Aktiniska keratoser - Hudens gäckande skugga

Aktiniska keratoser – Hudens gäckande skugga
Genom åren har de aktiniska keratoserna utgjort ett ständigt debattämne inom dermatologiska
kretsar vad gäller deras premaligna valör och därmed i vilken utsträckning de ska behandlas.
Utvecklingen har gått mot att aktiniska keratoser allt mer uppfattas som ett förstadium till
skivepitelcancer, men med en stor potential till spontan regression och relativt låg frekvens av
omvandling till manifest skivepitelcancer, en process som därtill vanligtvis löper över flera år. En
springande punkt avseende behandling är, i vad mån nu tillgängliga behandlingsmedel verkligen har
effekt på de aktiniska keratoser som de facto senare kommer att utvecklas till skivepitelcancer. I
detta avseende finns det idag ingen evidens vilket i kombination med en del av preparatens
medelmåttiga effekt och samtidigt höga frekvens av relativt snabba recidiv, väcker tvivel om hur stor
nytta vi gör. Å andra sidan finns det inte heller någon evidens för motsatsen varför det, på basen av
försiktighetsprincipen, får anses rimligt att behandla i varje fall de patienter med mer uttalade
solskador samt gruppen immunsupprimerade vilka löper stor risk för omvandling till manifest
skivepitelcancer. Dessa grupper bör remitteras till dermatolog då de oftast kräver en kombination av
åtgärder samt tätare kontroller. När det gäller patienter med enstaka aktiniska keratoser blir frågan
mer svårbesvarad och beroende av andra faktorer som ålder, annan sjuklighet och därmed förväntad
kvarvarande livslängd, behandlingens biverkningar och kosmetiska resttillstånd.
Kronisk UV-exposition är den grundläggande faktorn för utveckling av aktiniska keratoser och såväl
UVA- som UVB-strålningen har betydelse i den mutagena processen. UVA-strålningen skapar fria
syreradikaler som ger DNA-mutationer medan UVB har en mer direkt DNA-skadande effekt.
Mutationerna påverkar bland annat det tumörskyddande p53 systemet som dämpas och därmed kan
kloner av premaligna celler utvecklas. Förutom ovanstående förefaller även vissa HPV-virus, på basen
av egen aktivitet eller i kombination med UV-strålningens effekter har betydelse för utveckling av
aktiniska keratoser och skivepitelcancer inte minst bland immunsupprimerade patienter.
Ovanstående i kombination med att det på cytologisk nivå är omöjligt att skilja aktiniska keratoser
från skivepitelcancer och det faktum att det även på molekylär nivå finns stora likheter mellan
aktiniska keratoser och skivepitelcancer, har av naturliga skäl inneburit att man inom dermatologiska
kretsar i allt högre grad börjat betrakta aktiniska keratoser som skivepitelcancer in situ. Detta
ändrade synsätt kräver dock en viss fingertoppskänsla i relation till patienten då ordet cancer i
allmänhetens ögon har en mycket långtgående innebörd som inte står i rimlig proportion till
allvarlighetsgraden av aktiniska keratoser.
Förutom ovan nämnda kroniska solexposition utgör hög ålder, manligt kön, ljus hudtyp samt
immunsuppression klara riskfaktorer för utveckling av aktiniska keratoser. Ovanligare riskfaktorer är
genetiska syndrom som Xeroderma pigmentosum samt hudsjukdomar med förlust av pigmentering
som t.ex. vitiligo.
Frekvensen aktiniska keratoser i befolkningen varierar kraftigt internationellt sett beroende på ett
flertal faktorer som befolkningens etnicitet och därmed hudtyp, landets latitud i förhållande till
ekvatorn samt befolkningens och samhällets inställning till solning och aktiviteter som är kopplade till
hög solexposition. Australien med hög andel extremt ljushyllta, närhet till ekvatorn och en livsstil
som innefattar mycket utomhusaktivitet, toppar ligan med att upp till 60 % av befolkningen över 40
år har aktiniska keratoser. De australiensiska myndigheterna har dock ända sedan 60-talet i olika
kampanjer i media samt genom arbetsskyddslagstiftning kring solskydd på arbetsplatser och
allmänna ytor kommunicerat till befolkningen, vikten av solskydd och risken med stor solexposition.
