1. No category

Transtyretin familjär amyloidos
med polyneuropati (TTR-FAP)
och VYNDAQEL®
Transtyretin familjär amyloidos med polyneuropati (TTR-FAP) är en ovanlig
och dödlig neurodegenerativ sjukdom som primärt orsakas av en mutation
i genen för transtyretin.[1,2]
Sjukdomen kallas även transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) med
polyneuropati, ATTR, Skelleftesjukan eller i dagligt tal FAP.
Vid FAP sker en destabilisering och dissociation av transtyretinproteinet
som initierar en kaskad av händelser, vilken i slutänden leder till bildning
av amyloidfibriller.[3] Den därpå följande deponeringen av amyloid sker
främst i perifer och autonom nervvävnad, vilket leder till en progressiv
neurodegeneration och en irreversibel successiv försämring av den
neurologiska funktionen.[4]
1
Innehåll
Om TTR-FAP
Genmutationer ger upphov till variantformer av transtyretin
4
Destabiliseringen av transtyretintetrameren leder till felveckade proteiner
som bildar amyloidfibriller
5
Amyloid deponeras i perifera och autonoma nerver
6
Sjukdomsprogression vid FAP
8
Differentialdiagnostik: När ska man överväga FAP?
10
Om VYNDAQEL
Verkningsmekanism12
Indikation och dosering
13
Effekt14–23
Fx-005 – en 18-månaders pivotal studie på V30M-patienter 14–19
Fx-006 – en 12-månaders öppen fortsättningsstudie på V30M-patienter 20–21
Fx1A-201 – Effekt på TTR-stabilisering och kliniskt utfall hos patienter
med andra mutationer än V30M22–23
Säkerhetsprofil24
VYNDAQEL: Övergripande klinisk profil
25
Förskrivningsinformation26
Referenser26
Appendix27
3
Genmutationer ger upphov till
variantformer av transtyretin
Muterad
TTR-gen
Det finns över 100 olika mutationer
av TTR-genen[4–6]
Varianta TTR-proteiner
V30M* är den vanligaste mutationen
som är associerad med TTR-FAP[7]
*Valin är ersatt med metionin i position 30
4
Destabiliseringen av transtyretintetrameren leder till
felveckade proteiner som bildar amyloidfibriller
Om TTR-FAP
Patogena transtyretinmutationer förändrar dissociationshastigheten för tetramererna, eftersom
mutationen påverkar tetramerens stabilitet.[3,8]
TETRAMER
VECKADE
PROTEINER
Hastighetsbegränsande
steg[3]
FELVECKADE
PROTEINER
AMYLOIDFIBRILLER
Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden
I patogena transtyretintetramerer sker dissociationen till veckade proteiner snabbt, eftersom
tetrameren är instabil och lätt dissocierar. Så småningom dissocierar transtyretintetramererna till
enskilda monomerer, som sedan kan felveckas och aggregera till amyloidfibriller. Amyloidfibrillerna
kan deponeras i perifera och autonoma nerver och i organ som magtarmkanalen, njurarna och
hjärtat.[3,4]
5
Amyloid deponeras i perifera
PERIFERT
NERVKNIPPE
När ett snitt av nervus tibialis
posterior från en patient med
transtyretinamyloidos färgas
med kongorött uppvisar det en
karakteristisk grön färg under
polariserat ljus.[4]
Med tack till M. Benson,
Indiana University School of Medicine, för bilden
6
Amylóid
och autonoma nerver
Om TTR-FAP
SYMPTOM
Neurodegeneration
Autonoma symptom
Progression till
övre extremiteterna[9]
Ortostatisk
hypotoni[10]
Muskelatrofi, svaghet och
gångsvårigheter[9]
Erektil dysfunktion kan
förekomma hos män[10]
Degenerationen
progredierar till större
myeliniserade fibrer[2]
Omväxlande förstoppning
och diarré[10]
Sensoriskt bortfall eller smärta
i nedre extremiteterna[7]
Sensomotorisk axonal
degeneration av små,
myeliniserade och
omyeliniserade nervfibrer[7]
7
Sjukdomsprogression
•Patienten är sängbunden eller i rullstol med
generaliserad svaghet, malnutrition, kakexi
och inkontinens[9,10]
Försämring av sjukdomen
•Smärt- och temperatursinne saknas bortsett
från huvud/hals[9]
•Motorisk dysfunktion i nedre extremiteterna
och förlust av beröringssinne[9]
•Bibehållen mobilitet men behöver kryckor eller
käpp för att gå[9,10]
•Symptomen är begränsade till fötter och ben
med smärta och nedsatt temperatursinne[9]
•Beröringssinnet är intakt[9]
•Går utan hjälp[9]
Ökad börda för patienten
• I typfallet avlider patienten cirka 10 år efter första symptomdebut, till följd av:[4,7,11]
––
