genom att ge relevant och lättillgänglig information om regelverket, möjliggöra för sökanden att göra rätt från början när prövningen utformas och ansökningsdokumentationen sätts samman. På så sätt så kan många onödiga frågor undvikas och fler prövningar godkännas redan efter 30 dagar. För närvarande pågår bland annat arbete med att utöka enhetens webbplats med relevant och bra information som rör kliniska prövningar www.lv.se/kp). För att ytterligare stärka stödet till klinisk prövning har vi etablerat ett samarbete med de regionala noderna för kliniska prövningar. Vi är ofta ute och föreläser om god klinisk sed (GCP) och regelverk för kliniska prövningar, till exempel i Läkemedelsakademins regi. Telefon 018-17 42 69 Mån–fre: kl. 9.15–11.00 (Vecka 26–33: Tis och tors kl. 9.15–11.00) E-post: [email protected] Referenser 1. 2. 3. Kungl. Ingenjörvetenskapsakademien. Tillväxtmedicin för kliniska studier-Slutrapport från Prövningar för svensk medicin. April 2014 [2015-05-19]. http://www.iva.se/globalassets/info-trycksaker/provningar-for-svensk-medicin/provningar-for-svensk-medicin-slutrapport.pdf Regeringen. Statens offentliga utredningar (SOU) 2013:87 - Starka tillsammans. December 2013 [2015-05-19]. http://www.regeringen. se/content/1/c6/23/09/39/6c0f2d00.pdf European commission. VOLUME 10 NOTICE TO APPLICANTS Questions & Answers Clinical Trial Documents. April 2006 [2015-05-19]. http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2006/04_2006/ clinical_trial_qa_april_2006_en.pdf Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Värt att veta för dig som vill utföra en klinisk prövning Kliniska prövningar är en central del i utvecklingen av nya medicinska produkter och behandlingsrutiner. De görs för att under välkontrollerade former dokumentera en produkts effekt (eller prestanda för en medicinteknisk produkt) samt säkerhet. Resultaten från kliniska prövningar utgör en viktig del av den dokumentation som krävs för att få ett läkemedel godkänt för försäljning och är ofta ett krav för att en medicinteknisk produkt ska kunna CE-märkas och sättas på marknaden. Försökspersonernas säkerhet är i fokus vid bedömning av en klinisk prövning. Alla kliniska prövningar som genomförs i Sverige, oavsett om det gäller läkemedel eller medicintekniska produkter, behöver tillstånd från Läkemedelsverket. Enheten för kliniska prövningar och licenser (KP & L) handlägger och utreder varje år cirka 300 ansökningar om tillstånd för klinisk läkemedelsprövning, och tillsammans med Enheten för medicinteknik även ett 30-tal så kallade anmälningar om klinisk prövning av medicinteknisk produkt. Förklaring av termer ses i Faktaruta 1. ”Alla kliniska prövningar som genomförs i Sverige behöver tillstånd från Läkemedelsverket” Två olika regelverk anger kraven för klinisk prövning De krav samhället ställer på kliniska läkemedelsprövningar och klinisk prövning med medicintekniska produkter utgår från två skilda EU-regelverk som införlivats i svensk lag. Baserat på dessa har Läkemedelsverket utformat ett flertal föreskrifter, exempelvis Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. Föreskriften beskriver vilka allmänna krav som ska uppfyllas för att få genomföra en klinisk läkemedelsprövning och vilka dokument en ansökan om klinisk prövning ska innehålla. På Läkemedelsverkets webbplats finns mer information om kliniska prövningar med läkemedel (www.lv.se/kp) eller medicintek niska produkter ( w w w. l v.se/mt), bland annat en sammanställning över regelverk och ytterligare vägled- ning till hur man ansöker om/anmäler en klinisk prövning till Läkemedelsverket. Där finns också länkar till den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Swedish Standards Institute (SIS), som har ett stort antal internationellt överenskomna vetenskapliga (tekniska) riktlinjer samlade, som specificerar hur en viss produkts effekt eller prestanda och säkerhet ska dokumenteras. Flera olika experter bidrar till bedömningen av kliniska prövningar Procedurerna för att handlägga en ansökan om klinisk läkemedelsprövning eller en anmälan om klinisk prövning med medicinteknisk produkt är likartade. Även om bedömningen av en klinisk läkemedelsprövning respektive en medicinteknisk prövning baseras på två olika regelverk är det övergripande syftet med granskningen detsamma. Syftet är att se till att den kliniska prövningen är utformad så att försökspersonerna skyddas från onödiga risker samt att resultatet av studien blir vetenskapligt korrekt. För medicinteknik är det också viktigt att granska att produkten har de prestanda som tillverkaren uppger. Det första som sker när ansökan/anmälan kommit in till prövningskansliet på KP & L är en kontroll av att nödvändiga dokument finns med, en så kallad validering. Därefter fördelas ansökningen utifrån typ av produkt samt indikation till olika experter med speciell kompetens att bedöma de olika delarna av ansökan. För till exempel en läkemedelsprövning delas ansökan till farmaciutredare, prekliniker och kliniker samt vid behov även till statistiker och farmakokinetiker (Figur 1). Många av kompetenserna finns inom KP & L, men vid behov kopplas experter från andra enheter på Läkemedelsverket in, exempelvis en kliniker specialiserad på medicintekniska produkter eller med annan specialistkompetens, eller en veterinär (i de fåtal ärenden som gäller klinisk prövning på djur). När delutredningarna är klara görs en sammanvägd bedömning – en så kallad sluthandläggning – av en läkare vid KP & L. För medicintekniska produkter sker den i samråd med läkare vid Enheten för medicinteknik. Denna primära handläggning tar ungefär 30 dagar. Sökanden, eller sponsorn som det också kallas, för prövningen har därefter tio dagar på sig att komplettera eventuella brister och oklarheter. Om inga brister identifierats beviljas för en klinisk läkemedelsprövning tillstånd för prövningen. För en medicinteknisk produkt meddelas att det inte finns några hinder för att starta prövningen. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 15 NYHE TER OCH R APPORTER Faktaruta 1. Förklaring av termer. Anmälda organ (notified bodies) Anmälda organ är fristående aktörer på medicinteknikområdet, ackrediterade av sina medlemsländer. De har delegerats rätten att uttala att en produkt uppfyller regelverkets krav. Tillverkare av medicintekniska produkter kan fritt välja bland de anmälda organ som har kompetens inom det aktuella produktområdet. CE-märkning CE-märket är en försäkran från tillverkaren att produkten uppfyller tillämpliga krav i EU:s regelverk för medicintekniska produkter. Bland annat innebär försäkran att produkten har den prestanda tillverkaren uppger och att den kliniska nyttan överväger eventuella risker när produkten används på föreskrivet sätt. För enklare produkter med låg riskklass är det tillverkaren själv som försäkrar att produkten uppfyller de regler som gäller för medicintekniska produkter inom EU. För produkter med medelhög eller hög riskklass ska ett så kallat anmält organ bistå och övervaka tillverkarens arbete med att verifiera att kraven efterlevs, vilket bekräftas med en EC-certifiering. Specialanpassade och egentillverkade medicintekniska produkter CE-märks inte men de ska ändå uppfylla det medicintekniska regelverkets krav. Referenssäkerhetsinformation (RSI) Referenssäkerhetsinformationen är en viktig del av dokumentationen av prövningsläkemedlet och utgör underlaget för sponsors bedömning om en allvarlig biverkning av prövningsläkemedlet kan anses vara förväntad. RSI:n är en del av produktresumén eller prövarhandboken och beskriver vilka incidenter (biverkningar) som kan förväntas av prövningsläkemedlet och anger typ, svårighetsgrad och frekvens för kända biverkningar och vilka försiktighetsåtgärder som bör iakttas. Riskklass Medicintekniska produkter indelas i olika riskklasser: I, II a, II b och III, utifrån risker som patienten kan utsättas för på grund produktens konstruktion, tillverkningssätt eller användning. Några faktorer som vägs in vid klassificeringen är bland annat användningstid, om produkten är invasiv eller ej och om den avger energi till patienten. Bedömningen kan i regel göras av tillverkaren när det gäller klass I-produkter, men för högre riskklasser sker klassificeringen i samarbete med ett anmält organ. Sponsor En fysisk eller juridisk person, vanligen produktens tillverkare, som ansvarar för initiering och planläggning av en klinisk prövning och att den sedan genomförs planenligt. Sponsor svarar för att överenskommelse träffas med huvudmannen för berörd vårdgivare om att genomföra prövningen. Om klinisk prövare och/eller dennes huvudman svarar för initiering och planläggning av prövningen intar dessa rollen som sponsor. Figur 1. Exempel på vad olika utredare granskar i en ansökan om klinisk läkemedelsprövning. Statistiker • Är studiedesignen adekvat och dimensionerad för att besvara studiens frågeställningar? • Hur ska studien utvärderas? • Hur hanteras bortfall av patienter? Kliniker* • Styrker rationalen behovet av studien? • Är studiedesignen och utfallsmåtten lämpliga? • Är inklusions- och exklusionskriterier acceptabla, dosvalet rimligt och metoder/ prover för uppföljning av säkerhet relevanta? • Är nytta/risk-balansen positiv för studien? • Är patienten beslutskompetent och kan förstå patientinformationen? Sluthandläggare* • Uppfyller protokollet regulatoriska krav, t.ex. god klinisk sed (GCP)? • Är den övergripande bedömningen att prövningen är godtagbar eller ej? Farmaciutredare • Tillverkas, märks och hanteras prövningsläkemedlet på ett säkert och kontrollerat sätt? • Uppfyller märkningstexten kraven? • Är läkemedlets kemiska och farmaceutiska egenskaper tillräckligt dokumenterade? Prekliniker • Finns stöd för studiens rational inklusive dosregim samt säkerhet, utifrån in vitro-data och relevanta djurmodeller? • Har potentiellt kliniskt relevanta fynd i toxstudier i djur hanterats i studieprotokollet? Farmakokinetiker • Är dosvalet lämpligt för tänkt studiepopulation? • Finns interaktionsproblematik? • Finns behov av dosjustering för vissa patientgrupper (t.ex. med nedsatt njur- och leverfunktion)? Omfattningen av granskningen kan variera, t.ex. beroende på om prövningen gäller en godkänd produkt eller en produkt under utveckling. * Klinisk bedömning och sluthandläggning görs ofta av samma person (en läkare vid Enheten för kliniska prövningar och licenser). Vid behov konsulteras en regulatorisk utredare eller en specialist utanför enheten. 16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Om ansökan efter kompletteringen fortfarande inte kan accepteras, eller kompletteringen inte kommit in i tid, avslås/ avstyrks ansökan. Normalt tar det maximalt 60 dagar att handlägga en ansökan/anmälan om klinisk prövning. För prövningar med gen- eller cellterapiprodukt, liksom prövningar där genetiskt modifierade organismer ingår är dock handläggningstiden 90 dagar. För xenogen cellterapi finns ingen begränsning i handläggningstid. I denna artikel återges intervjuer av två medarbetare på myndigheten. Vi hoppas att du som läsare ska få större förståelse för hur arbetet med kliniska prövningar ser ut och varför. Läkemedelsverkets ambition är att myndigheten ska uppfattas mer som ett stöd än som ett hinder för den kliniska forskningen och den enskilda forskaren. Cecilia Ahlin, klinisk utredare. Vilka delar i en prövningsansökan tittar ni särskilt noga på? Som kliniker gör jag en vetenskaplig och regulatorisk bedömning av de kliniska delarna i en prövningsansökan. Jag tittar till exempel på att det finns en vetenskapligt underbyggd rational för prövningen inklusive vald dosering samt att primära och sekundära utfallsmått är relevanta och valida. Särskilt fokus lägger jag sedan på att stämma av att alla identifierade risker samt potentiella risker har tagits omhand i protokollet. Jag utgår då från produktresumén (om produkten är godkänd) eller prövarhandboken samt prövarens nyttariskbedömning. Jag bedömer om inklusions- och exklusionskriterier är anpassade till den aktuella patientpopulationen samt att säkerhetsuppföljningen hanterar identifierade och möjliga risker: Är monitoreringen och uppföljningstiden tillräcklig, finns behov av en säkerhetskommitté, finns tydliga stoppkriterier definierade samt finns rutiner för rapportering av incidenter och biverkningar? Som kliniker ansvarar jag också för att utifrån alla delutredningar bedöma den övergripande nytta-riskbalansen för prövningen och fatta beslut om en ansökan kan godkännas. Ibland behöver vi ytterligare information för att kunna fatta beslut och sponsorn har då tio dagar på sig att besvara våra frågor. Ofta är svaren tillräckliga och prövningen blir godkänd. Inte sällan behövs tvärvetenskapliga diskussioner. Det kan till exempel gälla om det finns stöd från prekliniska data för vald dosregim, om potential för interaktionsrisker är tillräckligt belyst i protokollet eller att produktföroreningar som kan innebära risk för patienten har identifierats. Det kan också vara bra att veta att vi har rutiner för att kvalitetssäkra våra beslut, dels med kollegor med samma specialisering, dels på högre nivå i ett verksgemensamt multidisciplinärt forum. ”Kliniker ansvarar för att bedöma den övergripande nytta-riskbalansen för prövningen” Kliniska prövningar av läkemedel Cecilia Ahlin är docent och specialist i onkologi och gynekologisk onkologi med mångårig klinik- och forskningserfarenhet som onkolog vid Örebro universitetssjukhus. Möjligheten att förkovra sig vetenskapligt inom den snabba utveckling som sker inom området onkologi fick henne att söka sig till Läkemedelsverket, där hon sedan ett år arbetar som klinisk utredare vid Enheten för kliniska prövningar och licenser. Enligt din erfarenhet, vad är det oftast för typ av brister du ser i en ansökan från en akademisk prövare? När det brister i en ansökan handlar det ofta om att dokumentationen, exempelvis protokollet, är otydligt formulerat eller att det finns en osäkerhet kring på vilken detaljnivå data ska beskrivas eller att vissa uppgifter helt enkelt saknas. Det är oftast kopplat till att prövaren är oerfaren i att sätta samman prövningsdokumentationen. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 17 NYHE TER OCH R APPORTER Ibland missar sökanden att ange i följebrevet var i ansökningsdokumentationen den så kallade referenssäkerhetsinformationen går att hitta. Det kan tyckas vara en petig detalj men att det finns med bidrar till att vi snabbt kan bedöma risknivån av prövningen. Andra brister kan vara att inklusions- och/eller exklusionskriteriererna inte stämmer överens med uppgifterna i produktresumén alternativt prövarhandboken. Det kan till exempel vara att kontraindikationer eller potentiella läkemedelsinteraktioner inte beaktats. Det kan också vara att sponsor inte tydligt redovisat vilka stoppkriterier som gäller för att avbryta behandlingen eller vilka så kallade ”Adverse events of special interest” man ska vara uppmärksam på under prövningen. ”Gå i förväg igenom vilka regler och lagar du som prövare förväntas följa” Enheten för kliniska prövningar och licenser får ibland kritik av akademiska prövare som tycker att det ställs onödigt petiga frågor i samband med en prövningsansökan och som anser att Läkemedelsverket hämmar läkemedelsutveckling. Har ni förståelse för denna kritik? Vi måste vara ödmjuka och ha förståelse för den frustration som vi möter hos läkare som är djupt engagerade i att förbättra vård och behandling av sina patienter. Samtidigt är det vårt ansvar som myndighet att se till att prövningen uppfyller EU-reglerna och de internationellt överenskomna riktlinjer som gäller för kliniska läkemedelsprövningar. Reglerna ska se till att prövningarna utformas så att resultaten har en hög vetenskaplig validitet och inte utsätter patienterna för onödiga risker. Det långsiktiga målet med all klinisk läkemedelsforskning är att patienterna får tillgång till nya ändamålsenliga produkter. De regulatoriska kraven är också desamma oavsett om det är ett företag eller en akademisk prövare som står bakom en prövningsansökan. Däremot kan vi som myndighet säkert göra ännu mer för att bättre kommunicera vilka kraven är och varför de finns. Eftersom det bara finns utrymme för en frågerunda i proceduren för kliniska prövningar så lägger vi stor vikt vid att formulera tydliga frågor. Ibland kan dessa frågor uppfattas som byråkratiska. Där kanske vi behöver bli mer pedagogiska i motiveringen till våra frågor. Vad har du då för tips och råd till akademiska prövare som vill göra en klinisk läkemedelsprövning men som inte har så mycket erfarenhet av detta? Ett generellt råd är att inte tveka att ta hjälp av någon som vet hur man gör. Det kan vara en kollega med erfarenhet av kliniska prövningar. Numera finns också en regional klinisk prövningsenhet vid de flesta universitetssjukhus, dit akademiska prövare kan vända sig för att få hjälp med utformning av studieprotokollet samt ansökan om klinisk prövning. På de flesta universitetssjukhus finns också statistiker som kan hjälpa till med att utforma en bra studiedesign. 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Gå också gärna in på vår hemsida för kliniska prövningar (www.lv.se/kp). Där finns mycket matnyttigt för den som behöver sätta sig in i regelverket eller som behöver konkreta råd om hur ett bra protokoll utformas. På vår webbplats finns också svar på vanliga frågor om Good Clinical Practice (GCP) och Good Manufacturing Practice (GMP) samt länkar till regelverk och vägledningar som berör kliniska prövningar. Vilka är dina råd vid utformandet av ansökningsdokumentationen? Var gärna övertydlig. Genom att undvika begrepp som ”enligt klinisk praxis” och istället beskriva i klartext hur till exempel uppföljningen av patienterna kommer att utföras undviks många onödiga frågor. Lägg ner extra kraft på den övergripande nytta-riskbedömningen i protokollet. Beskriv och diskutera relevansen av alla identifierade och möjliga risker, möjliga situationer som kan uppstå och hur detta kommer att hanteras. Ta ställning till om fertila kvinnor kan ingå i studien och, om så är fallet, ange vilka krav på graviditetstestning och antikonception som ställs. Bra råd om vad som bedöms som tillräcklig antikonception finns beskrivna i en ny vägledning framtagen av Clinical Trials Facilitation Group. Dokumentet ”Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials” kan laddas ner från Heads of Medicines Agencies (HMA) webbplats, www.hma.eu (1). Gå igenom vilka regler och lagar du som prövare förväntas följa, till exempel riktlinjerna för god klinisk sed (Good Clinical Practice, GCP) innan du börjar utforma protokollet och andra dokument i ansökan. Vi har förståelse för att GCP ibland uppfattas som byråkratiskt men det är viktigt att förstå att syftet är att säkerställa försökspersonernas säkerhet och att resultaten från studien blir utvärderbara och solida. Om protokollet är utformat enligt kraven i GCP undviks många onödiga frågor från oss (både vetenskapliga och regulatoriska). För den som dragit sig för att lägga tid på att utforma och ansöka om läkemedelsprövning vill jag ge rådet att inte se regelverket som ett omöjligt hinder utan som en hjälp till att bedriva forskning med hög kvalitet. Ett bra första steg mot en läkemedelsprövning kan vara att ta kontakt med en kollega med stor erfarenhet av kliniska prövningar för att bolla sin idé, diskutera hur man tar frågeställningen vidare och därefter kontakta den regionala kliniska prövningsenheten för konkret hjälp med utformandet av prövningen och ansökan. På Läkemedelsverket finns också en uttalad vilja att försöka hjälpa akademiska prövare över ribban. Detta gör vi genom att vara tillgängliga för frågor och diskussioner och ge regulatoriskt stöd i form av rådgivningar. Vi erbjuder också kostnadsfria protokollrådgivningar eller vetenskapliga rådgivningar för akademiska prövare. Även om man befinner sig i en tidig fas av utvecklingen så finns det möjlighet att diskutera den fortsatta läkemedelsutvecklingen med oss (exempelvis diskutera farmaceutisk eller preklinisk utveckling eller diskutera särskilda frågor vid utformning av protokollet). Andra anpassningar Läkemedelsverket har gjort i syfte att underlätta för akademiska prövare är att vi kan bevilja kostnadsbefrielse från ansökningsavgiften för klinisk läkemedelsprövning (i dag 45 000 SEK). Vi kan också godta att ett studieläkemedel förskrivs via recept istället för att tillhandahållas kostnadsfritt för de deltagande patienterna (gäller endast godkända läkemedel) och vi kan hjälpa till NYHE TER OCH R APPORTER med att lägga in biverkningsrapporter i europeiska biverkningsdatabasen, EudraVigilance. Vad är Voluntary Harmonisation Procedure (VHP)? Om en prövning ska gå i flera länder i Europa finns möjlighet att få en koordinerad och harmoniserad bedömning i berörda länder genom en procedur kallad VHP. Det är ett samarbetsprojekt mellan läkemedelsmyndigheter inom Europa som utvecklats och drivs genom Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) under HMA. I VHP-proceduren skickas ansökan om tillstånd för klinisk läkemedelprövning till ett särskilt VHP-kansli vid Paul-Erlich Institute i Tyskland. Ansökan ska i stort innehålla samma typ av dokument som vid nationell ansökan om klinisk läkemedelsprövning. Den bedöms av de länders myndigheter som är berörda av prövningen under ledning av en av myndigheterna (så kallad referensmyndighet). VHP-utredningen rekommenderar ett beslut och följs sedan av ett kortare nationellt ansökningssteg där det formella beslutet om tillstånd för prövningen fattas. På vår webbplats för kliniska prövningar finns mer information om vad VHP innebär samt länkar till vägledningar om hur du ansöker om en multinationell prövning genom denna procedur. Vart vänder man sig för råd kring ansökan om till exempel en klinisk prövning? Det går alltid bra att skicka e-post via [email protected] eller att ringa till oss. Kontakta kansliet för kliniska prövningar (kontaktinformation finns i Faktaruta 1 på sidan 14) som hjälper dig att komma till rätt person. Vissa grundläggande frågor kan vi besvara direkt, om de är mer komplexa kan vi föreslå att ni ansöker om rådgivning från Läkemedelsverket. Kliniska prövningar av medicintekniska produkter Jan Thorelius, klinisk utredare vid Enheten för medicinteknik, svarar här på frågor om kliniska prövningar av medicintekniska produkter. Han har lång klinisk erfarenhet, bland annat som thoraxkirurg vid Akademiska sjukhuset, mångårig erfarenhet av klinisk forskning och har disputerat inom hjärtkirurgi vid Uppsala universitet. Vad fick dig att välja att arbeta på Enheten för medicinteknik? Efter över 30 års kliniskt arbete, varav mer än 25 inom hjärtkirurgi, utlystes en intressant tjänst på Läkemedelsverket. Den passade mig bra eftersom jag tidigare inom min kliniska verksamhet arbetat en hel del med högriskprodukter som exempelvis implantat och min avhandling rörde hjärtmetabolism under hjärtkirurgiska ingrepp. Jag trivdes väldigt bra med mitt arbete på sjukhuset, men såg samtidigt denna tjänst som en utmaning och det kändes naturligt och spännande att kunna byta bana efter alla år. Medicinteknik är ett mycket intressant område. Redan idag finns cirka 500 000 produkter på marknaden och antalet ökar kraftigt. Det mest expansiva området för närvarande är mjukvarusystem, allt från smartphone-appar till komplicerade medicinska informations- och journalsystem. ”En klinisk prövning är en del av den kliniska utvärderingen” Vad är din roll på Läkemedelsverket? Den omfattar flera saker, bland annat bedömning och beslutstagande gällande kliniska prövningar, men även vad gäller klinisk utvärdering (varav kliniska prövningar utgör en del av underlaget i den kliniska utvärderingen). Jag har också en rad andra uppgifter, som tillsynsärenden avseende produkter på marknaden, inspektioner av pågående kliniska prövningar och anmälda organ. Jag deltar också i expertarbete i olika grupper på svensk respektive EU-nivå och är kontaktperson i ärenden inom och utom Läkemedelsverket. Inte minst roligt är all kontakt jag får med forskare, enskilda och företag som har frågor eller vill diskutera medicinteknik. Jan Thorelius, klinisk utredare. När behöver man göra en klinisk prövning med en medicinteknisk produkt? I korthet, när det inte finns tillräckligt med kliniska data som visar att en produkt uppfyller det medicintekniska regelverkets krav. Innan en medicinteknisk produkt (Faktaruta 2) får sättas på marknaden måste tillverkaren visa just detta. Bland annat ska produktens konstruktion vara dokumenterad, alla tänkbara risker ska ha belysts och hanterats, och det ska finnas kliniska belägg för att produkten fungerar ändamålsenligt och säkert. Tillverkaren visar detta genom att göra en klinisk utvärdering av produkten. En klinisk prövning är en del av den kliniska utvärderingen och måste I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 19 NYHE TER OCH R APPORTER Faktaruta 2. Vad är en medicinteknisk produkt? En medicinteknisk produkt definieras enligt lagen om medicintekniska produkter (SFS 1993:584) som en produkt, vilken enligt tillverkarens uppgift ska användas, separat eller i kombination med annat, för att hos människor 1. påvisa, förebygga, övervaka, behandla eller lindra en sjukdom, 2. påvisa, övervaka, behandla, lindra eller kompensera en skada eller en funktionsnedsättning, 3. undersöka, ändra eller ersätta anatomin eller en fysiologisk process, eller 4. kontrollera befruktning. Om en produkt uppnår sin huvudsakligen avsedda verkan med hjälp av farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel är den dock inte en medicinteknisk produkt utan ett läkemedel och behandlas efter lagar och föreskrifter som avser sådana. göras om det inte redan finns kliniska data i form av vetenskaplig litteratur eller tidigare prövningar som räcker. Generellt gäller att produkter i låg riskklass (klass I, exempelvis plåster och glasögon) oftast kan CE-märkas utan klinisk prövning, medan implantat och högriskprodukter (klass III, exempelvis pacemakers och hjärtklaffar) i de allra flesta fall ska utvärderas i klinisk prövning. Även många produkter i medelhög riskklass (klass II a och II b) genomgår kliniska prövningar eftersom andra kliniska data som visar att regelverkets krav uppfylls inte är tillräckliga. Centralt är att en klinisk prövning alltid är nödvändig när uppgifter om produktens prestanda, säkerhet och kliniska nytta inte kan fås på annat sätt än att utvärdera produkten på människa. En klinisk prövning ska även göras på en redan CE-märkt produkt för att kunna utöka eller ändra produktens användningsområde. Med några få undantag (som finns beskrivna på vår webbplats) ska alla kliniska prövningar med medicintekniska produkter anmälas till Läkemedelsverket samt till etikprövningsnämnden. ”Oavsett om man är akademisk prövare eller företag gäller samma regler” Hur går en utredning av en anmälan om medicinteknisk prövning till, vilka delar tittar ni särskilt noga på? Ansvaret för att handlägga och bedöma en anmälan om medicinteknisk prövning delas mellan Enheten för kliniska prövningar och licenser (KP & L) och Enheten för medicinteknik. Flera olika experter – vanligtvis en kliniker, prekliniker och statistiker – granskar att produkten och prövningen uppfyller regelverkets krav. Viktiga aspekter som jag granskar är till exempel vilka risker som identifierats i riskanalysen för produkten, att steriliseringsmetoden är kontrollerad så att det inte finns risk för infektion, att valda så kallade endpoints är relevanta, hur patienterna följs med avseende på säkerhet och att uppföljningstiden är adekvat. Jag tittar också på om patientdokumentationen är relevant och lätt att förstå, om brukarhandledningen är tillräckligt välutformad och hur man har angett att eventuella tillbud kommer att handläggas. 20 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Till sist görs även här en sammanvägd bedömning, en sluthandläggning, av utredare vid KP & L i samråd med utredare vid medicintekniska enheten. I den händelse att kraven på dokumentationen inte uppfylls kommer vi att begära in ytterligare information eller komma med krav på ändringar. Därefter kommer vi med ett yttrande, som formuleras på så sätt att Läkemedelsverket antingen inte ser några hinder för prövningen att genomföras, eller att det finns hinder. Oavsett om man är akademisk prövare eller företag gäller samma regler, att prövningar ska genomföras i enlighet med det medicintekniska regelverkets krav. Vad är det oftast för typ av brister du ser i en anmälan om medicinteknisk prövning? Några särskilda tips och råd du vill dela med dig av? Det viktigaste rådet inför prövning av en medicinteknisk produkt lyder helt kort: Gör rätt från början! Ett viktigt initialt steg är att studera hur en klinisk prövningsanmälan för medicinteknik ska vara utformad. En introduktion till detta hittar man på vår webbplats, www.lakemedelsverket.se/mt. Eventuella brister i anmälan är ofta kopplat till hur erfaren sponsorn är i att utforma anmälningsdokumentationen. Företag med stor erfarenhet av medicintekniska prövningar har sällan problem med att sätta ihop dokumentationen så att det tydligt framgår att produktspecifika krav har uppfyllts och att prövningen är utformad i enlighet med god klinisk sed för medicintekniska produkter. Däremot har mindre erfarna sponsorer, som enskilda forskare och mindre företag, inte alltid tillgång till hjälp med att skriva dokumentationen. För dessa är det inte ovanligt att det behövs en omfattande process med kompletteringar och ändringar för att Läkemedelsverket ska kunna godta dokumentationen. Ett råd till en mindre erfaren sponsor är därför att tidigt i utvecklingsprocessen etablera ett samarbete med ett konsultföretag eller ett anmält organ. De flesta regulatoriska avvikelser brukar återfinnas i prövningsplanen, Clinical Investigational Plan (CIP), eller handla om att uppgifter inte är samstämmiga mellan de olika dokumenten eller mellan anmälan om medicinteknisk prövning och ansökan till etikprövningsnämnd. NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelsverket får ibland kritik från akademiska prövare om att vi ibland upplevs som byråkratiska och hämmande för produktutveckling – hur ser du på det? Det är helt klart så att det medicintekniska regelverket upplevs som krångligt av många, och att skriva anmälningsdokumentationen på ett sätt som följer kraven är komplicerat. Vi brukar då förklara regelverket och förtydligar att tillverkaren har det fulla ansvaret för sin produkt, samt att tillverkaren tillsammans med det anmälda organet är ansvarig för hur prövningen ska designas. Det är viktigt att komma ihåg att regelverkets syfte är att se till att användarna får tillgång till säkra och ändamålsenliga produkter. I korthet innebär det att de inte får äventyra tillstånd och säkerhet hos patienter eller andra, att de ska ha de prestanda som tillverkaren angivit och att oönskade sidoeffekter måste vara godtagbara när de vägs mot produktens avsedda prestanda. En ny EU-gemensam förordning är på gång för medicintekniska produkter. Hur tror du det kommer att påverka ert arbete? Den nya förordningen för medicintekniska produkter är inte klar och frågan är därför omöjlig att svara på. Ett av syftena med förordningen är dock en strävan att, med bibehållna krav för produkterna, underlätta för små och medelstora företag (SME) att vara verksamma inom EU. Detta är relevant, eftersom majoriteten av alla medicintekniska produkter kommer från SME. Exakt vad det innebär för vårt arbete med bedömning av kliniska prövningar återstår att se. ”Läkemedelsverket lämnar inte ut information om pågående prövningar till utomstående” Vart ska man vända sig vid frågor om medicintekniska produkter och prövningar av dessa? För allmänt hållna frågor kan man lämpligtvis börja med att läsa om medicinteknik på Läkemedelsverkets webbplats. Där finns bland annat en sida med frågor och svar respektive information om kliniska prövningar för MT-produkter. Det går också bra att skicka e-post eller ringa till Enheten för medicinteknik. För frågor gällande en specifik pågående prövning går all kommunikation via sluthandläggaren på KP & L. Det kan vara bra att veta att Läkemedelsverket inte lämnar ut någon information angående pågående prövningar till utomstående. För frågor rörande specifika frågeställningar och/eller råd inför prövningar som rör medicinteknisk produkt har inte Läkemedelsverket möjlighet att erbjuda vetenskaplig/ regulatorisk rådgivning utan detta ligger inom ansvarsområdet för tillverkaren och det anmälda organet. Det finns även konsultföretag med speciell inriktning mot medicinteknik som kan anlitas för rådgivning. Undantaget är frågor om kvalificering, det vill säga frågor som rör om en produkt är en medicinteknisk produkt eller inte. Då vänder man sig till oss på Läkemedelsverket. Vilken roll har Läkemedelsverket i utvecklingen av medicintekniska produkter innan en produkt är CEmärkt (jämfört med anmält organ)? Det är tillverkaren och, för alla produkter utom klass I-produkter, det anmälda organet som helt och fullt ansvarar för utveckling och CE-märkning av medicintekniska produkter. Läkemedelsverket är inte involverat i denna process, men som tillsynsmyndighet för dessa produkter ansvarar vi för att bedöma om hinder finns för att göra en klinisk prövning med sådan produkt. Den kliniska utvärderingen ska hållas uppdaterad av tillverkaren även när produkten finns på marknaden. Vid behov ska tillverkaren vidta nödvändiga åtgärder i händelse av att det inträffar olyckor eller tillbud. Läkemedelsverket utövar tillsyn över att tillverkaren fullföljer sina plikter enligt regelverket. Indirekt kan vi också påverka utvecklingen av medicintekniska produkter genom att vi är representerade i arbetet med standarder. På så sätt kan vi bidra till att ändamålsenliga krav ställs på produkterna. Referens 1. Heads of Medicines Agencies: Clinical Trial Facilitation Group. Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials. 2014-09-15 [2015-05-05]. http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HM A/ Working_ Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 21 NYHE TER OCH R APPORTER Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar En ny EU-gemensam förordning har redan trätt i kraft, (EU) nummer 536/2014. Den ersätter nationell lagstiftning om klinisk läkemedelsprövning och börjar sannolikt gälla i början av 2017. Tidpunkten avgörs av när de funktionella kraven anses uppfyllda för den centrala portal som samordnas av europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency). I framtiden kommer inte separata ansökningar om läkemedelsprövningar att skickas till Regionala etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket, utan alla handlingar skickas direkt till den EU-gemensamma portalen. Lagen reglerar all prospektiv, interventionell läkemedelsforskning Lagtexten reglerar all prospektiv, interventionell klinisk forskning där syftet är att studera säkerhet och/eller effekt av läkemedel. Förordningen gäller kliniska prövningar oavsett om de är kommersiella eller inte och omfattar därmed även akademisk forskning. Så kallad icke-interventionell forskning, där patienter behandlas med läkemedel enligt klinisk praxis utan ytterligare diagnostik eller övervakning omfattas inte av prövningsförordningen. I förordningen definieras prövningens sponsor som person, företag, institution eller organisation som ansvarar för att inleda, leda och ordna med finansieringen av en klinisk prövning ”Vetenskaplig kvalitet och patientsäkerhet för medverkande försökspersoner granskas” Låginterventionsprövning förenklas Prövningsförordningen innebär förenklade regler för prövningar där prövningsläkemedlen är godkända för försäljning utan omfattande ytterligare diagnostik eller övervakning. Villkoret är att användningen antingen sker i överensstämmelse med godkännandet för försäljning eller att den är evidensbaserad och stöds av publicerade vetenskapliga belägg för säkerhet och effektivitet. Internationell samordning – men nationella beslut De nya procedurerna för ansökning om och rapportering av data ifrån kliniska läkemedelsprövningar ska både garantera vetenskaplig kvalitet samt patientsäkerhet och även effektivisera beslutsprocesserna. Efter att ansökan skickats in till den EU-gemensamma portalen, kommer de länder som prövningen omfattar att göra en bedömning om den är valid och sedan sammanställa två olika utredningsrapporter. 