Göran Tornling

Interstitiell lungsjukdom associerad till
myosit
Göran Tornling
Enheten för Lungmedicin
Institutionen för Medicin
Litteraturen kring myosit och ILD har
mer än tredubblats de senaste 15 åren
exp Myositis AND exp Lung Diseases, Interstitial
700
600
500
400
300
200
100
0
2000
Göran Tornling
2005
2010
2015
2 september 2015
2
Myosit kompliceras ofta med ILD
§  Prevalens ILD vid myosit rapporterad som 20-80%
à  Metod för ILD-diagnos avgörande för uppskattning av prevalens
§  ILD är associerad med hög morbiditet och mortalitet
ILD
Göran Tornling
Myosit
2 september 2015
3
ILD kan identifieras före eller efter myosit
§  348 konsekutiva patienter med myosit, varav 107 med ILD
à  20 ILD debut före klinisk myosit
à  69 ILD diagnostiserad samtidigt som myosit
à  18 ILD diagnostiserad efter myosit
§  32.7% förbättring av lungengagemang
§  15.9% progress av ILD
Marie I et al. 2011 Arthritis Rheum 63 3439
Göran Tornling
2 september 2015
4
Kliniska riskfaktorer för ILD hos
patienter med myosit
Med ILD
(n=83)
Utan ILD
(n=51)
P-värde
Artrit/artralgi
54,2%
17,6%
<0,05
Mekanikerhänder
16,9%
2,0%
<0,05
Raynaud’s
36,1%
2,0%
<0,05
Heliotropt exantem
44,6%
19,6%
<0,05
Feber
43.4%
21.6%
<0,05
Förhöjd SR
60.2%
35.3%
<0,05
Förhöjd CRP
55.4%
31.4%
<0,05
Anti-Jo-1
20.5%
5.9%
<0,05
Cen X et al. 2013 Clin Dev Immunol 648570
Göran Tornling
2 september 2015
5
Diagnos och uppföljning av ILD
§  Symtom
à  Dyspné, hosta
§  Kliniska fynd
à  Lungauskultation
§  Lungfunktion
à  FVC, TLC, DLCO
§  HRCT
§  Initial utredning vid diagnos
§  Uppföljning efter 3 månader,
därefter lämpligen var 6:e
månad
§  Riskfaktorer för ILD
motiverar tätare uppföljning
§  Extra uppföljning vid tillkomst
av lungsymtom eller allmän
aktivering av myosit
§  Biomarkörer
à  KL-6
à  SP-D
à  Anti-MDA5
Göran Tornling
2 september 2015
6
KL-6 – en lovande biomarkör för ILD vid
myosit
§  30 patienter med PM/DM (7 med ILD)
§  17 matchade kontroller
§  Med cut-off 549 U/ml: Sensitivitet för ILD 83%, specificitet 100%
Fathi M et al. 2012 J Int Med 271 589
Göran Tornling
2 september 2015
7
KL-6 och SP-D förändring under
behandling predikterar prognos
§  50 konsekutiva patienter med PM (n = 17) eller DM (n = 33) och
aktiv ILD; 6 döda i andningssvikt
§  Serum KL-6 and SP-D mättes var 2–4 vecka
§  Stegrade värden under de första 4 veckornas terapi (men inte
nivån vid en specifik tidpunkt) predikterar dålig prognos
Arai S et al. 2013 Modern Rheumatology 23 872
Göran Tornling
2 september 2015
8
Anti-MDA5 ak identifierar patienter med
myosit och snabbt progredierande ILD
§  Anti-Melanoma Differentiation-Associated Gene 5 Antibody
§  Anti-MDA5-positiva patienter hade jämfört med anti-MDA5negativa högre prevalens av snabbt progredierande ILD
§  Meta-analys från 16 studier (233 patienter)
à  Sensitivitet 77% (95% CI 64–87%)
à  Specificitet 86% (95% CI 79–90%)
à  Diagnostiskt odds ratio 20.41 (95% CI 9.02–46.20)
à  Area under sROC-kurva 0.89 (95% CI 0.63–0.98)
Chen Z et al. 2013 Arthritis Care Res 65 1316
Göran Tornling
2 september 2015
9
ILD är en heterogen grupp tillstånd
§  HRCT kan i allmänhet med god precision differentiera olika
histopatologiska ILD-diagnoser
§  Prognosen skiljer sig mellan olika HRCT-mönster
UIP
NSIP
DIP
RB
DAD
OP
Göran Tornling
ILD
Myosit
2 september 2015
10
HRCT-mönster predikterar mortalitet vid
PM/DM-ILD
51 patienter med nydiagnostiserad
PM/DM-associerad ILD
41% Konsolidering nedre lungfält
med ”ground-glass”
attenuering (GGA)
45% Retikulärt monster
8% Spridd GGA
6% Annan bild
log-rank test P=0.02
Tanizawa K et al. 2013 Resp Med 107 745
Göran Tornling
2 september 2015
11
Anti-ARS antikroppar förekommer vid
ILD även utan tecken på myosit
§  Anti-ARS antikroppar har rapporterats hos 5-10% av patienter
med ILD
§  Omkring hälften av dessa har även myosit
ASS
ILD
Göran Tornling
Myosit
2 september 2015
12
Risk för ILD skiljer sig mellan olika antiARS antikroppar
Jo-1, KS, OJ, PL-12, PL-7, EJ etc.