––
––
––
8
Autonom dysfunktion
Njursvikt
Hjärtsjukdom
Infektion
vid FAP
Om TTR-FAP
Tecken och symptom
Stadium 3
MotoriskaSvåra
ExtremitetspåverkanNedre/övre
AutonomaSvåra
Allmän daglig livsföring (ADL)
Genomgripande
Gångförmåga
Bunden till rullstol/säng
Tecken och symptom
Stadium 2
MotoriskaLindriga/måttliga
ExtremitetspåverkanNedre/övre
AutonomaMåttliga
Allmän daglig livsföring (ADL)
Avsevärda
Gångförmåga
Hjälp krävs
Tecken och symptom
Stadium 1
MotoriskaLindriga
ExtremitetspåverkanNedre
AutonomaLindriga
Allmän daglig livsföring (ADL)
Inga/minimala
Gångförmåga
Utan hjälp
Anpassad från Coutinho, 1980.[9]
Sjukdomens försämring
under i genomsnitt 10 år[7,9]
• Det finns endast begränsade publicerade data om stadieindelning[9,12] och de är ej validerade eller
generaliserbara för alla patienter med FAP. Sjukdomen är heterogen (d.v.s. det finns över 70 olika
beskrivna genotyper, med varierande klinisk symptombild och olika progressionstakt).[5] Följden
blir att ingen enskild stadieindelning kan täcka in de otaliga manifestationerna av FAP.[9,10]
• En patient i stadium 1 är en som ”inte rutinmässigt behöver hjälp för att gå”. Vid mer avancerad
sjukdom däremot behöver patienten rutinmässigt hjälp av vårdare eller ett gånghjälpmedel (käpp
eller rullstol) tills han/hon helt förlorar förmågan att förflytta sig och blir sängbunden till följd av
sjukdomsprogression.[9]
9
Differentialdiagnostik:
När bör du misstänka FAP?
•Överväg FAP vid påtaglig neurologisk nedsättning (t.ex. smärta och
nedsatt temperatursinne) i de nedre extremiteterna hos en patient med
känd hereditet för sjukdomen[11]
•Överväg FAP hos patienter med progressiv sensorisk eller sensomotorisk
neuropati av okänt ursprung, speciellt om det finns någon hjärtpåverkan
(intrakardiellt retledningshinder), autonom dysfunktion eller
karpaltunnelsyndrom[11]
Patienter som du misstänker kan ha FAP bör remitteras
till en expert för neuromuskulär utvärdering[13]
10
När ska man överväga FAP?
Om TTR-FAP
Tecken och symptom som väcker misstanke om FAP
Sensomotoriska symptom (ofta de tidiga symptomen)[6,10]
•Sensoriskt bortfall
•Muskelsvaghet
•Smärta
Autonoma symptom[6,10]
•Ortostatisk hypotoni
•Urogenitala symptom såsom erektil dysfunktion
•Omväxlande förstoppning och diarré
•Oavsiktlig viktnedgång
För patienter som söker med progredierande perifer och/eller autonom
neuropati bör FAP övervägas [5]
11
VYNDAQEL: Verkningsmekanism
• VYNDAQEL är en selektiv stabilisator av transtyretin som hämmar dissociationen av
transtyretintetrameren.[14]
Bindningsställe
Bindningsställe
Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden
• VYNDAQEL binds selektivt till de tyroxinbindande ställena på transtyretintetrameren.
Därigenom förhindrar VYNDAQEL dissociationen av tetrameren till monomerer, vilket utgör det
hastighetsbestämmande steget i amyloidbildningen.[14]
12
VYNDAQEL: Ett läkemedel specifikt
utvecklat mot FAP
• VYNDAQEL är indicerat för behandling av transtyretinamyloidos hos vuxna patienter med
symptomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring.[14]
• VYNDAQEL är en oral mjuk kapsel som tas en gång dagligen.[14]
Om VYNDAQEL
13
Fx-005 – en 18-månaders pivotal
Fx-005
Säkerhets–population
N=128
VYNDAQEL
N=65
Orsaker till att ej inkluderas i
ITT-populationen:
Utsättning p.g.a. oönskad
händelse (AE)
(ingen utvärdering efter
baseline) Placebo
N=63
Orsaker till att ej inkluderas i
ITT-populationen:
Utsättning p.g.a. oönskad
händelse (AE)
(ingen utvärdering efter
baseline) 1
1
ITT-population
N=125
VYNDAQEL
N=64
Orsaker till utsättning:
Levertransplantation Oönskad händelse
(AE)/graviditet Återkallat samtycke Placebo
N=61
Orsaker till utsättning:
Levertransplantation Oönskad händelse (AE) Återkallat samtycke 13
3
1
13
2
2
Fullföljde 18 månader
N=91
VYNDAQEL
N=47
Orsaker till att ej inkluderas i
den effektevaluerbara
populationen:
Viktig avvikelse
från protokollet Placebo
N=44
Orsaker till att ej inkluderas i
den effektevaluerbara
populationen:
Viktig avvikelse
från protokollet 2
2
Effektevaluerbar
population
N=87
AE = oönskade händelser