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Den ena rapporten, Del I, görs via internationell samverkan för prövningar som omfattar minst två EU-medlemsstater eller länder som ingår i det europeiska samarbetsområdet. För varje multinationell prövning väljer de berörda medlemsstaterna en rapporterande medlemsstat, som får en koordinerande roll för Del I-rapporten. Utredningen bedömer nyttan och riskerna med prövningen, där både den vetenskapliga kvaliteten och patientsäkerheten för medverkande försökspersoner granskas. Den andra rapporten, Del II, görs i varje land och omfattar det som idag till stora delar bedöms av etikprövningsnämnden. Här bedöms prövarnas och prövningsställets lämplighet samt om det informerade samtycket är korrekt och om den information som ges till försökspersonerna är uttömmande, kortfattad, tydlig, relevant och begriplig för en lekman. I den nationella utredningsrapporten, Del II, granskas även försökspersonernas ersättning och rekryteringsprocessen, liksom ersättningssystem vid skador och att hantering av personuppgifter, data samt biologiska prover följer nationella bestämmelser. I varje land fattas endast ett beslut, som omfattar slutsatserna i de två delrapporterna. Tiden från att ansökan är valid till tidpunkt då det nationella beslutet fattas får inte överstiga 50 dagar. Dock finns möjlighet att förlänga utredningen med maximalt ytterligare 50 dagar för vissa läkemedel, till exempel modifierade stamcellsterapier, som är läkemedel för avancerad terapi. Om frågor som rör ansökan behöver ställas till den som skickat in ansökan (sponsor eller representant för sponsor) kan ytterligare 31 dagars förlängning av utredningen medges. De korta utredningstiderna, som även omfattar etikprövning, gör att EU/Europeiska samarbetsområdet kan bli den region i världen som snabbast fattar beslut om stora multicenterprövningar. Det förutsätter dock att sponsorn skickar in en väl förberedd ansökan, där all dokumentation som krävs för utredningarna Del I och Del II ingår. Beslutet om prövningen är nationellt och lagtexten ger möjlighet att avslå ansökan om försökspersoner får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten (trots positiv slutsats i utredningsrapport Del I) eller om slutsatsen för den nationella utredningsrapporten Del II är negativ. Nationell lagstiftning kan även ge medlemsstat rätt att säga nej till prövning där etikkommitté har rätt att avge negativt yttrande för hela medlemsstaten. Tidsgränserna, som räknas i kalenderdagar men tar hänsyn till EU:s regler om hur tidsfrister förlängs vid helger (1182/1971), är strikta. Om medlemsstaterna inte håller tidsramarna leder det till så kallat ”tyst godkännande”. Tillståndet förfaller om prövningen inte startats inom två år. Krav på oberoende utredare med medverkan av minst en lekman De personer som bedömer ansökan ska vara oberoende av sponsorn, prövningsstället och prövarna samt av eventuell annan otillbörlig påverkan. Minst en lekman ska medverka och om sårbara försökspersoner ingår i prövningen, till NYHE TER OCH R APPORTER exempel patienter som inte är beslutskompetenta, krävs särskild sakkunskap hos utredarna om den aktuella sjukdomen. Skydd av försökspersoner som är beslutsinkompetenta Prövningsförordningen anger i ett särskilt kapitel vilka krav på vetenskaplig grund för nytta som ska vara uppfyllda för olika sårbara grupper av försökspersoner och medger möjlighet till nationella särkrav för vissa definierade grupper, till exempel frihetsberövade. För medvetslösa, där informerat samtycke inte kan ges före beslutet om medverkan i prövningen, krävs särskild vetenskaplig grund för direkt kliniskt relevant nytta för den medverkande försökspersonen. Begreppet kliniskt relevant nytta har för första gången definierats i lagtext som en mätbar hälsorelaterad förbättring som minskar försökspersonens lidande och/eller förbättrar hans eller hennes hälsa eller diagnosen för dennes tillstånd. ”Kliniskt relevant nytta – nytt begrepp introduceras i lagtext” Publicering av resultat Grundregeln är att en sammanfattning av prövningens resultat ska publiceras inom ett år efter det att prövningen avslutats i EU. En mer detaljerad klinisk studierapport krävs inom 30 dagar efter beslut om marknadsgodkännande. Samma tidsfrist gäller om ansökan för marknadsgodkännande dras tillbaka eller avslås. Offentlighet och sekretess All information i EU-databasen, som omfattar de uppgifter som förmedlas genom EU-portalen, är offentlig om det inte finns särskilda skäl att hålla informationen hemlig. Sådana skäl har begränsats till skydd av personuppgifter, affärshemligheter (med hänsyn till om läkemedlet är godkänt inom EU), konfidentiell kommunikation mellan medlemsstater när en utredningsrapport utarbetas och tillsyn av hur prövningen genomförs. De detaljerade reglerna för vid vilken tidpunkt olika uppgifter i prövningsansökningarna och utredningsrapporterna blir offentliga, är under utarbetande. Svensk anpassning av lagar som rör klinisk läkemedelsprövning En svensk anpassning av berörda nationella lagar och andra författningar som idag beskriver Läkemedelsverkets och regionala etikprövningsnämndernas arbete kommer att göras, så att de överensstämmer med den nya prövningsförordningen. Den nya portalen och databasen är nyckelfunktioner för att hantera kliniska prövningar på ett transparent sätt, eftersom de kommer att vara den allmänt tillgängliga informationskällan. Ytterligare detaljer samt information om datum då den nya prövningsförordningen kommer att gälla, kommer att publiceras i Läkemedelsverkets publikationer och webbplats. Det blir även en övergångsperiod mellan den nu gällande svenska läkemedelslagen och EU-förordningen. Som kontaktperson för Sverige har docent Ann Marie Janson Lang vid Läkemedelsverket utsetts. Säkerhetsrapportering Reglerna för årliga säkerhetsrapporter och anmälan av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar förenklas och medlemsstater ska samarbeta i bedömningen av dessa säkerhetsrapporter. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 23 NYHE TER OCH R APPORTER Compassionate Use Programme – möjlighet för allvarligt sjuka patienter att få tillgång till läkemedel under utveckling För tre år sedan införde Läkemedelsverket en process för att kunna ställa ett läkemedel under utveckling till förfogande för behandling av humanitära skäl, så kallat compassionate use programme (CUP). Hur har det gått sedan dess? I denna artikel berättar vi om vad CUP är för något, hur det skiljer sig från licensansökan respektive deltagande i klinik prövning, samt hur du som behandlande läkare kan få tillgång till läkemedel under klinisk utveckling för dina behövande patienter genom ett CUP. ningen av en ansökan om klinisk prövning, det vill säga inom cirka 60 dagar. När ett CUP är godkänt av Läkemedelsverket innebär det att vi godkänt det program som beskriver användningen av läkemedlet inom ramen för ett CUP, vilket i princip motsvarar ett studieprotokoll. Företaget är i sin tur skyldigt att se till att patienter, som omfattas av programmet, får tillgång till läkemedlet fram till dess att läkemedlet släpps ut på marknaden i Sverige (det vill säga finns tillgängligt för patienter på apotek i Sverige). Dessutom ansvarar företaget för att patienter som ingår i programmet är försäkrade (allmän patientförsäkring och tillverkarens läkemedelsförsäkring). Bakgrund Enligt lagstiftningen måste ett läkemedel som ska ges till en patient vara godkänt för försäljning i Sverige. Detta innebär ibland ett dilemma om patienten är allvarligt sjuk och alla godkända behandlingsalternativ är uttömda. Patienter kan visserligen få tillgång till produkter under utveckling inom ramen för en klinisk läkemedelsprövning, men av flera olika skäl kan inte alla patienter erbjudas den möjligheten. För svårt sjuka patienter som är i behov av alternativ till godkända läkemedel och som inte kan inkluderas i en klinisk läkemedelsprövning ger EU:s lagstiftning (Förordning [EG] 726/2004) möjligheten till medlemsländerna att under vissa förutsättningar ställa ett läkemedel under utveckling till förfogande genom ett compassionate use programme (CUP). Baserat på denna förordning sjösatte Läkemedelsverket 2012 en nationell procedur för CUP. Lagstiftningen anger att ett CUP är till för patienter som har en ”kroniskt/allvarligt försvagande sjukdom eller för patienter vars sjukdom anses vara livshotande” och vars sjukdom inte kan behandlas med tillfredsställande resultat med ett godkänt läkemedel. Det aktuella läkemedlet måste antingen vara föremål för en ansökan om godkännande för försäljning genom den centrala godkännandeproceduren inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA), eller genomgå kliniska prövningar i eller utanför EU. Att ansöka om CUP Det är tillverkaren eller det företag som står för ansökan om marknadsföringstillstånd för det aktuella läkemedlet som ansöker om ett CUP. Detaljerad information om denna ansökningsprocess och vilken dokumentation ansökan ska innehålla finns på Läkemedelsverkets webbplats. Centralt för att få ett CUP-tillstånd är att det företag som utvecklar läkemedlet kan presentera tillfredsställande dokumentation om läkemedlets effekt och säkerhet, där nyttan i förhållande till riskerna bedöms som övervägande positiv för patientgruppen. Det är inte reglerat i någon föreskrift hur lång tid Läkemedelsverket har på sig att bedöma en ansökan om CUP, men normalt sker detta inom samma tidsramar som bedöm24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 ”Ett CUP får inte användas i forskningssyfte” Uppföljningar under pågående CUP Eventuella biverkningar rapporteras av den behandlande läkaren direkt till företaget enligt företagets föreskrifter, vilket i sin tur rapporterar vidare till den europeiska farmakovigilansdatabasen (EudraVigilance). Företaget ska också skicka in en årsrapport om CUP till Läkemedelsverket. Denna ska innehålla information om allvarliga biverkningar av CUPläkemedlet, en förnyad nytta/risk-bedömning, information om hur många patienter som inkluderats i programmet i Sverige, samt en försäkran om att annan tillfredsställande behandling fortfarande inte finns tillgänglig på marknaden. Ett CUP får inte användas i forskningssyfte, vilket innebär att företaget inte får samla in data om effekt på ett systematiskt sätt samt att ett eventuellt resultat avseende effekt erhållet från ett CUP inte kan användas av företaget i dess marknadsansökan för läkemedlet. Företaget kan inte heller stänga ett CUP för inklusion av nya patienter på grund av företagsstrategiska beslut, utan måste hålla CUP öppet till dess att läkemedlet finns tillgängligt på svenska apotek eller att man har kommit överens med Läkemedelsverket om att stänga programmet av annan anledning. Exempel på sådana andra anledningar till att ett CUP avslutas är nya säkerhetsdata som påverkar nytta/risk-balansen till det negativa eller att ett alternativt läkemedel blivit godkänt. Ett godkännande av ett CUP gäller dock normalt tills dess att läkemedlet finns tillgängligt på apotek i Sverige. Läkemedelsföretaget har möjlighet att ansöka om väsentlig ändring av pågående CUP till Läkemedelsverket, till exempel på grund av ändringar som genomförts i samband med ett marknadsgodkännande utanför EU. Läkemedelsverket bedömer om denna ändring kan godkännas. NYHE TER OCH R APPORTER Hur får jag som behandlande läkare tillgång till ett CUP-läkemedel? Om du som behandlande läkare önskar få tillgång till ett läkemedel som ingår i ett av Läkemedelsverket godkänt compassionate use programme, kontaktar du det företag som fått tillståndet för CUP. En lista över aktuella godkända CUP finns på Läkemedelsverkets webbplats. Tillståndshavaren är skyldig att tillhandahålla relevant information till den behandlande läkaren, till exempel compassionate use-programmet och den senaste prövarhandboken (Investigator’s Brochure, IB) för preparatet. Patienten ska i ett CUP få information om läkemedlet på svenska, precis som i en klinisk prövning. Patienten kan i vissa fall behöva skriva under ett informerat samtycke för att visa att denne tagit del av patientinformationen och förstått att detta är ett läkemedel under utveckling. All information som tillhandahålls är granskad och godkänd av Läkemedelsverket. Inom ramen för ett av Läkemedelsverket godkänt CUP ska läkemedlet alltid tillhandahållas kostnadsfritt för patienten. Företaget ansvarar för hur distributionen via apoteken sköts. Vanligen sker detta via rekvisition till kliniken och utdelning av CUP-läkemedlet till patienten i samband med läkarbesöken. Det kan också ske via receptförskrivning. Om det finns en pågående klinisk prövning i Sverige med läkemedlet i fråga, måste man först ta ställning till om patienten uppfyller kriterierna för deltagande i denna prövning. Om så inte är fallet, kan ett CUP eller en enskild licens bli aktuell. Läkemedelsföretaget kan ge dig vidare information om detta. ”Patienten ska i ett CUP få information om läkemedlet på svenska, precis som i en klinisk prövning” Erfarenhet hittills av CUP i Sverige I Sverige har till dags dato tio olika läkemedel under utveckling godkänts av Läkemedelsverket för CUP. En lista över godkända/pågående CUP finns på Läkemedelsverkets webbplats. Av dessa tio läkemedel har åtta indikationer inom onkologi, ett rör ett nytt läkemedel för kronisk hepatit C-infektion och ett annat svårbehandlad reumatoid artrit. Inom onkologin är indikationen vanligen avancerad, inoperabel eller behandlingsresistent sjukdom. I nio av tio fall hade läkemedelsföretaget som stod bakom CUP-ansökan även skickat in ansökan om centralt marknadsgodkännande till EMA. Tiden från Läkemedelsverkets godkännande av CUP till centralt marknadsgodkännande av EMA/EU för CUP-läkemedlet var i genomsnitt cirka åtta månader. Därtill tillkommer tiden till dess att läkemedlet finns tillgängligt på svenska apotek, vilket vanligen dröjer ett antal månader. I de CUP som har pågått eller pågår för närvarande i Sverige har allt mellan 0 och cirka 100 patienter (hittills) inkluderats. Andra sorters compassionate use En del läkare i Sverige kan ha hört talas om CUP i ett annat sammanhang, eftersom CUP även är ett internationellt begrepp inom företagen. Detta innebär att ett flertal multinationella läkemedelsföretag kan ha interna CUP (Named patient’s compassionate use) utan att det finns ett CUP som godkänts i Sverige av Läkemedelsverket. För att få tillgång till ett sådant läkemedel måste man, i enlighet med det svenska regelverket, ansöka om enskild licens (se artikeln Licenser i detta nummer). Den behandlande läkaren skriver då en licensmotivering och ett recept till apoteket, som ansvarar för själva licensansökan till Läkemedelsverket. Det är lämpligt att först kontakta företaget som utvecklar läkemedlet för att höra efter om de har ett internt CUP. I det fall företaget har ett internt CUP, har företaget redan förberett lämpliga dokument att bifoga apotekets ansökan om licens till Läkemedelsverket. Den behandlande läkaren får dess utom själv ta del av nödvändig bakgrundsinformation om läkemedlet under utveckling för att kunna bilda sig en uppfattning om dess nytta/risk-balans och lämplighet för den enskilda patienten. Vanligen tillhandahåller företaget prövarhandbok samt tillämpbara delar av tidigare använda studieprotokoll/checklistor eller liknande till läkaren. Skillnaden mot den process som Läkemedelsverket har skapat, är att dessa dokument då inte har granskats och godkänts av Läkemedelsverket och att ingen biverkningsrapportering sker via företaget. I de fall läkemedelsföretaget inte har någon intern process för Named patient’s compassionate use gäller samma förfarande för läkarens ansökan om enskild licens för ett icke godkänt läkemedel som för alla andra licensläkemedel. Eftersom det i dessa fall inte är säkert att Läkemedelsverket har någon tidigare information om läkemedlet är det till stor hjälp om du som behandlande läkare underlättar Läkemedelsverkets bedömning genom att till din licensmotivering bifoga de dokument som du har som underlag för ditt beslut om att söka licens. Det kan till exempel vara vetenskapliga artiklar eller en rapport från en konferens om det nya läkemedlets effekter på sjukdomen i fråga. Om Läkemedelsverket ändå saknar viss information (till exempel prövarhandbok och farmaceutisk dokumentation/IMPD) kan det hända att vi ber dig som förskrivare eller apoteket att kontakta företaget för att få fram denna information till oss. I Faktaruta 1 belyses skillnader och likheter mellan CUP, klinisk prövning och enskild licens. I kliniska sammanhang kan dessutom begreppet compassionate use användas för behandling av andra slag än den läkemedelsbehandling som ryms inom Läkemedelsverkets process för CUP. Notera särskilt att läkemedel för avancerad terapi, det vill säga genterapi, cellterapi eller kombination av exempelvis modifierade stamceller och medicinteknisk produkt, alltid kräver särskilt tillstånd från Läkemedelsverket i förväg innan de kan ges till patient. Användning av medicintekniska produkter där läkemedel inte svarar för den huvudsakliga effekten omfattas av särskilda regler. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 25 NYHE TER OCH R APPORTER Internationellt perspektiv Sammanfattning Även om det i EU finns ett gemensamt regelverk för CUP i förordning (EG) 726/2004 så har olika länder valt olika sätt att implementera detta nationellt. I Norge finns ett liknande CUP som i Sverige, men i många andra EU-länder avses med CUP ett program för enskild licens för icke godkända läkemedel (Named patient’s CUP). De nationella läkemedelsmyndigheterna i EU underrättar EMA om beviljade nationella CUP. På EMA:s webbplats (www.ema.europa.eu) finns samlad EU-gemensam information och vägledning om CUP. En nationell läkemedelsmyndighet kan också själv ta initiativ till ett CUP genom att skicka in en begäran att EMA utreder om ett visst läkemedel är lämpligt för CUP. EMA:s kommitté CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use, för övrigt samma kommitté som ger rekommendation till EU om godkännande av nya läkemedel) kan då publicera en rekommendation (opinion) på EMA:s webbplats om hur ett läkemedel under utveckling kan användas i ett CUP, inklusive vilken patientpopulation som ska behandlas. Länk till EMA:s webbsida för CUP finns sist i artikeln. Om vi blickar över Atlanten så använder läkemedelmyndigheten FDA i USA begreppet Expanded Access Program, vilket i sin tur kan delas upp i olika nivåer beroende på om man avser tillgång för enstaka patienter (motsvarande vårt licenssystem) eller för en grupp av patienter. I Kanada finns Special Access Programme, som också det mer liknar vårt svenska system för ansökan om enskild licens. Läkemedelsverket har utarbetat en nationell process för compassionate use programme (CUP) för en grupp patienter som har en kroniskt/allvarligt försvagande sjukdom och där godkänd behandling med tillfredsställande effekt på sjukdomen saknas. En förutsättning för att en patient ska kunna gå med i ett CUP är dock att patienten inte är aktuell för deltagande i klinisk prövning med läkemedlet i fråga. Hittills har tio CUP godkänts av Läkemedelsverket i Sverige och patienterna har genom dessa program fått tillgång till läkemedel under utveckling i väntan på marknadsgodkännande. ”De nationella läkemedelsmyndigheterna i EU underrättar EMA om beviljade nationella CUP” På Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se finns mer information om CUP i Sverige, ansökningsblanketter för företag som önskar starta CUP samt en lista över pågående CUP i Sverige. På EMA:s webbplats www.ema.europa.eu finns information om det europeiska regelverket för CUP och CHMP:s rekommendation för att använda ett antal specifika läkemedel under utveckling inom ramen för compassionate use. Faktaruta 1. CUP vs klinisk prövning och enskild licens. Läkemedelsverkets process CUP Klinisk prövning Enskild licens för icke godkänt läkemedel (Named patient’s compassionate use) Företaget ansöker till Läkemedelsverket. Företaget ansöker till Läkemedelsverket. Läkaren skriver recept och licensmotivering till apoteket. Handläggningstid: Normalt inom 60 dagar. Handläggningstid: Inom 60 dagar. Apoteket ansöker i sin tur till Läkemedelsverket. Handläggningstid: Normalt inom sju dagar. Godkännandetid Godkännande för CUP gäller tills läkemedlet finns tillgängligt på apotek eller tills Läkemedelsverket kommit överens med företaget om avslutande av annan orsak. Godkännande för klinisk prövning gäller till dess att den är avslutad enligt företagets definition. Godkännande för enskild licens gäller i max ett år, därefter vid behov ny licensansökan. Ansökan till Etikprövningsnämnd (EPN) Nej, CUP är inte klinisk forskning. Ja, klinisk prövning är klinisk forskning. Nej, licens är inte klinisk forskning. Användning i relation till marknadsgodkännande Ej CUP om läkemedlet redan är godkänt i EU. Ett pågående CUP får dock fortsätta tills läkemedlet finns tillgängligt för patienterna. Ja, kliniska prövningar även för redan godkända läkemedel. Licens kan beviljas för läkemedel som ej är godkända i Sverige. 26 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Licenser Enligt läkemedelslagen får ett läkemedel i Sverige säljas först sedan det godkänts för försäljning av Läkemedelsverket. Trots detta finns möjlighet att behandla patienter i Sverige med läkemedel som inte är godkända. I följande artikel beskrivs vilka möjligheter som finns till förskrivning av läkemedel som inte är godkända, via så kallad licensförskrivning. Läkemedel som har godkänts för försäljning av Läkemedelsverket ska alltid förskrivas i första hand. När godkända läkemedel inte räcker till finns möjlighet att förskriva läkemedel som inte är godkända i Sverige genom så kallad licensförskrivning. En licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt i Sverige, och kan beviljas av Läkemedelsverket för att tillgodose särskilda behov inom hälso- och sjukvården eller den veterinärmedicinska verksamheten. Observera att licensförskrivning inte är avsedd för forskning eller annan systematisk utvärdering av läkemedel (se artikel om klinisk läkemedelsprövning, sidan 10). Licensförskrivning ska inte heller blandas ihop med Compassionate Use Program (sidan 24) eller rikslicens (sidan 29). Läkemedelsverket tar årligen emot cirka 60 000–70 000 licensansökningar. En komplett licensansökan handläggs normalt inom sju arbetsdagar. Medicinskt brådskande ärenden handläggs i regel samma dag de anländer. Med medicinskt brådskande avses tillstånd där det innebär en allvarlig risk för patientens hälsa om handläggningen av ärendet fördröjs. Vissa ärenden tar längre tid, till exempel om ansökan avser en produkt som inte tidigare förekommit på licens. det företag som äger försäljningstillståndet i det land där produkten är godkänd. Om det inte finns någon tillståndsinnehavare, till exempel för produkter som inte är godkända någonstans, anges istället ansvarigt företag. Det finns flera olika typer av licenser, se Faktaruta 1 för en sammanställning av de olika licenstyperna. De vanligaste typerna är enskild licens, generell licens och veterinär licens. En enskild licens tillgodoser behovet av ett specifikt licensläkemedel för en enskild, namngiven patient. Om läkemedelsbehovet inte kan tillgodoses med enskild licens finns möjlighet att ansöka om generell licens, som tillgodoser behovet av kritiska, akuta och för vården nödvändiga licensläkemedel för utredning, diagnostik och behandling av patienter på klinik eller motsvarande. Vid generell licens får licensläkemedlet endast förskrivas genom rekvisition till kliniken och får inte användas vid förskrivning på recept till enskilda patienter. En veterinär licens tillgodoser behovet för ett enskilt djur, enskild djurbesättning eller ett djurslag. För att tillgodose behovet av licensläkemedel i syfte att hindra till exempel spridning av patogener och toxiner, i situationer av katastrof- eller nödkaraktär, kan beredskapslicens beviljas. ”När godkända läkemedel inte räcker till finns möjlighet att förskriva läkemedel genom licensförskrivning” Olika typer av licenser Ansökningsförfarandet En licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt i Sverige. En beviljad licens gäller endast en specifik läkemedelsprodukt avseende namn, styrka, beredningsform samt tillståndsinnehavare (Marketing Authorisation Holder, MAH). Tillståndsinnehavare är Eftersom en licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek, är det alltid ett apotek som ansöker om licens till Läkemedelsverket. Apoteket ska meddelas när en licensansökan ska göras, lämpligast genom att ansvarig förskrivare kontaktar apoteket. Licensansökan från apoteket ska åtföljas av en li- Faktaruta 1. Olika typer av licenser. Licens Tillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt för försäljning i Sverige. Enskild licens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för en enskild patient. Generell licens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för humant bruk på en klinik eller därmed likvärdig inrättning. Veterinär licens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för ett enskilt djur, en enskild djurbesättning eller ett djurslag. Beredskapslicens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för att hindra spridning av patogener, toxiner, kemiska agens eller konsekvenser av radioaktiv strålning eller för att tillgodose behovet av antidoter och serum. Extemporeläkemedel Icke-standardiserat läkemedel som tillverkas av ett apotek för en viss patient, ett visst djur eller en viss djurbesättning. Lagerberedning Standardiserat läkemedel som inte är godkänt för försäljning och som tillverkas av ett apotek. Rikslicens Licens avseende en lagerberedning om mer än 1 000 förpackningar per år. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 27 NYHE TER OCH R APPORTER censmotivering från förskrivaren som styrker behovet av licensläkemedlet, motiverar valet av licensläkemedlet samt redogör varför godkända läkemedel inte kan användas. Licensmotiveringen skickas med fördel direkt till apoteket, som då bifogar motiveringen med sin ansökan. För beredskapslicenser är det Socialstyrelsen, Giftinformationscentralen och Statens Veterinärmedicinska Anstalt som motiverar ansökan. Val av licensläkemedel för humant bruk ska göras enligt följande: 1. I första hand ska läkemedel som är godkända inom det europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES) väljas. 2. I andra hand kan läkemedel som är godkända i ett land utanför detta samarbete och som omfattas av avtal med Sverige, ett så kallat ICH-land eller MR A-land, väljas. 3. I tredje hand kan läkemedel som inte omfattas av godkännande i länder med samarbetsavtal enligt ovan väljas. Om lämpligt läkemedel enligt punkt 1–3 inte kan tillhandahållas kan licens även beviljas för annat läkemedel, det vill säga läkemedel som saknar godkännande i något land. Detta förutsätter att motsvarande läkemedel inte finns tillgängligt inom Sverige som så kallad rikslicens (se artikel Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens på sidan 29). Om beviljad rikslicens finns har sådant läkemedel företräde framför ett läkemedel som inte är godkänt i något land. Bedömning av licensansökningar Licensansökningar bedöms och beslutas av farmaceuter, läkare och veterinärer på Läkemedelsverket. Ansökan bedöms både ur ett farmaceutiskt och kliniskt perspektiv. Om ansökan avser ett veterinärmedicinskt läkemedel till livsmedelsproducerande djur bedömer även en preklinisk utredare vilken karenstid som ska gälla. Den farmaceutiska bedömningen utförs om den produkt ansökan avser inte tidigare förekommit på licens. Bedömningen syftar till att säkerställa att produkten har en acceptabel farmaceutisk kvalitet. För produkter som är godkända i annat land ska det framgå av ansökan i vilket land produkten är godkänd och den godkända produktresumén ska bifogas. I vissa fall krävs mer omfattande dokumentation för att kunna göra en farmaceutisk bedömning. Om detta inte bifogats ansökan kommer komplettering att begäras. Ett exempel på detta är om aktuell produkt saknar godkännande. Den kliniska bedömningen utförs i varje enskilt fall. För att licens ska kunna beviljas ska licensläkemedlet vara ändamålsenligt vid aktuell indikation och behovet ska inte kunna tillgodoses av godkända läkemedel. Av licensmotiveringen ska det därför framgå medicinska skäl till varför inte godkända läkemedel kan användas vid aktuell indikation, en motivering till val av produkt samt en redogörelse av tidigare provade terapier och resultat. I regel bedöms licensansökan ur kliniskt perspektiv av farmaceuter. Vissa ansökningar kräver mer omfattande klinisk utredning och bedöms då av läkare eller veterinär. Exempel på detta är när ansökan avser ett licensläkemedel som inte tidigare förekommit på licens och/eller när Läkemedelsverket inte tidigare har beviljat licens för aktuellt läkemedel på sökt indikation. 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Ansvar som förskrivare Förskrivaren är ansvarig för val av produkt. Uppgift om produkter som tidigare förekommit på licens finns i förskrivarstöden. För information om vilka produkter som finns tillgängliga att beställa bör apoteket kontaktas eftersom Läkemedelsverket saknar uppgift om tillgänglighet. Förskrivaren ska motivera behovet av licensläkemedlet i en licensmotivering och bifoga dokumentation om aktuell produkt i de fall den specifika produkten inte tidigare förekommit på licens. Licensmotiveringen och eventuell dokumentation skickas lämpligast till apoteket som också ska meddelas att en licensansökan ska göras. Förskrivaren skickar även ett recept till apoteket i vanlig ordning. Förskrivaren ansvarar också för att doseringen är medicinskt ändamålsenlig, för att information om läkemedlet ges till patienten/djurägaren samt att behandlingen följs upp på lämpligt sätt. Eventuella biverkningar rapporteras till Läkemedelsverket på sedvanligt sätt. Läs mer om hur biverkningar rapporteras på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. ”Av licensmotiveringen ska det framgå medicinska skäl till varför inte godkända läkemedel kan användas” Ansvar som sökande apotek När apoteket har meddelats att en licensansökan ska göras ansvarar apoteket för att ansöka om licens till Läkemedelsverket utifrån förskrivarens val av licensläkemedel. Om förskrivaren har skickat licensmotiveringen och eventuell annan dokumentation till apoteket ska dessa handlingar bifogas ansökan. Apoteket ska kontrollera tillgängligheten för aktuellt licensläkemedel innan ansökan skickas in. Om det specifika licensläkemedlet som förskrivaren valt inte finns tillgängligt att beställa ska förskrivaren kontaktas innan byte till motsvarande tillgänglig produkt kan göras. Om licensansökan beviljas expedierar apoteket licensläkemedlet i enlighet med de villkor avseende licenstyp, läkemedelsprodukt och totalmängd som anges i beslutet. Apoteket ska föra anteckningar över alla expeditioner av läkemedlet. Om licensen avslås får inte licensläkemedlet expedieras, ett sådant beslut kan dock överklagas. Om en överklagan inte medför att beslutet omprövas av Läkemedelsverket kommer ärendet i stället att prövas av Förvaltingsrätten i Uppsala. NYHE TER OCH R APPORTER Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens Ibland uppstår situationer när varken godkända läkemedel eller licensläkemedel är lämpliga att använda. Då finns möjlighet att förskriva särskilda apotekstillverkade läkemedel, så kallade extemporeläkemedel. Extemporeläkemedel tillverkas efter beställning till en viss patient, men kan även tillverkas i större volymer och kallas då lagerberedning. När en lagerberedning tillverkas i en mängd som överstiger 1 000 förpackningar per år ska apoteket som tillverkar lagerberedningen ansöka om rikslicens till Läkemedelsverket. Enligt läkemedelslagen får ett läkemedel i Sverige säljas först sedan det godkänts för försäljning av Läkemedelsverket. Ett undantag från denna grundläggande regel i läkemedelslagstiftningen är licensförskrivning enligt föregående artikel på sidan 27. Ytterligare ett undantag utgörs av extemporeläkemedel, det vill säga apotekstillverkade läkemedel som får säljas utan godkännande. Extemporeläkemedel är läkemedel som tillverkas av apotek för en viss patient, ett visst djur eller en viss djurbesättning. Denna typ av läkemedel tillverkas när förskrivaren identifierat ett medicinskt behov av läkemedel som inte kan tillgodoses med godkända läkemedel, eller läkemedel som är godkända i annat land än Sverige och finns tillgängliga via licensförfarandet. Exempel på sådana medicinska behov kan vara att det saknas läkemedel med lämplig styrka eller beredningsform. Ett annat exempel är att det inte finns godkänt läkemedel eller tillgängligt licensläkemedel med den aktiva substans som krävs för behandlingen. ”Exempel på medicinska behov kan vara att det saknas läkemedel med lämplig styrka” Tre kategorier läkemedel som tillverkas på apotek Extemporeläkemedel kan användas som ett samlingsbegrepp för tre kategorier läkemedel som tillverkas på apotek: individuell extempore, lagerberedning och rikslicens. Individuell extempore tillverkas först när en beställning inkommer för en specifik patient. Lagerberedningar tillverkas däremot i större satser och kan lagerhållas i väntan på kommande beställningar. Att extemporetillverkning skalas upp till lagertillverkning har bland annat praktiska orsaker. När en lagerberedning tillverkas i volymer som överstiger 1 000 förpackningar per år ska tillverkande apotek ansöka om rikslicens för lagerberedningen till Läkemedelsverket. Ansökan om rikslicens Apoteken som tillverkar extemporeläkemedel ska ha nödvändiga tillstånd för tillverkningen och inspekteras precis som andra läkemedelstillverkare. På produktspecifik nivå granskas dessa läkemedel dock först när tillverkande apotek ansöker om rikslicens. En rikslicens är ett försäljningstillstånd för en lagerberedning och ska inte blandas ihop med enskild, generell- eller beredskapslicens (se artikel om Licenser). Skillnaderna beskrivs i Faktaruta 2. Faktaruta 2. Skillnader mellan enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens i jämförelse med rikslicens Enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens ansöks av det expedierande apoteket till skillnad från en rikslicens som ansöks av det tillverkande apoteket. En annan skillnad är att licensläkemedel via enskild, generell, veterinär licens eller beredskapslicens inte får förskrivas och expedieras förrän licensen har beviljats av Läkemedelsverket. En lagerberedning som omfattas av en rikslicensansökan får förskrivas och säljas under prövningstiden. Endast om rikslicensansökan avslås får den aktuella lagerberedningen inte längre tillhandahållas. Enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens avser i de flesta fall läkemedel som är godkända i andra länder än Sverige. Endast ett fåtal licensläkemedel är läkemedel som helt saknar godkännande. Rikslicens avser dock läkemedel som tillverkas av apotek i Sverige och som således inte är godkända i något land. Vilken granskning genomgår en rikslicensansökan? Rikslicens för en lagerberedning kan beviljas om följande kriterier uppfylls: - Lagerberedningen är av god kvalitet. - Lagerberedningen är ändamålsenlig. - Lagerberedningen kan inte ersättas av befintligt godkänt läkemedel eller läkemedel godkänt i annat land tillgängligt via licensförfarandet. För att Läkemedelsverket ska ha möjlighet att bedöma om lagerberedningen uppfyller dessa kriterier bifogar sökande apotek farmaceutisk, farmakologisk/toxikologisk samt klinisk dokumentation till ansökan. Sökande apotek ska också kunna motivera vilket kliniskt behov lagerberedningen fyller i förhållande till befintliga godkända läkemedel eller tillgängliga licensläkemedel. Den farmaceutiska kvalitetsdokumentationen sammanfattar läkemedlets kvalitet, tillverkning och kontroll. Den kliniska dokumentationen ska styrka beredningens ändamålsenlighet och användning vid avsett användningsområde. Extemporeläkemedel studeras i regel inte i kliniska studier och den kliniska dokumentationen består framför allt av artiklar från tillgänglig litteratur. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 29 NYHE TER OCH R APPORTER Godkända läkemedel ska förskrivas i första hand Som framgår av ovanstående kriterier kan rikslicens beviljas om lagerberedningen bedöms ändamålsenlig och inte kan ersättas av befintligt godkänt läkemedel eller tillgängligt licensläkemedel. Syftet med detta är att kvalitet, effekt och säkerhet för läkemedel som förskrivs till patienter ska vara så säkerställd som möjligt. Läkemedel som har godkänts för försäljning har genomgått noggrann myndighetsgranskning avseende effekt, säkerhet och kvalitet inför godkännandet. Som förskrivare bör man vara medveten om att den granskning/riskbedömning som ett extemporeläkemedel genomgår vid en rikslicensansökan är jämförelsevis begränsad. Läkemedel som godkänts för försäljning ska därför användas i första hand. En av de grundläggande förutsättningarna för att rikslicens ska kunna beviljas är att det finns ett kliniskt behov av lagerberedningen som inte kan tillgodoses med godkända läkemedel eller tillgängliga licensläkemedel. Läkemedelsverkets beslut Rikslicens är ett försäljningstillstånd och beviljande av rikslicens innebär att läkemedlet får säljas som lagerberedning. Avslag på en rikslicensansökan innebär däremot att läkemedlet inte längre får tillhandahållas som en lagerberedning. Tillverkning av läkemedlet som individuell extempore är dock fortfarande tillåten vid avslag, vilket innebär att läkemedlet kan tillverkas efter förskrivning till en enskild patient. ”Vid en rikslicensansökan för ett extemporeläkemedel är riskbedömningen jämförelsevis begränsad” Nytt IT-stöd för licensansökningar Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsuppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensansökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslösningen kommer att ske den 1 oktober 2015. Den nya lösningen möjliggör en säker elektronisk överföring av licensansökningar och kommer i och med detta att förbättra patientintegriteten. Regelverket kring licensförskrivning kommer dock inte att påverkas på något sätt. ”Den nya IT-lösningen blir ett säkrare och smidigare stöd för förskrivare, apotek och Läkemedelsverket” Bättre stöd och säkrare hantering Efter omregleringen är det ett problem att apotek inte kan se vilka licenser som finns. Apotekspersonalen behöver bättre tillgänglighet till och sökbarhet av licensbeslut för att undvika onödig administration för alla parter. Genom att öka informationssäkerheten i kedjan från förskrivare och apotek till Läkemedelsverket förbättras patientintegriteten, eftersom en licensmotivering ofta innehåller känslig information om en patient. Andra skäl till den nya kommunikationslösningen är att ge ett säkrare och smidigare stöd för förskrivare, apotekspersonal och Läkemedelsverkets personal. 30 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Den nya kommunikationslösningen innehåller • IT-stöd för apotekspersonalen för ansökan om licens. • IT-stöd för registrering och förmedling av licensmotiveringar, licensansökningar, kompletteringar och licensbeslut mellan förskrivare, apotek och Läkemedelsverket. • IT-stöd för att göra licensbeslut tillgängliga för apotekspersonalen. Vad blir nytt för dig som förskrivare? • Licensmotiveringen ska efter införandet lämnas via Läkemedelsverkets webbplats. • Du får stöd att fylla i läkemedelsuppgifter i licensmotiveringen efter sökning bland produkter som tidigare förekommit på licens. • De delar av licensmotiveringen som innehåller känsliga personuppgifter är dolda för apotek. • Licensmotiveringen valideras då du skickar iväg den och du får ett mottagningsbevis. Motiveringar ska skickas in via den nya kommunikationslösningen Till dess att den nya kommunikationslösningen är på plats ska förskrivare skicka in licensmotiveringar enligt tidigare rutiner. När den nya kommunikationslösningen väl tas i bruk måste licensmotiveringar skapas elektroniskt via denna, då tidigare kanaler för licensansökningar kommer att stängas. Mer information om det nya licenssystemet finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se/ licens, under Nytt licenssystem. NYHE TER OCH R APPORTER Hållbarhet – i evighet? Läkemedels hållbarhet är en ständig källa till oro och diskussioner. Många åsikter och myter florerar. Ibland ser man jämförelser med livsmedel, som man kan äta så länge de inte luktar eller smakar illa. Med läkemedel är det ju tyvärr lite svårare… Hållbarhetstid, förvaringsanvisning, användningstid… Vi reder ut begreppen. Alla läkemedel har ett utgångsdatum tryckt på förpackningen, det vill säga ett datum efter vilket läkemedlet inte ska användas. För alla läkemedel har Läkemedelsverket (LV) godkänt en hållbarhetstid; en maximal tid mellan tillverkning och utgångsdatum, som framgår av avsnitt 6.3 i produktresumén. Den hållbarhet som godkänns baseras på resultat från hållbarhetsstudier som företagen har redovisat för LV. Hållbarhetsstudier ska utföras med läkemedlet i sin förpackning och vid definierade temperatur- och luftfuktighetsförhållanden. Standardbetingelserna är 25ºC/60 % luftfuktighet för långtidsstudier (hela den avsedda hållbarhetstiden) samt 40ºC/75 % luftfuktighet för accelererade studier (6 månader). Om man vid nyansökan eller efter en större ändring av produkten inte hunnit få fram data för hela den avsedda lagringstiden kan de accelererade studierna, om de visar tillfredsställande resultat, i vissa fall användas som stöd för en längre hållbarhetstid. ”Många åsikter och myter om läkemedels hållbarhet florerar” Hållbarhetstiden anger hur länge man kan garantera att läkemedlet håller fullgod kvalitet. Med tiden sker hos många läkemedel en nedbrytning som bara undantagsvis kan observeras som färg- eller luktförändring. Detta innebär att halten av den aktiva substansen minskar vilket kan leda till försämrad effekt. Samtidigt ökar halterna av oönskade nedbrytningsprodukter, vilka i sämsta fall kan ge biverkningar eller långsiktiga toxikologiska effekter. Även om läkemedlen inte blir overksamma när utgångsdatum passerat så bör man därför inte använda sådana läkemedel, eftersom effekt och säkerhet inte kan garanteras. Fullgod kvalitet gäller också aspekter som frisättning av aktiv substans, beredningsformens egenskaper, förekomst av mikroorganismer, förpackningens hållbarhet och så vidare. Generaliseringar som ”Läkemedel håller hur länge som helst” eller ”Utgångsdatum är en myt” är olämpliga, helt enkelt för att läkemedel är så olika. Några exempel: • Flytande och halvfasta beredningsformer är i allmänhet känsligare för nedbrytning och tillväxt av mikroorganismer än fasta beredningar som tabletter. • Tabletter eller kapslar som är depåberedningar kan påverkas så att de frisätter för stor eller för liten mängd av den aktiva substansen eller får ett förändrat frisättningsmönster, vilket i sin tur kan påverka effekt och säkerhet. • Beståndsdelar i förpackningsmaterialet kan med tiden läcka ut i läkemedlet. • Förpackningens integritet, det vill säga skyddet mot mikrobiologisk kontamination, hydrolys eller oxidation kan påverkas. • Bipacksedeln kan bli inaktuell. Vid tidpunkten för ett läkemedels godkännande finns normalt resultat från pågående studier som medger 2–3 års hållbarhetstid. Läkemedelsföretagen kan sedan, baserat på fortsatta studier, ansöka om utökad hållbarhetstid och någon övre gräns för hållbarhetstid finns inte. Resultaten från hållbarhetsstudierna ligger också till grund för de förvaringsanvisningar som anges i produktinformationen för många läkemedel. Det kan handla om att ett läkemedel ska förvaras i viss temperatur, i skydd för kyla, i skydd för ljus och så vidare. Det är viktigt att eventuella förvaringsanvisningar är väl motiverade och har stöd i presenterade data från studier, då de ju ställer krav på förvaringsbetingelser i senare led. Förvaringsanvisningarna är fastställda med tanke på läkemedlets hela hållbarhetstid och bör därför tolkas med förnuft. Exempelvis kan alla läkemedel som är märkta ”Förvaras vid högst 25ºC” eller ”Förvaras vid högst 30ºC” under en kortare tid förvaras vid en högre temperatur utan att effekt eller säkerhet påverkas. Vanliga frågor från patienter är om läkemedlet blivit förstört när man haft det hemma under några varma sommardagar eller glömt det några timmar i en varm bil. I sådana situationer behöver man alltså inte oroa sig. Läkemedel som ska kylförvaras behöver i de flesta fall inte bäras hem från apoteket i kylväska, men ska däremot placeras i kylskåp vid hemkomsten. Det kan även vara värt att notera att läkemedel som saknar förvaringsanvisning kan förvaras i normal rumstemperatur och användas fram till hållbarhetstidens slut. En bra tumregel är att om läkemedlets utseende eller konsistens ändrats bör det inte användas. För sterila läkemedel anges ofta en användningstid (efter förpackningens brytande), som alltid ska respekteras. Däremot anges ibland även för andra läkemedel en hållbarhetstid i öppnad förpackning (även benämnd ”in-use”). Denna är viktig när det handlar om potentiell mikrobiologisk tillväxt i flytande eller halvfasta läkemedel, men saknar helt betydelse för torra, fasta beredningar som tabletter och kapslar, som håller fullgod kvalitet under hela hållbarhetstiden, förutsatt att de förvaras i sin originalförpackning. Att hållbarhetstider i bruten förpackning ändå förekommer i produktinformation för fasta beredningar beror i praktiken på att riktlinjen för denna typ av studier ibland tolkas olika av olika medlemsländer inom EU och att EU-procedurerna för godkännande av läkemedel förutsätter en gemensamt överenskommen produktinformation. Om information om användningstid inte finns i produktresumén/bipacksedeln bör i första hand Svensk Läkemedelsstandard (SLS) följas. Kapitlet ”Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel” ger god vägledning. SLS finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se/sls. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 31 NYHE TER OCH R APPORTER Barn och läkemedel – vilka kunskapsluckor prioriteras inom somatisk barnsjukvård? Inom ramen för Läkemedelsverkets regeringsuppdrag om barn och läkemedel, anordnades den 28 april 2015 en workshop, i syfte att prioritera områden som representanter från professionen anser angelägna att se över. Läkemedelsverket har sedan 2011 ett regeringsuppdrag som syftar till att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning och verka för säkrare läkemedelshantering. En viktig insats inom ramen för detta uppdrag är att ta fram kunskapsunderlag i form av behandlingsrekommendationer, kunskapsdokument och kartläggningar. Kunskapsdokument som hittills tagits fram som stöd för sjukvården, utifrån tidigare inventeringsmöte, är behandling vid neonatal sepsis, smärtsamma procedurer och sömnstörningar hos barn. Sedan tidigare samarbetar Läkemedelsverket med Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, i arbetet med att identifiera kunskapsluckor och båda myndigheterna har intresse av vilka områden barnsjukvården har störst behov av att få belysta. En workshop anordnades därför av Läkemedelsverket i samverkan med SBU. Till mötet inbjöds sakkunniga representanter för olika specialiteter inom barnmedicin och närliggande områden. Inför mötet fick de sakkunniga föreslå upp till tre områden var kring vilka de ansåg att det fanns ett behov av bättre kunskapsunderlag. Utifrån dessa inkomna förslag samt områden som framkommit vid tidigare inventeringsmöten sammanställde Läkemedelsverket inför mötet en lista över totalt 28 områden. Under workshopen prioriterade representanterna för barnsjukvården gemensamt de tio viktigaste områdena. De områden som prioriterades högst av expertgruppen var områden som berör läkemedelshantering till barn och de utmaningar och risker man ser vad gäller: • Hantering av läkemedel (iordningställande och administrering) när läkemedel inte är anpassade till barn, till exempel när man behöver hantera små volymer, späda och krossa. • Läkemedelsmoduler och IT-lösningar som är bristfälligt anpassade för barn samt översyn av de läkemedel som klassas som kontraindicerade för barn. Medicinska områden som prioriterades högt för att samla kunskap eller kartlägga evidens rörande behandling var: • Långvarig smärta, till exempel vid cancer eller andra kroniska tillstånd. • Epilepsi inklusive specifika problem vid byte av preparat eller beredningsformer. • Kronisk förstoppning och motilitetsstörningar. • Vätskebehandling och parenteral nutrition. • Antihypertensiv behandling till barn (blodtrycksmedicinering) samt läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt. ”Områden som prioriterades högst av expertgruppen var de som berör läkemedelshantering till barn” Experterna prioriterade också områden där de ser att det kan finnas en möjlig överanvändning av läkemedel och där Läkemedelsverket genom sitt arbete kan verka för en rationell användning. För vissa av dessa områden är kunskapsspridning till föräldrar och allmänhet också mycket angeläget. SBU kommer att se över om det, utifrån den vetenskapliga kunskap som finns tillgänglig, är möjligt att göra prioriteringsstöd för användningen av läkemedel inom nedanstående områden: • Behandling av gastroesofageal reflux hos små barn. • Behandling med hostmediciner och febernedsättande i öppenvård/egenvård. • Behandling med sederande antihistaminer. Områden som inte prioriterades bland topp tio-förslagen, men där man önskade samordnad långtidsuppföljning var: • Immunmodulerande behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar och reumatiska sjukdomar. Läkemedelsverket kommer att använda listan på prioriterade ämnen/områden för framtida planering. Beroende på vad som lämpar sig bäst för respektive område kan dessa komma att lyftas i kunskapsdokument, kartläggningar av tillgängligt evidens eller uppföljningsstudier kring läkemedelsanvändning. Denna prioritering är en del av Läkemedelsverkets arbete för att myndighetens resurser på bästa sätt utnyttjas för att fylla barnsjukvårdens behov. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Deltagarlista Överläkare barnonkologi, docent Jonas Abrahamsson Svenska Barnläkarföreningens (BLF) sektion, Pediatrisk hematologi och onkologi, (PHO) Drottning Silvias Barnsjukhus, 416 85 Göteborg Projektledare, sjuksköterska, farmaceut, med.dr Elin Kimland Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Enhetschef Eva Arlander Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Klinisk farmakolog, docent Jenny Kindblom BLF:s intresseförening för barn och läkemedel Klinisk farmakologi (barninriktning) Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Sektionschef pediatrisk gastro-, hepato- och nutritionsmedicin, med.dr Henrik Arnell Svenska Föreningen för Pediatrisk Gastroenterologi, Hepatologi och Nutrition Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm Barnläkare, professor Inge Axelsson Barnmedicin Östersund Barnkliniken, Östersunds sjukhus 831 31 Östersund Överläkare barnmedicin, docent Lillemor Berntsson* BLF:s arbetsgrupp, Barnreumatologi Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Överläkare barnmedicin, lektor Maria Björkqvist* Barninfektion Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Barnläkare, med.dr Per Brandström Svensk Barnnefrologisk förening Drottning Silvias Barnsjukhus 416 85 Göteborg Barnsjuksköterska, lektor, med.dr Maria Forsner Riksföreningen för barnsjuksköterskor Falu lasarett 791 29 Falun Projektledare specialistläkare, med.dr Ninna Gullberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Projektledare, med.dr Christel Hellberg Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) Box 3657 103 59 Stockholm Klinisk farmakolog, barnläkare, med.dr Synnöve Lindemalm BLF:s sektion för hälso- och öppenvård, HÖV Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Barnhälsovårdsöverläkare, med.dr Kristin Lindblom Barnhälsovård BHV-enheten Dalarna, Falu lasarett 791 82 Falun Projektledare, med.dr Frida Mowafi SBU Box 3657 103 59 Stockholm Överläkare barnkardiologi Peter Munkhammar Svensk Barnkardiologisk förening Barn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus 221 85 Lund Överläkare barnallergi, docent Lennart Nilsson BLF:s sektion för barn- och ungdomsallergologi Allergicentrum, Universitetssjukhuset Linköping 581 85 Linköping Apotekare Per Nydert Scandinavian Paediatric Pharmacist Group (SPPG) Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Specialist i allmän medicin, Docent Margareta Söderström Allmänmedicin (SFAM) Skånes Universitetssjukhus 221 85 Lund Barnneurolog, docent Kristina Tedroff Svensk neuropediatrisk förening Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm * Ej närvarande på mötet. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 33 NYHE TER OCH R APPORTER Frågor om läkemedel till barn och under graviditet och amning Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läkemedel är ett sätt att kartlägga områden där kunskap och information om läkemedel kan behöva förbättras. Läkemedelsverket analyserar därför frågor från samtal som kommer in till Läkemedelsupplysningen (LMU). Frågor om egenvårdsläkemedel var vanliga bland de samtal som gällde läkemedel till barn och under graviditet och amning. Enkätundersökningens syfte Sedan några år finns en upplysningstjänst – Läkemedelsupplysningen (LMU) – på Läkemedelsverket, dit allmänheten kan vända sig med frågor om läkemedel. Frågorna besvaras av legitimerade apotekare och receptarier. LMU tog emot drygt 122 300 samtal under 2014 motsvarade omkring 2 350 frågor per vecka, vilket var en ökning jämfört med frågeantalet från 2013 med omkring 10 %. Många frågor rör läkemedelssäkerhet – ofta om biverkningar och interaktioner. Även om man som patient fått information om läkemedel hos sin förskrivare och på apoteket uppstår det frågor i hemmet när man ska använda sin medicin. Sedan 2012 kartläggs frågor i samtal som kommer till LMU för att öka kunskapen om vilket behov av information om läkemedel som kan finnas hos allmänheten. Kartläggningen genomförs med hjälp av ett frågeformulär under en vecka varje kvartal. Alla frågor som ingår i kartläggningen dokumenteras anonymt. Metoden finns beskriven mer detaljerat i Information från Läkemedelsverket nummer 2, 2014. Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läkemedel är ett sätt att bättre förstå vilka aspekter av läkemedelsanvändning som kan vålla oro eller osäkerhet och där informationen till användarna skulle kunna förbättras. I Läkemedelsverkets regeringsuppdrag att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning ingår att verka för en rationell läkemedelsanvändning till barn och ungdom. När det gäller läkemedel till barn liksom effekter på barnet av gravida eller ammande kvinnors läkemedelsanvändning kan ibland uppgifter om säker användning vara bristfälliga i produktinformationen. I ett delprojekt kartläggs därför frågor till LMU som specifikt avser läkemedel till barn eller till gravida och ammande kvinnor. ”De vanligaste frågorna gällde läkemedel för förkylning och allergi” Resultat LMU fick under de fyra studieveckorna 2014 knappt 9 700 samtal, varav frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande utgjorde 13 %, vilket överensstämmer med 2013. Av dessa frågor rörde 62 % läkemedel till barn, 25 % läkemedel under graviditet och 13 % läkemedel under amning (Tabell I). Majoriteten av frågorna gällde läkemedel för humant bruk (> 90 %), men även frågor om medicintekniska produkter (till exempel vårtmedel och lusmedel) förekommer. Vid en jämförelse mellan alla frågor till LMU och frågor avseende barn, gravida och ammande, var frågor som rörde egenvårdsprodukter ungefär dubbelt så vanliga i den senare gruppen (Tabell I). De vanligaste frågorna gällde läkemedel för förkylning och allergi följt av läkemedel mot infektioner och smärta. Under 2014 var det inget enskilt läkemedel som efterfrågades mycket ofta, till skillnad mot 2013 där många ställde frågor om smärtstillande läkemedel innehållande paracetamol. Frågorna till LMU är av mycket varierande art och nedan beskrivs några exempel på frågor som rör barn, gravida och ammande kvinnor. Tabell I. Samtliga frågor till LMU samt specifika frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande under de fyra undersökningsveckorna 2014 respektive 2013. Kategori Antal samtal Andel egenvård (%) Antal samtal ställda före intag av läkemedel (%) 2013 2014 2013 2014 2013 2014 Alla 8 695 9 649 19 21 * * Barn 670 794 31 34 66 49 Graviditet 299 315 40 50 73 64 Amning 137 169 45 44 72 63 *Ej framtaget 34 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Barn Amning Frågor om läkemedel till barn rörde ofta hur väl ett visst läkemedel var dokumenterat för användning till just barn, efter att frågeställaren läst i bipacksedeln att det saknas dokumentation för behandling av barn. Andra vanliga frågeställningar gällde dosering, administreringssvårigheter och olika läkemedelsbiverkningar. Vårdnadshavaren ringde ungefär lika ofta inför att ett barn skulle behandlas med läkemedel som efter att barnet exponerats för läkemedel (Tabell I). Barnets ålder var känt i 80 % av frågorna. Knappt 50 % av frågorna gällde barn upp till 3 år och 27 % av frågorna ställdes om läkemedel till barn 0–1 år. Även i samtal om läkemedelsanvändning under amning ställdes frågor om ett läkemedel kan ha en negativ inverkan på barnet, ofta innan barnet exponerats. Fler frågor om läkemedel för allergi eller förkylning (till exempel hostmediciner och näsdroppar) under amning ställdes under 2014, jämfört med 2013. Näst därefter ställdes frågor om användning av olika smärtstillande läkemedel under amning. Exempel på frågor om läkemedel till barn. Mitt barn har svårt att tugga Montelukast Krka, kan hon svälja den hel istället? Exempel på frågor om läkemedel vid amning. Vilka hostmediciner kan jag använda när jag ammar? När kan jag amma min 3-månaders bebis efter att ha tagit Citodon för en timme sedan? Jag fick information av min läkare att använda desloratadin för mina allergiska besvär men i bipacksedeln står det att man inte får amma? Hur ska jag tolka detta? Min dotter har fått amoxicillin oral lösning 50 mg/ml, dos 6,5 ml × 3, hon väger 15 kg. Är det en bra dos för henne? Vilket lusmedel kan användas till en 3-månaders bebis? Mitt barn är 11 månader, kan jag använda hostmedicin som är från 1 år? I Fass anges att det saknas dokumen‑ tation för behandling av barn. Graviditet I samtal om läkemedel under graviditet var det vanligast att frågor om risk för påverkan på fostret ställdes innan mamman tagit läkemedlet. Under 2014 ställdes fler frågor om läkemedel mot allergi och förkylning under graviditet jämfört med 2013. Exempel på frågor om läkemedel vid graviditet. Slutsats I samtal till LMU framgår att allmänhetens frågor är av varierande art och att läkemedelsfrågor om barn, gravida och ammande ofta rörde egenvårdsläkemedel och aspekter rörande potentiella läkemedelssäkerhetsrisker. Frågor om det finns dokumentation för att få använda en viss behandling till en viss patientgrupp var vanligt förekommande. Det är viktigt att det finns möjligheter för allmänheten och speciellt för vårdnadshavare till barn, liksom för gravida och ammande kvinnor, att ställa frågor om läkemedel. LMU:s verksamhet har bidragit med efterfrågad information om användning och eventuella risker med egenvårdsläkemedel, av vilka många numera säljs utanför apotek, där det saknas läkemedelskunnig personal som kan ge råd. Läkemedelsverket anser att det är viktigt att fortsätta att följa frågor inom detta område för att få en mer heltäckande bild över tid. Kan jag använda loratadin mot pollenbesvären nu när jag är gravid? Jag har köpt Bisolvon och läser att om man planerar att bli gravid så bör detta diskuteras med en läkare? Stämmer det? Kvinna som är gravid i vecka 5 har tagit ibuprofen gel mot ryggskott frågar om det är farligt för barnet? Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 35 NYHE TER OCH R APPORTER Ny typ av nagellack kan ge upphov till hudbesvär försök på marsvin bedömts som extremt potent allergiframkallande. Läkemedelsverket förbjöd därför försäljning av produkten, något som också meddelades europeiska kommissionen och andra medlemsländer inom EU. Kommissionen ska nu samla in uppgifter från olika parter för att utreda om det behövs begränsningar för de ämnen som användes i den aktuella produkten. Idag finns det inte några speciella regler eller begränsningar för akrylater i kosmetikalagstiftningen. Det är inte klarlagt om de rapporterade besvären orsakats av ett eller flera ämnen eller en kombination av ämnena. På några hudkliniker i Sverige pågår nu utredningar med lapptest av några av de fall som rapporterades. Med lapptest kan man se om de som drabbats av besvär är sensibiliserade mot ett eller flera ämnen i produkten. Sedan tidigare finns rapporter om att akrylater och metakrylater gett kontaktallergi bland annat på grund av användningen i nagelprodukter (1,2). ”Läkemedelsverket har stor hjälp av att få veta om flera har drabbats av besvär av gellacker” Gellacket härdas med hjälp av LED-lampa. Foto: Läkemedelsverket. Läkemedelsverket har stoppat försäljningen av en ny typ av nagellack för konsumentbruk innehållande akrylater, efter att många rapporterat hudproblem. Nu utreds på EU-nivå om det behövs begränsningar för användning av akrylater i nagelprodukter. Under våren 2014 fick Läkemedelsverket in över 50 rapporter om hudproblem efter användning av en ny typ av nagellack för konsumentbruk. Nagellacket är ett så kallat ”gellack” som härdas med hjälp av en LED-lampa som medföljer förpackningen. De flesta drabbade personer rapporterade klåda, svullnad, hudavlossning och sårbildning runt naglar och på fingertoppar. I en del fall uppstod smärtande varbildning och nageln lossnade från nagelbädden. ”HEMA är känt för att vara irriterande och sensibiliserande” Den nya typen av nagellack visade sig innehålla bland annat akrylater som genom kemiska reaktioner härdas till polymerer, vilka ger det hårda lackskiktet (Faktaruta 1). Ett av innehållsämnena är HEMA (hydroxyetyl metakrylat) som är känt för att vara irriterande och sensibiliserande och i 36 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Läkemedelsverket har stor hjälp av att få veta om flera personer har drabbats av besvär av denna nya typ av nagellack. Det finns i dagsläget ingen speciell blankett för anmälan av biverkningar av kosmetiska produkter utan detta kan göras genom vanligt brev eller e-post. Var dock noga med att lämna tillräckliga uppgifter för att Läkemedelsverket ska kunna kontakta tillverkaren och utreda fallen vidare, se Faktaruta 2. Läkemedelsverket kontrollerar innehållsämnen och gör en sambandsbedömning av det som rapporterats. I vissa fall övervägs ytterligare kontroller och åtgärder. Läkemedelsverket tar tacksamt emot rapporter om besvär även för andra kosmetiska produkter, då rapporteringen utgör ett mycket viktigt underlag för verkets tillsyn. Faktaruta 1. Innehållsämnen som kan förekomma i gellacker som härdas med LED-lampa. Di-HEMA Trimethylhexyl dicarbamate Bis-Trimethylbenzoyl phenylphosphine oxide Polymer acrylate oligomer* HEMA (Hydroxyethyl methacrylate) Hydroxycyclohexyl phenyl ketone + olika färgämnen * behöver inte anges på förpackningen (filmbildare) (fotoinitiator) (polymer) (filmbildare) (bindmedel) NYHE TER OCH R APPORTER Faktaruta 2. Viktiga uppgifter vid rapportering av misstanke om biverkning av kosmetiska produkter. Vilken produkt gäller det? Ha gärna med ett foto av förpackningen. Hur har produkten använts? Hur länge har produkten använts? Efter hur lång tid uppkom besvären? Vilka besvär uppkom (till exempel symtom, eventuell diagnos)? Hur allvarliga blev besvären (till exempel arbetsoförmåga)? Vilka undersökningar har sjukvården gjort (gärna journalkopior)? Skickas som e-post, eller vanligt brev om personuppgifter ingår, till: [email protected] eller Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala (ingen speciell blankett finns i dagsläget) Exempel på uppkomna hudbesvär av gellacker. Foto: Natina Hashimi. Referenser 1. Uter W, Geier J. Contact allergy to acrylates and methacrylates in consumers and nail artists - data of the Information Network of Departments of Dermatology, 2004–2013.Contact Dermatitis. 2015;72:224–8. 2. Ramos L, Cabral R, Gonçalo M. Allergic contact dermatitis caused by acrylates and methacrylates - a 7-year study. Contact Dermatitis. 2014;71:102–7. Brister i märkningen och flera förbjudna ämnen i hårfärgningsprodukter Läkemedelsverkets och kommunernas tillsynsprojekt Hårfärgskoll 2014 visar att det finns allvarliga fel i varningstexterna hos hårfärgningsprodukter. Av 1 300 kontroller av hårfärgningsprodukter hade 39 % ett eller flera fel. I 3 % av kontrollerna hittades förbjudna ämnen. De vanligaste bristerna gällde den varningstext som måste finnas på produkterna för att de innehåller allergiframkallande ämnen. Ett återkommande fel var att varningstexten inte översatts till svenska, vilket krävs enligt reglerna. I 3 % av kontrollerna (36 produkter) hittades förbjudna ämnen i innehållsförteckningen. Även så kallade hennafärger hade stora brister. Vissa produkter saknade helt innehållsförteckning eller märkning på svenska. Av de kontrollerade hårfärgningsprodukterna hade 61 % inga fel på de punkter de kontrollerats. Reglerna kräver att en konsument ska få tydlig upplysning om allergirisk genom den varningstext som ska finnas på svenska på produktens förpackning och behållare. Om varningstexten saknas eller är bristfällig ökar risken för att produkten används oförsiktigt och att en kontaktallergi utvecklas på sikt. Läkemedelsverket startade projektet Hårfärgskoll 2014 i syfte att på nationell nivå kontrollera hårfärgningsmedel på den svenska marknaden med avseende på produkternas varningstexter om allergirisk samt innehåll av vissa förbjudna hårfärgningsämnen. Projektet genomfördes i samverkan med 86 kommuner och kommunala tillsynsförbund. – Det här har varit ett mycket lyckat samarbetsprojekt där Läkemedelsverket tillsammans med kommuninspektörer över hela landet genomfört över 1 300 kontroller av hårfärgningsprodukter vid besök av 500 verksamhetsutövare. Vi kommer i framtiden att använda oss av denna tillsynsmodell när det gäller andra områden inom kosmetika, säger Gunnar Guzikowski, ansvarig utredare på Läkemedelsverket. Faktaruta. Hårfärgningsprodukter. Användningen av hårfärgningsmedel är stor inom EU och uppskattningsvis färgar mer än 60 % av kvinnorna och 5–10 % av männen sitt hår ungefär 6–8 gånger per år. Användningen är även spridd till barn och i en svensk intervjustudie år 2013 fann man att 27 % av flickorna och 9 % av pojkarna som var 12 år gamla vid något tillfälle hade färgat håret. Av dessa rapporterade 1 % att de upplevt hudbesvär i samband med färgningen. Det är väl känt att hårfärgningsämnen kan orsaka kontaktallergi. Se även www.läkemedelsverket.se under fliken Allmänhet/ Kosmetika. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 37 NYHE TER OCH R APPORTER EMA rekommenderar att samtidig användning av vissa hepatit C-läkemedel och amiodaron undviks Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har bekräftat en risk för allvarliga hjärtrytmrubbningar när hepatit C-läkemedlen Harvoni (sofosbuvir och ledipasvir) eller en kombination av Sovaldi (sofosbuvir) och Daklinza (daklatasvir) används tillsammans med amiodaron. Amiodaron är ett läkemedel som används för att behandla oregelbunden hjärtrytm. För att minska risken rekommenderar EMA att samtidig behandling med amiodaron och dessa hepatit C(HCV)läkemedel endast ges då alternativ behandling för oregelbunden hjärtrytm saknas. Om samtidig användning med amiodaron inte kan undvikas bör patienten övervakas noga. Eftersom amiodaron finns kvar under lång tid i kroppen efter avslutad behandling bör övervakning även ske om HCV-behandlingen påbörjas inom några månader efter det att amiodaronbehandlingen avslutats. Rekommendationen är resultatet av en genomgång av fall med svår bradykardi (långsam hjärtrytm) eller hjärtblock (störning i hjärtats förmåga att överleda elektriska impulser) hos patienter som tar amiodaron och som påbörjat någon av dessa HCV-behandlingar. Utredningen konstaterar att dessa händelser troligen beror på en läkemedelsinteraktion mellan HCV-behandlingen och amiodaron. Mekanismen är dock okänd och ytterligare granskningar av andra fall med Sovaldi och andra HCV-läkemedel pågår. Information till vårdpersonal • • Bradykardin uppträdde inom 24 timmar efter påbörjad HCV-behandling i 6 av fallen och inom 2–12 dagar i de andra 2 fallen. I 2 fall resulterade återinsättande av HCV-behandling under pågående amiodaronbehandling i att symtomatisk bradykardi återkom. Fall av bradykardi noterades även när HCV-behandlingen återinsattes 8 dagar efter det att amiodaronbehandlingen upphört, men inte om 8 veckor förflutit. • Amiodaron bör endast ges till patienter som behandlas med Harvoni eller Sovaldi plus Daklinza om andra antiarytmika är kontraindicerade eller inte tolereras. • Om samtidig behandling med amiodaron inte kan undvikas bör patienten noga övervakas, särskilt under de första veckorna av behandlingen. Patienter med hög risk för bradyarytmi bör övervakas på klinik under 48 timmar efter start av samtidig behandling. • På grund av amiodarons långa halveringstid bör även patienter som slutat ta amiodaron under de senaste månaderna övervakas när behandling med Harvoni eller Sovaldi plus Daklinza inleds. • Patienter som får dessa HCV-läkemedel tillsammans med amiodaron, med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen, ska informeras om symtom på bradykardi och hjärtblock och uppmanas att omedelbart kontakta sjukvården om de uppkommer. Produktinformationen för Harvoni, Sovaldi och Daklinza kommer att uppdateras. Ett brev skickas också till berörda förskrivare med information om dessa risker och vilka åtgärder som krävs för att minska dem. Svår bradykardi och hjärtblock har rapporterats hos patienter som samtidigt tar amiodaron och Harvoni eller amiodaron och Sovaldi plus Daklinza. Av de 8 fall som granskats fram till april 2015 resulterade ett i hjärtstillestånd med dödlig utgång och två krävde behandling med pacemaker. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Förslag till utveckling av kommunikation om läkemedelssäkerhet Kommunikation om läkemedelssäkerhet är en central del av Läkemedelsverkets uppdrag. God läkemedelssäkerhet kräver tydlig samverkan och dialog mellan myndigheter, sjukvård, patienter och företag. I en ny regeringsrapport lämnas förslag på hur kommunikation om läkemedelssäkerhet riktad till hälso- och sjukvårdspersonal kan vidareutvecklas, i syfte att bidra till en ökad patientsäkerhet. Internationell utveckling, i synnerhet den lagstiftning om säkerhetsövervakning av läkemedel som trädde i kraft 2012, ligger till grund för förslaget om vidareutveckling av Läkemedelsverkets kommunikation inom området läkemedelssäkerhet. För att utreda hur kommunikationen om läkemedelssäkerhet kan förbättras genomförde Läkemedelsverket inom ramen för uppdraget dels en skriftlig rapportering avsedd för hälso- och sjukvårdspersonal, ”Läkemedelssäkerhetsrapport 2013”, och dels en förstudie som beskriver, sammanställer och analyserar målgruppens behov av kommunikation om läkemedelssäkerhet och faktorer som påverkar utvecklingen. Tre insatsområden föreslås: • Säkerhetsinformation i tillgängligt och maskinläsbart format så att den kan användas och distribueras vidare av andra aktörer via exempelvis journalsystem och apotekens expedieringssystem. • Strukturerad säkerhetsinformation via Läkemedelverkets webbplats som är anpassad för att öka medvetenheten om läkemedelssäkerhet hos hälso- och sjukvårdspersonal. Detta inkluderar återkoppling kring aktuella säkerhetsutredningar som beskriver nyttan och riskerna med läkemedelsbehandlingen. • Kunskapsfrämjande insatser genom informationsmaterial om läkemedelssäkerhet som är anpassade för att integreras i olika utbildnings- och fortbildningssammanhang. Förutsättningar för det fortsatta utvecklingsarbetet är samverkan med berörda aktörer och en säkerställd långsiktig finansiering. Genom en vidareutveckling av kommunikationen kan den ytterligare anpassas utifrån målgruppernas behov av tydlig och lättillgänglig säkerhetsinformation, samt anpassas för att främja ett systematiskt lärande på området. Försäljning av paracetamol i tablettform i detaljhandeln upphör 1 november Receptfria tabletter med paracetamol kommer inte längre att få säljas på andra försäljningsställen än apotek efter den 1 november 2015. Beslutet berör endast tabletter med paracetamol. Paracetamol i till exempel flytande form och brustabletter berörs inte. Bakgrunden är en ökning av antalet förgiftningar i självskadesyfte där tillgänglighet till paracetamoltabletter bedöms vara en betydelsefull riskfaktor. Sedan november 2009 tillåts vissa receptfria läkemedel att säljas utanför apotek, och idag finns cirka 5 600 försäljningsställen anmälda till Läkemedelsverket. Det finns cirka 900 receptfria läkemedel godkända i Sverige, varav cirka 600 får säljas utanför öppenvårdsapotek. Paracetamol som används mot smärta och feber tillhör de vanligaste receptfria läkemedlen. Säkerhetsprofilen för paracetamol vid normal användning är mycket gynnsam. Vid överdosering finns dock risk för uppkomst av svår leverskada som kan vara livshotande. Signaler om ett ökande problem med paracetamolförgiftningar har kommit via ett stadigt ökande antal förfrågningar till Giftinformationscentralen (GIC) rörande paracetamol. Antalet samtal till GIC från hälso- och sjukvård, som direkt kan kopplas till enskilda patienter som vårdats på sjukhus på grund av paracetamolförgiftning, ökade från 529 under år 2006, till 1 161 under år 2013. Samma tendens sågs fortsatt under 2014. Läkemedelsverket har därför under 2014 genomfört en studie av förekomsten av paracetamolförgiftningar under perioden 2000–2013. Förgiftningsfall har i studien identifierats med hjälp av blodprovsresultat (cirka 68 000 enskilda provsvar) med förhöjda nivåer av paracetamol från 20 landsting, data från Socialstyrelsens patientregister, läkemedelsregistret och dödsorsaksregistret. År 2013 skattades förekomsten till 1 558 fall i landet, vilket motsvarar en ökning på cirka 40 % sedan 2009. Huvuddelen utgörs av medvetna självskadehandlingar där patientgruppen domineras av yngre kvinnor. Studieresultaten kommer att redovisas i en vetenskaplig artikel. Läkemedelsverkets beslut innebär att paracetamol i tablettform (tabletter och filmdragerade tabletter) inte längre får säljas på andra försäljningsställen än öppenvårdsapotek efter den 1 november 2015. Orsaken till detta är att den vanliga tablettformen står för de allra flesta förgiftningsfallen. Andra former av paracetamol (till exempel flytande form, stolpiller, munsönderfallande tabletter och brustabletter) berörs inte av beslutet och kommer fortsatt att vara tillgängliga även utanför apotek. På detta sätt behålls tillgänglighet till substansen paracetamol för normal användning samtidigt som impulsdrivna självskadehandlingar försvåras. Läkemedelsverket följer noga försäljning, användningsmönster och förekomst av förgiftningar med receptfria läkemedel. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 39 NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelsverket fortsätter att hitta avvikelser vid apotek Dokumentation gällande personal och organisation samt egenkontroll är två områden där Läkemedelsverket har sett flest avvikelser under 2014. Myndigheten har också gjort en djupdykning i hur receptexpeditionen hanteras på apoteken. Det visar Läkemedelsverkets tillsyn av apotek för 2014. Under 2014 genomförde Läkemedelsverket 40 fältinspektioner på apotek. Apotek från både större och mindre aktörer har inspekterats. Vanligt förekommande avvikelser är dokumentation avseende personal och organisation, egenkontroll, lokaler och utrustning. – Det är viktigt att apoteksbranschen tar till sig av de signaler som redovisas i vår tillsynsrapport och på andra sätt fortsätter att verka för att patientsäkerheten prioriteras på alla apotek i Sverige, säger Annika Babra, enhetschef på Läkemedelsverket. Antalet anmälda allvarliga avvikande händelser och brister från apoteken var under 2014 relativt oförändrat jämfört med föregående år. Sammantaget har myndigheten under 2014 tagit emot 160 anmälningar om allvarliga avvikande händelser. Hälften av dessa handlade om felexpeditioner av läkemedel där farmaceuts färdigställande inför utlämnandet hade fallerat. För 2013 var motsvarande siffra lägre. Läkemedelsverket valde därför att genomföra en särskild tillsyn i form av temainspektioner på 25 apotek under hösten 2014. Myndigheten kommer också under 2015 att följa upp apoteken på det här området. Läkemedelsverket vill tydliggöra att myndigheten inte drar några övergripande slutsatser om kvaliteten hos Sveriges apotek utifrån de redovisade resultaten. Läkemedelsverket har totalt genomfört knappt 230 inspektioner på svenska apotek efter omregleringen av apoteksmarknaden, vilket fortfarande är ett begränsat underlag. Eftersom Läkemedelsverket har gjort ett riskbaserat urval av apotek för inspektion kan bilden inte sägas motsvara hur det ser ut på landets apotek i stort. – Vi kommer under 2015 att fortsätta prioritera de tre fokusområden som vi började med 2014: inspektion av nya öppenvårdsapotek, apotek som bedriver distanshandel med läkemedel och färdigställande av förordnade läkemedel. Vi kommer även under 2015 att genomföra informationsdagar för läkemedelsansvariga på apotek, något som har varit väldigt uppskattat, säger Annika Babra. Nya åtgärder för att minska risken för osteonekros i käken med zoledronsyra och denosumab Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC rekommenderar uppdaterad produktinformation och särskilda patientkort för läkemedel som innehåller zoledronsyra och denosumab. Liknande åtgärder kommer att övervägas för övriga intravenösa bisfosfonater i samband med periodiska granskningar under 2015/2016. PR AC har nu avslutat ett antal periodiska granskningar av läkemedel som innehåller zoledronsyra (Aclasta, Zometa och generiska produkter till Zometa) och denosumab (Prolia och Xgeva)*. Dessa läkemedel används för att behandla sjukdomar som påverkar benvävnaden, till exempel vissa tumörsjukdomar och benskörhet. Risken för att utveckla osteonekros (benvävnadsdöd) i käken vid användning av dessa läkemedel är sedan tidigare välkänd. PR AC konstaterar att risken är mycket liten hos patienter som behandlas för osteoporos, men större hos patienter som behandlas med högre doser vid tumörsjukdomar. Risken kan minskas ytterligare med de åtgärder som nu införs. 40 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 PR AC rekommenderar att produktinformationen för läkemedel som innehåller zoledronsyra och denosumab uppdateras med aktuell kunskap om risken för osteonekros i käken och att patientkort tas fram för att påminna och informera om åtgärder som kan minska den. Patientkorten ska påminna patienten om • • • • • nyttan med behandlingen risken för osteonekros i käken under behandlingen behovet av att informera läkare/sjuksköterka om alla eventuella tandbesvär innan behandling påbörjas vikten av god tandhygien under behandlingen behovet av att informera sin tandläkare om behandlingen samt att kontakta läkare och tandläkare om mun- eller tandbesvär uppstår under behandlingen. *Granskning av periodiska säkerhetsrapporter (Periodic Safety Update Single Assessment, PSUSA), som görs regelbundet och vid fastställda tidpunkter för godkända läkemedel. NYHE TER OCH R APPORTER Uppdaterade råd för användning av höga doser ibuprofen Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC har avslutat en granskning som bekräftar en liten ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar, såsom hjärtinfarkt och stroke, hos patienter som tar höga doser ibuprofen. Med höga doser avses 2 400 mg eller mer per dygn. Någon ökad risk sågs inte vid doser upp till 1 200 mg per dygn, vilket är den högsta godkända receptfria dygnsdosen av ibuprofen. PR AC anser att nyttan med ibuprofen, som används vid smärta, feber och inflammation, överväger riskerna, men rekommenderar att råden för användning av höga doser uppdateras. Doser om 2 400 mg eller mer per dygn bör undvikas hos patienter med allvarliga underliggande hjärt-kärlbesvär, såsom hjärtsvikt, annan hjärtsjukdom eller cirkulationsproblem. Ibuprofen bör också undvikas hos patienter som tidigare haft hjärtinfarkt eller stroke. PR AC konstaterar att risken med höga doser ibuprofen är densamma som för COX-2-hämmare och diklofenak, som också tillhör gruppen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Läkaren bör dessutom noggrant utvärdera varje patients riskfaktorer för hjärt-kärlbiverkningar innan långtidsbehandling med ibuprofen inleds, särskilt när höga doser krävs. Exempel på riskfaktorer är rökning, högt blodtryck, diabetes och höga kolesterolnivåer i blodet. PR AC:s rekommendation baseras på en granskning av ibuprofendata i flera vetenskapliga artiklar, däribland kombi- nerade analyser av ett stort antal kliniska studier (så kallade meta-analyser) och data från populationsbaserade studier. Granskningen omfattar inte ibuprofenläkemedel i form av gel eller spray som appliceras på huden. PR AC granskade även data angående interaktionen mellan ibuprofen och låga doser acetylsalicylsyra (ASA), när ASA används för att minska risken för hjärtinfarkt och stroke. PR AC konstaterade att ibuprofen i laboratoriestudier minskat ASA:s antikoagulerande effekt. Det är dock ännu oklart om långtidsanvändning av ibuprofen minskar nyttan med lågdos ASA hos patienter. Tillfällig användning av ibuprofen förväntas inte påverka nyttan med lågdos ASA. PR AC rekommenderar att produktinformationen för ibuprofenläkemedel uppdateras med den nya informationen angående höga doser ibuprofen och risken för hjärt-kärlbiverkningar samt om interaktionen mellan ibuprofen och ASA. Rekommendationerna gäller även dexibuprofen, som är en variant av ibuprofen. Med en hög dos dexibuprofen avses 1 200 mg eller mer per dygn. PR AC:s rekommendation överlämnas nu till CMDh (the Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human), som kommer att avge ett slutgiltigt utlåtande. För ytterligare information se även www.lakemedelsverket.se. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 41 ? F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00. Jag har tidigare ibland köpt koffeintabletter med 100 mg koffein. Den enda receptfria förpackningen har då varit på 30 tabletter. Koffein ingår ju också som en del i olika kombinerade läkemedel, både receptfria och receptbelagda. Jag blev därför mycket förvånad över att mitt apotek saluför koffein receptfritt i burkar om 100 tabletter. Jag är än mer förvånad över etikettens text, där det under produktnamnet står ordet ”kosttillskott”. Hur kan ett potent läkemedel som koffein numera säljas som kosttillskott? Det innebär att tabletterna kan säljas fritt i både hälskostaffärer och i vanliga butiker. Är detta verkligen riktigt? Koffein finns naturligt i kaffe, te, kakao och guarana. Koffein tillsätts även till många livsmedel som aromämne. En kopp kaffe, 15 cl, och en burk energidryck, 25 cl, innehåller ungefär lika mycket koffein som de tabletter du nämner i början av din fråga, det vill säga 100 mg. Det finns dock produkter med betydligt högre koffeinmängder, till exempel prestationshöjande kosttillskott och koncentrerade energidrycker, så kallade ”shots”. Att få i sig för mycket koffein kan leda till kräkning, excitation, tremor, takykardi och takypné. Större doser ger ihållande kräkningar, hypokalemi, hypertermi, hyperglykemi, kramper och arytmier. Ungefär 20 mg per kilo kroppsvikt kan ge lindrig förgiftning hos en vuxen. Hos en person som väger 60 kg motsvarar detta bara 12 tabletter à 100 mg. Vad som är läkemedel bestäms av 1§ i läkemedelslagen. Det är dels produkter som presenteras med medicinska påståenden och dels produkter som innehåller ämnen som har en farmakologisk verkan i kroppen. Rena substanser betraktas vanligtvis inte som läkemedel. Koffein i sig är alltså inte ett läkemedel. Istället är det produkten som innehåller substansen som kan betraktas som ett läkemedel, vilket avgörs efter en bedömning av produktens samtliga egenskaper. EU-domstolen har ansett att en produkt inte behöver vara ett läkemedel om den innehåller ett ämne som finns i ett livsmedel i motsvarande halt. Enbart risken med överdosering av en produkt gör inte heller att den måste vara ett läkemedel. Läkemedelsverket har därför inte hittills funnit skäl att ifrågasätta denna produkts klassificering som kosttillskott. 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Jag äter tabletter med vitamin B12 varje dag på grund av att jag har opererat bort min tjocktarm. Jag har nyligen läst om att det är cyanid i tabletterna. Jag känner mig orolig över det och undrar om det är sant? Vitamin B12 är ett mycket vanligt läkemedel och ett nödvändigt tillskott för många, särskilt om man har genomgått en tarmoperation, eftersom upptaget av vitamin B12 från födan sker i tarmen. Vitamin B12 tillhör en grupp substanser som heter kobalaminer. Det finns flera varianter, till exempel metylkobalamin, hydroxokobalamin och cyanokobalamin. Hydroxokobalamin är den aktiva formen som ger effekt och den förekommer som läkemedel i form av injektionsvätska. Cyanokobalamin finns i tabletter med vitamin B12 och i detta ämnes struktur ingår en cyaniddel. I kroppen omvandlas cyanokobalamin till hydroxokobalamin och cyaniddelen frigörs. Den mängd cyanid man får i sig från den rekommenderade dosen av vitamin B12-tabletter anses däremot med stor marginal understiga de nivåer som skulle kunna utgöra en risk för skadliga effekter. Av intresse för säkerheten är att läkemedel med vitamin B12 funnits i många år. De läkemedel som finns att tillgå idag godkändes på 1960-talet och det har funnits liknande produkter tidigare än så. Enligt produktinformationen för de olika läkemedlen finns få biverkningar rapporterade. De biverkningar som finns rapporterade för läkemedel med vitamin B12 i tablettform är kraftig överkänslighetsreaktion som kan yttra sig som nässelfeber, hudutslag eller klåda över stora delar av kroppen, samt feber och hudutslag av aknetyp. Dessa biverkningar är sällsynta (förekommer hos färre än 1 av 1 000 användare). Dessa läkemedel har alltså funnits länge, har använts av många patienter och har en mild biverkningsprofil. I överdoseringsavsnittet står det att den akuta toxiciteten är låg, att överdosering i allmänhet inte ger några symtom och att det endast i undantagsfall krävs behandling för att lindra eventuella symtom vid överdosering. G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Giftinformationscentralen Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84. Broschyr om giftiga svampar översatt till 28 olika språk Icke svensktalande personer, det vill säga invandrare och turister, är överrepresenterade bland svampförgiftade personer. Därför har Giftinformationscentralen (GIC) tagit fram en broschyr om giftiga svampar som nu finns översatt till 28 språk. Att invandrare och turister oftare blir svampförgiftade kan dels bero på att svampen liknar ätlig svamp som de brukar plocka i sina hemländer, dels på språksvårigheter. Den svenska allemansrätten kan också spela viss roll genom att den erbjuder en för vissa kanske ovan tillgång till fri natur. Några fall blir svårt sjuka och även dödsfall har inträffat. Giftinformationscentralen försöker minska antalet tillbud av svampförgiftning genom informationsmaterial som innehåller bilder och beskrivningar av de farligaste giftsvamparna i Sverige. Under hösten 2014 fick GIC ta emot många samtal från misstänkt svampförgiftade, icke svensktalande personer, vilket resulterade i ett flertal sjukhusbesök. Precis som i den nedan beskrivna händelsen, var man angelägen om att informationen om giftiga svampsorter skulle nå målgruppen så snart som möjligt. En stor utmaning utgjordes av hur man kan nå en grupp som inte läser svenska tidningar, inte tittar på svensk TV och i många fall saknar socialt nätverk i Sverige. Fallrapport I augusti 2014 kontaktades GIC om en grupp nära släktingar på sex personer som bodde på en flyktingförläggning och som alla hade ätit soppa gjord på svamp och lök. De som deltog i måltiden var fem vuxna, varav en gravid kvinna i graviditetsvecka 28, och en sexårig pojke. Soppan intogs vid olika tidpunkter och några personer åt sannolikt av den vid mer än ett tillfälle. Följande morgon insjuknade alla familjemedlemmarna med illamående, kräkningar och uttalad diarré. Baserat på anamnes och klinisk bild väcktes misstankar om förgiftning med vit flugsvamp varför alla skickades in till sjukhus. Där inleddes omedelbart behandling med antidoterna silibinin (Legalon) och Nacetylcystein. Urinanalys av amatoxin (giftet i vit flugsvamp) utfördes och samtliga personers analyssvar var positiva. Broschyren kan laddas ner från GIC:s webbplats, www.giftinformation.se. Två familjemedlemmar, varav en var barnet, utvecklade svår leverpåverkan och två andra måttlig påverkan. Den gravida kvinnan utvecklade lyckligtvis inte någon leverpåverkan trots högt U-Amatoxinvärde. Samtliga tillfrisknade utan men, och den gravida kvinnan födde senare ett friskt barn i fullgången tid. I samband med denna händelse kontaktade GIC Migrationsverket som inom mindre än 24 timmar kunde sprida information om broschyren till alla landets flyktingförläggningar och via SKL till kommuner och landsting. Ett pressmeddelande skickades till TT som publicerades i 22 tidningar och händelsen fick uppmärksamhet i radio och TV. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 43 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn – behandlingsrekommendation Samtliga läkemedel som diskuterades i det kunskapsunderlag om behandling av hepatit C som Läkemedelsverket publicerade 2014, är nu godkända i EU. Det har även tillkommit nya behandlingsdata. Mot bakgrund av detta arrangerade Läkemedelsverket den 15 april 2015, i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), ett endags expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation. De viktigaste nyheterna i den nya behandlingsrekommendationen är: • • • • • Gruppen patienter som prioriteras för behandling vidgas till att även innefatta de med måttlig leverfibros (F2) och kvinnor som behöver IVF-behandling. Dokumentet fokuserar på interferonfria behandlingsregimer. Interferon anges inte som rekommenderat behandlingsalternativ utan bör endast ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning. Rekommendationerna för behandling av hepatit C med direktverkande antivirala (DAA) läkemedelskombinationer utan interferon har uppdaterats efter de studiedata som tillkommit sedan våren 2014. Rekommendationerna för handläggning av specifika patientkategorier (dekompenserad leversjukdom, före och efter levertransplantation) har uppdaterats. En mer utförlig diskussion om behandling av patienter med pågående missbruksproblematik har tillförts behandlingsrekommendationen. Förekomst och prognos Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det globalt finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige uppskattas prevalensen till ≤ 0,5 %, vilket motsvarar cirka 45 000 personer. Omkring 2 000 patienter med nyupptäckt HCVinfektion anmäls enligt smittskyddslagen årligen i Sverige. Intravenöst missbruk är idag den dominerande smittvägen i västvärlden. Omkring 75 % av dem som smittas med HCV utvecklar en kronisk infektion med hepatit, vilken i allmänhet har en långsam progress (1,2). Dock bedöms närmare 20 % (4–24 %) av dem med kronisk HCV-infektion utveckla levercirros redan inom 20 år från smittotillfället (3). Kronisk hepatit C med levercirros innebär en påtaglig risk för allvarliga komplikationer som leversvikt och portal hypertension med esofagusvaricer, ascites och leverencefalopati samt även en årlig risk på 1–4 % att utveckla levercancer (4). Kronisk hepatit C är den bakomliggande orsaken till cirka en fjärdedel av de levertransplantationer som utförs i Sverige. ”WHO beräknar att det globalt finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade” Akut HCV-infektion Tidigare har rekommendationen varit att vissa patienter med akut HCV-infektion bör behandlas med peg-IFN i 24 veckor då detta visats kunna förhindra utveckling av 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 kronisk hepatit (5). Detta gäller inte längre, då behandling av kronisk infektion förväntas vara effektiv även vid ett senare skede om det blir nödvändigt (Rekommendationsgrad A1). Kronisk HCV-infektion Det kliniska målet för behandling av kronisk HCV-infektion är att förhindra utveckling av cirros, eftersom det medför signifikant risk för levercancer och/eller dekompenserad leversjukdom. Detta uppnås genom att HCV-infektionen elimineras genom antiviral kombinationsbehandling. Det omedelbara virologiska behandlingsmålet definieras som sustained virologic response (SVR). I klinisk praxis definieras SVR som omätbart HCV-RNA i plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling och motsvarar en botad infektion. Hos patienter som redan utvecklat cirros är behandlingsmålet i första hand att förhindra leversvikt och hepatocellulär cancer (HCC), där den årliga risken är cirka 4 %. Vid cirros föreligger en förhöjd risk för HCC även efter virologisk utläkning (cirka 1 % årlig risk). Övergången från fibrosstadium F3 (bryggfibros) till F4 (cirros) kan vara svår att diagnostisera exakt, och detta gäller även övergången mellan F2 (måttlig fibros) och F3. Även vid fibrosstadium F3 kan en ökad risk för HCC föreligga. Det är därmed centralt att patienter som ännu inte har avancerad fibros behandlas innan cirros har uppstått. Behandling ska därför inte fördröjas till patienter med fibrosstadium F3, och bör om möjligt ges innan stadium F3 nåtts. Av dessa skäl rekommenderas att behandling initieras till alla patienter med fibrosstadium F2 eller högre så snart som detta är praktiskt möjligt (se avsnitt om prioritering för behandling). B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Vid extrahepatiska manifestationer, som kryoglobulin-orsakad vaskulit eller glomerulonefrit, är antiviral behandling också angelägen och kan medföra att de immunrelaterade sjukdomsmanifestationerna går i regress. En lyckad behandling innebär inte enbart att risken för allvarlig leversjukdom eller andra sjukdomar minskar eller försvinner. SVR innebär även att patienten blir smittfri. Därmed elimineras riskerna för till exempel mor-barnsmitta vid graviditet och förlossning (1–5 % risk), för sexuell smitta, och för smitta om injektionsverktyg delas. Det är viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till om patienten är i behov av behandling så snart detta är praktiskt möjligt, eller om det går att avvakta. Förutom graden av leverskada bör andra faktorer, som patientens ålder, hälsotillstånd och annat som kan påverka den förväntade livslängden vägas in, liksom patientens egna önskemål. Patientens förmåga att genomföra behandlingen ska också beaktas. Hos patienter med pågående missbruk, där följsamhetsproblem kan förutses, bör strukturerade stödinsatser ges. ”En lyckad behandling innebär även att patienten blir smittfri” Bedömning av fibrosstadium Hos alla patienter med kronisk HCV-infektion bör fibrosgrad i levervävnaden skattas, eftersom detta har avgörande betydelse för fortsatt handläggning (Rekommendationsgrad A1). Denna skattning gjordes tidigare vanligen med hjälp av leverbiopsi. På senare tid har det blivit allt vanligare att ickeinvasiv fibrosskattning ersätter leverbiopsi. En kombination av validerade biomarkörer i blod och leverelasticitetsmätning (med exempelvis FibroScan) anses ge en tillräckligt god fibrosskattning (6,7). Framför allt diagnostiseras frånvaro av fibros samt cirros med relativt hög säkerhet genom icke-invasiv leverelasticitetsmätning (8). Bedömning med icke-invasiva mätningar refererar till samma histologiska fibrosstadieindelning som leverbiopsi. Fibrosstadiet anges enligt Batts och Ludwig eller Metavir i en skala från F0 till F4, där F4 innebär levercirros (9,10). Leverbiopsi ger mer information än endast fibrosskattning och är dessutom av värde när ickeinvasiv fibrosbedömning fallerar, eller om andra orsaker till leversjukdom än kronisk hepatit C misstänks. Vid leverbiopsi är det väsentligt att en erfaren leverpatolog gör bedömningen, att biopsimaterialet är tillräckligt och att risken för sampling error (att provmaterialet inte är representativt för resten av levern) beaktas när biopsifynden vägs in i behandlingsbeslutet. Icke-invasiv fibrosskattning med leverelasticitetsmätning och/eller serummarkörer är således standardmetod för de flesta patienter med hepatit C. Dessa metoder är dock behäftade med viss osäkerhet, framför allt vad gäller att skilja fibrosstadierna F2 och F3. Att patienter som skattas ha F2 nu inkluderas bland dem som bör prioriteras för behandling minskar risken att missa och senarelägga behandling hos sådana som kan ha svårare fibros än vad skattningen visar. Regelbundna, vanligen halvårsvisa, undersökningar med ultraljud för bedömning av eventuell HCC-utveckling re- kommenderas vid cirros, både inför och efter avslutad behandling (se även avsnittet ”Uppföljning efter behandling”) (Rekommendationsgrad B2). Patienter med konstaterad levercirros bör dessutom alltid erbjudas gastroskopi för diagnostisering av eventuella varicer och därefter fortsatt uppföljning enligt lokala rutiner och vårdprogram för övervakning av varicer vid levercirros. För patienter med HCV-orsakad cirros men som inte haft varicer är det förmodligen inte nödvändigt med fortsatta gastroskopikontroller efter utläkning av HCV-infektionen. Om och när gastroskopikontroller ska avslutas bör dock bedömas från fall till fall med hänsyn till andra riskfaktorer för cirrosprogress (Rekommendationsgrad C2). Prioritering för behandling Det föreligger behandlingsindikation för alla patienter med kronisk HCV-infektion. Vid behov av prioritering bör sjukdomens allvarlighetsgrad och risk för snar sjukdomsprogression vid obotad HCV-infektion beaktas. Patienter som uppfyller ett eller flera av följande fyra kriterier bedöms vara prioriterade för behandling: • Patienter med fibrosstadium 2–4 (F2, F3, F4). Då bryggfibros (F3) eller cirros (F4) föreligger bör patienten behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle. Eftersom progression av kronisk hepatit till fibrosstadium F3 bör undvikas är även patienter med måttlig fibros (F2) prioriterade (Rekommendationsgrad A1). • Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle (Rekommendationsgrad A1). Övriga organ- och stamcellstransplanterade bör handläggas på samma sätt, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunsuppression (Rekommendationsgrad A1). • Vid extrahepatiska manifestationer, till exempel symtomgivande kryoglobulinemi med vaskulit eller glomerulonefrit, rekommenderas behandling oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad A1). • Kvinnor som har indikation för IVF-behandling (då IVF inte tillåts vid HCV-infektion). Andra specifika omständigheter att beakta • Kvinnor som önskar bli gravida bör, om det inte ur fertilitetssynpunkt eller av annat skäl är olämpligt, behandlas före graviditeten för att inte riskera att barnet smittas i samband med förlossningen (Rekommendationsgrad A1). I dessa fall rekommenderas om möjligt ribavirin-fri behandling (Rekommendationsgrad A1). Erfarenhet av behandling av HCV under graviditet saknas, och rekommenderas inte generellt. • Patienter vars HCV-infektion har en stark negativ påverkan på livskvalitet eller psykosocial situation, kan i utvalda fall behandlas oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad B2). Fibrosstadium 0–1 (F0, F1) innebär ingen eller obetydlig fibros. Vid dessa fibrosstadier kan man vanligen avvakta med behandling och följa patienten avseende eventuell progress av sjukdomen (Rekommendationsgrad B2). Patienter med I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 45 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder lågt prioriterade för behandling (Rekommendationsgrad B1). Vid beslut om prioritering för behandling är det även rimligt att beakta risken för att patienten ska smitta andra med hepatit C. Pågående missbruk, inklusive injektionsmissbruk, utgör inte i sig en kontraindikation för behandling (se även avsnitt om behandling av patienter med pågående eller nyligen avslutat missbruk). Om patienten på grund av låg fibrosgrad inte erhåller behandling bör ny bedömning avseende behandlingsindikation med fibrosskattning göras inom 1–2 år (Rekommendationsgrad A2). ”HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas” Bedömning av faktorer som påverkar behandlingsval och sannolikhet för SVR Med idag tillgängliga behandlingar är sannolikheten för SVR hög oavsett demografiska, kliniska och virologiska bakgrundsfaktorer hos patienten, förutsatt att rätt behandling ges med rätt duration. Viral genotyp samt om patienten har cirros eller inte är de viktigaste faktorerna som styr behandlingsval. • HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas eftersom den påverkar preparatval, behandlingstid och sannolikheten för SVR. En ny bestämning av HCV-genotyp kan vara aktuell inför ny behandling efter relaps (se avsnitt om återbehandling). • Fibrosgraden påverkar behandlingstid och för vissa regimer om ribavirin bör ingå i behandlingen eller inte. Andra faktorer som i vissa fall kan påverka sannolikheten för SVR med DAA-behandling är manligt kön (lägre chans för SVR), virusmängd i plasma (högre chans för SVR vid låga nivåer), IL28B-genotyp (högre chans för SVR vid IL28B CC än CT/TT), samt parametrar som indikerar svår cirros (låga trombocyter och lågt albumin). Behandlingarna är dock så effektiva att dessa parametrar är av tveksam klinisk relevans vid planering av behandlingen. Naturligt förekommande virusvarianter som ger nedsatt känslighet för NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare påverkar också till viss del sannolikheten för SVR (se bakgrundsdokumentation). Rutinmässig resistensbestämning rekommenderas inte. Inför behandling av kronisk HCV-infektion Före behandlingsstart är det viktigt att patienten är välinformerad om behandlingen och förstår betydelsen av god följsamhet och täta kontroller. En noggrann genomgång och dokumentation av patientens övriga läkemedel är viktig med tanke på risken för läkemedelsinteraktioner (se avsnitt om läkemedelsinteraktioner). Ribavirin är potentiellt teratogent, och i den mån detta läkemedel ingår i behandlingen är det mycket viktigt att patienten (oavsett kön) förstår nödvändigheten av antikonception (se avsnitt om kontraindikationer). Även vid behandling med andra antivirala läkemedel bör graviditet undvikas, eftersom erfarenhet av behandling under graviditet saknas. Provtagning Basal utredning, där andra orsaker till transaminasstegring beaktats, ska vara utförd enligt lokala rutiner inför behandlingsstart. Inför start av HCV-behandling rekommenderas provtagning enligt Faktaruta 1. Faktaruta 1. Provtagning inför HCV-behandling. HCV-RNA-kvantifiering i plasma HCV-genotypning B-Hb, B-trombocyter S-albumin, S-bilirubin, PK-INR S-ASAT, S-ALAT S-kreatinin, för beräkning av kreatininclearance Graviditetstest hos kvinnor Bedömning av leverfibrosstadium Behandling av kronisk HCV-infektion Behandling bör skötas på specialistklinik. Följande rekommendation gäller för patienter med kompenserad leversjukdom. I Tabell I ges en preparatöversikt. Observera att behandling av patienter med dekompenserad levercirros diskuteras längre fram i denna rekommendation. Kombinationsbehandling med interferon rekommenderas inte på grund av en sämre säkerhetsprofil (Rekommendationsgrad A1). Interferoner är dock godkända läkemedel för behandling av HCV-infektion. Interferoninnehållande behandling bör endast ges i undantagsfall och efter en individuell risk-nyttabedömning. För ytterligare information om behandling av hepatit C med interferoninnehållande behandlingsregimer, var god se produktinformation för dessa läkemedel. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell I. Direktverkande antivirala läkemedel mot HCV-infektion som är godkända inom EU för användning vid interferonfri behandling. Substansklass Substans Preparatnamn Genotyp-specificitet Resistensbarriär NS5B-polymerashämmare (nukleotidanalog) Sofosbuvir Sovaldi Harvoni* Hög aktivitet mot genotyp 1–6a. Mycket hög NS5B-polymerashämmare (icke-nukleotidanalog) Dasabuvir Exviera Relevant aktivitet endast för genotyp 1. Låg NS3/4A-proteashämmare Simeprevir Olysio Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Ingen aktivitet mot genotyp 3. Låg NS3/4A-proteashämmare Paritaprevir Viekirax** Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Låg NS5A-hämmare Daklatasvir Daklinza Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Kliniskt relevant aktivitet även mot övriga genotyper. Låg NS5A-hämmare Ledipasvir Harvoni* Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Kliniskt relevant aktivitet även mot genotyp 3–6. Låg NS5A-hämmare Ombitasvir Viekirax** Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Låg * Harvoni: fast kombination av ledipasvir och sofosbuvir. ** Viekirax: fast kombination av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir (ritonavir hämmar CYP3A vilket medför ökad systemisk exponering för paritaprevir, som är ett CYP3A-substrat). Genotyp 1 Följande rekommendationer gäller för patienter som inte tidigare behandlats med DAA. Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A1): • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor. Behandling i 8 veckor kan övervägas hos patienter med positiva prognostiska faktorer för SVR. • I ION-3-studien sågs vid 8 veckors behandling med sofosbuvir/ledipasvir något högre relapsfrekvens än vid 12 veckors behandling. Behandling i 8 veckor kan förväntas vara lika effektiv för patienter med positiva prognostiska faktorer (till exempel fibrosstadium < F3, lägre virusnivåer; var god se produktinformationen). • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor. • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + dasabuvir i 12 veckor. Vid genotyp 1a tillägg av ribavirin, vid genotyp 1b utan ribavirintillägg. Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand: • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (+/-ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad A1). – Rekommendationsgrad satt med hänsyn tagen till SIRIUS-studien (randomiserad och blindad) (11). Denna studie publicerades helt nyligen och finns därför inte med i bakgrundsdokumentationen. I studien jämfördes sofosbuvir/ledipasvir i 24 veckor mot sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin i 12 veckor hos cirrotiker med tidigare non-respons på peg-IFN + ribavirin + NS3/4A-hämmare. SVR12 sågs hos 149 av 154 patienter utan skillnad mellan studiearmarna. • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1). För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande: – För patienter utan negativa prediktiva faktorer för SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling, utan tillägg av ribavirin. – För patienter med negativa prediktiva faktorer för SVR rekommenderas 12 veckors behandling med tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att tolerera ribavirin. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + dasabuvir + ribavirin i 12 veckor vid genotyp 1b. Vid genotyp 1a ges denna behandling i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1). – Hos patienter med normala trombocytvärden och normalt albumin som inte tidigare behandlats för sin HCV-infektion kan 12 veckors behandling övervägas även vid genotyp 1a (Rekommendationsgrad B1). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 47 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Genotyp 2 Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 • Sofosbuvir + ribavirin ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). • Om patienten förväntas ha problem att tolerera ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad B2). Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 • Ökad relaps-frekvens har setts hos patienter med cirros. Sofosbuvir + ribavirin i 16 veckor rekommenderas därför (Rekommendationsgrad C2). • I den mån dessa patienter inte tolererar ribavirin rekommenderas kontakt med expert för diskussion. Genotyp 3 För patienter med genotyp 3-infektion är för närvarande möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade än vid andra genotyper (se bakgrundsdokumentation). Risken för relaps måste därför minimeras genom en adekvat behandlingslängd, och med tillägg av ribavirin till patienter med mer avancerad fibros. Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 • I första hand rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). – Tillägg av ribavirin bör övervägas till patienter med fibrosgrad F3 (Rekommendationsgrad B1). • Som alternativ till interferonfri behandling finns sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad A1). – Denna regim har jämförts mot sofosbuvir + pegIFN + ribavirin givet i 12 veckor för behandling av genotyp 3, och där den sistnämnda regimen gav en högre utläkningsfrekvens (BOSON-studien, se avsnitt om återbehandling respektive bakgrundsdokumentation). Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 • Dessa patienter rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1). Genotyp 4 För de sofosbuvir-baserade regimerna saknas i stort sett data för behandling av genotyp 4 och publicerad data för gruppen cirrotiker är minimal. Rekommendationerna nedan baseras till stor del på extrapolering. Vid expertmötet föreslogs samma behandlingsrekommendationer som vid genotyp 1 för de sofosbuvir-baserade behandlingarna. Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand: • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). Kompenserad cirros – fibrosstadium F4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad B1): • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin). • Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin). För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande: – För patienter utan negativa prediktiva faktorer för SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling, utan tillägg av ribavirin. – För patienter med negativa prediktiva faktorer för SVR rekommenderas 12 veckors behandling med tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att tolerera ribavirin. • Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + ribavirin i 24 veckor. – Denna regim har för genotyp 4-infektion endast studerats hos patienter utan cirros, där 12 veckors behandling gav hög utläkning, se bakgrundsdokumentation. Den rekommenderade behandlingstiden (24 veckor) baseras på konservativ extrapolering från utfall hos cirrotiker infekterade med genotyp 1a, i frånvaro av andra data. Genotyp 5 och 6 • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). – Hos patienter med cirros rekommenderas samma åtgärder som vid genotyp 1, det vill säga tillägg av ribavirin, eller förlängd behandlingsduration (Rekommendationsgrad B1). Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 5 och 6 (konsensusstam 6a) in vitro, med EC-50-värden på 0,15 respektive 1 nM. För närvarande har kliniska data genererats för dessa mer ovanliga genotyper främst med sofosbuvir/ledipasvir. I två mindre studier gavs sofosbuvir/ledipasvir (utan ribavirin) i 12 veckor till patienter med genotyp 5 respektive 6. Dessa studier presenterades helt nyligen och finns därför inte med i bakgrundsdokumentationen. I den ena studien uppnåddes SVR hos 39 av 41 patienter med genotyp 5 (två fick relaps) (12). I den andra studien var 24 av 25 genotyp 6-infekterade patienter virusfria vid fyra veckors uppföljning efter avslutad behandling (SVR4) (13). Studierna innefattade både tidigare obehandlade och behandlade med eller utan cirros. Hos patienter med cirros bedöms därför tillägg av ribavirin, eller förlängd behandlingsduration, vara lämpligt för att minimera risken för relaps. ”Inför behandling måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista” Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner vid behandling med direktverkande antiviraler Interaktionsriskerna med läkemedel för behandling av HCV skiljer sig åt mellan preparaten. Detta gäller både hur de påverkar exponeringen för andra läkemedel och hur de själva påverkas. Inför behandlingen måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista. Läkemedelsanamnesen bör innefatta alla läkemedel, kosttillskott och andra hälsopreparat patienten använder. Om mest lämplig DAAkombination ur interaktionssynpunkt är olämplig eller kräver dosanpassning, bör man i första hand överväga andra alternativ till patientens stående medicinering, snarare än till de antivirala preparaten. Ett annat alternativ är att om möjligt göra uppehåll med interagerande stående medicinering under HCV-behandlingen. Endast om detta inte är möjligt bör alternativ eller i vissa fall dosanpassad antiviral behandling övervägas. För information om interaktioner, se avsnitt 4.5 i produktresumén för de antivirala läkemedel som ska ges. Om detta inte ger tillräcklig klarhet om lämplighet och eventuella dosjusteringar vid samförskrivning rekommenderas den avgiftsfria interaktionsdatabasen www.hep-druginteractions.org som drivs av University of Liverpool (finns även som app). Ett alternativ är att rådfråga klinisk farmakolog via den regionala läkemedelsinformationscentralen. Kontraindikationer och biverkningar Kontraindikationer för direktverkande antiviraler Kontraindikationerna är få och varierar något från preparat till preparat – se respektive produktresumé. Kontraindikationer för ribavirin Graviditet, amning och anamnes på eller konstaterad instabil hjärtsjukdom. Biverkningar av direktverkande antiviraler Biverkningsprofilen för de direktverkande antiviralerna skiljer sig från preparat till preparat, men de hittills beskrivna biverkningarna är få och vanligen lindriga. Andelen patienter som avslutar behandlingen i förtid på grund av biverkningar har i de kliniska studierna generellt sett varit mycket låg, i många fall jämförbar med placebo. Se även bakgrundsdokumentationen och för en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer. Biverkningar av ribavirin Den viktigaste biverkningen av ribavirin är hemolytisk anemi; en genomsnittlig nedgång i Hb om cirka 20 g/l ses vid behandling. Därutöver kan ribavirin ge hudutslag och klåda. Hosta samt neuropsykiatriska biverkningar, till exempel insomni, är vanligare hos patienter som behandlas med ribavirin än hos patienter som får ribavirin-fri behandling. För en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer. Monitorering under behandlingen I Faktaruta 2 ges förslag på lämpliga grundläggande kontroller under behandlingen. Monitoreringen kan lämpligen skötas av särskild sköterska som håller kontakt med såväl patient som läkare, informerar patienterna om provsvar och registrerar biverkningar. Följsamhet är centralt för ett bra behandlingsresultat och varje klinik som behandlar patienter med HCV-infektion bör upparbeta rutiner för att följa följsamheten hos de behandlade patienterna. För patienter där virusnivån är detekterbar efter vecka 4 ska följsamheten på nytt efterfrågas, och eventuellt behov av förändrad behandling diskuteras med expert. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 49 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Faktaruta 2. Grundläggande kontroller under behandling (för rekommenderad provtagning inför behandlingen, se Faktaruta 1). Prov Tidpunkt HCV-RNA-kvantifiering (metod med detektionsgräns på 10–15 IU/ml) Vid behandlingsstart, vecka 4 samt vid behandlingsavslut. Om HCV-RNA detekteras vecka 4 tas nytt prov efter 2 veckor. Om kliniskt motiverat kontrolleras HCV-RNA tätare. Blodstatus, S-bilirubin, S-ALAT, S-albumin, S-kreatinin Vecka 2 och 4 och därefter var fjärde vecka, tätare vid behov. Klinisk undersökning Om kliniskt motiverat. Hantering av ribavirin-orsakad anemi I enlighet med produktinformationen för respektive ribavirin-preparat bör dosen sänkas vid B-Hb < 100 g/l och temporärt sättas ut vid B-Hb < 85 g/l. Dossänkningar av ribavirin har inte visats vara förenade med minskad effekt vid DAA-behandling. Därför kan man vara relativt liberal med att sänka dosen om en patient har svårt att tolerera startdosen. Specifika överväganden för patienter med dekompenserad cirros, som genomgått levertransplantion eller har njursvikt framgår i respektive avsnitt. Det är främst i dessa sammanhang som bestämning av ribavirin-koncentration är aktuell. ”Selekterad NS3/4Aresistens tenderar att revertera över en period om ett till tre år” Uppföljning efter behandling Bestämning av SVR HCV-RNA i plasma ska analyseras när behandlingen avslutas. Därefter kontrolleras HCV-RNA minst 12 veckor efter avslutad behandling, och enligt nuvarande praxis vid ytterligare ett tillfälle. Det positiva prediktiva värdet av SVR12 för SVR 24 är dock > 99 %, och i praktiken är således ett negativt HCV-RNA taget minst 3 månader efter avslutad behandling att jämställa med bot. Patienterna är fortfarande antikroppspositiva och får därför inte lämna blod eller vara organdonatorer. Organ från HCV-positiv donator kan dock accepteras i fall där mottagaren av organet är HCV-infekterad. Patienterna bör också upplysas om att de inte är immuna mot en ny HCVinfektion. Risken för HCC sjunker från upp till 4 % per år till cirka 1 % per år efter utläkning hos patienter med kompenserad cirros (4). Till dess mer data har genererats rekommenderas att patienter med cirros som efter behandling uppnått SVR, även fortsättningsvis kontrolleras med ultraljudsundersökning var sjätte månad på grund av den kvarstående risken för HCC (Rekommendationsgrad B2). Patienter som behandlas för hepatit C eller följs upp efter avslutad HCV-behandling bör ingå i strukturerad uppföljning och föras in i kvalitetsregistret InfCare Hepatit. 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Återbehandling av patienter som tidigare fått direktverkande antiviral behandling Vid behandlingssvikt med DAA ses ofta en selektion av virusvarianter med nedsatt känslighet mot ett eller flera läkemedel (se bakgrundsdokumentation). Undantaget är sofosbuvir, där selektion av varianter med nedsatt känslighet endast setts i enstaka fall och varit övergående. Sofosbuvir är den enda DAA som klart visats behålla sin fulla effekt vid återbehandling. Selekterad NS3/4A-resistens tenderar att revertera (den selekterade resistenta viruspopulationen konkurreras ut av icke-resistenta varianter efter avslutad läkemedelsexponering) över en period om 1–3 år. NS3/4A-proteashämmare kan alltså sannolikt ge ett betydelsefullt bidrag till den nya regimens aktivitet förutsatt att reversion av resistenta varianter skett. Reversion förefaller däremot enligt tillgängliga data inte ske vid NS5A-hämmarresistens. Däremot förefaller NS5Ahämmare behålla en partiell aktivitet även vid närvaro av resistenta virusvarianter, och kan sannolikt ge viss effekt som en del i en återbehandling (se bakgrundsdokumentation). Patientgruppen som inte blivit virusfri vid tidigare DAAbehandling är heterogen och data beträffande återbehandling är fortfarande sparsamma. Dessa patienter bör därför handläggas individuellt i samråd med expert på HCV-behandling. Följande omständigheter bör beaktas: • Inför en återbehandling ska genotypning göras om, eftersom infektion med flera genotyper kan ha förelegat och relaps då kan ha inträffat med en genotyp som inte detekterades inför den föregående behandlingen. • Patienter som sviktat virologiskt på DAA-innehållande behandling har, oavsett resistenssituation, genom bristande behandlingssvar visat sig vara svårbehandlade. Detta bör man ta hänsyn till vid en återbehandling, med en förlängd behandlingsduration samt en läkemedelskombination med högre total aktivitet än den förra behandlingen (exempelvis genom tillägg av ribavirin). • Alla återbehandlingsregimer bör innehålla sofosbuvir, oavsett om patienten tidigare behandlats med sofosbuvir eller inte (Rekommendationsgrad B1). • Om möjligt bör sofosbuvir kombineras med en för patienten ny DAA-klass, exempelvis en NS5A-hämmare om patienten tidigare fått NS3/4A-proteashämmare, och vice versa (Rekommendationsgrad A1). • Om byte till annan DAA-klass inte är tillämplig, eller om flerklass-resistens kan misstänkas, kan resistensbestämning vara av värde. Diskutera med klinisk virolog eller kliniker med specialkunskap inom området. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N • Peg-IFN som del i behandlingen kan bli aktuell om flerklass-resistens är att förvänta (efter svikt med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). Detta gäller även vid genotyp 3-infektion och relaps efter kombinationen sofosbuvir och daklatasvir (där NS5A-resistens sågs hos samtliga patienter med relaps i ALLY-3-studien), där återbehandling med sofosbuvir, peg-IFN och ribavirin i 12 veckor uppvisat goda resultat (BOSON-studien, se bakgrundsdokumentation) (Rekommendationsgrad A1). Behandling av patienter med dekompenserad levercirros Dessa patienter behandlas på samma sätt oavsett om de står på transplantationsväntelista eller inte. Behandlingsval styrs av genotyp. Genotyp 1 eller 4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas: • Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1). • Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1). För patienter som har svårt att tolerera ribavirin är alternativet 24 veckors behandling med någon av ovanstående DAA-kombinationer (Rekommendationsgrad C2). Genotyp 2 • Sofosbuvir + ribavirin i 16–24 veckor (Rekommendationsgrad B1). • För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir i 16–24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad B2). Genotyp 3 • Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1). • För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir i 24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad C2). Dosering av ribavirin vid dekompenserad cirros Som framgår rekommenderas ribavirin i samtliga regimer för patienter med dekompenserad cirros, där toleransen för ribavirin samtidigt är sämre. Om anemi föreligger vid behandlingsstart bör en lägre startdos om 600 mg per dag övervägas, som därefter ökas till normal viktbaserad dos (1 000 eller 1 200 mg) i mån av tolerabilitet. Om normaldos av ribavirin används vid behandlingsstart, bör snabb dossänkning av ribavirin ske vid utveckling av anemi. Behandling av patienter med kompenserad eller dekompenserad cirros som accepterats för levertransplantation Dessa patienter bör skötas i samråd med leverspecialist på ett levertransplantationscentrum. Det föreligger en omedelbar behandlingsindikation. Om omständigheterna tillåter (såsom njurfunktion) bör patienter med HCV-infektion som ställs på väntelista för levertransplantation få antiviral behandling. Patienterna kan grovt delas upp i två grupper: patienter med kompenserad cirros och HCC, där tumören är grundorsaken till transplantationsbehovet, samt patienter med dekompenserad cirros, där den gravt nedsatta leverfunktionen är det som motiverar åtgärden. • Om leversjukdomen är kompenserad bör behandlingsrekommendationer för kompenserad cirros följas. På grund av interaktionsproblem med immundämpande läkemedel – om HCV-behandlingen behöver fortsätta efter transplantationen – bör paritaprevir/ritonavir- baserad behandling undvikas. Detsamma gäller simeprevir-innehållande behandling om immunsuppression med ciklosporin planeras. • Om dekompensation föreligger bör patienten behandlas som övriga dekompenserade patienter (se avsnitt om behandling av patienter med dekompenserad cirros). Rekommendation för provtagning under tiden på väntelista Utöver sedvanliga prover på leversjuk patient analyseras: Under HCV-behandlingen • HCV-RNA-kvantifiering med PCR vid uppstart, det vill säga vecka 0. Därefter tas HCV-RNA en gång/vecka (vecka 1, 2, 3, etc.) till och med veckan efter första virusfria resultatet. • Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen. Efter avslutad HCV-behandling • HCV-RNA tas 1, 2, 3 respektive 4 veckor efter avslutad HCV-behandling • Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen. Vid eventuell relaps efter behandlingsförsök under tiden på väntelista bör eventuell ny HCV-behandling före transplantationen diskuteras med ansvarig hepatolog på transplantationscentra. Ett alternativ till detta är att göra ett nytt behandlingsförsök efter transplantationen. Information om HCV-RNA-nivåer måste kontinuerligt meddelas till aktuell transplantationsklinik, detta då hepatolog/transplantationskirurg måste fatta beslut om HCV-behandlingen ska fortsätta att ges i det peri- och postoperativa skedet. Handläggning vid transplantation Om patienten varit virusfri i ≥ 4 veckor före transplantationen: Avsluta behandlingen vid operationen även om inte full behandlingslängd hunnit ges. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 51 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Om patienten varit virusfri < 4 veckor före transplantationen: Fortsätt att ge behandlingen, utan avbrott, fram till 12 veckor efter transplantationen. Överväg uppehåll med eventuell ribavirindosering vid nedsatt njurfunktion. Behandling efter levertransplantationen Alla patienter som är viremiska vid tidpunkten för transplantationen får relaps redan när cirkulationen till den nyinsatta levern släpps på. Den HCV-orsakade leversjukdomen har en snabbare progress hos levertransplanterade än hos icke-transplanterade. Patienter med HCV-infektion ska erbjudas behandling oavsett histologiska tecken på HCV-infektion. Behandlingsval gäller enligt samma principer som för icke-transplanterade, med hänsyn tagen till genotyp och fibrosgrad. På grund av problem med läkemedelsinteraktioner bör behandling som inkluderar paritaprevir/ritonavir inte ges. Om ciklosporin ingår i patientens immunsuppressiva behandlingsregim bör även simeprevir-innehållande behandling undvikas på grund av interaktion. Om patienten före transplantationen genomgått full behandlingsomgång med DAA men recidiverat bör hänsyn till detta tas vid behandlingsval (se avsnitt om återbehandling). Dosjustering av takrolimus, ciklosporin eller everolimus/ sirolimus behöver inte göras före start av samtidig behandling med sofosbuvir i kombination med ledipasvir, daklatasvir eller simeprevir. Till följd av potentiella interaktioner och leverfunktionsförbättring (ökad metabolisering) rekommenderas tätare koncentrationsbestämning av immunsuppressiva läkemedel. På bas av klinisk praxis vid transplantationsenheterna (Karolinska respektive Sahlgrenska universitetssjukhuset) kan dosen ribavirin, som bör ges var tolfte timme, räknas fram med hjälp av följande formel: R ibavirindosen (mg) = 0,244 × målkoncentration × T × (0,122 × CL CR + 0,0414 × kroppsvikt) Kreatininclearance (CL ) beräknas enligt CockroftCR Gaults formel baserat på serumkreatinin, kroppsvikt, kön och ålder (se www.fass.se), och målkoncentrationen för ribavirin sätts till 10 µmol/l. Doseringsintervallet (T) sätts till tolv timmar, vilket medför att framräknad ribavirindos ska ges två gånger per dygn. Monitorering av laboratorieparametrar under behandling rekommenderas enligt samma schema som hos icketransplanterade. Behandling före eller efter annan organeller stamcellstransplantation Patienter som ska transplanteras med annat organ än lever behandlas på samma sätt som leversjuka utifrån HCV-genotyp samt eventuell fibros i levern. För patienter som organtransplanterats med annat organ än lever gäller att ta hänsyn till samma läkemedelsinteraktioner med immunsuppressiva som beskrivs i avsnittet ”Behandling efter levertransplantation”. 52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Behandling av patienter med njurinsufficiens DAA vid nedsatt njurfunktion Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion gäller samma behandlingsval som vid normal njurfunktion. • Exponeringen för sofosbuvirs virologiskt inaktiva huvudmetabolit ökar vid minskande njurfunktion. Sofosbuvir-dosen behöver dock inte justeras vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. • Det finns idag ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/ minut i kreatininclearance) eller hemodialys. Om det, med hänsyn till patientens genotyp och grad av leversjukdom finns lämplig sofosbuvir-fri behandling bör sådan i första hand ges till dessa patienter. Det finns visst stöd för behandling med ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir även vid GFR < 30 ml/minut. • Om lämplig sofosbuvir-fri regim inte finns bör behandling i nuläget endast ges då stark indikation för snar behandling föreligger. Behandling av njurinsufficient HCV-patient med sofosbuvir bör alltid ske under noggrann monitorering och i samråd med expert inom området njurinsufficiens vid hepatit C. ”Det finns ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till patienter med gravt nedsatt njurfunktion” Ribavirin vid nedsatt njurfunktion Ribavirin var tidigare kontraindicerat till patienter med sviktande njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/minut) på grund av risken för ackumulation och därmed toxiska biverkningar, framför allt svår anemi. Behandling av sådana patienter bör alltid ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av behandlingen. Begränsad dokumentation har publicerats för patienter med njursvikt och/eller pågående hemodialys som behandlats med interferon och ribavirin i reducerad dos. Förutsättningarna för att ribavirin ska kunna ges vid nedsatt njurfunktion är att dosen reduceras (graden av dosreduktion beror på graden av njursvikt) och att monitorering och titrering av ribavirin-dosen görs med plasmakoncentrationsbestämning. Koncentrationsbestämning, som är indicerad vid kreatininclearance < 50 ml/minut, utförs på Farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. Dessutom måste Hb kontrolleras ofta, samt erytropoietin och järnsubstitution ges i lämplig dos vid behov. Optimal målkoncentration är inte känd, men toxiciteten ökar kraftigt vid koncentrationer > 15 µmol/l och dessa bör därför undvikas. I sammanhanget bör noteras att dossänkning av ribavirin inte har associerats till en minskad utläkningsfrekvens med de nya interferonfria behandlingarna. Vid steady state, som inträder efter mer än fyra veckor hos njurfriska, nås vid viktbaserad ribavirin-dosering på 1 000 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N eller 1 200 mg/dag vanligen dalkoncentrationer på omkring 2 000–3 000 ng/ml (cirka 8–12 µmol/l). Hos individer med njurfunktionsnedsättning är halveringstiden förlängd och därmed också tiden till steady-state. Vid svår njurfunktionsnedsättning kan det ta flera månader. Hänsyn till detta bör tas vid tolkning av plasmakoncentrationsvärden. Därutöver kan koncentrationsbestämning övervägas vid kraftiga Hb-fall. Hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion är kreatininclearance en signifikant bättre prediktor av ribavirinclearance, och därmed av ribavirinkoncentrationen, än kroppsvikten. Ribavirin bör därför huvudsakligen doseras efter njurfunktion och inte enbart efter kroppsvikt, se Tabell II (Rekommendationsgrad A1). Tabell II. Förslag till startdos för ribavirin vid nedsatt njurfunktion anpassat efter kreatininclearance hos en patient som väger 70 kg. Modifierad efter Bruchfeld, et al. 2002 (14). Kreatininclearance, ml/min Startdos ribavirin, mg/dag 80 800 60 600 40 400 20 400 tre gånger/vecka Behandling av patienter med samtidig infektion med HCV och HIV Komplikationer till kronisk HCV-infektion är en betydande orsak till morbiditet och mortalitet bland hiv-patienter. I Sverige uppvisar cirka 15 % av hiv-patienterna antikroppar mot HCV. Samma rekommendationer om indikation och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig hiv-infektion (Rekommendationsgrad A1). Direkta data till stöd för en kortad behandling (8 veckor med sofosbuvir och NS5A-hämmare) saknas för närvarande, och rekommenderas inte. Studier av co-infekterade patienter är fortfarande begränsade till antal och storlek. De utläkningsfrekvenser som setts med de moderna regimer som studerats är dock i full paritet med dem som uppnåtts hos HCV-monoinfekterade (se bakgrundsdokumentation). Den viktigaste faktorn att ta hänsyn till vid behandling av co-infekterade är eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hiv- och HCV-behandlingarna. Information finns i HCVläkemedlens produktresuméer. Om patienten av resistensskäl står på en komplex hiv-behandling kan det vara svårt att få en klar bild av interaktionerna, och kontakt med specialist rekommenderas då. I den mån hiv-behandlingen behöver förändras bör detta göras i ett första steg som utvärderas innan HCV-behandlingen påbörjas. Patienter med pågående hiv-behandling ska ha stabil virologisk kontroll av hiv-infektionen innan HCV-behandling påbörjas. CD4-talet bedöms inte vara en betydande prediktor för chansen att nå SVR (för patienter med låga CD4-tal trots längre tids suppression av hiv-virusnivåerna). Vid nyupptäckt hiv-infektion prioriteras handläggandet av denna framför behandling av hepatit C. Samma rekommendationer för provtagning gäller som för övriga patienter, och hiv-kontrollen kan följa det normala schemat. ”Hänsyn måste tas till eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hivoch HCV-behandlingarna” Patienter med pågående eller nyligen avslutat missbruk Patienter med pågående alkohol- eller drogmissbruk bör erbjudas kontakt med beroendevården oavsett om HCV-behandling i nuläget är aktuell eller inte. Pågående eller nyligen avslutat missbruk är inte en absolut eller relativ kontraindikation om behandlingsindikation finns. Istället bör man fokusera på en individuell bedömning med fokus på möjlighet till följsamhet till behandling av hepatit C. Avancerat alkoholmissbruk kan ha en negativ påverkan på följsamhet till behandling av hepatit C och är också en riskfaktor för progress av leversjukdomen. Att patienten får hjälp med att avsluta eller reducera sitt alkoholintag kan därför ha stor betydelse för sjukdomsförloppet. Om en patient inte kan avstå från alkohol bör initiering av behandling bedömas utifrån patientens möjlighet till följsamhet till behandlingen av hepatit C. Patienter som använder eller är beroende av narkotika eller injicerar droger kan också vara aktuella för behandling av hepatit C. Även här kan följsamheten påverkas negativt. Om behandlingsindikation för hepatit C finns bör patienten erbjudas kontakt med beroendevården för att ta ställning till och utreda parallell behandlingsmöjlighet av beroendet. För att skapa optimala förutsättningar för följsamhet till behandling av hepatit C krävs ofta ett multidisciplinärt omhändertagande. Det kan utöver infektionsmedicinsk kompetens även innefatta nära kontakt med beroendevården, psykiatrin och socialtjänsten. Inför behandlingsstart kan ett nätverksmöte mellan berörda aktörer för att samordna behandlingen vara av stor vikt. Studier har visat jämförbara behandlingsresultat (SVR) vid behandling av patienter som står på behandling med metadon eller buprenorfin. Även här bör dock fokus ligga på ett multidisciplinärt omhändertagande för optimerad följsamhet till behandlingen. Patienter med fortsatt intravenöst missbruk som botats från sin HCV-infektion bör erbjudas lämpliga stödåtgärder, inklusive deltagande i sprututbytesprogram, för att skyddas mot nysmitta. Barn och ungdomar (< 18 år) med kronisk HCV Förekomsten av kronisk hepatit C är mindre än 0,5 % bland europeiska barn. Under det senaste decenniet har, enligt statistik från Folkhälsomyndigheten, cirka 50 smittade i åldrarna 0–18 år anmälts årligen. Hälften av dem var yngre än 16 år. Med tanke på det förväntade antal som årligen smit- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 53 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N tas via mor-barnöverföring samt antalet barn som flyttar till Sverige från länder med högre prevalens av HCV-infektion, återspeglar denna siffra troligen en viss underdiagnostik. Kliniskt kännetecknas infektionen hos barn av få eller inga symtom. Risken för utveckling av kronicitet förefaller vara lika stor (55–80 %) som hos vuxna. Spontan virologisk utläkning efter vertikal smitta förekommer i begränsad omfattning fram till fem års ålder och har visat sig vara relaterad till barnets IL28B-genotyp (15). Hos dem som förblir kroniskt infekterade sker en successiv fibrosutveckling med tiden. Bland tonåringar som smittats tidigt i livet har 2–3 % cirros, och vissa av dem behöver levertransplanteras. Utredning och ställningstagande till behandling alternativt exspektans Vid diagnostik av kronisk HCV-infektion gäller samma provtagningar som för vuxna. Tolkningen av serologisk diagnostik hos barn till infekterade mödrar försvåras dock av kvarvarande maternella antikroppar upp till 15 månaders ålder. Anti-HCV-prov vid 18 månaders ålder rekommenderas som screening av barn till smittade mödrar, och vid positivt utfall ska infektionen bekräftas med PCR för HCVRNA. Barn med verifierad kronisk HCV-infektion bör följas årligen genom HCV-RNA-kvantifiering och leverfunktionsprover. Ställningstagande till antiviral behandling bör tas i samarbete med specialistklinik med erfarenhet av att ge sådan behandling till barn. I nuläget finns inga pediatriska data om effekt och biverk- ningar för något av de nya HCV-preparaten. Det är angeläget att få sådana data för att kunna behandla kroniskt infekterade barn och ungdomar, eftersom de har en förväntat lång sjukdomsduration och en lyckad behandling. Dessutom minskar risken för smittspridning i vuxen ålder. Fibrosgraden hos barn kan antingen värderas genom leverbiopsi eller genom elastografi. För det sistnämnda krävs dock en storleksanpassad barnprobe. Förhållandet mellan histologisk fibros och elastografiresultat är mindre välutrett hos barn, men sannolikt kan liknande cut off-nivåer som för vuxna användas. Preparatval vid behandling av barn med kronisk HCV Barn bör i första hand behandlas inom ramen för kliniska prövningar av interferonfria behandlingar. Till patienter som är 12 år och äldre kan man överväga att ge de befintliga nya preparaten på samma indikationer och i samma kombinationer och doser som rekommenderas för vuxna. Förkortningar HCC: Hepatocellulär cancer HCV: Hepatit C-virus SVR: Sustained virologic response – omätbar virusnivå i plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling DAA: direktverkande antiviral substans Rekommendationernas styrka och underliggande evidens har graderats enligt EASL:s skala, baserad på GRADE-systemet (16). Evidens Definition Hög kvalitet Det är osannolikt att vidare forskning ändrar tilltron till effektestimatet. A Måttlig kvalitet Det är sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. B Låg kvalitet Det är mycket sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. Estimatet är att betrakta som osäkert. C Rekommendation Stark 1 Svag 2 Referenser Se även bakgrundsdokumentationen till denna behandlingsrekommendation för ytterligare referenser. 1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat. 2006;13(1):34–41. 2. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2009;29 Suppl 1:89–99. 3. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2001;34(4 Pt 1):809–16. 4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S35–50. 5. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003;125(1):80–8. 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 6. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293–302.e4. 7. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology (Baltimore, Md). 2009;49(6):1821–7. 8. SBU. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. Stockholm, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013. 9. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol. 1995;19(12):1409–17. 10. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology (Baltimore, Md). 1996;24(2):289–93. 11. Bourlière M, Bronowick JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis. 2015;15(4):397–404. 12. Abergel A, Loustaud-Ratti V, Metivier A, et al. Ledipasvir/sofosbuvir treatment results in high SVR rates in patients with chronic genotype 4 and 5 HCV infection. The 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria. J Hepatol. 2015;62:S219. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N 13. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High Efficacy of LDV/SOF Regimens for 12 Weeks for Patients with HCV Genotype 3 or 6 Infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A–5A. 14. Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, et al. Dosage of ribavirin in patients with hepatitis C should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis. Ther Drug Monit. 2002;24:701–8. 15. Ruiz-Extremera A, Munoz-Gamez JA, Salmeron-Ruiz MA, et al. Genetic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children. Hepatology (Baltimore, Md). 2011;53(6):1830–8. 16. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. www.easl.eu. Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]). Apotekare Kristina Aggefors* Hälso- och sjukvårdsförvaltningen Box 17533 118 91 Stockholm Specialistläkare Olle Karlström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Bitr. överläkare, docent Soo Aleman Gastrocentrum Medicin/Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Specialistläkare Martin Kåberg Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare, docent Per Björkman Infektionskliniken Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor Martin Lagging Klinisk mikrobiologi och Infektion Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 46 Göteborg Överläkare, med.dr Maria Castedal Transplantationscentrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Medicinsk utredare Lisa Landerholm* Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box 225 20 104 22 Stockholm Överläkare Ann-Sofi Duberg Infektionskliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Överläkare, med.dr Karin Lindahl Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare, docent Björn Fischler Sektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutrition Astrid Lindgrens barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Professor Magnus Lindh Klinisk mikrobiologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 46 Göteborg Överläkare, med.dr Henrik Gjertsen Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Specialistläkare Filip Josephson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Gunnar Norkrans Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset 416 85 Göteborg Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare) Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 55 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Assistent Elisabeth Rubbetoft Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare, docent Rune Wejstål Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset 416 85 Göteborg Överläkare, docent Robert Schvarcz Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Överläkare, docent Johan Westin Infektion och Klinisk Virologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Överläkare, smittskyddsläkare Stephan Stenmark Smittskyddsenheten Västerbotten 901 89 Umeå Medicinsk utredare Anja Wikström* Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box 225 20 104 22 Stockholm Överläkare, docent Hans Verbaan Sektionen för Medicinsk Gastroenterologi Skånes universitetssjukhus 205 02 Malmö Professor Ola Weiland Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Apotekare Pernilla Örtqvist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala *Närvarade vid expertmötet men har inte medverkat i framtagandet av behandlingsrekommendationen. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer Olle Karlström Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros Soo Aleman, Olle Karlström Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation Maria Castedal, Ola Weiland Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion Olle Karlström I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 57 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C Rune Wejstål, Gunnar Norkrans Sammanfattning De flesta individer som smittas med hepatit C-virus (HCV) utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla infektionen i rätt tid och därmed undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer. Framgångsrik behandling innebär även att patienten blir smittfri. Nya metoder för icke-invasiv bedömning av fibros har utvecklats och minskat behovet av leverbiopsi. Naturalförlopp För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man klargöra naturalförloppet hos hepatit C-virussmittade (HCV-smittade), både i gruppen som helhet och hos den individuella patienten. Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till en kronisk infektion. Den akuta infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I 25–50 % av fallen läker infektionen ut spontant inom de första 6 (–12) månaderna. Därefter är chansen till spontan utläkning mycket låg. I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 % (1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte ut i större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men ingen skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller ålder. I en annan studie av 632 patienter med akut HCV-infektion läkte 25 % inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL28B CC-genotyp och HCV-genotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-genotyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående retrospektiv-prospektiv studie av unga kvinnor som fick anti-D-immunglobulin kontaminerat med HCV-genotyp 1 i Tyskland i slutet av 70-talet, sågs spontan utläkning hos cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande patientgrupp som har följts på Irland (5). När den kroniska infektionen etablerats leder den till en oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyndar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1). Efter i allmänhet flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros vilket, beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos cirka 4–24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 tyska studien av anti-D-immunglobulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv behandling nu ges, framför allt till dem med svårare sjukdom, och de långtidsuppföljda obehandlade patienterna blir färre. ”Nya metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros har minskat behovet av leverbiopsi” Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker enligt en femgradig skala där F0–F1 avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning och F4 cirros. I denna skala finns ingen linjär kvantitativ relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i levervävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter 20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt snabbare senare i förloppet. Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för utveckling av hepatocellulärt carcinom (HCC) på cirka 1–4 % och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9). Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutstadiet leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 30 % av de som levertransplanteras kronisk hepatit C. I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C (6). Risken för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkoholintag, påtaglig inflammation i levern och samtidig immunosuppression. Yngre personer har ett långsammare förlopp. Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med leversteatos) har sämre prognos (10). Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Bedömning av fibrosutvecklingen hos den enskilde patienten Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C. • • • • • • • • • • • • Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk hepatit C och är därför även en väsentlig del av prioritering inför behandling av sjukdomen. Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi (mätning av leverstyvhet), eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan oftast ersätta leverbiopsi (17,18). Testerna bör ha god prestanda att detektera F2–F4 eftersom behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att precisionen är mycket god för F4. Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk beskrivning i form av ROC-kurvor (ROC, Receiver Operating Characteristics) redovisas (19–21). Som exempel visas AUROC-värden (AUROC, arean under ROC-kurvan) för de tre mest studerade metoderna i Tabell I. ROC redovisar grafiskt testmetodernas prestanda i en ROC-kurva. Om AUROC är > 0,9 är testerna utmärkta, om 0,8–0,9 goda, om 0,7–0,8 acceptabla och därunder dåliga. De mest utvärderade icke-invasiva markörerna är det enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI), FibroTest som är ett patenterat kommersiellt tillgängligt test, samt elastografi (med FibroScan). I Tabell II ses bland annat prediktiva värden för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut off-värden påverkar de prediktiva värdena. Högt alkoholintag eller alkoholism Inflammation i levern (lägre progression om normala ALAT-nivåer eller mindre inflammation histologiskt) Immunosuppression Högre ålder vid smittotillfället Högre ålder under uppföljning Manligt kön Hiv- eller hepatit B-coinfektion Genetiska faktorer Diabetes mellitus, insulinresistens Fetma, leversteatos Genotyp 3-infektion Rökning Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi och glomerulonefrit. Vid samkörning av nationella dödsorsaks- och diagnosregister i Sverige, var speciellt non-Hodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit C-smittade (12). En högre dödlighet sågs generellt bland hepatit C-patienter, särskilt avseende leverrelaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (13). Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (14). Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanligare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även påvisat HCV-R NA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska, vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nervsystemet (15). Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk ”ockult” HCV-infektion, där dock olika studier ger motsägelsefulla resultat och mekanismerna för eventuell viruspersistens är oklara (16). Dessa individer är HCV-RNA-negativa i serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad eller perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Den kliniska signifikansen av ”ockult hepatit C” är fortfarande oklar. Tabell I. AUROC-värden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19,20). Test AUROC-värden F2–F4 F3–F4 APRI 0,77 0,80 FibroTest 0,79 FibroScan 0,84 F4 0,83 0,86 0,89 0,94 Tabell II. Prediktiva värden för non-invasiva test vid diagnostik av cirros vid HCV-infektion (modifierad tabell efter Castéra L et al. 2009 [26]). Icke-invasiva test Cut offvärden Patient med cirros (N = 70) Patient utan cirros (N = 229) Fibroscan (kPa) (ej bedömbart N = 10) < 12,5 11 212 ≥ 12,5 55 10 < 14,6 19 217 Sens. (%) Spec. (%) PPV (%) NPV (%) Andel korrekt klassificerade patienter (%) 83 95 85 95 90 71 98 90 92 89 79 ≥ 14,6 47 5 FibroTest < 0,75 31 197 ≥ 0,75 39 31 51 86 55 86 APRI < 1,0 25 186 64 81 52 88 Ej klassat 24 29 ≥ 2,0 21 13 30 94 62 81 70 PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 59 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N En bedömbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än serumbiomarkörer både för F4 och för F2–F4. En nackdel med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna tidigare ej har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) kan avsevärt förbättra dessa resultat. Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålls om föda intagits 2–3 timmar före undersökningen. Även inflammation med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätresultatet även om undersökningen är tekniskt fullgod. Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan dock sannolikt förbättra prestanda något. Det tycks även gälla för en kombination av två olika serummarkörer (23–25), vilket kan bli aktuellt om FibroScan-utrustning saknas eller undersökning inte ger bedömbart resultat. Det är under alla omständigheter angeläget att man gör en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata, i relation till eventuell förekomst av faktorer som är associerade till fibros och fibrosprogression. Icke-invasiv fibrosskattning har större precision att identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots detta, samt att det är svårt att välja ”rätt” cut off-värden för stadiediagnostiken, så är denna metod användbar i klinisk verksamhet. ”Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen kan > 90 % av HCV-infekterade botas” Behandlingsindikationer Behandlingen syftar framför allt till att, genom att läka ut infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling. Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna (14). Risken för smittöverföring till sexualpartner, från mamma till barn i samband med förlossning och mellan narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt. Akut hepatit C Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan antiHCV-positiva vid diagnos, varför bedömningen måste grundas på eventuellt tidigare negativt anti-HCV och klinik, eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut hepatit (HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynnsamma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CCgenotyp. Flera studier med interferonbehandling har visat 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning och därmed förhindrar övergång till kronisk hepatit (26,27). Behandlingsstart senare än 12 veckor efter diagnos ger sämre resultat. De flesta behandlingsstudier har undersökt patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet räcker monoterapi med pegylerat interferon under 24 veckor, oberoende av HCV-genotyp (27,28). De direktverkande antiviralerna (DAA) är godkända för behandling av kronisk hepatit C. Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha god aktivitet även vid behandling av akut hepatit C. Om kronisk hepatit utvecklas får behandlingsindikationen prövas i senare skede. ”Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle” Kronisk hepatit C Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen (DAA) kan över 90 % av de HCV-infekterade botas från infektionen. Dessa behandlingsregimer utan interferon tolereras väl, har få biverkningar liksom även färre kontraindikationer, vilket innebär att antiviral behandling kan ges till flertalet patienter, även de med avancerad leversjukdom. För interferonbaserade behandlingar utgjorde risken för biverkningar en begränsning av vilka som kunde erbjudas behandling. På grund av en betydligt bättre säkerhetsprofil anses behandling med DAA-kombinationer utan interferon indicerad i alla fall med kronisk hepatit C-infektion där kontraindikation inte föreligger. Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvarlig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att bestående leverskada undviks, eller om sådan redan uppkommit, att allvarlig progress och komplikationer undviks. Det är därför viktigt att man gör en bedömning av patientens fibrosutveckling, med vilken hastighet denna progredierar samt om komplikationer föreligger (se tidigare avsnitt). De patienter som uppnått stadium F3–F4 löper relativt stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför angeläget att kronisk hepatit C behandlas innan avancerad leverfibros (F3–F4) uppstått. Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik behandling av HCV-infektionen botade från leversjukdom, om inte någon annan sådan samtidigt föreligger, och behöver därefter ur leversynpunkt inte följas upp ytterligare. Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle, liksom övriga organ- eller stamcellstransplanterade, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunosuppression. Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit C, såsom kryoglobulinemi eller glomerulonefrit, krävs skyndsamt B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N insättande av behandling för att minska risken för allvarliga komplikationer. Kronisk hepatit C utgör hinder för IVF-behandling och det har uppmärksammats som angeläget att erbjuda dessa patienter antiviral behandling. Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv trötthet och nedsatta kognitiva funktioner, har framförts som en extrahepatisk manifestation av hepatit C och även fynd av virusRNA i likvor hos patienter med denna symtomatologi har beskrivits. Enligt de behandlingsrekommendationer för hepatit C som publiceras av EASL är denna grupp prioriterad för behandling. Referenser 1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepatitis 2006;13:34–41. 2. Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59:109–20. 3. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany - a 25-year multicenter study. J Hepatol 2005;43:590–8. 4. Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease progression in the German hepatitis C virus (1b)-contaminated anti-D cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59:49–57. 5. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N. Engl J Med 1999;340:1228–33. 6. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver International 2009;29(s1):89–99. 7. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809– 16. 8. Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008;48:418–38. 9. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35– S50. 10. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;51:655–66. 11. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;50:1360–9. 12. Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41:652–9. 13. Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide community-based register study. J Viral Hepatitis 2008;15:538–50. 14. Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41:790–800. 15. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral Hepatitis 2012;19:301–06. 16. Welker M-W, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the current data? Hepatology 2009;49:665–75. 17. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep 2012;19(suppl. 1):18–32. 18. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;152:1293–302. 19. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2013;158:807–20. 20. Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroenterology 2008;134:960–74. 21. SBU Alert-rapport nr 2013-01. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. 2013-03-13. 22. Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51:828–35. 23. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–8. 24. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe biopsy: A validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49:1821–7. 25. Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34:907– 17. 26. Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009;50:59–68. 27. Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis. J Viral Hepatitis 2010;17:201–7. 28. Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J Antimicrob Chemoter 2008;62:860–5. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 61 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer Olle Karlström Sammanfattning Förkortningar som används i tabellerna De interferonfria behandlingsregimer som presenteras i denna översikt är sådana som studerats med positiva utfall i stora pivotala studier eller där behandlingen uppvisat påtagligt goda behandlingsresultat i mindre studier, vilka kan anses vara extrapolerbara på basis av andra data. Som en följd av en mycket snabb utveckling av direktverkande antivirala substanser (direct acting antivirals, DAA) mot hepatit C-virus, och då fördelarna med interferonfria regimer gentemot interferonbaserad terapi tidigt var uppenbar, finns endast en pivotal jämförande studie mellan interferonbaserad och interferonfri behandling (FISSION). Därutöver saknas jämförande studier mellan olika interferonfria regimer. I den mån randomiserade kontrollgrupper ingått i studier har denna generellt erhållit placebo för utvärdering av säkerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har patienter randomiserats mellan olika behandlingsdurationer, med eller utan tillägg av ribavirin. Effekten av behandlingarna är mycket hög. Samtliga regimer är väl tolererade, endast någon eller några procent av patienterna avslutade behandling på grund av biverkningar. Virologisk orsak till non-respons består för de allra flesta regimer i praktiken av relaps efter avslutad behandling. Med sofosbuvir-fri regim (Viekirax/ Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även en låg andel med virologiskt genombrott under behandling (så kallad rebound). Övrig orsak till att inte nå SVR12 (sustained virologic response vecka 12) gäller mestadels patienter som inte återkom för uppföljning, men där deras senaste HCV-RNA-prov var under detektionsnivå och de därför sannolikt var botade. Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas antivirala effekt har således legat på frekvensen av relaps, där risken för relaps ses minska med längre behandlingsduration. Vid en sammanfattande bedömning av en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv re-behandling efter en eventuell relaps av intresse. Detta diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta bakgrundsdokument. BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare obehandlad (treatment naive); TE: Tidigare behandlad (treatment experienced). Om inte annat anges avses tidigare behandlingserfarenhet med peg-interferon (peg-IFN) + RBV. Genotyp 1-infektion För genotyp 1-infektion, där antalet studier är flest, presenteras resultat av interferonfria behandlingsregimer i tabeller för patienter utan cirros (Tabell I) respektive med cirros (Tabell IV). Behandlingsdurationerna är i de allra flesta fall 12 eller 24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir har även 8 veckors behandling prövats i större skala, och i mindre skala (fas II) även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin. Patienter utan cirros Inom ION-3-studien (tidigare obehandlade patienter utan cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som framgår av Tabell II, en något högre frekvens av relaps, oavsett tillägg av ribavirin. Den faktor som i post hoc-analys bäst predikterade risk för relaps med förkortad behandling var virusmängd vid start av behandling. Som ses i Tabell II var frekvensen av relaps likvärdig med 8 respektive 12 veckors behandling för patienter med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart. Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 6 veckor testades inom fas II-programmet (tidigare obehandlade patienter utan cirros; inom ELECTRON-studien). Relapsfrekvensen var hög och företaget gick inte vidare med studier av denna duration. Åtta veckors behandling med Viekirax/Exviera + ribavirin utvärderades inom fas II-programmet för samma population som studerades i ION-3 (tidigare obehandlade patient utan cirros) (studie M11-652, AVIATOR), för utfall se Tabell III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos patienter med genotyp 1a, medan resultat var bra vid genotyp 1b. Notera att antalet patienter är lågt. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 62 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Utfall med olika regimer, icke-cirrotiker, genotyp 1-infektion. Relaps SVR12 (ITT) Studie Population RBV +/- Duration GT1 GT1a GT1b andel (%), (KI90 %) 11/215 (5,1 %) (2,9; 8,3) 9/216 (4,2 %) (2,2; 7,2) Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) (F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan ≤ 12,5 kPa, eller FibroTest ≤ 0,48 och APRI ≤ 1) ION-1* + ION-3 TN + + - ION-2 TE** + + 8 12 12 24 94,0 % 93,1 % 96,5 % 96,7 % 95,4 % 100 % 98,9 % Andelen patienter med genotyp 1a var cirka 65 % i ION-1, och cirka 80 % i ION-2 och ION-3. 2/396 (0,5 %) (0,1; 1,6) 0/184 (0 %) (0; 1,6) 4/86 (4,7 %) (1,6; 10,3) 0/88 (0 %) (0; 3,4) 1/87 (1,2 %) (0,1; 5,3) 0/98 (0 %) (0; 3,0) Cirka 80 % hade genotyp 1a. 0/41 (0 %) (0; 7,1) 0/41 (0 %) (0; 7,1) (17 % hade fibrosgrad 4/4 på basis av Fibrotest). 0/21 (0 %) (0; 13,3) 0/20 (0 %) (0; 13,9) Cirka 80 % hade genotyp 1a. 1/14 (7,1 %) (0,4; 29,7) 1/27 (3,7 %) (0,2; 16,4) 3/3 med relaps hade GT1a och mutation Q80K vid BL. 0/15 (0 %) (0; 18,1) 1/24 (4,2 %) (0,2; 18,3) 10/194 (5,2 %) (2,8; 8,6) + rebound 6/205 1/98 (1,0 %) (0,1; 4,8) + rebound 1/100 Relapsfrekvens var likvärdig för GT1a och GT1b. 98,9 % Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir) (F0–F3 i biopsi, eller FibroTest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2) TN AI444040 + 12 TE*** + 41/41 39/41 21/21 24 20/20 Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) (F0–F2 i biopsi) COSMOS (COHORT 1) TE + + 12 24 13/14 26/27 14/15 19/24 Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir). (F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan < 9,6 kPa, eller Fibrotest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2) - 90,2 % - + 97 % - PEARL-4 TN PEARL-3 + 99,0 % 12 0 99,5 % 0 (1,9 %) (0,8; 3,6) (0,7 %) (0,0; 3,1) (2,9 %) (1,2; 6,0) (1,6 %) (0,3; 5,0) SAPPHIRE-1 + 96,2 % 95,3 % 98,0 % GT1a: 6/322 GT1b: 1/151 SAPPHIRE-2 + 96,3 % 96,0 % 96,8 % GT1a: 5/173 GT1b: 2/124 - 100 % 0 + 96,6 % 0 TE PEARL-2 Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b TN - 12 40/42 0/42 (0 %) (0; 6,9) TE - 12 70/76 4/76 (5,3 %) (1,8; 11,6) + rebound 1/76 PEARL-1 + M12-536 * ION-1 hade även två 24-veckors armar (visas ej i tabellen). ** En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A. *** Tidigare behandlade patienter i AI444040 hade alla tidigare haft behandlingssvikt på NS3/4A. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 63 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell II. Relaps-frekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION-3. SOF/LDV, 8v andel (%), (N = 215) SOF/LDV, 12v andel (%), (N = 217) 215/215 (100) 217/217 (100) 10/171 (5,9) 2/172 (1,2) 1/43 (2,3) 1/44 (2,3) < 1,5 0/52 0/60 ≥ 1,5 11/163 (6,8) 3/156 (1,9) < 6 2/123 (1,6) 2/131 (1,5) ≥ 6 9/92 (9,8) 1/85 (1,2) 2/56 (3,6) 0/56 9/159 (5,7) 3/160 (1,9) End of treatment response Relaps per baseline-parameter Genotyp 1a 1b HCV-RNA, miljoner IU/ml IL28B CC Non-CC Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M11-652. Genotyp 8 veckor andel (%) 12 veckor andel (%) 1a 47/56 (84) 51/54 (94) 1b 23/24 (96) 25/25 (100) Patienter med cirros Antalet cirrotiker som behandlats med aktuella regimer är mera begränsat (se Tabell IV). Observera att SOLAR1-studien gäller patienter med dekompenserad cirros (ChildPugh B/C), medan alla övriga studier nedan gäller patienter med kompenserad cirros. Regimen med Viekirax + Exviera har studerats i flest patienter, inom en dedikerad studie för cirrotiker (TURQUOISE-2). Här fick alla patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat om den minimala relaps-frekvensen för genotyp 1b vid behandling utan ribavirin även gäller i en situation med cirros. Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1-infektion. Studie Population RBV +/- Behandlingslängd SVR12 GT1 GT1a Relaps GT1b andel (%), (KI90 %) Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) (F4 i biopsi, eller fibroscan > 12,5 kPa, eller Fibrotest > 0,75 och APRI > 2) ION 1 TN + + - ION-2* TE + + SOLAR-1 TN/TE 12 24 12 24 32/33 36/36 19/22 Andelen patienter med genotyp 1a var cirka 65 % i ION-1, och cirka 80 % i ION-2. Relapsfrekvens likvärdig för GT1a och GT1b. 1/34 (2,9 %) (0,2; 13,2) 0/33 (0 %) (0; 8,7) 1/33 (3,0 %) (0,2; 13,6) 0/36 (0 %) (0; 8,0) 3/22 (13,6 %) (3,8; 31,6) 4/22 (18,2 %) (6,5; 36,9) 22/22 0/22 (0 %) (0; 12,7) 22/22 0/22 (0 %) (0; 12,7) 18/22 12 45/42 4/52 (7,7 %) (2,7; 16,7) + 24 42/47 2/47 (4,3 %) (0,8; 12,8) Studie saknas. • 33/33 + Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir) 64 32/34 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell IV, forts. Studie Population RBV +/- Behandlingslängd SVR12 Relaps GT1 GT1a GT1b 13/14 Ca 80 % hade genotyp 1a. 1/14 (7,1 %) (0,4; 29,7) 2/27 (7,4 %) (1,3; 21,5) 3/3 med relaps hade GT1a och 1/3 hade mutation Q80K vid BL. 0/16 (0 %) (0; 17,1) 0/30 (0 %) (0; 9,5) GT1a: 4/64 (6,3 %) (2,2; 13,7) + rebound 1/64 GT1a: 1/56 (1,8 %) (0,1; 8,2) GT1a: 7/76 (9,2%) (4,4; 16,6) + rebound 1/56 (0 %) (0; 6,3) andel (%), (KI90 %) Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) (F3–F4 i biopsi) - 12 + COSMOS** (KOHORT 2) TN/TE 25/27 - 16/16 24 + 28/30 Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir) (> F3 (inklusive F3/F4) i biopsi, eller Fibroscan ≥ 14,6 kPa) 12 81/86 (94,2 %) 59/64 (92,9 %) 22/22 24 70/74 (94,6 %) 52/56 (92,9 %) 18/18 12 110/122 (90,2 %) 65/76 (85,5 %) 45/46 95/98 (96,9 %) 62/65 (95,4 %) 33/33 TN TURQUOISE - 2 + TE 24 GT1b: 0/46 GT1a: 0/65 (0 %) (0; 4,5) + rebound 3/65 Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b (Fibrosgrad som ovan) PEARL-1 TN/TE - 24 46/47 0/44 (0 %) (0; 6,6) TE - 24 50/52 1/52 (1,9 %) (0,1; 8,8) * En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A. ** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50. Övriga genotyper I Tabell V–VII, vilka redovisar data på behandlingsutfall i studier på patienter med genotyp 2, 3 respektive 4, presenteras inte relaps-frekvensen. Andelen patienter som inte fullföljde var dock mycket låg i samtliga studier. Det stora flertalet som inte uppnådde SVR12 hade relaps efter avslutad behandling. Genotyp 2 Sofosbuvir + ribavirin är den interferonfria regim som studerats i större skala vid genotyp 2. Data av relevant mängd saknas för övriga regimer. Behandling i 12 veckor botar flertalet patienter. I närvaro av cirros och/eller tidigare behandlingssvikt (en indirekt indikator på negativa prediktiva patientfaktorer) kan en förlängd behandling sannolikt minska risken för relaps (se Tabell V). Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE). 12 veckor 12 veckor TN Alla 16 veckor TE n/N (%), (KI90 %) n/N (%), (KI90 %) n/N (%), (KI90 %) 201/214 (94) (91; 96) 69/80 (86) (78; 92) 31/35 (89) (76; 96) Cirros Nej 173/183 (95) (91; 97) 56/62 (90) (82; 96) 24/26 (92) (78; 99) Ja 28/31 (90) (77; 97) 13/18 (72) (50; 88) 7/9 (78) (45; 96) Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 65 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Genotyp 3 Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var den första rekommenderade interferonfria regimen för behandling av genotyp 3. Som framgår av Tabell VI är denna behandling förknippad med en relativt hög relaps-frekvens hos patienter med cirros och tidigare historia av behandlingssvikt. Vid godkännandet av NS5A-hämmarna daklatasvir (Daklinza) och ledipasvir (som del i Harvoni) fanns begränsade data till stöd för relevant effekt även mot genotyp 3infektion, trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt var dock oklar och rekommendationen blev att NS5A-hämmarna var att rekommendera som del i trippelregim (med sofosbuvir + ribavirin) för 24 veckors behandling av patienter med hög risk för relaps med den tidigare godkända regimen (sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3-virus betydligt högre känslighet mot daklatasvir än mot ledipasvir. Nyligen presenterades data från ALLY-3-studien, som stödjer 12 veckors behandling av icke-cirrotiska patienter med daklatasvir + sofosbuvir (utan ribavirin), medan relapsfrekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI). Däremot sågs ingen relevant skillnad avseende tidigare behandlingsstatus. Vid en mer detaljerad granskning av data (utöver den som presenteras i Tabell VI), ses en ökad risk för relaps (cirka 20 %) även för patienter med fibrosgrad F3, baserat på Fibrotest, som fanns tillgängligt för alla inkluderade patienter. Stöd för 12 veckors behandling utan ribavirin kan således sägas föreligga för patienter med F0–F2, medan tillägg av ribavirin kanske optimerar denna behandling för patienter med mer avancerad fibros. För närvarande saknas data avseende förlängd ribavirin-fri behandling med sofosbuvir + daklatasvir. För genotyp 3-infekterade patienter med cirros är därför 24 veckors trippelbehandling att betrakta som det mest säkra alternativet, inte minst med tanke på oklara möjligheter till interferonfri, kurativ re-behandling. Nyligen presenterades en större studie där sofosbuvir + ribavirin + peg-IFN givet i 12 veckor gav högre utläkning av svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor (BOSON-studien, se avsnittet om Sovaldi i bakgrundsdokumentet ”Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion”). Denna regim utgör sannolikt ett effektivt alternativ vid rebehandling av patienter som inte nått SVR med sofosbuvir + daklatasvir. Genotyp 4 Den interferonfria regim som studerats hos flest patienter är Viekirax med eller utan ribavirin i PEARL-1-studien. Här inkluderades tidigare obehandlade och behandlade patienter utan cirros. Observera att Exviera (som är att se som ett rent genotyp 1-läkemedel) inte ingår i regimen. Begränsade kliniska data finns även för de sofosbuvirbaserade regimerna. På basis av hög effekt in vitro (likvärdig den som ses för genotyp 1) och kliniska data genererade i Tabell VI. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3. TN Regim n/N Ej cirros (%), (KI90 %) TE n/N Cirros (%), (KI90 %) n/N Ej cirros (%), (KI90 %) n/N Cirros (%), (KI90 %) SOF + RBV 12v 1 SOF + RBV 16v SOF + RBV 24v 89/145 (61) (54; 68) 86/92 (93) (88; 97) 13/38 (34) (22; 49) 12/13 (92) (68; 100) 14/38 (37) (24; 51) 25/40 (63) (48; 75) 85/100 (85) (78; 91) 5/26 (19) (8; 36) 14/23 (61) (42; 78) 27/45 (60) (47; 72) SOF + DCV 12v 2 73/77 (95) (89; 98) 11/19 (58) (37; 77) 32/34 (94) (83; 99) 9/13 (69) (43; 89) SOF/LDV 12v SOF/LDV + RBV 12v 15/22 (68) (48; 84) 21/21 (100) (89; 100) 1/3 5/5 25/28 (89) (75; 97)* 17/22 (77) (58; 91)* 3 (33) (2; 86) (100) (55; 100) Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE. ALLY-3 (av tidigare behandlade patienter (TE) hade 8 av 42 patienter behandlats med sofosbuvir + ribavirin, övriga med peg-IFN + RBV). 3 ELECTRON-2. * SVR4. 1 2 Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4. Regim Alla Ej cirros Cirros andel (%), (KI95 %) Viekirax 12v 1 TN: 40/44 (91) Viekirax + RBV 12v 1 TN: 42/42 (100) Viekirax + RBV 12v 1 TE: 49/49 (100) SOF/LDV 12v 2 20/21 - (8 av de 21 patienterna var tidigare behandlade, 7 hade cirros) SOF + RBV 12v 3 21/31 (68) (49; 83) 18/24 (75) (53; 90) 3/7 (43) (10; 82) SOF + RBV 24v 27/29 (93) (77; 99) 20/22 (91) (71; 99) 7/7 (100) (59;100) 3 PEARL-1 (M13-393). Icke-cirrotiker. TN: +/- RBV. TE + RBV. GS-US-337-1119 (1). 3 Egyptian Ancestry Trial; hälften tidigare behandlade (2). 1 2 66 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N kombination med peg-IFN + ribavirin, bedöms att samma behandling kan rekommenderas för genotyp 4-infektion som för genotyp 1-infektion för dessa regimer. Undantaget gäller möjligen förkortad behandling (8 veckors behandling), där konfirmerande studier hos genotyp 4-infekterade patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria regimer vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII. ”Aktuella data talar för att NS5A-klassen inte kan återanvändas med fullt bevarad effekt” Resistens – påverkan på behandlingsutfall och möjligheter till re-behandling Förekomst i den obehandlade patienten och påverkan på utfall av behandling Ett antal gensekvenser som medför nedsatt känslighet för aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer), förekommer i en så stor andel av viruspopulationen att de kan detekteras med vanlig resistensscreening (populationssekvensering) hos en icke försumbar andel av tidigare obehandlade patienter. Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den enda mutation som medför en kliniskt relevant påverkan på virusets känslighet för sofosbuvir (S282T i NS5B-genen), inte ses i den obehandlade patienten ens med känsliga metoder (deep sequencing). Mutationen, som ger en måttlig påverkan på känsligheten för sofosbuvir, medför kraftigt nedsatt replikationsförmåga hos viruset, och ses endast kortvarigt i samband med svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av läkemedelstryck. För HCV-proteashämmare och NS5A-klassen ses däremot mutationer som ger nedsatt känslighet för läkemedlen relativt frekvent i den obehandlade patienten. I det generella fallet har dock förekomsten av sådana mutationer en begränsad påverkan på det kliniska utfallet. Den sammantagna nyttan av att införa generell resistensscreening inom HCVbehandling är därför långt ifrån självklar. Förekomst av cirros har genomgående varit en starkare prediktor för att inte nå SVR12. För NS5A-klassen finns data avseende genotyp 1-infektion i samband med ledipasvir/sofosbuvir-behandling, som ger intressant information i denna fråga. Vid behandlingsstart (baseline, BL) detekterades ledipasvir-associerade NS5A-mutationer hos 15 % av patienterna i Harvoni-programmet. Inom ION-2 studien (tidigare behandlade med eller utan cirros), sågs en inte försumbar frekvens av relaps hos de patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell VIII visas relaps-frekvens för icke-cirrotiska patienter som behandlades i 12 veckor. Intrycket är att närvaron av baselinemutationer påverkar risken för relaps. Antalet patienter med relaps är lågt, men i denna population (icke-cirrotiker) förefaller tillägg av ribavirin eventuellt minimera risken för relaps i en 12-veckors behandling, i de fall då NS5A-resistens föreligger vid baseline. Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid 24 veckors behandling sågs ingen relaps med ribavirin-fri behandling, oavsett baseline-resistens. Cirrotikerna var få och här är motsvarande analys inte av samma intresse. Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline NS5A-resistens*, ION-2 (icke-cirrotiker, 12 veckors behandling). BL NS5A-resistens LDV/SOF andel (%), (N = 86) LDV/SOF + RBV andel (%), (N = 88) Ja 4/14 (28,6) 0/12 (0) Nej 0/72 (0) 0/76 (0) *Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5-faldigt nedsatt känslighet in vitro), men där i praktiken mutationerna M28, Q30, H58 och Y93 medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a, och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b. Liknande data saknas för daklatasvir och genotyp 1-infektion (lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande data från ALLY-3 som ger samma bild. Vid denna genotyp var mutation Y93H den enda NS5A-mutationen av relevans för utfall. Den påverkar in vitro-känsligheten för daklatasvir hos genotyp 3-virus påtagligt. Mutationen detekterades vid baseline hos 13 av 147 (9 %) av patienterna (en högre andel än förväntat), varav 7 patienter fick relaps. SVR12 för icke-cirrotiker med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9 (106 av 108 i frånvaro av Y93H). Utfallet påverkas helt klart, men samtidigt kan man konstatera att daklatasvir av allt att döma har en viss kvarstående aktivitet även i närvaro av Y93H, då sofosbuvir i 12 veckors monoterapi ej skulle förväntas läka ut genotyp 3-infektion i denna omfattning. För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K, vars förekomst är påtagligt beroende av geografisk region (mer i USA än i EU). Q80K vid baseline påverkade tydligt utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling. Hos den begränsade mängd patienter som fick ribavirin-fri behandling med sofosbuvir + simeprevir under 12 veckor i COSMOS-studien sågs också en trend till lägre effekt i patienter med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim är dock helt klart lägre än då simeprevir ges med peg-interferon/ ribavirin. Resistensselektion vid icke-kurativ behandling och strategi vid återbehandling Virologiska fynd (se föregående stycke) och tillgängliga kliniska data, visar att sofosbuvir kan återanvändas med bevarad effekt i en re-behandling (oavsett genotyp), se European Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni på www.ema.europa.eu. Vid relaps efter behandling med sofosbuvir + NS5Ahämmare ses NS5A-resistens hos flertalet patienter (hos cirka 80 % i Harvoni-programmet, gällande genotyp 1, och 100 % i ALLY-3-studien, gällande genotyp 3). Sådan resistens förefaller kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av långtidsuppföljningar som gjorts av patienter som erhållit icke-kurativ behandling med daklatasvir (3–5) Aktuella data talar således för att NS5A-klassen inte kan återanvändas med fullt bevarad effekt. Detta är av särskild I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 67 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N betydelse för genotyp 3-infektion, där en optimerad behandling då är svår att skapa. Vid icke-kurativ behandling som innefattar HCV-proteashämmare utvecklas klassresistens i majoriteten av fallen. Mutationer i 155- respektive 168-genen medför korsresistens mellan första generationens hämmare (telaprevir, boceprevir) och de senare godkända (simeprevir respektive paritaprevir som del i Viekirax). Långtidsuppföljning av resistens har skett hos ett större antal patienter som inte nått SVR under behandling med telaprevir + peg-IFN/ribavirin. Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i motsats till situationen med NS5A-resistens, i detta fall en reversion från resistent virus till vildtypsvirus hos flertalet patienter (6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1 %-nivå) användes i studien. Reversion till vildtyp skedde snabbare vid genotyp 1b (hos i stort sett alla inom något år) än vid genotyp 1a (inom 2–3 år hos de flesta men inte alla patienter). Om nödvändigt kan proteashämmarklassen sannolikt återanvändas med väsentligen bevarad effekt, om reversion av virus till vildtyp skett. Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med behandlingsregimen Viekirax/Exviera särskilt ogynnsam då resistens mot både proteashämmar- och NS5A-klassen sågs hos i stort sett alla patienter, och utöver det även resistens mot NS5B-klassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen. Observera att den sistnämnda resistensen inte påverkar sofosbuvir (sofosbuvir och dasabuvir är båda hämmare av NS5B, men med olika verkningsmekanismer och utan korsresistens). Ribavirin som del av regimen För den sofosbuvir-fria regimen (Viekirax + Exviera) är det visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1a-infektion (minskad relaps-frekvens). Även vid sofosbuvir-baserad regim finns stöd för en til�läggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom. I SOLAR-1 studien inkluderades patienter med genotyp 1-infektion och avancerad leversjukdom (dekompenserad cirros, Child Pugh B och C) för behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. Den låga relaps-frekvensen, som inte skiljde sig påtagligt mellan studiearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare behandling, i ljuset av relaps-frekvensen i ELECTRON-2 där ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan ribavirin till patienter med Child Pugh B (7 av 20 patienter fick relaps). Utfall med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan tillägg av ribavirin under 12 veckor vid behandling av genotyp 3-infektion (ELECTRON-2) talar för en tilläggseffekt även här (relaps-frekvens 0 av 26 med ribavirin jämfört med 9 av 25 utan ribavirin). Studierna med interferonfria regimer ger en bättre förståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen patienter som avbröt behandling på grund av biverkningar inom fas III-studierna för Harvoni och Viekirax/Exviera var låg och likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin (< 1 %). I ION-studierna (Harvoni) var andelen patienter med biverkningar av grad 3–4 liknande vid behandling utan och med ribavirin (1 % vs 3 %), skillnaden låg i biverkningar av lätt till måttlig grad (grad 1–2). Om man gör en samtidig jämförelse av biverkningar som rapporterades för sofosbuvir 68 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 + ribavirin jämfört med placebo inom Sovaldi-studierna tycks, utöver hemolytisk anemi, även trötthet, insomningsbesvär, irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga utslag, vara kopplat till användning av ribavirin. I studierna som diskuteras gavs en viktbaserad dos av ribavirin (1 000 eller 1 200 mg per dygn, brytpunkt 75 kg) och andelen som sänkte dosen till följd av anemi var 7–10 %. Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE-2 (Viekirax/Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker inkluderades. Dossänkning på grund av biverkan var inte förknippat med lägre utläkningsfrekvens. I den enda större studie som hittills presenterats för patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen av ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till normal dos om det tolererades, och sänkning vid behov. Här blev mediandosen 600 mg och en tredjedel tolererade full dos (1 000 eller 1 200 mg). Även i studier hos levertransplanterade har lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet för ribavirins (monitorerbara) biverkningar har noterats. Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering av ribavirin inte förknippat med några allvarligare biverkningar och dossänkning krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan dekompenserad cirros. ”Vid behov kan proteashämmare sannolikt återanvändas med bevarad effekt, om reversion till vildtypsvirus skett” Behandling av patienter med samtidig HIV- och HCV-infektion De studieresultat som presenterats (genotyp 1-infektion) uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade. HCV-regimens interaktionspotential är av praktisk betydelse, eftersom många hiv-läkemedel interagerar kraftigt med andra läkemedel, inklusive de som ingår i HCV-regimerna. För många patienter kan hiv-behandlingen vid behov justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad behandling, som kan ges tillsammans med samtliga diskuterade HCV-regimer. Det är av stor vikt att potentialen för läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför behandling. I ION-4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under 12 veckor till patienter utan eller med tidigare HCV-behandling. Andelen cirrotiker var cirka 20 %. Alla stod på framgångsrik behandling av hiv-infektionen, där tillåtna hiv-regimer framgår av Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men frekvensen av relaps ter sig något högre med efavirenz-baserad behandling än med raltegravir, där efavirenz till skillnad från raltegravir (och rilpivirin) medför en minskad exponering av ledipasvir (AUC –35 %). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell IX. Utfall i ION-4. TDF + FTC + EFV antal (%), (N = 160) TDF + FTC + RAL antal (%), (N = 146) TDF + FTC + RPV antal (%), (N = 29) Alla antal (%), (N = 335) SVR12 151 (94) 141 (97) 28 (97) 320 (96) Relaps 8 (5) 2 (1) 0 10 (3) TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; R AL: raltegravir; RPV: rilpivirin. I ALLY-2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till patienter med pågående välfungerande hiv-behandling (7). Dosen av daklatasvir (normaldos 60 mg) justerades beroende på hiv-regimen (30 mg vid boostrad proteashämmare, 90 mg vid NNRTI-baserad behandling, rilpivirin undantaget). Förutom genotyp 1 inkluderades även ett mindre antal patienter med genotyp 2, 3 och 4. Cirros förelåg hos 15 % av patienterna. Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8 eller 12 veckors behandling och tidigare behandlade (TE) erhöll 12 veckors behandling. På basis av denna studie kan inte en förkortad behandling (8 veckor) rekommenderas för co-infekterade patienter för närvarande, då relaps-frekvensen var klart högre. Tabell X. SVR12 i ALLY-2. Genotyp 8 veckor (TN) andel (%) 12 veckor (TN/TE) andel (%) GT1 31/41 (76) 123/127 (97) GT2 5/6 13/13 GT3 2/3 10/10 GT4 - 3/3 TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad (treatment experienced). Preliminära resultat har presenterats från TURQUOISE-1 för behandling av genotyp 1-infekterade patienter, med eller utan tidigare HCV-behandling, där 20 % hade cirros. Viekirax + Exviera + ribavirin gavs i 12 eller 24 veckor. Initialt inkluderades patienter med stabil behandling baserad på atazanavir (där ritonavir i Viekirax utnyttjas för boostring) eller raltegravir. Även här sågs utfall som är i paritet med de hos mono-infekterade (SVR > 90 %), med en enda relaps (i den kortare studiearmen). I en senare del studeras patienter med darunavir-baserad behandling (även denna gång med boostring av darunavir via Viekirax). Resultat av denna del av studien har ännu inte presenterats. Samtidig infektion med flera genotyper Plasmaprodukter för behandling av hemofili, som producerades innan screening för HCV var möjligt, och som därmed kunde vara kontaminerade av HCV, tillverkades av plasma från ett mycket stort antal givare. Som en följd av detta är samtidig infektion med fler än en genotyp vanligt hos hemofiliker med hepatit C-infektion. Samtidig infektion med flera genotyper kan, beroende på vilken analysmetod som används, föreligga utan att detta diagnostiseras. I en studie sågs blandad genotyp hos 5 % av patienterna med vanlig metodik, men hos över hälften av patienterna med en känsligare teknik (9). I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av relevans vid behandling är oklart. För de interferonfria regimer som diskuteras i detta dokument, vilka till varierande del har olika effekt beroende på genotyp, har inte specifika behandlingsstudier genomförts på HCV-infekterade med hemofili. Antalet patienter med hemofili som ingår i registeringsstudierna är genomgående mycket lågt. Innan studier har genomförts kan en behandling som har effekt mot samtliga genotyper vara rimligt att överväga. I praktiken skulle detta innebära behandling med sofosbuvir + NS5A-hämmare + ribavirin. ”I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av relevans vid behandling är oklart” Referenser Data utgår ifrån de kliniska rapporter som legat till grund för godkännandet av produkterna, om inte annan referens anges. 1. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral treatment for genotype 4 chronic Hepatitis C infection with sofosbuvir and Ledipasvir: Interim results from the NIAID SYNERGY trial. [Abstract 240.] 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). November 7–11, 2014. Boston, MA. Available at http:// www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_76.htm. 2. Ruane PJ, Ain D, Stryker R, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of chronic genotype 4 hepatitis C virus infection in patients of Egyptian ancestry. Journal of hepatology. 2015;62(5):1040–6. 3. Wang C, Sun JH, O’Boyle DR, 2nd, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013;57(5):2054–65. 4. McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58(3):902–11. 5. Murakami E, Imamura M, Hayes CN, et al. Ultradeep sequencing study of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with daclatasvir, peginterferon, and ribavirin. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014;58(4):2105–12. 6. Dierynck I, Thys K, Bartels D, et al. Post-Treatment Viral Evolution Assessment Using Ultra-Deep Pyrosequencing in Samples from Patients with Hepatitis C Virus Infection: The EXTEND Study. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58:939A–40A. 7. Wyles D, Ruane P, Sulkowski M, et al. Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study. Abstract 151LB, CROI, February 23–26, 2015. Seattle, WA. 8. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks in Patients Coinfected With HCV and HIV-1. Abstract 152 LB, CROI, February 23–26, 2015. Seattle, WA. 9. Parodi C, Culasso A, Aloisi N, et al. Evidence of occult HCV genotypes in haemophilic individuals with unapparent HCV mixed infections. Haemophilia. 2008;14(4):816–22. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 69 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros Soo Aleman, Olle Karlström Sammanfattning Det är angeläget att uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen hos patienter med levercirros eftersom detta minskar risken för allvarliga komplikationer som levercellscancer och leversvikt. Dock behöver särskilda överväganden göras vid behandling av patienter med levercirros för att optimera möjligheterna till framgångsrik behandling. I detta bakgrundsdokument diskuteras behandling med interferonfria regimer vid levercirros. Då det finns skillnader mellan behandling vid kompenserad respektive dekompenserad cirros diskuteras dessa separat. I detta dokument diskuteras också kliniskt farmakologiska aspekter på användning av läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virus (HCV), vid dekompenserad levercirros. Kompenserad levercirros Att uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen är mycket angeläget för patienter som utvecklat levercirros, då dessa patienter löper en ökad risk för hepatocellulär cancer (HCC), dekompensation (ascites, varicerblödning, leverencefalopati) och leverrelaterad död. Den årliga risken för dekompensation (Child-Pugh klass B/C) för den obehandlade patienten med kompenserad cirros (Child-Pugh klass A) har i medeltal skattats till 7,5 % (1). Den enskilda patientens riskestimat är avhängigt prognostiska faktorer såsom trombocyt- och albuminvärde. Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av dessa risker, men med en kvarstående risk för HCC på cirka 1 % per år (2). Därför rekommenderas fortsatt övervakning med ultraljud av lever var sjätte månad hos patienter med levercirros, såväl innan behandling som efter utläkning av hepatit C, enligt internationella riktlinjer (3). Interferoninnehållande behandlingar medger en relativt låg chans till sustained virologic response (SVR) hos cirrotiker, även med tillägg av HCV-proteashämmare (4). Vidare är interferonrelaterade biverkningar särskilt frekventa hos dessa patienter. Vinsten med modern interferonfri terapi är således särskilt påtaglig för denna patientgrupp. I bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer” framgår att utläkningsfrekvenserna med interferonfri behandling hos patienter med cirros i stort är likvärdiga med dem som ses hos icke-cirrotiker, men att risken för relaps tenderar att öka vid behandlingstider kortare än 24 veckor. Lägre utläkningsfrekvenser ses framför allt hos behandlingserfarna patienter med genotyp 3-infektion vid kort behandling (12 veckor). Där framgår också att det är oklart i vilken mån tillägg av ribavirin till en sofosbuvir-baserad regim (sofosbuvir + 70 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare) medför en relevant minskad risk för relaps, om 24 veckors behandling ges. Vid 12 veckors behandling medför tillägg av ribavirin däremot en minskad risk för relaps (5). Konsekvensen av en icke-kurativ behandling till en patient med cirros är allvarlig redan i det korta perspektivet, särskilt om behandlingen selekterat för resistens som medför att en optimal re-behandling saknas (se diskussion om resistens i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”). Genotyp 3-infektion, den mest svårbehandlade med interferonfri behandling, utgör här ett speciellt problem: – I kombination med sofosbuvir, som har pangenotypisk effekt, är daklatasvir det läkemedel som för närvarande uppvisar den bästa effekten mot genotyp 3-infektion, baserat både på in vitro-data och vid analys av resultaten i ALLY 3- och ELECTRON-2-studierna (6,7). Likväl sågs en hög relaps-frekvens (12 av 32) hos cirrotiska patienter som behandlades med sofosbuvir + daklatasvir (utan tillägg av ribavirin) under 12 veckor (6). Hos samtliga patienter med relaps sågs NS5A-klassresistens, som kvarstår över tid. – Behandling med kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med tillägg av ribavirin i 12 veckor var också associerat med en hög relaps-frekvens vid genotyp 3-infektion; 5 av 22 efter 4 veckors uppföljning i ELECTRON-2-studien (7). För närvarande saknas det jämförande studier vid olika behandlingsdurationer för genotyp 3-infekterade patienter med cirros som belyser utfallet med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin (den regim som de facto rekommenderas baserat på sammanlagda data). I vilken mån förlängd behandling (24 veckor) med denna trippelbehandling medför en lägre risk för relaps än samma behandling som ges i 12 veckor är alltså fortfarande oklart, liksom om ribavirin tillför något ytterligare i den mån 24 veckors behandling ges. Två mindre studier har just initierats som jämför utfallet mellan 12 och 16 veckors, respektive 16 och 24 veckors trippelbehandling hos genotyp 3-infekterade patienter med cirros. ”Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av risken för allvarliga cirroskomplikationer” Dekompenserad levercirros Patienter med dekompenserad cirros kan delas upp i två kategorier: 1) dekompenserade patienter som inte är listade för levertransplantation och 2) de som är listade för levertransplantation. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N – För dem som ännu inte är listade för levertransplantation är målet med antiviral behandling att stoppa progression, förbättra leverfunktionen och minska risken för HCC. Förhoppningsvis kan levertransplantation undvikas eller fördröjas om utläkning uppnås. – För dekompenserade patienter som står på transplantationslista är främsta målet att eradikera infektionen innan transplantationen för att undvika reinfektion av den nya levern, men också att minska risken för HCC under väntetiden och eventuellt förhindra levertransplantation. Det finns fallrapporter och erfarenhet i Sverige av patienter som har tagits bort från listan på grund av förbättrad leverfunktion och klinik efter insatt HCV-behandling (8). Om detta endast medför en fördröjning av transplantation, vilket i sig är en vinst, eller om de permanent kan undvika en levertransplantation återstår att se. ”Målet är att eradikera infektionen innan transplantationen” De begränsade data som finns avseende långtidsutfall för patienter med dekompenserad cirros som uppnådde utläkning efter interferonbaserade behandlingar tyder på förbättrad leverfunktion och ökad överlevnad efter utläkning även i denna population (9). För de nyligen introducerade interferonfria behandlingarna saknas överlevnadsdata, men förbättrade leverfunktionsprover och reversering av dekompensation har setts efter kort uppföljning (10–13). Hos en mindre grupp av dekompenserade patienter fortsätter dock försämringen av leverfunktionen trots eradikering av infektionen, och behovet av levertransplantation kan inte undvikas. I en studie gavs 48 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin till cirrotiker med portal hypertension, med eller utan dekompensation. Här visade en preliminär analys efter 24 veckor (n = 25) att trombocytantal och albuminnivå ökade signifikant hos de dekompenserade patienterna. Ingen förändring av PK-INR sågs under denna uppföljningstid (10). Data avseende utläkningsfrekvenser i kliniska studier är fortfarande begränsad för patienter med dekompenserad cirros: • I ELECTRON-2 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir utan tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes utläkning hos 65 % (13 av 20) av patienter med Child-Pugh B-cirros efter 12 veckors behandling (11). • • I SOLAR-1 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes utläkning hos Child-Pugh B-patienter i en frekvens av 87 % (26 av 30) och 89 % (24 av 27) efter 12 respektive 24 veckors behandling. Ingen relevant skillnad sågs alltså vid förlängning till 24 veckors behandling. Motsvarande siffror för Child-Pugh C-patienterna var 86 % (19 av 22) efter 12 veckors behandling respektive 90 % (18 av 20) efter 24 veckors behandling (14). I ALLY 1-studien, där genotyp 1-infekterade patienter med Child-Pugh A–C behandlades med daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor, läkte 92 % (22 av 24) med Child-Pugh B och 50 % (5 av 10) med Child-Pugh C (15). Läkemedlen och den dekompenserade patienten I situationen med dekompensation ses potentiellt kliniskt relevanta förändringar av läkemedelsexponering i vissa fall: • För sofosbuvir respektive NS5A-hämmarna ses inga förändringar som bedöms vara kliniskt relevanta (16–18). • För simeprevir ökar exponeringen signifikant hos patienter med Child-Pugh C-cirros. Vidare medför simeprevir en risk för tillfällig bilirubinstegring redan vid kompenserad cirros, vilket torde kunna vara mer uttalat vid dekompenserad cirros. Detta kan medföra differentialdiagnostiska problem hos den svårt leversjuka patienten, då bilirubinnivån ingår vid bedömning av leverfunktionen. En rapport av misstänkt läkemedelsreaktion hos två patienter med Child-Pugh B-cirros (bilirubinstegring och ökad dekompensation) har publicerats (19), men med tanke på naturalförloppet är det svårt att dra några säkra slutsatser från sådana fallrapporter. • Paritaprevir (som ingår som en av tre substanser i Viekirax) medför en risk för transaminasstegringar och bilirubinstegring, som är exponeringsberoende. Dessa enzymstegringar har inte bedömts vara tecken på svårare leverskada, men innebär på samma sätt ett differentialdiagnostiskt problem. Vid Child-Pugh C-cirros, där koncentrationerna av paritaprevir dessutom ökar påtagligt, bör behandling med Viekirax dock undvikas. Om detta är ett kliniskt signifikant problem för Child-Pugh B-patienter är oklart (20). • Ribavirin, som för närvarande är en rekommenderad del i behandlingen för samtliga interferonfria regimer i denna population, har i studierna getts i sänkt dosering från start, eller i normaldosering (se avsnitt om ribavirin som del av behandlingsregimen i bakgrundsdokumen- Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 71 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N tet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”) (10,12). I SOLAR-1-studien gavs 600 mg som startdos, som ökades till vanlig viktbaserad dosering om så var möjligt, eller sänktes vid behov. Medianpatienten låg kvar på 600 mg, och ungefär en fjärdedel kunde höja dosen. Övriga krävde sänkt dosering. Varken inom SOLAR-1 eller andra studier har sänkt dos av ribavirin varit associerad till ökad risk för relaps. Referenser 1. Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, et al. A prospective study of the rate of progression in compensated, histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2011;54:396–405. 2. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2013;57:230–6. 3. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4):908–43. 4. Boccaccio V, Bruno S. Management of HCV patients with cirrhosis with direct acting antivirals. Liver Int 2014;34 Suppl 1:38–45. 5. Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, et al. An integrated safety and efficacy analysis of > 500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin [Presentation 82]. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7–11, 2014; Boston, MA; oral LB-6. 6. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61:1127–35. 7. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; LB-11. 8. Ruiz I, Feray C, Pawlotsky JM, et al. Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation after successful sofosbuvir-based treatment. Liver Transpl 2015;21:408–9. 9. Iacobellis A, Perri F, Valvano MR, et al. Long-term outcome after antiviral therapy of patients with hepatitis C virus infection and decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:249–53. 10. Afdahl N, Everson G, Calleja JL, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London, England; abstract O68. 11. Gane E, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult to treat populations including geneotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London, England; abstract O6. 12. Manns M, Forns X, Samuel D, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe and efficacious in decompensated and post-liver transplantation patients with HCV infection: preliminary results of the SOLAR-2 trial. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; oral G02. 13. Reddy KR, Lim JK, Kuo A, et al. All oral HCV therapy is safe and effective in patients with decompensated cirrhosis: report from HCVTARGET. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; abstract O007. 14. Flamm S, Everson G, Charlton M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: Preliminary results of a prospective, multicenter study. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; abstract 239. 15. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; L08. 16. Summary of Product Characteristics (SmPC) for Sovaldi. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPA R _-_Product_Information/human/002798/ WC500160597.pdf. 2014. 17. Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Single-dose pharmacokinetics of daclatasvir (DCV; BMS-790052) in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects. Program and abstracts of the 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 6–9, 2011; San Francisco; abstract 1362. 18. German P, Mathias A, Yang J, et al. The pharmacokinetics of ledipasvir, an HCV specific NS5A inhibitor in HCV-uninfected subjects with moderate and severe hepatic impairment (abstract). Hepatol 2013;58:3(suppl). 19. Stine JG, Intagliata N, Shah NL, et al. Hepatic decompensation likely attributable to simeprevir in patients with advanced cirrhosis. Dig Dis Sci 2014 Nov 6. [Epub ahead of print] 20. Khatri A, Gaultier I, Menon R, et al. Pharmacokinetics and safety of co-administered ABT-450 plus ritonavir (ABT 450/r), ABT-267 and ABT-333 as single dose in subjects with normal hepatic function and in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment. Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 9–13, 2012; Boston; abstract 758. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 72 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation Maria Castedal, Ola Weiland Sammanfattning Återfall av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infektion) efter levertransplantation kan förhindras om antiviral behandling given före transplantationen leder till utläkning (sustained virologic response, SVR). Eradikering av HCV-infektion hos patienter med levercirros på väntelista för transplantation var med tidigare interferonbaserad kombinationsbehandling svår att uppnå på grund av en hög frekvens av biverkningar, framför allt cytopenier, livshotande infektioner och ytterligare dekompensation (1–3). Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler (direct acting antivirals, DAA) har förbättrat behandlingssituationen dramatiskt i och med att fler patienter med avancerad leversjukdom kan erbjudas behandling och behandlingsresultaten med DAA-kombinationer är bättre än tidigare interferonbaserade behandlingsregimer (4). Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion före levertransplantation Redan 2013 redovisades preliminära behandlingsresultat från en numera publicerad studie där sofosbuvir gavs kombinerat med ribavirin i upp till 48 veckor före transplantationen (5). I denna studie gavs inte någon behandling efter transplantationen. De 61 patienterna som ingick i studien var uppsatta på väntelista för transplantation på grund av hepatocellulär cancer (HCC) och behandlades fram till transplantationen. Av de 43 patienter som uppnådde HCV-RNA under detektionsnivån vid transplantationstillfället läkte 30 patienter (70 %) ut infektionen, återfall sågs hos tio patienter (23 %) och tre patienter avled i annan komplikation. Det ska särskilt poängteras att av de patienter som varit HCV-RNAnegativa i minst fyra veckor innan transplantationen fick endast 1 av 25 (4 %) återfall. Detta utgör en radikal förbättring jämfört med tidigare, då flertalet patienter var HCVRNA-positiva vid transplantationen, med infektion av transplantatet som följd (6,7). Patienter med HCV-orsakad cirros som står på transplantationsväntelista kan grovt indelas i två grupper. Den ena gruppen utgörs av patienter som har kompenserad cirros och ska levertransplanteras på grund av upptäckt av hepatocellulär cancer (HCC). Dessa patienter behandlas i princip med samma regimer som övriga cirrospatienter, på basis av genotyp. Den andra gruppen utgörs av patienter med dekompenserad cirros, där leverskadan i sig kräver en transplantation, och där vissa behandlingsalternativ ses som mindre lämpliga (simeprevir respektive kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir), av säkerhetsskäl som diskuteras i bakgrundsdokumentet ”Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros”. Utöver bristande säkerhetsdokumentation med främst proteashämmarbehandling hos patienter med Child-Pugh Ccirros, är farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med de immunhämmande läkemedel som ges efter transplantation en viktig aspekt att beakta. Detta gäller om HCV-behandlingen som patienten har före transplantationen inte hinner avslutas innan operationen utförs, utan måste fortsätta efter transplantationen. - Viekirax (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir) intar här en särställning genom en uttalad farmakokinetisk interaktion med de immunhämmare (takrolimus, ciklosporin) som ges efter transplantationen. Denna kombination blir därför betydligt mer svårstyrd och ses därför som ett andrahandsalternativ. - Vid kombination av simeprevir och ciklosporin ses en 5-faldigt ökad koncentration av simeprevir och denna kombination ska därför inte användas. Av detta följer att sofosbuvir i kombination med NS5Ahämmare, med eller utan tillägg av ribavirin, eller sofosbuvir kombinerat med simeprevir (om ciklosporin inte planeras ingå i den immunsuppressiva behandlingen postoperativt), kan ses som de mest lämpade regimerna för patienter infekterade med HCV-genotyp 1 och 4 och som är aktuella för transplantation. För patienter med genotyp 2 och 3 blir rekommendationen densamma som för andra patienter med cirros. ”Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler har förbättrat behandlingssituationen” Behandlingsbeslut i den perioperativa perioden för patienter med pågående HCV-behandling Generellt kan sägas att om man uppnått ≥ 4 veckors HCVRNA-negativitet före transplantationstillfället så behövs inte fortsatt behandling efter transplantationen, även om den fulla behandlingslängden inte hunnit uppnås (5). Om < 4 veckors HCV-RNA-negativitet förelegat eller om HCV-RNA-negativitet inte uppnåtts före transplantationen, måste behandlingen återupptas så snart det är möjligt efter transplantationen. Innan klara regler finns för denna situation bör behandlingen efter transplantationen omfatta 8–12 veckor beroende på utfallet av HCV-RNA-kvantifieringen vid operationen. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 73 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell I. Publicerade studier över utfallet vid behandling av HCV-återfall efter levertransplantation. DAA-regim Studie Patientgrupp Duration (veckor) Antal (N) Genotyp ETR SVR4 SVR12 3D + RBV Kwo, et al. (17) Coral-1 Naiva, erfarna 12 mån post-LTx, ingen cirros 24 34 1a 85 % 1b 15 %* 34 (100 %) 33 (97 %) 33 (97 %) SOF + RBV Charlton, et al. (12) Naiva, erfarna varav Child-Pugh Acirros 40 % 24 40 1–4; 1a 35 % 38 (100 %) 29 (93 %) 28 (70 %) SOF + RBV Forns, et al. (18) FCH (tidig) eller cirros* (sen) 24–48 52 52 1–4; 1a 35 % 38 (79 %) 38 (81 %) 38 (79 %) 24 (52 %) 35 (73 %) 19 (43 %) Naiva, erfarna varav FCH 11 % 12 109 1a 62 % 1b 38 %** 99 (98 %) 83 (92 %) 60 (91 %) (CUP) SOF + SMV Pungpapong, et al. (19) DAA = direktverkande antiviraler; 3D = paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; RBV = ribavirin; SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; LTx = levertransplantation; FCH = fibroserande kolestatisk hepatit; ETR = end of treatment response; SVR4 = sustained viral response vecka 4; SVR12 = sustained viral response vecka 12; CUP = Compassionate Use Programme. * presumtivt. ** under förutsättning att inga med genotyp 4 eller blandformer fanns i denna grupp. Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion efter levertransplantation Fibrosprogressen vid kronisk HCV-infektion är betydligt snabbare hos transplanterade patienter, till följd av den immundämpande behandlingen, jämfört med hos icketransplanterade. Levertransplanterade patienter löper även risk att utveckla fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), ett tillstånd med hög mortalitet utan effektiv HCV-behandling. Innan introduktionen av de biverkningsfattiga interferonfria behandlingsregimerna var 5-årsöverlevnaden efter transplantation därför relativt låg, cirka 65 % (8–10). Denna siffra kan antas förbättras markant efter introduktionen av de nya antivirala behandlingarna (4). ”Fibrosprogressen vid kronisk infektion är betydligt snabbare hos transplanterade” Behandling av HCV-återfall efter levertransplantation har tidigare getts när en protokollbiopsi utförd 6–12 månader efter transplantationen visat aktiv inflammation och fibrosstadium ≥ 1, alternativt då tidiga svåra återfall utvecklats, ofta i form av FCH (11). Idag då väsentligen biverkningsfria behandlingsregimer finns tillgängliga är samtliga organtransplanterade patienter prioriterade för behandling, oavsett fibrosstadium (4). Precis efter transplantationen ses relativt ofta en påtagligt nedsatt njurfunktion som vanligen förbättras efterhand. Av de skäl som nämnts ovan ses sofosbuvir-baserade regimer som förstahandsalternativ för flertalet av transplanterade patienter. Säkerheten för sofosbuvir vid påtagligt nedsatt njurfunktion är dock inte klarlagd. Det finns därför skäl att invänta ett läge där patienten är stabil och njurfunktionen 74 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 återhämtat sig (se även avsnittet om njurfunktion i behandlingsrekommendationen). I den första större studien där sofosbuvir och ribavirin gavs till patienter med återfall av hepatit C efter levertransplantation, gavs sofosbuvir 400 mg dagligen i kombination med ribavirin. Startdosen av ribavirin var 400 mg dagligen och dosen ökades beroende på tolerans (12). Denna behandling ledde till utläkning hos 27 av 35 patienter (77 %). Flera nya studier har presenterats i samband med internationella kongresser om leversjukdomar (AASLD och EASL), som visar att de nya regimerna (sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir + daklatasvir, kombinationen sofosbuvir/ledipasvir, alla med eller utan tillägg av ribavirin) kan användas för att behandla återfall av HCV-infektion efter levertransplantation (13–16). Även kombinationen paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir och dasabuvir har använts, men med hänsyn taget till läkemedelsinteraktioner är detta ett mer komplicerat alternativ (17). Sammanfattningsvis uppvisar preliminära resultat för patienter som behandlats efter levertransplantation utläkningsfrekvenser som är i paritet med resultaten för icketransplanterade, med mer än 90 % SVR hos patienter som ännu inte utvecklat avancerad cirros, se Tabell I. Hos patienter med Child-Pugh B- och särskilt Child-Pugh C-cirros har svaret varit sämre (12–19). Utöver dessa studier finns ett flertal ännu inte publicerade interimsrapporter från större grupper av behandlade patienter. I en studie av compassionate use-programmet (CUP) för sofosbuvir och daklatasvir, där behandling gavs i 24 veckor med eller utan ribavirin till 281 patienter, visar Weizel, et al. att goda resultat uppnåddes också hos 72 levertransplanterade patienter, majoriteten med avancerad cirros. I hela materialet uppnådde 93 % negativt HCV-RNA vid test efter 12 veckors behandling (20). I en annan omfattande studie (> 600 patienter) som även inkluderade levertransplanterade, visades att kombinationen sofosbuvir/ledipasvir med tillägg B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N av ribavirin är säkert att ge till denna patientkategori (21). Här gavs ribavirin i en låg startdos, 600 mg. I en mindre studie visades att 12 patienter med fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), effektivt kunde behandlas med sofosbuvir/ ledipasvir givet i 12 eller 24 veckor med ribavirin (22). Alla åtta patienter med fyra veckors uppföljning efter avslutad behandling var virusfria (SVR4). I en fransk studie redovisades utfall av behandling med sofosbuvir + daklatasvir med eller utan ribavirin, respektive med sofosbuvir + ribavirin hos 35 patienter med svåra HCV-recidiv efter levertransplantation. Alla som nått till behandlingsvecka 24 var HCV-RNAnegativa (23). En klinisk studie där sofosbuvir gavs tillsammans med simeprevir i 12–24 veckor till 40 patienter efter levertransplantation har redovisats av Te, et al. (24). Avancerad ärrbildning eller cirros förelåg hos 15 av 40 (37 %) patienter. Alla 22 patienter som nått behandlingsvecka 12 var HCV-RNA-negativa (24). Sammantaget visar ett stort antal studier och rapporter att det är säkert att behandla patienter efter levertransplantation med de nya interferonfria regimerna, som alla medför förbättring av leverskadan redan under behandlingen. Alla redovisade kombinationer leder till höga SVR-tal, vilket utgör en fantastisk förbättring för denna patientgrupp, som nu äntligen har fått bra behandlingsalternativ. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Everson GT, Trotter J, Forman L, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology. 2005;42(2):255–62. Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. Journal of hepatology. 2008;49:274–87. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatmentexperienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) NCT01514890. Journal of hepatology. 2013;59(3):434–41. Price JC, Terrault NA. Treatment of hepatitis C in liver transplant patients: Interferon out, direct antiviral combos in. Liver Transplantation. 2015;221:423–34. Curry M, Forns X, Chung R, et al. Sofosbuvir and Ribavirin prevent Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation: an open label study. Gastroenterology. 2015;148:100–7. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, et al. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology. 2002;122:889–96. Terrault NA, Berenguer M. Treating hepatitis C infection in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2006;12:1192–204. Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR). Journal of hepatology. 2012;57:675–88. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med. 1996;334:815–20. Melum E, Friman S, Bjøro K, et al. Hepatitis C impairs survival following liver transplantation irrespective of concomitant hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2007;47:777–83. Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, et al. Sofosbuvir and daclatasvir combination therapy in a liver transplant recipient with severe recurrent cholestatic hepatitis C. American Journal of Transplantation. 2013;13:1601–5. Charlton M, Gane E, Manns MP, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology. 2015;148:100–7. O’Dell H, Raiford DS, Scanga A, et al. Combination Sofosbuvir and Simeprevir is Very Effective and Well Tolerated for the Treatment of Recurrent Hepatitis C after Liver Transplant. Hepatology. 2014;60:LB-8, AASLD. Brown RS, Reddy K, O´Leary JG, et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the HCV-TARGET longitudinal, observational study. Hepatology. 2014;60:LB-4, AASLD. Andreone P, Vukotic R, Fagiuoli S, et al. Sofosbuvir for the treatment of severe HCV recurrence after liver transplantation: interim results of the AISF-SOFOLT. Italian compassionate use program. Hepatology. 2014;60:LB-9, AASLD. Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology. 2014;60:200A, AASLD. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. New Engl J Med. 2014;371:2375–82. Forns X, Charlton M, Denning J, et al. Sofosbuvir Compassionate Use Program for Patients with Severe Recurrent Hepatitis C Following Liver Transplantation. Hepatology. 2014, Dec 29. doi: 10.1002/ hep.27681 [epub ahead of print]. Pungpapong S, Aqel B, Leise M, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplant. Hepatology. 2015. doi:10.1002/ hep.27770 [epub ahead of print]. Weizel TM, Herzer K, Ferenci P, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe liver disease: interim results of a multicenter compassionate use program. Journal of Hepatology. 2015;62:A619–20 abstract P0772. Samuel D, Manns M, Forns X, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe in > 600 decompensated and post liver transplantation patient with HCV infection: an intergrated safety analysis of the Solar 1 and 2 trials. Journal of Hepatology. 2015;62:A620 abstract P0774. Forns X, Mutimer D, Manns M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of fibrosing cholestatic hepatitis after liver transplantation. Journal of Hepatology. 2015;62:A621 abstract P0779. Dumortier J, Botta-Fridlund D, Coilly A, et al. Treatment of severe HCV-recurrence after liver transplantation using sofosbuvir-based regimens: the ANRS C023 Culpit study. Journal of Hepatology. 2015;62:S247 abstract O109. Te H, Ahn J, Schiano T, et al. Simeprevir + sofosbuvir combination therapy for recurrent genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients: a real-life multicenter experience. Journal of Hepatology. 2015;62:S248 abstract =00110. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 75 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion Olle Karlström Sammanfattning I detta dokument redovisas sammanfattningar för de läkemedel som vid detta dokuments färdigställande (juni 2015) finns tillgängliga för interferonfri behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infektion). Denna sammanställning baseras på den dokumentation som legat till grund för beslut om godkännande av de nedan listade läkemedlen. Detta dokument ska ses som ett komplement till bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”, där resultat från studier av interferonfria behandlingsregimer redovisas detaljerat. Sovaldi (sofosbuvir) Sofosbuvir är en nukleotidanalog som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet, vilket hämmar hepatit C-virusets RNA-polymeras. Polymeraset kodas av NS5B-genen och sofosbuvir kan således benämnas en nukleotidanalog NS5B-hämmare. Sofosbuvir har pangenotypisk effekt (effekt mot alla genotyper). Detta har visats i replikonsystem in vitro för genotyperna 1–6 (EC50-värden 10–100 nM) och i kliniska studier för genotyperna 1–4, samt för ett litet antal patienter med genotyperna 5–6. I studieprogrammet som låg till grund för godkännande gavs sofosbuvir tillsammans med ribavirin med eller utan tillägg av peg-interferon (peg-IFN), men inte tillsammans med någon annan direktverkande antiviral. Genotyp 1 Hög utläkningsfrekvens (cirka 90 %) har visats hos tidigare obehandlade patienter, som behandlades med sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin under 12 veckor. Andelen cirrotiker var begränsad och för dem var svarsfrekvensen lägre (cirka 80 %). Effekten av sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin har inte studerats hos patienter med tidigare non-respons på interferonbaserad behandling. Sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) givet i 12 eller 24 veckor botade cirka 50 % av tidigare obehandlade patienter, medan endast 1 av 10 tidigare null-responders botades med den behandlingen. Genotyp 2 och 3 I utvecklingsprogrammet låg fokus på interferonfri behandling för dessa genotyper, i form av sofosbuvir + ribavirin med olika behandlingstid (12–24 veckor). Vid genotyp 2 ses hög utläkning (> 90 %) med sådan behandling given i 12 veckor, även hos cirrotiker. 76 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 Vid genotyp 3 nås hög utläkning med 24 veckors behandling hos patienter som saknar negativa prediktiva faktorer (cirros, tidigare non-respons), men inte en optimal effekt när sådana faktorer föreligger. I BOSON-studien, som nyligen presenterats, jämfördes sofosbuvir + ribavirin givet i 16 eller 24 veckor med sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin (trippelbehandling) givet i 12 veckor (N = 592, 1:1:1). En ansenlig andel av patienterna hade cirros (37 %), och cirka 50 % var tidigare behandlade. Trippelbehandling i 12 veckor gav en cirka 10 % högre utläkningsfrekvens än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor, för alla subgrupper. SVR12 var för icke-cirrotiker 95 % jämfört 87 %, för cirrotiker 88 % (44 av 56) jämfört 79 % (51 av 58), och för de mest svårbehandlade patienterna, behandlingserfarna cirrotiker, 86 % (30 av 35) jämfört 77 % (26 av 34). Andelen patienter som behandlades med trippelbehandling och som inte fullföljde studien var låg (3 %), trots att interferon var del i regimen (1). ”Sofosbuvirs aktiva metabolit hämmar hepatit Cvirusets RNA-polymeras” Genotyp 4, 5 och 6 I utvecklingsprogrammet studerades sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin givet i 12 veckor hos tidigare obehandlade patienter med genotyp 4 och en handfull patienter med genotyp 5 eller 6. Utläkningsfrekvensen var > 90 %. Senare har andra grupper visat goda resultat med sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) för genotyp 4, med en hög utläkning även hos patienter med tidigare non-respons på peg-IFN + ribavirin (se Tabell VII i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”). Säkerhet Vid godkännandet bedömdes säkerheten på basis av cirka 1 300 patienter som fått sofosbuvir + ribavirin under 12–24 veckor, inklusive en jämförelse mot placebo (N = 71) under 12 veckor, och utöver detta cirka 450 patienter som fått sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin i 12 veckor. Andelen patienter som avbröt behandlingen med sofosbuvir + ribavirin på grund av biverkningar var mycket låg, cirka 1 %. Bedömningen av den egentliga biverkningsprofilen för sofosbuvir inom Sovaldi-programmet försvåras av närvaron av ribavirin. På basis av studierna med kombinationen av ledipasvir/sofosbuvir (nedan) kan man summera att biverkningsprofilen är gynnsam och inte skiljer sig påtagligt från den som ses med placebo. Blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, påverkas inte. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) Ledipasvir, en NS5A-hämmare, ingår endast i fast kombination med sofosbuvir. Genotyp 1 Ledipasvir uppvisar hög antiviral potens mot genotyp 1 (EC50 < 0,05 nM) och effektstudierna gäller framför allt denna genotyp. För icke-cirrotiker sågs en utläkningsfrekvens på > 95 % med 12 veckors behandling. Vid ytterligare förkortad behandling (8 veckor hos tidigare obehandlade icke-cirrotiker) sågs en något högre relaps-frekvens. Hos patienter med fördelaktiga faktorer för utläkning (lägre virusmängd, IL-28 CC) var dock relaps-frekvensen likvärdigt låg med den kortare behandlingen. Behandling i 24 veckor har primärt rekommenderats för cirrotiker på basis av begränsad mängd fas III-data (ION 1 + 2). Efter godkännandet har data för SVR12 (sustained virologic response vecka 12) även presenterats för svårt sjuka patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1), som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. En hög utläkning sågs med båda durationerna (> 90 %), utan en signifikant skillnad i frekvens av relaps mellan behandlingsarmarna. SOLAR-1 stödjer således att 12-veckorsbehandling som, med tillägg av ribavirin, erbjuder en effektiv behandling för patienter med avancerad cirros. Genotyp 2 och 3 Naturliga NS5A-polymorfismer (till exempel M31), som är frekvent förekommande hos genotyp 2-virus, medför en klart nedsatt in vitro-effekt av ledipasvir (> 500 nM). I brist på klinisk data ses inte ledipasvir/sofosbuvir som ett lämpligt val vid genotyp 2. Partiell effekt ses mot genotyp 3 in vitro (EC50 170 nM) och här finns kliniskt stöd för att ledipasvir medför en til�läggseffekt vid denna genotyp. Utfallet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 12 veckor i ELECTRON-2 studien (SVR12 hos 26 av 26 tidigare obehandlade patienter) jämfört med den förväntade effekten av sofosbuvir + ribavirin utan ledipasvir givet i 12 veckor, kan inte tolkas på annat sätt. Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor bedömdes vid godkännandet av Harvoni därför som ett alternativ att överväga för svårbehandlade patienter med genotyp 3infektion, där sofosbuvir + ribavirin inte ger en optimal effekt. Stödet för denna trippelbehandling som en 12-veckorsbehandling vid genotyp 3-infektion är begränsat till utfall i små studier, och det finns inte stöd för behandling med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin vid genotyp 3. Genotyp 4 och 6 Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 4 in vitro (EC50 cirka 0,5 nM mot genotyp 4a) och en mindre studie, som inkluderade tidigare behandlade och en viss andel cirrotiker har visat mycket hög utläkning (24 av 25) med ledipasvir/ sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor. God effekt har även rapporterats med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor till patienter med genotyp 6; av 25 behandlade var 24 virusfria vid fyra veckors uppföljning (SVR4) (2). Vilken undergrupp av genotyp 6 som behandlades framgår inte av rapporten; genotyp 6 innefattar många undergrupper, och in vitro-effekt mot genotyp 6e var begränsad (EC50 250 nM). Säkerhet Fas III-studierna omfattade cirka 2 000 patienter som behandlats med Harvoni med eller utan tillägg av ribavirin i 8–24 veckor. Biverkningsprofilen är gynnsam och andelen patienter som slutade på grund av biverkningar i studierna var cirka 1 %. I SIRIUS-studien undersöktes biverkningsprofilen för ledipasvir/sofosbuvir blindat mot den för placebo (N = 155; 1:1). Andelen som rapporterade biverkningar var tämligen identisk i båda grupperna (84 % jämfört med 83 %). Trötthet (17 % jämfört med 4 %) och huvudvärk (35 % jämfört med 21 %) var vanligare vid behandling med ledipasvir/ sofosbuvir. Påverkan på blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, har inte setts i studierna. ”NS5A-hämmaren ledipasvir ingår endast i fast kombination med sofosbuvir” Daklinza (daklatasvir) Vid utvecklingen av daklatasvir, en NS5A-hämmare, fanns endast under en kortvarig period tillgång till sofosbuvir (studie AI444040, utfall summerat i Tabell I i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”). Det omfattande utvecklingsprogrammet gällde därför till helt dominerande del kombinationen med peg-IFN + ribavirin för patienter med genotyp 1- och 4-infektion, och i viss mån daklatasvir i kombination med asunaprevir (en HCV-proteashämmare som inte bedömts av Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA). Godkännandet av daklatasvir, inklusive indikationen utan interferon, baserade sig därför på omfattande säkerhetsdata från kombinationen med peg-IFN + ribavirin, samt effektdata som även inkluderade de begränsade men högst övertygande data som sågs i studie AI444040. Nyligen har även utfallet med daklatasvir + sofosbuvir presenterats för en större studie avseende genotyp 3-infektion (ALLY-3). In vitro ses likvärdigt hög aktivitet (EC50 cirka ≤ 0,005 nM) för genotyperna 1, 4, 5 och 6a, en något lägre effekt mot genotyp 3 (0,25 nM) och vid genotyp 2 beroende på förekomst av naturligt förekommande mutationer (vildtyp 0,005–0,001 och med L31M ökat till 4–13 nM). Genotyp 1 I studier med peg-IFN + ribavirin gav daklatasvir en til�läggseffekt jämfört med placebo på cirka 20–40 %, beroende på vilken typ av patienter (det vill säga tidigare behandling, cirrosstatus) och genotyper (1b > 1a) som studerades. För svårbehandlade patienter var frekvensen botade fortfarande I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 77 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N låg och resultaten är idag av mindre intresse, med tanke på utfallet tillsammans med sofosbuvir, där 99 % av patienterna nådde SVR. Genotyp 2 och 3 Kliniska studier av relevans för daklatasvir som del av behandling av genotyp 2-infektion saknas. I ALLY-3-studien, som specifikt studerat genotyp 3-patienter, gavs 12 veckors behandling med sofosbuvir + daklatasvir utan ribavirin till alla patienter, med en utläkningsfrekvens på cirka 95 % för patienter utan cirros och drygt 60 % för patienter med cirros. Vid en närmare granskning av utfallet av ALLY-3 förefaller risken för relaps öka redan vid mer avancerad fibros, som fortfarande inte klassas som cirros (F4); en relaps-frekvens på cirka 20 % sågs hos patienter med fibrosgrad F3 vid en preliminär granskning. Detta talar för att tillägg av ribavirin bör övervägas till alla patienter med fibrosgrad > F2, och där behandlingslängden, i brist på konklusiva data, tills vidare bör vara 24 veckor hos patienter med cirros. Genotyp 4, 5 och 6 I kombination med peg-IFN + ribavirin (24 veckor) gav tillägg av daklatasvir (12–24 veckor beroende på initialt svar) en påtagligt ökad utläkningsfrekvens jämfört med placebo, cirka 80 % SVR12 jämfört med drygt 40 %. Dessa data i kombination med effekt in vitro (likvärdig med den som ses för genotyp 1) ger stöd för att genotyp 4-infektion kan behandlas på samma sätt som genotyp 1-infektion med kombinationen sofosbuvir + daklatasvir. Inga kliniska data finns att tillgå för genotyp 5 och 6. Säkerhet Säkerhetsvärderingen av daklatasvir baserades på cirka 1 000 patienter som behandlats med dosen 60 mg inom fas II och III; drygt 200 som behandlats med daklatasvir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, cirka 500 som behandlats med daklatasvir + peg-IFN + ribavirin, övriga med daklatasvir + asunaprevir (en NS3/4 hämmare). Biverkningsprofilen är gynnsam; ingen signifikant skillnad i biverkningar sågs till exempel vid jämförelse av daklatasvir och placebo, i kombination med peg-IFN och ribavirin. Antalet cirrotiker som erhöll daklatasvir var för lågt för att specifikt yttra sig om säkerhet hos denna population. Exponering för daklatasvir (fri koncentration, det vill säga ej bunden till protein) är dock oberoende av grad av leverskada (Child Pugh A, B och C) och det bedöms därför inte föreligga några hinder för att använda daklatasvir även vid svår leversjukdom. Olysio (simeprevir) Simeprevir, en HCV-proteashämmare, har hög aktivitet mot genotyp 1 (EC50 < 20 nM) och 4 in vitro, vilket bekräftats in vivo. Effekten vid monoterapi under kort tid är likvärdig för dessa genotyper. Eventuell effekt mot genotyp 2 (intermediär) bedöms inte vara av kliniskt intresse och mot genotyp 3 ses ingen effekt. För behandling av genotyp 6 finns stöd i form av in vitrodata och god effekt vid monoterapi under kort tid till ett begränsat antal patienter (N = 8). Det stora antalet undergrupper inom genotyp 6 medför dock osäkerhet. Motsvarande data vid korttidsterapi talar för en mer begränsad effekt vid genotyp 5. Utvecklingsprogrammet gällde i stort sett kombinationen med peg-IFN + ribavirin för behandling av genotyp 1 och 4. I fas III-studierna för genotyp 1-infektion gavs simeprevir eller placebo i 12 veckor tillsammans med peg-IFN + ribavirin i 24–48 veckor och frekvensen botade var cirka 30 % högre med simeprevir än med placebo. Vid genotyp 4-infektion gav samma behandling drygt 80 % utläkning hos tidigare obehandlade (40 % hos tidigare null-responders), vilket stödjer en relevant effekt mot genotyp 4-infektion, även i brist på placebokontroll. Hos patienter med genotyp 1a förekommer naturligt en viruspolymorfism, Q80K, i en frekvens som varierar med geografisk region (totalt hos 30 % av patienterna i fas IIIstudierna och hos 19 % av patienterna poolade vid europeiska centra). Denna mutation förekommer i stort sett inte vid genotyp 1b och inte vid genotyp 4. Vid proteashämmarbehandling i kombination med peg-IFN + ribavirin påverkar Q80K påtagligt behandlingsrespons. Effektskillnaden mot genotyp 1a mellan simeprevir och placebo var drygt 30 % i frånvaro av mutationen, jämfört med knappt 10 % i dess närvaro. Efterhand gavs möjlighet till en studie med simepevir i kombination med sofosbuvir (COSMOS). I denna studie var Q80K-mutationen frekvent förekommande vid baseline och påverkade behandlingsutfallet i betydligt lägre grad. Av patienter med genotyp 1a botades totalt 88 % (51 av 58) jämfört med 94 % (68 av 72), med respektive utan mutation Q80K. Säkerhet Säkerhetsvärderingen vid godkännandet baserades främst på drygt 1 100 patienter som behandlats med den godkända doseringen av simeprevir under 12 veckor; 167 med kombination simeprevir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, och övriga med simeprevir givet tillsammans med peg-IFN + ribavirin. I kombination med ribavirin (och peg-IFN) har simeprevir associerats med mekanistisk hyperbilirubinemi, där ribavirin ger viss hemolys och simeprevir viss hämning av Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 78 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N transportörer. Detta har i sig inte bedömts som tecken på leverskada. Det bör noteras att hyperbilirubinemi inte sågs i kombinationen med sofosbuvir (utan ribavirin) i COSMOSstudien. Därutöver kan simeprevir orsaka hudutslag (drygt 10 % av patienterna i COSMOS-studiens ribavirin-fria armar) och fotosensitivitetsreaktioner. Risken för allvarliga hudreaktioner bedöms som betydligt lägre än för telaprevir. Fototoxicitet kan vara ett påtagligt problem under den ljusare årstiden och patienten bör undvika exponering för kraftigt solljus under pågående behandling. ”Dasabuvir tillhandahålls som separat läkemedel av farmakokinetiska skäl” Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera (dasabuvir) De två produkterna har utvecklats inom samma utvecklingsprogram och ses som en regim. Tillsammans bildar de en trippelklasskombination: ombitasvir (NS5A-hämmare), paritaprevir (HCV-proteashämmare) och dasabuvir (icke-nukleosid NS5B-hämmare). I Viekirax ingår även ritonavir, en potent CYP3A-hämmare utan HCV-aktivitet, med uppgift att öka koncentrationen av paritaprevir. Anledningen till att dasabuvir tillhandahålls som separat läkemedel är farmakokinetisk, då substanserna i Viekirax lämpar sig för dosering en gång per dag och dasabuvir för dosering två gånger per dag. Dasabuvir är att se som ett genotyp 1-specifikt läkemedel; mot genotyperna 2a, 2b, 3a och 4a är aktiviteten betydligt lägre. Ombitasvir och paritaprevir (det vill säga Viekirax) har hög effekt mot genotyp 1 och 4: – Den kliniska effekten av Viekirax mot genotyp 1b är så pass robust att goda behandlingsresultat uppnåtts i frånvaro av stöd från ytterligare läkemedel. Med tillägg av dasabuvir (och utan ribavirin i regimen) sågs en närmast 100-procentig utläkning. – Vid genotyp 1a krävs tillägg av både dasabuvir och ribavirin till Viekirax för optimerad effekt. – Vid genotyp 4 gav behandling med Viekirax + ribavirin under 12 veckor en 100-procentig utläkning (91 av 91), medan behandling utan ribavirin var associerad med en viss frekvens av relaps. Det omfattande kliniska utvecklingsprogrammet omfattar just dessa två genotyper, där relevanta resultat presenteras i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer”. Där framgår att företaget har genomfört omfattande studier i patienter med cirros. Effekten av ombitasvir och paritaprevir (Viekirax) för övriga genotyper (2, 3, 5 och 6) är lägre och begränsat kliniskt utvärderad. Dossänkning av ribavirin på grund av biverkningar skedde hos cirka 7 % av patienterna i fas III och var inte associerat med sämre utläkning. I TURQUOISE-2, som bara inkluderade cirrotiker, skedde dosreduktion hos 11 % av patienterna, och alla (43 av 43) uppnådde SVR12. Säkerhet Säkerheten för trippelkombinationen med eller utan ribavirin har utvärderats hos cirka 2 600 patienter. Regimen var väl tolererad, < 1 % avbröt behandlingen under studierna utan någon större skillnad mellan de som fick ribavirin eller inte. Vid en sammantagen bedömning av biverkningar bedöms Viekirax framför allt vara associerat med viss risk för klåda och eventuellt en ökad frekvens av trötthet, medan Exviera (dasabuvir) inte har associerats med några specifika biverkningar. Övriga biverkningar som rapporterades tillskrevs ribavirin och var i stort sett av grad 1–2. Regimen är associerad med risk för transaminasstegring, kopplad till paritaprevir, där maximal stegring av ALAT sågs runt behandlingsvecka 2, med normalisering därefter under fortsatt behandling. Grad 1-stegring var vanligt (drygt 20 %), medan grad 2-stegring endast sågs hos 2 % och grad 3–4-stegring hos cirka 1 %. Endast ett fåtal patienter avbröt behandlingen som följd av detta. Risken för påtaglig transaminasstegring var kraftigt ökad hos patienter som använde läkemedel som innehöll östrogen (9 % med grad 2-stegring, 5 % med grad 3–4-stegring), framför allt vid sambehandling med etinylöstradiol. För patienter med systemisk behandling med östrogen (p-piller, p-plåster, p-ring eller substitutionsbehandling vid klimakteriebesvär) sågs transminasstegring av grad 3–4 hos 6 av 23 patienter. Läkemedel som innehåller etinylöstradiol är därför kontraindicerade vid sambehandling. Denna behandlingsregim ger, kopplat till paritaprevir, en viss bilirubinstegring (genom hämning av transportörer och UGT1a-enzym), med maximum efter någon veckas behandling för att därefter avta till lägre men fortfarande något ökade nivåer. Stegringen är måttlig och ikterus rapporterades till exempel hos < 1 % av de behandlade. Referenser Se European Public Assessment Report (EPAR) för respektive läkemedel. De finns tillgängliga på den Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats www.ema.europa.eu. 1. 2. Foster GR, Pianko S, Cooper C, et al. Sofosbuvir + peginterferon/ribavirin for 12 weeks vs sofosbuvir + ribavirin for 16 or 24 weeks in genotype 3 HCV infected patients and treatment-experienced cirrhotic patients with genotype 2 HCV: the BOSON study. 2015 International Liver Congress: 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). Vienna, April 22–26, 2015. Abstract L05. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A-5A. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 79 T LV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Strattera, oral lösning, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Strattera (atomoxetin), oral lösning, för behandling av adhd ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 28 mars 2015. Begränsningen innebär att läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet när tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt, eller när behandling med centralstimulerande medel är olämplig. Strattera, oral lösning, är en ny beredningsform av atomoxetin, som redan ingår i högkostnadsskyddet som kapsel. Kostnaden för att behandla med Strattera, oral lösning, är lägre än behandling med Strattera, kapsel, i doser upp till och med 25 mg per dag. För högre doser är Strattera, oral lösning, dyrare än Strattera, kapsel. TLV antar dock att Strattera, oral lösning, främst kommer att ersätta Strattera, kapsel, i de lägre doserna. TLV beslutar att Strattera, oral lösning, ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter där svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig, eller när behandling med centralstimulerande medel är olämplig. Flexilev ingår inte i högkostnadsskyddet Flexilev (levodopa plus karbidopa), avsett för behandling av vuxna patienter med Parkinsons sjukdom, kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet. Levodopa har använts för att behandla Parkinson under mycket lång tid. Med tiden drabbas en stor del av patienterna av överrörlighet och snabba symtomvariationer, så kallat onoff-syndrom. Flexilev är ett nytt sätt att administrera levodopa. Flexilev används tillsammans med en elektronisk doseringsapparat som gör att dosen av läkemedel kan ökas och minskas i mycket små steg samt doseras oftare än vad levodopatabletter doseras idag. TLV anser att Stalevo är det mest relevanta jämförelsealternativet till behandling med Flexilev eftersom Stalevo är den tablettbehandling som används idag för att förlänga ef- fekten av levodopa. Kostnaden för Flexilev är högre än kostnaden för Stalevo. Underlaget i företagets ansökan bygger i huvudsak på teoretiska resonemang som TLV i sig inte invänder mot. Beredningsformen ger sannolikt mer stabila plasmakoncentrationer av levodopa än vad som är möjligt med nuvarande tablettbehandling. Evidensen från klinisk användning av läkemedlet är dock mycket svag. TLV anser inte att företaget kunnat visa ett tillräckligt stöd för att nyttan för patienten, vid behandling med Flexilev, motiverar det högre priset. Företaget har föreslagit att man ska komma in med uppföljningsstudier. TLV anser dock att företaget inte visat att det är troligt att studierna kommer att kunna visa mervärdet av Flexilev. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Flexilev inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 13 april 2015. Cernevit ingår i högkostnadsskyddet Cernevit ges som vitamintillskott till patienter (vuxna och barn över 11 år) som får vätska och näring intravenöst. Cernevit ingår i högkostnadsskyddet från och med den 24 april 2015. Cernevit innehåller både vatten- och fettlösliga vitaminer. TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ till Cernevit är kombinationen av två andra vitamintillskott, Soluvit (som innehåller vattenlösliga vitaminer) och Vitalipid adult (som innehåller fettlösliga vitaminer). Dessa tillförs liksom Cernevit en gång per dag till infusionspåsen. Med Cernevit får patienten både vatten- och fettlösliga vitaminer via en och samma förpackning. Det som skiljer i vitamininnehåll är att Cernevit innehåller vitamin D3 istället för D2 och att Cernevit inte innehåller vitamin K1. I övrigt är det relativt jämförbara halter av vitaminer mellan Cernevit och kombinationen av Soluvit och Vitalipid adult. Effekten mellan Cernevit och kombinationsbehandling med Soluvit och Vitalipid adult bedöms likvärdig för patient- er som inte behöver vitamin K1. I de fall vitamin K1 behövs kan Cernevit ersättas med kombinationen Soluvit och Vitali- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 80 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 T LV pid. Läkemedelskostnaden med Cernevit är lägre jämfört med kombinationsbehandling med Soluvit och Vitalipid adult. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cernevit ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Vitaros, kräm, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Vitaros (alprostadil), kräm, för behandling av svår erektil dysfunktion ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 9 maj 2015. Begränsningen innebär att läkemedlet endast subventioneras för patienter med svår erektil dysfunktion när behandling med tabletter inte är tillräcklig eller inte är medicinskt motiverad. Vitaros är avsett för behandling av män från 18 års ålder med erektil dysfunktion. Vitaros appliceras topikalt över meatus och på glans penis. Varje patient ska före självadministrering instrueras av vårdpersonal om korrekt teknik för tillförsel av Vitaros. Vitaros, kräm, är en ny beredningsform av alprostadil som redan ingår i högkostnadsskyddet som injektion samt uretralstift. Kostnaden för att behandla med Vitaros är lägre än för de billigaste jämförbara läkemedlen inom läkemedelsförmånerna. TLV beslutar att Vitaros, kräm, ska subventioneras en- dast för patienter med svår erektil dysfunktion när behandling med tabletter inte är tillräcklig eller inte är medicinskt motiverad. Beslutet är förenat med ett uppföljningsvillkor där företaget ska redovisa hur Vitaros används i Sverige samt hur väl subventionsbegränsningen följs. Beslutet gäller från och med den 9 maj 2015. Utträden ur läkemedelsförmånerna Läkemedlet Pegasys injektionsvätska 135 mikrogram i förpackningen injektionsflaska 1 × 1 ml har en mycket begränsad användning. Företaget har begärt att läkemedlet i förpackningen injektionsflaska 1 × 1 ml ska utträda ur förmånerna från och med den 1 maj 2015. Observera att utträdet endast gäller injektionsflaska 1 × 1 ml. Pegasys injektionsvätska 135 μg i förfyllda sprutor och injektionspennor (storlek 4 × 0,5 ml) kvarstår i förmånerna. Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/ beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/ Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 81 BIVERKNINGSBL ANKET TER 82 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 83 BIVERKNINGSBL ANKET TER 84 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 • 85 BIVERKNINGSBL ANKET TER 86 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015 BIVERKNINGSBL ANKET TER I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015 • 87 B Tidigare nummer 3: 2015 6: 2014 Tema: Läkemedelsbehandling vid astma Tema: Läkemedelsanvändning Monografier: Ilaris (kanakinumab) – ny indikation Eylea (aflibercept) – ny indikation Iluvien (fluocinolonacetonid) Ozurdex (dexametason) – ny indikation Monografier: Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation Information från Läkemedelsverket 2015(26)3 Information från Läkemedelsverket 2014(25)6 2: 2015 Supplement: 2014 Tema: Sömnstörningar hos barn Tema: Ekto- och endoparasiter hos hund och katt Monografier: Donaxyl (dekvaliniumklorid) Information från Läkemedelsverket 2015(26)2 Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement 1: 2015 5: 2014 Tema: Sexuellt överförbara bakteriella infektioner Tema: Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel Monografier: Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat) Monografier: AUBAGIO (teriflunomid) Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion grupp B [rDNA, komponent, adsorberat]) Mirvaso (brimonidin) Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikation Xolair (omalizumab) – ny indikation Information från Läkemedelsverket 2015(26)1 Information från Läkemedelsverket 2014(25)5 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
© Copyright 2024