Myndighetens syn på outsourcing av kliniska prövningsansökningar - Fördelar och risker Helena Lindberg Enheten för Inspektion av industri och sjukvård Presentationsupplägg • Hantering av kliniska prövningar på Läkemedelsverket • Vad säger regelverket om outsourcing? • Fördelar och risker? • Tips och råd kring ansökan om klinisk läkemedelsprövning till Läkemedelsverket • Tips och råd kring kontakter under och efter prövning • Vanliga inspektionsfynd Hantering av kliniska prövningar på Läkemedelsverket Kliniska prövningar och licenser Inspektion av Industri och Sjukvård Vad säger regelverket om outsourcing? Svensk läkemedelslagstiftning och outsourcing Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor Innehållsförteckning 1. Tillämpningsområde och definitioner 2. Bestämmelser om kliniska läkemedelsprövningar i andra författningar 3. Allmänna bestämmelser 4. Ansvarsfördelning 5. Ansökan om tillstånd 6. Hantering och märkning av prövningsläkemedel 7. Ändringar av prövningen 8. Säkerhetsrapportering 9. Rapportering efter prövningens avslutande 10. Hantering av handlingar 11. Dispens Bilaga: Märkning av prövningsläkemedel Svensk läkemedelslagstiftning och outsourcing Kapitel 4 Ansvarsfördelning 2 § Sponsorn får delegera samtliga eller delar av sina arbetsuppgifter till en enskild person, ett företag, en institution eller en organisation. Delegationen ska ske skriftligen och det ska tydligt framgå vilka arbetsuppgifter som omfattas och vem som ska utföra arbetsuppgifterna. Vid delegation behåller sponsorn ansvaret för att prövningen genomförs enligt prövningsprotokollet och enligt de villkor som anges i tillståndet att påbörja prövningen, samt för att prövningen genomförs och resultaten rapporteras i enlighet med gällande regler. ICH GCP Topic E 6 ”Guideline for Good Clinical Practice” och outsourcing Kapitel 5 SPONSOR 5.2 Contract Research Organization (CRO) 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsor's trial-related duties and functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. The CRO should implement quality assurance and quality control. 5.2.2 Any trial-related duty and function that is transferred to and assumed by a CRO should be specified in writing. 5.2.3 Any trial-related duties and functions not specifically transferred to and assumed by a CRO are retained by the sponsor. 5.2.4 All references to a sponsor in this guideline also apply to a CRO to the extent that a CRO has assumed the trial related duties and functions of a sponsor. Fördelar och risker? Ansökningar om klinisk läkemedelsprövning 2000 - 2012 600 500 400 300 200 100 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Resultat ansökan om Klinisk Prövning 2012 1% 28% Approved on Day 30 Approved on Day 60 71% Rejected 10 Fördelar och risker? Minst 30% av ansökningarna görs av CRO. Ingen skillnad i kvalitet på ansökan. om sponsor inte har kunskap och erfarenhet. om kontraktet och därmed ansvarsfördelningen är ospecifik. Tips och råd kring ansökan om klinisk prövning till Läkemedelsverket Ansökan till Läkemedelsverket • EU- ansökningsblankett ska skickas till LV elektroniskt • EudraCT nummer ska anges • Det är sponsor som ansöker och kommunicerar – Om sponsor utanför EU krävs en legal representant inom EU. • All dokumentation och signaturer som krävs för valid ansökan ska medfölja – Om ansökan inte är valid ges en tidsfrist på 30 dagar för komplettering Vilka dokument krävs? • Ansökningsblankett inklusive EudraCT nummer • Följebrev, ska bl a framgå var referenssäkerhetsinformationen (RSI) finns • Prövningsprotokoll (se gärna Tips och Råd för protokoll... på vår hemsida) • Prövarhandbok, eller SmPC vid godkänd produkt • Dokumentation rörande prövningsläkemedlet (IMPD, förenklad IMPD eller SmPC inklusive märkning) Vad granskar Läkemedelsverket? • Produkten och prövningen ur ett säkerhetsperspektiv med patienten i fokus • kvalitet (avseende prövningsläkemedlet: råvaror, tillverkning, hållbarhet och märkning) • säkerhetsdata (prekliniska och humana data) • värderar risker och väger risk mot nytta • val av jämförelsebehandling och doser • kvalitetssäkring (monitorering) • studiens utformning (i förhållande till produkt och patienter) • studien i förhållande till riktlinjer och regelverk • identifierar prövningar som inte genererar ny