Figur 1. Patientfördelning i den pivotala studien Fx-005. Studien var en 18 månader lång, randomiserad,
dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som utvärderade effekt och säkerhet av tafamidis
20 mg en gång dagligen hos 128 patienter med TTR-amyloidos med polyneuropati med V30M-mutation
och huvudsakligen sjukdom i stadium 1 (som inte rutinmässigt behöver hjälp med förflyttning).[15,16]
14
studie på V30M-patienter
Effekt: Co-primära effektmått:
• Behandlingssvar efter 18 månader, definierat som en förändring från baseline <2 poäng i
Neurologic Impairment Score-Lower Limb (NIS-LL)[15]
• Förändring av poängen för total livskvalitet (TQOL), mätt enligt Norfolk Quality of Life-Diabetic
Neuropathy-skalan (QOL-DN), från baseline till 18 månader[15]
NIS-LL- och Norfolk QOL-DN-skalorna (se appendix för beskrivningar av NIS-LL och Norfolk
QOL-DN) är publicerade och validerade skalor med sensitivitet och relevans för att påvisa
neuropatisk sjukdomsprogression vid andra neuropatier med axonal degeneration.[16,17] En
observationsstudie genomfördes för att ta fram ett stödjande underlag för studiedesign och val
av endpoints. Resultaten från observationsstudien visade att dessa skalor korrelerade väl med
sjukdomsutvecklingen vid FAP och var relevanta mått för studier på FAP.[15]
Effekt: Huvudsakliga sekundära effektmått
• Förändring av NIS-LL-poäng från baseline till månad 6, 12 och 18[15]
Om VYNDAQEL
• Förändring av modifierat kroppsmasseindex (mBMI) från baseline till och med månad 18[15]
Statistiska mått
Följande analyspopulationer fördefinierades i protokollet för studien Fx-005:[16,19]
Intent-to-Treat-populationen (ITT-populationen) definierades som alla randomiserade patienter
som fick minst en dos av studieläkemedlet (VYNDAQEL eller placebo) och som genomgick minst
en effektbedömning efter baseline med både NIS-LL-skalan och Norfolk QOL-DN-skalan eller som
avbröt studien på grund av dödsfall eller levertransplantation.
Den effektevaluerbara populationen (EE-populationen) fördefinierades för att kunna ta
hänsyn till potentiell inverkan av patientbortfall till följd av levertransplantation, eftersom studien
var dubbelblind det förväntades att många patienter som rekryterades till den pivotala studien
skulle stå på väntelista för levertransplantation. EE-populationen omfattade alla ITT-patienter
som hade fullständiga NIS-LL- och TQOL-resultat vid månad 18, som tog minst 80 % av det
ordinerade studieläkemedlet och som saknade väsentliga brott mot protokollet som kunde påverka
utvärderingen av effekten.
Säkerhetspopulationen omfattade alla randomiserade patienter som fick minst en dos
av studieläkemedlet (VYNDAQEL eller placebo). Alla säkerhetsanalyser genomfördes på
säkerhetspopulationen.
15
VYNDAQEL:
Effektanalys: ITT-populationen
Efter 18 månaders behandling uppvisade 45 % av patienterna i ITT-populationen ej någon
sjukdomsprogression, definierat som en NIS-LL-förändring från baseline <2 poäng, jämfört med
30 % av patienterna på placebo p=0,07; Figur 2a). För TQOL var försämringen efter 18 månader
mindre hos VYNDAQEL-behandlade patienter än patienter som fick placebo (p=0,1; Figur 2b).[15]
NIS-LL Responder Rate
Procent av patienterna med en ökning på <2 poäng
av NIS-LL (ITT-analys)
2a.
70
VYNDAQEL (n=64)
Placebo (n=61)
p=0,07
Responderfrekvenser (%)
60
50
45
40
30
30
20
10
0
Efter 18 månader
Procent av patienterna med en ökning på <2
poäng av NIS-LL
(EE-analys)
Medelförändring
av TQOL
från baseline
(ITT-analys) VYNDAQEL (n=45)
Placebo (n=42)
p=0,04 2,0
2c.
2b.
0
60 2
50
40
4
30 6
20
8
60
FÖRSÄMRING AV TQOL
Responderfrekvenser
(%)
Förändring
från baseline av TQOL
70
38
7,2
10
0
VYNDAQEL (n=64)
Placebo (n=61)
Efter 18 månader p=0,12
10
12
Efter 18 månader
Medelförändring av TQOL från baseline
2d.
Figur 2a och 2b. Effekt av VYNDAQEL
mätt med NIS-LL och Norfolk QOL-DN jämfört
(EE-analys)
med placebo
(ITT-analys).[15]
0
2
4
6
8
ÖRSÄMRINGav TQOL
16
ng från baseline av TQOL
0,1
NIS-LL Responder Rate
Procent av patienterna med en ökning på <2 poäng
av NIS-LL (ITT-analys)
2a.
