1. No category

FarmakognosiBakterier som källa och måltavla
Bakteriella symbionter
Insekter
Värd: Apterostigma dentigerum –
bladskärarmyra.
Substans: Dentigerumycin – en depsipeptid,
fungicid.
Bakterie: Pseudonocardia sp – en
aktinobakterie som myran bär i hålrum vid
lederna och ger näring genom exokrina körtlar.
Bakteriella symbionter
Sjöpungar
Värd: Lissoclinum patella – sjöpung.
Substans: Patellamide C – en makrocyklisk
peptid, cytotoxisk mot cancerceller.
Bakterie: Prochloron didemni – en
fotosyntetiserande cyanobakterie.
Bakteriella symbionter
Svampar
Värd: Rhizopus microsporus – svamp som
orsakar rotröta på risplantor.
Product: Rhizoxin – en makrocyklisk lakton,
antimitotisk tumörhämmare
Bakterie: Burkholderia rhizoxinica – en
proteobakterie som lever intracellulärt och
vars rhizoxinproduktion gör svampen
växtpatogen.
Återblick, Backlunds föreläsning
Bakterier i det fylogenetiska trädet
Antibiotika
Ämne producerat av en levande organism för att bekämpa en annan.
(cytotoxiska, antibakteriella, antivirala, anthelmintiska, spermicida,
fungicida, etc.)
Mekanismer:
•Cellväggssynteshämmare (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer,
glykopeptider)
•Cellmembranfunktionhämmare (polymyxin E, daptomycin)
•Proteinsynteshämmare (tetracykliner, makrolider, aminoglykosider,
klindamycin, kloramfenikol)
•Nukleinsyrasynteshämmare (kinoloner, metronidazol, rifampicin)
•Antimetaboliter (trimetoprim, sulfonamider)
Antibakteriella
verkningsmekanismer
Antibiotika från bakterier
Första antibakteriella substanserna från bakterier;
- nisin 1928 (Lactococcus lactis, laktobaciller, Gram-positiva bakterier)
- streptotricin 1942 (Streptomyces sp).
Runt 3000 kända antibiotika, 90% är från släktet Streptomyces (klassen Aktinobakterier),
(så som streptomycin, vancomycin, tetracykline, erytromycin, daptomycin m.m).
Substansnamnens ändelser
-mycin, -micin, -mucin, -cyclin
-mycin: en substans från bakterier ur gruppen aktinomyceter, så
som streptomyces, jordbakterier tidigare kända som
strålsvampar/mögelbakterier, trådformigt, grenat växtsätt som
påminner om svamparnas hyfer, därav namnet myc(o).
-micin: en substans från bakterier ur gruppen micromonospora,
(Gram-positiva bakterier) en vanlig jordbakterie som producerar
antibiotika så som gentamicin, verdamicin, mutamicin, sisomicin,
netilmicin och retymicin.
-mucin: ett slemämne, är egentligen en grupp av glykoproteiner
med långa peptidkedjor. Kommer av ordet muc(osa). Produceras
av eptitelvävnad hos animalia (djur).
-cyklin: en kategori polyketidantibiotika som producera också av
streptomyces sp. för att hämma tillväxten av konkurrerande
bakterier. De vanligaste preparaten är doxycyklin, tetracyklin och
lymecyklin.
Tillväxtmiljön dikterar
sekundärmetaboliterna
Faktorer som påverkar
sammansättningen och kvantiteten av
sekundärmetaboliter:
• Tillväxtmediet sammansättning
• Aerob/anaerob miljö
• Planktonisk/sessil tillväxt
• Konstitutiv/fakultativ expression
• Metabolitens kemiska stabilitet
• Odlingens densitet
• Värdorganismer (för symbionter)
Bakteriers odlingsdensitet
Biofilmer
Antibiotika från bakterier
Tetracykliner (polyketider),
inhiberar proteinsyntes på
G+ och G-.
Lipopeptider, daptomycin,
membran förstörande på G+.
Antibiotika från bakterier
Makrolider, erytromycin,
hämmar proteinsyntes hos G+.
Glykopeptider, vankomycin,
Inhiberar cellväggssyntes på G+.
Lantibiotika
Disulfidbryggor hos vanliga ribosomala peptider
Cystein-Cystein
Lantioninbryggor hos vissa peptider från bakterier
Cystein-Alanin/Alanin-S-Alanin
Lantibiotika
•
Produceras av Streptomyces
och Bacilli (Lactobacillus and
Streptococcus).
•
Drygt 50 st kända, ribosomala
produkter.
•
Membranförstörande och/eller
inhiberar cellväggsyntesen hos
G+ bakterier.
Nisin (koncerveringsmedel E234)
Antimikrobiella peptider (AMPs)
• I medeltal 32 aminosyror
• Katjoniska (nettoladdning +3)
• Amfifila
• Ofta helix struktur eller flera
disulfidbryggor.
• De flesta är membranförstörande
• Ribosomala produkter
• Bredspektrum aktivitet
(A) Mixed human β-defensin-2
(B) Looped insect thanatin
(C) β-sheeted crab polyphemusin and
(D) rabbit kidney defensin-1
(E) α-helical frog magainin-2
(F) extended bovine indolicidin
Antimikrobiella peptider (AMPs)
Men har identifierat 2438 naturligt förekommande AMP sekvenser.
Av dessa är 241 bakteriociner från bakterier, 2 från arkeer, 7 från protister, 12
från svamp, 311 från växter, and 1824 from djur, med följande aktiviteter:
Antivirala 147
Antifungala 898
Antiprotist 4
Antibakteriella - 2005
Antiparasit 75
Insekticida 23
Spermicida 10
Anti-HIV 93
Antitumör 170
Kemotaxiska 50
Antioxidanter 12
Enzym inhibitorer - 9
Antimikrobiella peptider (AMPs)
a)
b)
Typiskt kännetecken för AMP
Exemplet melittin, en antimikrobiella peptid från bigift.
3D-strukturen bildar en α-helix när den interagerar med
cellmembran (a), och har en aminosyraprofil där de
hydrofoba återkommer vart 3-4:e aminosyra, vilket gör
peptiden amfifil (b). Nedan är helixprojektionen av
melittin där de hydrofoba sidokedjorna är indikerade med
fyrkanter.
Det mänskliga cellmembranet
• Svag negativ nettoladdning
• Består till ca 40% av kolesterol
Fosfolipid
Kolesterol
Bakteriernas membran
• Hög negativ nettoladdning
på membranet
•Saknar kolesterol
AMPs - verkningsmekanism
Bakteriers indirekta roll i
farmakognosi
Bakterier som probiotika
Kroppen bär normalt på 10 ggr fler bakterier än mänskliga celler.
•Modulerar immunförsvaret (motverkar allergi och autoimmuna
sjukdomar).
•Kommensalier (de ”snälla” bakterierna) skyddar hud och tarm
från patogener genom att ta upp tillgänglig yta och näring, reglera
pH, producera substanser som hämmar andra bakterier.
•Producerar och underlättar upptag av näringsämnen i tarmen
(ex. vitamin K).
Fekal transplantation