information Praktiska tips! • Ansökan och tillhörande dokumentation ska sändas in elektroniskt, gäller även dokument som ska innehålla underskrifter • Fyll alltid i ämnesrad och uppge EudraCT-numret • Om du e-postar din ansökan observera att vi endast kan ta emot högst 20 MB per e-post • Spara gärna dokumentationen i följande mappstruktur: – – – – – Allmän information Studieprotokoll Prövarhandbok Information om prövningsläkemedlet Övrig information exv vetenskaplig rådgivning och pediatriskt prövningsprogram • Filerna ska vara tydligt namngivna, versionshanterade och daterade Praktiska tips! • Uppge faxnummer i ansökningsformuläret • Var tillgänglig de första 1-3 dagarna för ev. komplettering av icke valid ansökan • Var tillgänglig dag 30-40 för komplettering under utredning av ansökan • Angående märkning av prövningsläkemedel finns utförliga instruktioner i LVFS 2011:19, Märkningsbilagan. Tips och råd för kontakter under och efter den kliniska prövningens genomförande Ändring av protokollet (Amendment) • Ansökan på fastställd blankett – endast väsentlig ändring • Följebrev som tydligt beskriver ändringen skall alltid finnas med. • Handläggs vanligtvis inom 35 dagar, ingen kommentarsmöjlighet • Beslut från LV krävs; tillstånd eller avslag • LV beaktar avslagsskälen i eventuell ny ansökan • Väsentlig ändring eller ej? – sponsor bestämmer Praktiska tips! • Väsentlig ändring: – Patienternas/försökspersonernas säkerhet och integritet – Prövningens vetenskapliga värde • Bedömning från fall till fall ”Detailed Guidance.. CT1” sektion 3.3 • Undvik överrapportering • Amendment dokument med synliga ändringarna underlättar bedömningen mycket – använd gärna track-changes. Rapportering av överträdelser och avvikelser • Avvikelser från regelverk eller godkänt protokoll som i något väsentligt kan påverka försökspersonernas integritet eller säkerhet eller prövningens vetenskapliga värde. Praktiska tips! • Rapporteringen bör ske senast inom 7 dagar från kännedom. Fullständig information behöver inte finnas med vid första rapporteringen, utan informationen kan kompletteras vid ett senare tillfälle. Rapporteringen ska företrädesvis göras i skriftlig form där händelsen och efterföljande åtgärder beskrivs. Vanliga inspektionsfynd Vad inspekteras? I Sverige och internationellt: • Kliniker • Sponsorer • CRO Granskar dokumentation över myndighetskontakter och godkännanden. Vanliga inspektionsfynd • Godkännandet från LV och REPN är inte baserat på samma underlag. • Sponsors delegeringar i ansökningsblanketten inte aktuella för de svenska klinikerna. • Årsrapporter inte inskickade i tid eller inte alls. • Väsentliga ändringar genomförda utan att man ansökt om ett amendment. • Ospecifika kontrakt mellan sponsor och CRO. • Ospecifika godkännande brev från myndigheter… Så här når du Kliniska Prövningar & Licenser och GCP inspektörerna på LV • Kliniska Prövningar & Licenser: Telefonnummer 018-17 42 69 Telefontider Måndag: 9 -11 och 13-16 Tisdag: 9-11 och 13-16 Onsdag: 9-11 Torsdag: 9-11 och 13-16 Fredag: 9-11 – Under dessa tider har vi specialister på plats som är beredda att hjälpa dig med ditt ärende • GCP inspektörerna nås via växeln 018-17 46 00. Inga telefontider, men är ofta på resande fot och då kan e-post vara bättre. • Du oss alltid via e-post: [email protected] Tack för visat intresse Uppsala Castle and Cathedral Förkortningar • AE Adverse Reaction • EMA EUs Läkemedelsmyndighet • EudraCT EU gemensam databas över kliniska prövningar • GCP,GMP Good Clinical/Manufacturing Practice • IB Investigators Brochure • IMP Investigational Medicinal Product • IMPD Investigational Medicinal Product Dossier • LV Läkemedelsverket • LVFS Läkemedelsverkets författningssamling • REPN Regional Etikprövningsnämnd • SAE Serious Adverse Reaction • SmPC Summary of Product Characteristics (produktresumé) • SUSARSuspected Unexpected Serious Adverse Reaction • DSUR Development Safety Updater Report Referenser LVFS och vägledning: http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/LVFS_2011_19.pdf http://www.lakemedelsverket.se/upload/lvfs/vagledningar/V%c3%a4glednin g_LVFS_2011-19_v2.pdf ICH GCP: http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacyguidelines.html CT-1: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol10/2010_c82_01/2010_c82_01_en.pdf