Först nu har man börjat se de positiva effekterna av detta, framförallt i en utplaning och viss
minskning av nyinsjuknande i malignt melanom, vilket visar på vikten av långvarigt och uthålligt
preventivt arbete för att uppnå effekt. I Sverige ligger prevalensen sannolikt kring 10-20% av
befolkningen över 60 års ålder men siffrorna är osäkra och mörkertalet med all säkerhet stort.
När det gäller risken för transformering till skivepitelcancer är data ytterst osäkra men i en review
från 2013 har den uppskattats till mellan 0 och 0,53 % per aktinisk keratos och år. För kraftigt
immunsupprimerade som till exempel hjärt- och lungtransplanterade är siffrorna dock högre vilket
bör ligga till grund för ökad försiktighet vid bedömning.
Samtidigt som det finns en progression mot skivepitelcancer finns det också en hög grad av spontan
regression av enstaka aktiniska keratoser på 20-30 % vid uppföljning efter ett år. Har man däremot
större områden med solskadad hud och aktiniska keratoser, så kallad ”field cancerization” minskar
frekvensen spontan regression till mellan 0 och 7,2 % av patienterna.
De aktiniska keratoserna kan uppträda som enstaka lesioner men ofta uppvisar den omgivande
huden tecken på kronisk solskada som ytliga tunna kärl, pigmentrubbningar och rynkor. Kliniskt yttrar
sig aktiniska keratoser vanligtvis som 2-10 mm stora svagt till kraftigt erytematösa, ibland lätt
hyperpigmenterade, dåligt eller skarpt avgränsade maculära områden i huden. Ytan kan ofta kännas
sandpappersartad men förändringen kan också ha en mer eller mindre kraftig påbyggnad med
keratotiska fjäll dock utan infiltration av underliggande vävnad. Vid tecken till infiltration eller sår ska
manifest skivepitelcancer misstänkas och stansbiopsi eller excision utföras. Andra varningstecken
som bör föranleda biopsi är blödning, diameter över 10 mm, snabb storleksökning och uttalat
erytem. Mer uttalad pigmentering, klåda, smärta och uttalad hyperkeratos har också en viss
diagnostisk valör speciellt i kombination med ovanstående varningskriterier.
I behandlingssammanhang brukar man ofta dela in aktiniska keratoser i enlighet med en skala
framtagen av Olsen et al, i lätt, måttligt och kraftigt hyperkeratotiska aktiniska keratoser vilket delvis
kan spegla hur uttalade cellförändringarna är men också hur terapeutiskt svårbehandlade de kan
vara. Många av de krämberedningar som finns är registrerade för icke keratotiska till lätt keratotiska
aktiniska keratoser och vid behandling på hudkliniken med fotodynamisk terapi eller frysbehandling
med flytande kväve brukar man först avlägsna keratoserna med hjälp av kurretage (skrapning).
Solskydd
Alla patienter som söker för aktiniska keratoser, basalcellscancer, skivepitelcancer eller melanom
alternativt förefaller utsätta sig för mycket sol i arbetet eller på fritiden skall upplysas om vikten av
solskydd. Solskyddet kan delas upp i tre delar.



Undvika att i onödan vistas i direkt solljus när det är som starkast d.v.s. vanligen mellan
klockan 10-15, i Sverige under perioden april-september.
I möjligaste mån skydda sig med kläder, solhatt och solglasögon.
I Sverige under ovanstående period, dagligen oavsett väder, ha som morgonrutin att smörja
in solutsatta hudområden som ansikte, ytteröron, nacke, hårlösa delar av hjässan, hals,
dekolletage, underarmar och handryggar med solskyddsmedel SPF30 eller däröver.
Det är viktigt att man använder tillräcklig mängd och soliga dagar tänker på att förstärka med
ytterligare en applikation mitt på dagen. Vikten av regelbunden användning av solskyddsmedel har
visats i flera studier genom minskad incidens av nya aktiniska keratoser och minskning av totalantalet
redan existerande förändringar. En randomiserad studie med 4,5 års regelbunden användning av
solskyddsmedel och med uppföljningstider på 8 år har visat minskad incidens av manifest
skivepitelcancer i gruppen som regelbundet använde solskyddsmedel. Valet av varumärke har
mindre betydelse även om man bör väga in miljöhänsyn och undvika titan och zinkoxid. Varumärket
Actinica har fördelen att ha en doseringspump som ger rätt mängd till aktuella hudområden vilket
kan vara en fördel och underlätta appliceringen.