Effekt
70
VYNDAQEL (n=64)
Placebo (n=61)
p=0,07
Responderfrekvenser (%)
60
50
45
40
Effektanalys: EE-populationen
Efter30
18 månader hade 60 % av VYNDAQEL-behandlade patienter i EE-populationen ingen
30
sjukdomsprogression, definierat som en NIS-LL-förändring från baseline <2 poäng, jämfört med
20
38 % av patienterna på placebo p= 0,04; Figur 2c). VYNDAQEL-behandlade patienter hade efter
10
18 månader
mindre sänkning av TQOL än patienter som fick placebo, hos vilka man såg en
försämring under studien (p=0,05; Figur 2d).[15]
0
0
VYNDAQEL (n=45)
Placebo
2,0 (n=42)
p=0,04
70
2
50 4
40
6
30
20
8
FÖRSÄMRING AV TQOL
60
7,2
38
VYNDAQEL (n=64)
Placebo (n=61)
p=0,12
10 10
0
12
Efter 18 månader
Efter 18 månader
Medelförändring av TQOL från baseline
(EE-analys)
2d.
0
0,1
2
4
6
8
FÖRSÄMRINGav TQOL
Förändring från baseline av TQOL
60
Om VYNDAQEL
Responderfrekvenser
Förändring
från baseline (%)
av TQOL
2b.
2c.
Efter 18 månader
Medelförändring
av TQOL
från
baseline
Procent
av patienterna
med en
ökning
på <2
(ITT-analys)
poäng av NIS-LL (EE-analys)
8,9
VYNDAQEL (n=45)
Placebo (n=42)
p=0,05
10
12
Efter 18 månader
Figur 2c och 2d. Effekt av VYNDAQEL mätt med NIS-LL och Norfolk QOL-DN
jämfört med placebo (EE-analys).[15]
17
Effekt: Andra huvudsakliga
Sekundära endpoints visade att VYNDAQEL-behandling ledde till mindre försämring av neurologisk
funktion jämfört med placebo:[14]
• Förändring från baseline av NIS-LL jämfört med placebo: -51 % (p=0,03)
• Förändring från baseline av funktionen i tjocka nervfibrer jämfört med placebo: -53 % (p=0,07)
• Förändring från baseline av funktionen i tunna nervfibrer jämfört med placebo: -81 % (p=0,005)
3a.
Genomsnittlig förändring av NIS-LL under 18 månader
1
2
3
4
5
6
7
8
FÖRSÄMRING AV NEUROLOGISK FUNKTION
Förändring från baseline av NIS-LL
0
0
*
†
VYNDAQEL
Placebo
*p=0,377
†p=0,004
**p=0,027
**
6
Månader
12
18
3b.
Figur 3a. Medelförändring av NIS-LL från baseline i ITT-populationen, observerade fall.[15]
70
60
50
VYNDAQEL
Placebo
som
fått placebo
*
10
(n=49)
0
-10
-20
-30
-40
-50
WORSENING mBMI
Change From Baseline
[LSMEAN (SE)]
20
IMPROVING mBMI
Patienter
uppvisade dubbelt så stor försämring
av
(n=49)
*P<0.001
†
P=0.001 jämfört med VYNDAQEL-behandlade
neurologisk funktion
patienter efter
†
30
[15]
*
18 månader
mätt med NIS-LL
(n=60)
40
(n=56)
(n=50)
(n=46)
-60
-70
18
0
6
Months
12
18
sekundära endpoints
VYNDAQEL-behandlade patienter uppvisade förbättrad mBMI medan placebopatienterna
försämrades (Figur 3b).[15]
3b.
Förändring av mBMI från baseline
30
20
10
39,3
-10
-20
-30
-40
FÖRSÄMRING AV mBMI
0
Om VYNDAQEL
Förändring av mBMI från baseline
40
FÖRBÄTTRING AV mBMI
50
-33,8
VYNDAQEL
Placebo
p<0,001
-50
mBMI efter 18 månader (ITT)
Figur 3b. Medelförändring av mBMI från baseline i ITT-populationen, observerade fall.[15]
Patienter som behandlades med VYNDAQEL hade en genomsnittlig
ökning av mBMI vid varje besök under behandlingen. Efter 18 månader
förelåg en skillnad på 73,1 poäng mellan förändringen från baseline i
VYNDAQEL-gruppen (minsta kvadratmedelvärde [± medelfel] på 39,3 ± 11,5)
respektive placebogruppen (-33,8 ± 11,8)[15]
19
Fx-006 – en 12 månaders
på V30M
Flödet av patienter från Fx-005 till Fx-006 visas i figur 4. Patienter som tidigare hade behandlats
med VYNDAQEL fortsatte på VYNDAQEL och patienter som tidigare behandlats med placebo gick
över till att få VYNDAQEL i 12 månader.