Exspektans
Exspektans kan övervägas särskilt vid enstaka och/eller lindriga förändringar samt vid hög ålder. I
kombination med adekvat solskydd enligt ovan och med en patient välinformerad om att söka vid
progress får riskerna med exspektans anses som minimala.
Kryobehandling med flytande kväve
Kryobehandling med flytande kväve lämpar sig bäst för enstaka (1-10) aktiniska keratoser spridda
över ett större område. Behandlingen innebär att man under ca 5-15 sek sprayar flytande kväve (192 °C) på och runt lesionen en till två gånger med mellanliggande upptiningsfas på 40-60 sek.
Behandlingen är oftast måttligt smärtsam och ger varierande grad av rodnad, svullnad och vätskning i
efterförloppet samt riskerar att lämna ett resttillstånd i form av ett depigmenterat ärr. Ju hårdare
frysning desto större risk för depigmentering men samtidigt större möjlighet till utläkning. Resultatet
är mycket beroende av den utförande läkarens erfarenhet och vana, varför siffrorna för total
utläkning och recidiv varierar kraftigt mellan 39-83 %. Därtill skall nämnas att samtliga grader av
aktiniska keratoser kan behandlas d.v.s. inte enbart de lättare former som en del av nedanstående
preparat har indikation för.
Kurettage, kirurgisk excision respektive laserbehandling
Skrapning med skarp slyngkurette kan utföras vad gäller enstaka aktiniska keratoser samt vid
immunsuppression men då oftast i kombination med annan behandling. Behandlingen kräver stor
vana hos utföraren och används nog inte i så stor utsträckning i Sverige som behandling av aktiniska
keratoser. Regelrätt kirurgisk excision är inte motiverat vid aktiniska keratoser förutom vid stark
misstanke om övergång i invasiv skivepitelcancer t.ex. om stansbiopsi visat aktinisk keratos men den
kliniska bilden talar för skivepitelcancer. Laserbehandling rekommenderas inte som behandling av
aktiniska keratoser.
Ingenol mebutat (Picato)
Den relativt nya substansen ingenol mebutat är en diterpen ursprungligen utvunnen från Euphorbia
peplus (rävtörel). Den utövar sin verkan genom att såväl inducera celldöd som att skapa en
inflammatorisk aktivitet i vävnaden. Gelen finns i två olika styrkor, 150 mikrogram/g för ansikte/hals
och 500 mikrog/g för lesioner på bål och extremiteter. Det rekommenderade behandlingsområdet är
begränsat till 25 cm2 även om det sannolikt inte finns några risker förknippat med att behandla större
områden. Den korta behandlingstiden, en gång dagligen i 3 respektive 2 dygn för icke
hyperkeratotiska, icke hypertrofiska aktiniska keratoser är mycket bra med hänsyn till compliance,
speciellt som effekten på vävnaden ofta uppkommer först när behandlingen är avslutad. Den
inflammatoriska aktiviteten i behandlade hudområden är oftast tämligen mild och kortvarig, 10-14
dagar, men enstaka patienter har fått tämligen kraftiga reaktioner inkluderande större eller mindre
blåsor. Total utläkning ligger dock endast på knappa 43 % vilket i kombination med rapporterade
recidivfrekvenser på drygt 50 % gör användningen tveksam. Den kliniska erfarenheten vid
hudenheterna i Skåne bekräftar ovanstående utfall i studier och reviews.
Imikvimod (Aldara, Zyclara)
Imikvimod är en immunmodulerare som via påverkan av toll-like receptors stimulerar till produktion
av interferon-α, IL-6 och TNF-α som i sin tur stimulerar immunsystemet till att utöva en antitumoral
effekt. Substansen finns i två olika styrkor, Aldara kräm 5 % och Zyclara kräm 3,75 %. Båda
preparaten är registrerade för behandling av icke hyperkeratotiska, icke hypertrofiska aktiniska
keratoser inom ansikte/skalp. För Zyclara gäller en applikation dagligen på kvällen i två
behandlingscykler om 14 dagar åtskilda av ett 14 dagar långt behandlingsuppehåll. Maximal
rekommenderad mängd kräm är två dospåsar vilket torde räcka för behandling av en panna eller
hjässa. Krämen skall tvättas bort efter 8 timmar. Med Aldara sker behandling på kvällen tre dagar per
vecka i 4 veckor och krämen skall tvättas av efter 8 timmar. Maximal rekommenderad mängd kräm är
en dospåse vilket räcker till ett ca 20-25 cm2 område. Om kvarvarande lesioner efter 4 veckors
behandlingsuppehåll kan behandlingen upprepas. Den inducerade inflammatoriska reaktionen är
relativt måttlig men en icke oväsentlig andel av patienterna får relativt kraftiga reaktioner varav
enstaka med influensaliknande allmänsymtom. Detta förefaller vara mer frekvent vid behandling
med Aldara än med Zyclara. Effektmässigt ligger total utläkning för Aldara kring 46 % medan den för
Zyclara ligger kring 35 %. Vad gäller recidivfrekvensen saknas i stort jämförbara data för Aldara
medan den för Zyclara ligger på strax under 60 %.