Pivotal studie
Öppen studie
Säkerhetspopulation*
ITT-population
Patienter i ITT
som fullföljde
VYNDAQEL (n=65)
Fullföljde (n=47)
VYNDAQEL till
VYNDAQEL
20 mg/day (n=44)
VYNDAQEL till
VYNDAQEL
20 mg/day (n=38)†
VYNDAQEL till
VYNDAQEL
Fullföljde (n=33)‡
Placebo (n=63)
Fullföljde (n=44)
Placebo till
VYNDAQEL
20 mg/day (n=41)
Placebo till
VYNDAQEL
20 mg/day (n=33)†
Placebo till
VYNDAQEL
Fullföljde (n=30)‡
Fx-005-studien
Randomiserade
(N=128)
0 månader
18 månader
30 månader
Figur 4. Patientfördelning i den öppna fortsättningsstudien (Fx-006)[15,20]
Nittioen patienter i Fx-005-studien fullföljde 18 månaders behandling. Åttiosex patienter från
Fx-005 rekryterades till den öppna fortsättningsstudien. En patient rekryterades till studien men fick
aldrig behandling, varför säkerhetspopulationen utgjordes av de återstående 85 patienterna.[15,20]
ITT-populationen i den öppna fortsättningsstudien utgjordes därmed av 71 patienter (då 14
patienter exkluderats p.g.a. uppehåll i behandlingen på >2 månader mellan studierna, samtliga
14 kom att fullfölja studien).[20]
Sextiotre patienter i ITT-populationen fullföljde studien. Av de åtta patienter som avbröt var fem i
VYNDAQEL-VYNDAQEL -gruppen (levertransplantation: 4; återkallat samtycke:1) och tre i placebo
- VYNDAQEL -gruppen (levertransplantation:1; återkallat samtycke:2).[20]
Effekt av VYNDAQEL-behandling efter 30 månader
Data samlades in från den 18-månader långa pivotala studien och den 12-månader långa
öppna fortsättningsstudien. Under den öppna studien fortsatte de patienter som initialt hade
behandlats med VYNDAQEL sin behandling i ytterligare 12 månader, och patienter som initialt
hade fått placebo gick nu över till att få VYNDAQEL.
Den månatliga förändringstakten av NIS-LL under den 12 månader långa öppna
fortsättningsstudien liknade den som sågs hos de patienter som behandlades med
VYNDAQEL under den 18-månader långa randomiserade studieperioden (Figur 5).[20]
20
öppen fortsättningsstudie
-patienter
Genomsnittlig månatlig förändring
i NIS-LL enheter/månad
0.5
Förändringstakten i NIS-LL visar effekten
av VYNDAQEL i att bromsa sjukdomsförloppet
0.08
P=0.60
0.4
0.11
0.1
0.3
0.2
0.1
0
Studien Fx-005
(18-månader placebo)
Studien Fx-006
(18-månader Vyndaqel)
Placebo-VYNDAQEL (n=33)
Studien Fx-005
(18-månader)
VYNDAQEL (n=64)
Om VYNDAQEL
Figur 5. Genomsnittlig månatlig förändring av NIS-LL i den 18 månader långa pivotala studien och
den 12 månader långa öppna studien.[20]
Efter 30 månader hade patienter som behandlats hela tiden med VYNDAQEL 55,9 procent
bättre bevarad neurologisk funktion jämfört med patienter som stod på placebo i 18
månader och därefter behandling med VYNDAQEL i 18 månader.
Ytterligare en co-primär effektendpoint var förändringen från baseline till 18 månader av
livskvalitet, mätt såsom poängen för total livskvalitet (TQOL), enligt Norfolk Quality of LifeDiabetic Neuropathy-skalan. Fram till och med 18 månader, uppvisade den VYNDAQELbehandlade gruppen en bättre livskvalitet jämfört med placebogruppen. Denna skillnad
bibehölls till 30 månader, vilket tyder på att tidig insättning av VYNDAQEL kan få långsiktiga
positiva effekter på livskvaliteten. Dessutom såg man i perioden från 18 till 30 månader att
den tidigare försämringen av TQOL som setts hos placebobehandlade patienter hejdades av
VYNDAQEL i fortsättningsstudien.
- VYNDAQEL bromsade neurologisk progression med bibehållen
livskvalitet under 30 månader.
- Patienter som startade på VYNDAQEL uppvisade bättre resultat än
de som startade efter 18 månader på placebo.
21
Fx1A-201 – Effekt på
kliniskt utfall hos patienter med
Primärt syfte[21]
Att fastställa transtyretinstabiliseringen hos patienter med andra mutationer än V30M.
Sekundära mål[21]
• Att utvärdera säkerhet och tolerabilitet för VYNDAQEL hos patienter med andra mutationer än V30M
• Att bestämma plasmakoncentrationerna vid utvalda steady-state-tidpunkter
• Att utvärdera de kliniska utfallen hos patienter med andra mutationer än V30M
Totalt 21 patienter rekryterades och analyserades (ITT-population) i en 2-delad studie: VYNDAQEL
en gång dagligen i 6 veckor; patienter som fullföljde 6-veckorsbesöket fick fortsätta med en daglig
peroral VYNDAQEL-dos i upp till totalt 12 månader.
Samtliga patienter hade bekräftade andra mutationer än V30M: Gly47Ala, Ser77Tyr, Ser77Phe,
Ile107Val, Thr60Ala, Phe64Leu eller Asp38Ala.
Två post-hoc-analyser genomfördes på grund av den rapporterade höga prevalensen av kardiella
manifestationer vid andra TTR-mutationer än Val30Met. Man utvärderade förändringarna av
NTpro-BNP-halterna hos patienterna och undersökte förändringarna av ekokardiografiska
parametrar från baseline till 12 månader.
VYNDAQEL visade sig stabilisera TTR-tetramererna hos patienter
med andra mutationer än V30M[21]
Efter 6 veckors VYNDAQEL-behandling uppnådde 94,7 % av patienterna[18]
transtyretinstabilisering, och 100 % uppnådde stabilisering efter 6 och 12 månader.
Effekt på neurologisk funktion[21]
Förändring från baseline till 12 månader av NIS,
NIS-LL och NIS-UL i ITT-populationen
Förändring efter 6 månader
Förändring efter 12 månader
30
20
10
0
+
+
+
+
n=18
n=17
n=18
-10
-20
-30
n=17
n=18
n=19
NIS
NIS-LL
NIS-UL
Efter 12 månader var den genomsnittliga ökningen från baseline:
• NIS 5,3 (95 % CI: -1,0; 11,5; medianförändring: 1,6)
• NIS-LL* 2,7 (95 % CI: -0,4; 5,8; medianförändring: 1,0)
• NIS-UL* 2,5 (95 % CI: -1,2; 6,2; medianförändring: 0,5)
*Se appendix på sid. 27 för fullständiga definitioner
22
FÖRBÄTTRING
+
+
FÖRSÄMRING
Förändring av NIS-poäng
från baseline
40
TTR-stabilisering och
andra mutationer än V30M
Patienter med en högre baseline-NIS (>70) hade en större ökning av NIS (d.v.s. större försämring
av funktionsnedsättningarna) efter 12 månader jämfört med patienter med lägre baselinepoäng.
Tolv av de 18 patienterna med data efter 12 månader hade en NIS-förändring ≤4 poäng efter
12 månader. Dessa 12 patienter representerade alla studerade mutationer, vilket tyder på en
liknande behandlingseffekt för alla mutationer.
Livskvalitet och mBMI[21]
0
+
+
-60
6 månader
n=18
12 månader
100
0
+
+
-100
-200
-300
n=17
n=16
6 månader
12 månader
Om VYNDAQEL
n=19
200
FÖRSÄMRING
-40
FÖRBÄTTRING
-20
Förändring av mBMI från baseline
20
mBMI – förändring från baseline under
12 månader i ITT-populationen
FÖRBÄTTRING
40
300
FÖRSÄMRING
Förändring av TQOL från baseline
60
TQOL – förändring från baseline under
12 månader i ITT-populationen
Även om TQOL-poängen vid baseline indikerade en nedsatt livskvalitet, visar dessa data
att medel- och medianförändringarna av TQOL från baseline efter 6 och 12 månader
var försumbara, vilket indikerar att den övergripande livskvaliteten bibehölls under de 12
månaderna med VYNDAQEL-behandling.
Patienter som startar på en relativt normal mBMI vid baseline uppvisar en liten minskning från
baseline till 6 månader (medelförändring ± medelfel: -22,4±18,7; medianförändring: -26,7).
Därefter ökade den till 12 månader, vilket gav en liten positiv totalförändring från baseline till 12
månader**. Detta indikerar att den övergripande näringsstatusen bibehölls efter 12 månaders
VYNDAQEL-behandling.
Hjärtfunktion[21]
Trots en hög andel patienter med elektrokardiografiska och ekokardiografiska avvikelser vid
baseline (av vilka några hade flera års duration) såg man ingen kliniskt relevant förändring
av morfologiska eller funktionella parametrar under 12 månaders behandling. Fyra av de 12
patienterna uppvisade en ökning av kammarseptums tjocklek på ≥ 2 mm.
Analys av hjärtfrekvens och mätningar av EKG-intervall visade ingen effekt av VYNDAQEL på
hjärtsjukdom.
**medelförändring ± medelfel: 16,6 ± 22,3; medianförändring: 8,3
23
VYNDAQEL: Säkerhetsprofil
Sammantaget i alla kliniska studier var det 127 FAP-patienter som exponerades för VYNDAQELbehandling under i genomsnitt 538 dagar.[14]
Pivotal studie
I den pivotala studien var de oönskade händelserna (AE) i båda behandlingsgrupperna i allmänhet
lindriga eller måttliga. Fyra av 65 patienter (6,2 %) i VYNDAQEL-armen och 3 av 63 (4,8 %) i
placeboarmen avbröt medicineringen på grund av oönskade händelser.[15]
Totalt 11 patienter fick allvarliga oönskade händelser (SAE); 6 av 65 (9 %) bland VYNDAQELpatienterna och 5 av 63 (8 %) bland patienterna på placebo. Inga SAE rapporterades såsom
livshotande.[19] Läkemedelsbiverkningarna (ADR)* omfattade urinvägsinfektion, vaginal infektion,
diarré och övre buksmärta (tabell 1).[15,16] Läkemedelsbiverkningarna i denna studie var i allmänhet
lindriga eller måttliga.[15]
* ADR (läkemedelsbiverkningar) är oönskade händelser för vilka det finns grund att tro att det föreligger ett orsakssamband mellan läkemedlet
och den oönskade händelsen.[19]
LäkemedelsbiverkningarPlacebo VYNDAQEL
Urinvägsinfektion
12,7 %23,1 %
Vaginal infektion
1,6 %
Diarré
17,5 %26,2 %
Övre buksmärta
3,2 %
6,2 %
12,3 %
Tabell 1. Incidens av läkemedelsbiverkningar i VYNDAQEL-armen respektive placeboarmen.[15]
Öppen fortsättningsstudie
Under den öppna fortsättningsstudien var de oönskade händelserna av liknande art som
de som rapporterades i den 18-månader långa randomiserade studien och var i allmänhet
lindriga till måttliga i svårighetsgrad. Totalt 9 patienter rapporterade allvarliga oönskade
händelser; dessa var ej livshotande. Få oönskade händelser visade sig under den öppna
fortsättningsstudien och ingen patient avbröt behandlingen på grund av en sådan.[20]
Fx1A-201, annan mutation än V30M
Sjutton patienter (81 %) fick minst en oönskad händelse; de vanligaste bland dessa
(rapporterade hos ≥ 10 % av patienterna) var fallolyckor (fem patienter, 24 %), diarré (fem
patienter, 24 %), extremitetssmärta (fyra patienter, 19 %) och yrsel, dyspné, kräkningar och
förstoppning (tre patienter vardera, 14 %). Det inträffade inga dödsfall i studien på andra
mutationer än V30M. Totalt fyra allvarliga oönskade händelser inträffade (fotledsfraktur,
sjukdomskänsla, urinretention, och transitorisk ischemisk attack, vilken bedömdes som lindrig).