5-Fluorouracil+Salicylsyra (Actikerall)
5-Fluorouracil är en pyrimidinanalog tillhörande antimetaboliterna. Den verkar genom irreversibel
hämning av thymidylatsyntetas och används systemiskt som cytostatikum inom onkologin.
Substansen är registrerad för behandling av lätt till måttligt hyperkeratotiska aktiniska keratoser i
ansiktet, pannan och på hårlös hjässa d.v.s. även för mer uttalade lesioner än vad som är indikation
för preparaten ovan. Behandlingen utförs en gång dagligen i upp till 12 veckor och majoriteten av
patienterna utvecklar varierande grad av hudinflammation. Rekommenderad behandlingsyta är 25
cm2. Med en utläkning på 55 % och recidivfrekvens (38 %) förefaller detta preparat ha den bästa
totala effekten jämfört med övriga ovan redovisade preparat. Behandlingstid på upp till 12 veckor,
kan dock riskera att få en negativ inverkan på compliance vid behandling utanför studier liksom det
faktum att preparatet ännu inte ingår i läkemedelsförmånen. Patienten bör således informeras om
att det råder fri prissättning och att listpriset på Apoteket AB november 2015 var 490 kr.
Dokumentationen är ännu relativt sparsam även om det för 5-Fluorouracil i högre koncentration
finns viss dokumentation.
Vid de dermatologiska klinikerna har man lång och god erfarenhet av 5-fluorouracil utan
salicylsyretillsats, Efudix, i form av en 5 % kräm eller salva utan salicylsyrekomponent. Efudix, som
fortfarande är tillgänglig på licens framförallt för gravt sollederade respektive immunsupprimerade
patienter, används mycket internationellt och i brittiska guidelines har den länge varit
rekommenderad behandling. Tyvärr har inget läkemedelsföretag ansett sig vilja hålla en registrering i
Sverige, sannolikt pga patentutgång och höga lönsamhetskrav. Behandlingen som ges två gånger
dagligen, morgon och kväll i tre veckor ger relativt kraftiga reaktioner med ytliga ulcerationer och
inflammation i huden. Vanligen kan halva ansiktet/skalpen behandlas samtidigt d.v.s. betydligt större
ytor än för de nyare preparaten ovan. Ytor över 500 cm2 (23x23 cm) bör inte överskridas. Alla grader
av aktiniska keratoser kan behandlas. Olika studier har visat allt från 43 – 100 % total utläkning men
en systematisk review talar för en total utläkning i snitt på 49 %. Vad gäller recidivfrekvens finns det
dåligt med underlag men får antas vara i nivå med siffrorna för Actikerall ovan. Man skall dock
observera att studierna omfattar alla grader av aktiniska keratoser d.v.s. även de uttalade
förändringar som inte utgör indikation för ovanstående nyare preparat. Den långa behandlingstiden i
kombination med den ofta påtagliga hudreaktionen kräver en motiverad och välinformerad patient
för att uppnå hög compliance.
Diklofenak (Solaraze)
Den antiinflammatoriska substansen diklofenak gel 3 % antas utöva sin verkningsmekanism genom
inhibition av cyklooxygenas (COX), särskilt COX-2. Utan cyklooxygenas reduceras prostaglandin E2 syntesen vilket minskar dämpningen på immunsystemet vilket ökar möjligheten för kroppens
immunförsvar att ta hand om de aktiniska keratoserna. Gelen appliceras på huden 2 gånger dagligen
i 90 dagar och patienten skall undvika direkt solljus. Hudreaktionen är oftast mild till måttlig men den
långa behandlingstiden kan misstänkas påverka compliance. Total utläkning ligger i studier på 40 %
men erfarenhetsmässigt är recidivfrekvensen hög. I de senaste internationella riktlinjerna är
preparatet inte ett förstahandsval på någon indikation och man avråder från användning avseende
immunsupprimerade respektive vid enstaka lesioner.