24
VYNDAQEL: Övergripande klinisk profil
Indikation
•VYNDAQEL är indicerat för behandling av TTR-amyloidos hos vuxna patienter med
symptomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer neurologisk försämring[14]
•VYNDAQEL bör läggas till standardbehandlingen vid behandling av FAP-patienter[14]
Verkningsmekanism
•Stabilisering av transtyretin förväntas ge en fördröjd neurologisk försämring hos patienter
med FAP[3,4]
–– Transtyretinstabilisering observerades hos 98 % av de V30M-patienter som
behandlades med VYNDAQEL i 18 månader[15]
–– 100 % av patienterna med en annan mutation än V30M uppnådde
transtyretinstabilisering efter 12 månader[15]
Om VYNDAQEL
Effekt
•VYNDAQEL är det första och enda läkemedlet som ger en fördröjning av den perifera
neurologiska försämringen hos vuxna patienter med symptomgivande FAP i stadium 1[14]
•Hos patienter behandlade med VYNDAQEL kunde 51%, 53% och 81% bibehållen
funktion påvisas i respektive neurologisk funktion (NIS-LL), funktioner medierade av
tjocka myeliniserade och tunna omyeliniserade nervfibrer (p=0.03, 0.07 respektive 0.005).[14,15]
•VYNDAQEL-behandlade patienter uppvisade en förbättrad mBMI, medan patienter på
placebo försämrades under den 18 månader långa dubbelblinda perioden av den pivotala
studien (p<0,001)[15]
Tolerabilitet och säkerhet
•I det kliniska programmet exponerades 127 FAP-patienter för VYNDAQEL-behandling
under i genomsnitt 538 dagar[14]
•VYNDAQEL tolererades i allmänhet väl av patienter med FAP[14]
Informationsmaterialet för läkare med information om riskhanteringen för Vyndaqel finns
tillgängligt för att hjälpa till att guida läkare vid förskrivning av Vyndaqel. Vänligen kontakta
Pfizer Medicinsk Information på 08-550 520 00 för att få en kopia av detta material.
25
Förskrivningsinformation
Vyndaqel® (tafamidis meglumin) N07XX08.
Rx-läkemedel utanför subventionssystemet. 20 mg mjuka kapslar.
Godkänd indikation: Vyndaqel är indikerad för behandling
av transtyretinamyloidos (TTR-amyloidos) hos vuxna med
symtomgivande polyneuropati i stadium 1, för att fördröja perifer
neurologisk försämring.
Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen
eller mot något hjälpämne.
Varningar och försiktighet: Fertila kvinnor ska använda lämplig
preventivmetod under behandling med Vyndaqel.
Senaste översyn av produktresumén: 2015-03-23.
För mer information se www.ema.europa.eu eller www.fass.se
t
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Dattilo PB. Familial (ATTR) amyloidosis misdiagnosed as primary (AL) variant: a case report. Cases J 2009;2:9295–9298.
Ando Y, et al. Transthyretin-related familial amyloidic polyneuropathy. Arch Neurol 2005;62:1057–1062.
Hou X, et al. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration. FEBS 2007;274:1637–1650.
Benson MD, et al. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007;36:411–423.
Zeldenrust SR. ATTR: diagnosis, prognosis, and treatment. In: Gertz MA, Rajkumar V, eds. Amyloidosis: Diagnosis and Treatment.
Humana Press;2010:191–204.
6. Roberts JR, et al. Amyloidosis, transthyretin-related. MedScape, Sep 15, 2009. Available at http://emedicine.medscape.com/
article/335301-overview. Accessed October 2013.
7. Planté-Bordeneuve V, et al. Diagnostic pitfalls in sporadic transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP). Neurology
2007;69:693–698.
8. Sekijima Y, et al. Pathogenesis of and therapeutic strategies to ameliorate the transthyretin amyloidosis. Curr Pharm Des 2008;4:3219–3230.
9. Coutinho P, et al. Forty years of experience with type 1 amyloid neuropathy: review of 483 cases. In: Glenner GG, e Costa PP, de Freitas
AF, eds. Amyloid and Amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica;1980:88–98.
10. Benson MD, et al. Review: Transthyretin amyloidosis. Amyloid: Int J Exp Clin Invest 1996:3:44–56.
11. Sekijima Y, et al. Familial transthyretin amyloidosis. In: Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle;
1993–2009.
12. Blom S, et al. Familial amyloidosis with polyneuropathy – type 1. A neurophysiological study of peripheral nerve function. Acta Neurol
Scand 1981;63:99–110.
13. Ando Y, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013;8(31):1–18.
14. VYNDAQEL Produktresumé, www.fass.se
15. Coelho T, et al. Tafamdis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: A randomized, controlled trial. Neurology 2012;79:785–792.
16. VYNDAQEL Assessment Report. European Medicines Agency (EMA); September 2011.
17. Bril V. NIS-LL: the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol
1999;41(suppl1):8–13.
18. Vinik EJ, et al. The Development and Validation of the Norfolk QOL-DN, a New Measure of Patients’ Perception of the Effects of Diabetes
and Diabetic Neuropathy. Diabetes Technol Ther 2005;3:497–508.
19. Pfizer Ltd. Data on file (Fx-005).
20. Coelho T, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2013 Aug 22.
[Epub ahead of print].
21. Merlini, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30Met transthyretin
amyloidosis. J Cardiovasc Trans Res 2013;6(6):1011–20.
26
Appendix
Läkemedelsbiverkningar
Oönskade händelser för vilka det finns grund att tro att det föreligger ett orsakssamband mellan läkemedlet och
den oönskade händelsen.[19]
Transtyretinstabilisering
Stabiliseringen av transtyretintetrameren mättes med användning av en assay som tagits fram för att bestämma
kvoten mellan transtyretinhalten i plasma före och efter denaturering med urea. Kvoten före VYNDAQELbehandling (baseline) och under behandling jämförs för att fastställa ”veckningsstabiliseringen”. Stabiliseringen
bedöms som positiv om det föreligger en förändring på >32 % från baseline.[19]
NIS-LL
NIS-LL är en kvantitativ neurologisk undersökning, som validerats för andra neuropatier, och som utvärderar
förändringar i muskelsvaghet, känsel och reflexaktivitet, speciellt i de nedre extremiteterna.
Den graderade skalan sträcker sig från normalvärdet på 0 poäng till det maximala värdet på 88 poäng, vilket
innebär fullständig funktionsnedsättning i de nedre extremiteterna.[16]
Norfolk NQOL-DN
NQOL-DN är en validerad skala för att bedöma förändringar i livskvalitet vid diabetesneuropati. Frågeformuläret
består av 35 poänggraderade komponenter som täcker in hela skalan. Komponenterna är ordnade tematiskt
i fem domäner: fysisk funktion/grovfiberneuropati, ADL-aktiviteter, symptom, tunnfiberneuropati och autonom
neuropati. Den totala livskvaliteten (TQOL) är summan av alla fem domänerna och kan sträcka sig från -2 till
135. Observera att högre totalpoäng på NQOL-DN indikerar sämre livskvalitet, och att om det från baseline till
en tidpunkt under behandlingen sker en höjning, indikerar detta alltså en försämrad livskvalitet jämfört med före
behandling.[19]
Grovfiberfunktion
Grovfiberfunktionen utvärderades med hjälp av Summated 7 Nerve Tests Normal Deviate Score (7 NTs nds).
7 NTs NDS är en sammansatt score baserad på en kombination av nervledningstest, hjärtfrekvenssvar på
djupandning och data från kvantitativ sensorisk testning. Högre poäng indikerar en försämring av
grovfiberfunktionen.[19]
Tunnfiberfunktion
Tunnfiberfunktionen utvärderades med hjälp av Summated 3 Nerve Tests Small fibre Normal Deviate Score
(3 NTSF nds). I 3 NTSF nds ingår komponenter som köldtröskel i nedre extremiteterna, värmesmärttröskel
i nedre extremiteterna och hjärtfrekvenssvar på djupandning. Högre poäng indikerar en försämring av
tunnfiberfunktionen.[19]
mBMI
Modifierat kroppsmasseindex (mBMI) är ett mått på nutritionsstatus, som kompenserar för den ödembildning
Förskrivningsinformation
till följd av undernäring som är förenad med FAP och således tar hänsyn till den oavsiktliga viktminskningen i
samband med denna sjukdom. mBMI speglar nutritionsstatus bättre än BMI, eftersom det korrigerar för effekten
på BMI av ödem orsakat av låga serumalbuminnivåer. mBMI beräknas genom att man multiplicerar BMI (kg/m2))
med serumalbuminhalten (g/L).[15]
27
Med tack till J. Kelly, TSRI, för bilden
Pfizer
Vetenskapsvägen 10
191 90 Sollentuna
Tel: 08-550 520 00
Fax: 08-550 520 10
www.pfizer.se
VYN20140509PSE05
Publiceringsdatum: september 2015