Fotodynamisk terapi (PDT) och dagsljus PDT
Konventionell fotodynamisk terapi innebär att man efter ett ytligt kurettage applicerar en kräm
innehållande 5-aminolevulinsyra eller metylestern, metylaminolevulinsyra, under ocklusion i 3
timmar på behandlingsområdet och därefter belyser området med rött eller blått ljus. I de aktiniska
keratosernas celler ackumuleras och omvandlas molekylerna till fotoaktiva porfyriner, huvudsakligen
protoporfyrin IX. Vid belysning med ca 37 J/cm2 av rött ljus vilket tar ca 9 min uppnås cellskada och
celldöd. Kosmetiken är utmärkt och även stora områden kan behandlas. Effekten är bättre ju tunnare
lesionerna är. 10 % av patienterna kan dock uppleva näst intill intolerabel smärta vid belysningen
framförallt om stora områden behandlas. Total utläkning ligger i olika studier mellan 70-90% med en
relativt låg recidivfrekvens.
Vid dagsljus-PDT appliceras först en solskyddskräm på huden. Efter cirka 30 min utförs ett ytligt
kurettage varefter metyl/aminolevulinsyrakrämen appliceras i ett tjockt lager utan ocklusion. Inom
30 min ska patienten därefter kontinuerligt vistas i dagsljus, helst sittande, i solen men även måttlig
skugga går bra, under 2½ timme. Därefter torkar/tvättar patienten bort kvarvarande kräm och
undviker ytterligare solexposition resterande del av dygnet. Resultaten förefaller vara jämförbara
med konventionell PDT-behandling. Fördelarna ligger i att smärtproblematiken i stort sett försvinner
och att behandlingen blir mindre personalkrävande eftersom man slipper belysningsdelen.
Nackdelarna på våra skandinaviska breddgrader med osäker väderlek är att behandlingen endast kan
utföras under perioden april-september och inte vid regnväder, varav det senare kan vara
svårförenligt med planerad verksamhet.
Sammanfattning
Möjligen med undantag för PDT-behandling är behandlingseffektiviteten begränsad och för en del av
kräm/salvberedningarna närmast dålig sett till total utläkning med hänsyn taget till recidivfrekvens.
Det är fortfarande oklart i vilken utsträckning de olika registrerade preparaten verkligen förhindrar
skivepitelcancerutveckling men rimligen är chansen mindre ju lägre behandlingseffektivitet. I de
senaste evidens- och konsensusbaserade riktlinjerna från sammanslutningen för de olika
internationella dermatologiska sällskapen rekommenderas användning av kryobehandling, 5 % 5fluorouracil, 5 % imikvimod samt PDT för behandling av immunsupprimerade patienter, vilka ju har
den största risken att utveckla skivepitelcancer utgången från aktiniska keratoser. För enstaka
aktiniska keratoser hos immunkompetenta rekommenderas i första hand kryobehandling och i andra
hand i stort sett alla andra behandlingar nämnda ovan utom diklofenak, kirurgi och laserbehandling.
För gruppen med immunkompetenta med multipla aktiniska keratoser/field cancerization är man
mer splittrad i sin syn men rekommenderar i första hand 3,75 % imikvimod, PDT och med svagare
konsensus, fluorouracil och ingenol mebutat. I andra hand rekommenderades övriga ovannämnda
preparat. Skillnaden i rekommendation mellan immunkompetenta och immunsupprimerade
individer känns lite svårförklarlig men kan bero på att man för de immunsupprimerade, som ju löper
större risk för malignitetsutveckling, lägger större vikt vid effektivitet och mindre på eventuella
biverkningar medan man för de immunkompetenta i högre grad vägt in biverkningssidan och hur
besvärligt genomförandet av behandlingen är för patienten. PDT-behandling, 5 % fluorouracil och
kryobehandling med flytande kväve utförs vanligtvis inte inom primärvården. Baserat på
ovanstående och en bredare indikation förordar därför terapigruppen i första hand 5-Fluorouracil
med salicylsyra för behandling inom primärvården av enstaka eller multipla aktiniska keratoser i
kombination med ordentlig information om vikten av regelbundet och konsekvent solskydd.
Bertil Persson
för Terapigrupp Hud