ASS
ILD
Göran Tornling
Myosit
2 september 2015
13
Risk för myosit respektive ILD varierar
mellan olika anti-ARS antikroppar
§  Multicenterstudie med 233 konsekutiva patienter med tre olika
anti-aminoacyl-tRNA-syntetas antikroppar
Vid diagnos
Progress
Anti-Jo1
N=160
Anti-PL7
N=25
Anti-PL12
N=48
Myosit
74%
40%
44%
ILD
67%
88%
80%
Muskler
8%
2%
17%
Lungor
21%
18%
22%
§  Klusteranalys påvisade olika ASS-fenotyper
à  Anti-Jo1 associerad med en bred fenotyp
à  Anti-PL7 och anti-PL12 mer begränsade till lungengagemang och
sämre överlevnad än de med anti-Jo1
à  Observationerna måste verifieras
Hervier B et al. 2012 Autoimm Rev 12 210
Göran Tornling
2 september 2015
14
ILD kan vara associerad med anti-ARS
antikroppar även utan myosit
§  36 patienter med ILD och anti-ARS antikroppar
à  16 med myosit
à  20 utan myosit
à  Patienter med myosit hade mer ofta feber, myalgi och stegrad CK
Takato H et al. 2013 Resp Med 107 128
Göran Tornling
2 september 2015
15
ILD kan vara associerad med anti-ARS
antikroppar även utan myosit
§  198 konsekutiva patienter med ILD
à  13 (6.6%) positiva för anti-syntetas antikroppar
§  Extrapulmonella manifestationer saknades hos 6 (46,2%) av dessa
Anti-syntetas
Antal patienter
Utan extrapulm.
EJ
6
3
PL-12
3
2
Jo-1
1
PL-7
1
OJ
1
KS
1
1
Watanabe K et al. 2011 Resp Med 105 1238
Göran Tornling
2 september 2015
16
Risk för ILD skiljer sig mellan olika antiARS antikroppar vid myosit
Metaanalys av 27 studier (3487 patienter) med myosit
Prevalens (% [95%CI]) av ILD med myosit-specifika
och myosit-associerade antikroppar
ARS (n=1462)
70 [67-73]
Jo1 (n=903)
66 [62-70]
Non-Jo1 (n=559)
84 [79-88]
Mi2 (n=154)
4 [1-11]
SRP (n=144)
15 [7-25]
PM-Scl (n=116)
38 [25-52]
U1RNP (n=226)
7 [1-24]
Ku (n=61]
27 [8-55]
Lega J-C et al. 2014 Autoimm Rev 13 883
Göran Tornling
2 september 2015
17
Olika kombinationer av ASS, myosit och
ILD skapar komplexa fenotyper
Jo-1, KS, OJ, PL-12, PL-7, EJ etc.
UIP
NSIP
DIP
RB
DAD
OP
Göran Tornling
ASS
ILD
Myosit
PM
DM
CADM
IBM
2 september 2015
18
Behandlingssvar inte alltid detsamma i
muskler och i lunga
§ 
§ 
§ 
§ 
34 patienter med anti-Ku antikroppar
11 (37%) myosit
11 (37%) ILD
9 myosit och ILD
§  10 patienter med myosit, varav 8 med ILD, behandlades med
hög dos kortison
à  Komplett remission av avseende muskler hos 73%
à  Ingen effekt på ILD hos 75%
Rigolet A et al. 2014 Medicine 91 95
Göran Tornling
2 september 2015
19
Behandling av myosit-assosierad ILD
§  High-dose steroids
§  Cyclosporine
§  Cyclophosphamide
§  Mycophenolate mofetil,
§  Azathioprine
§  Tacrolimus
TNF-α Antagonists
§  Etanercept
§  Infliximab
§  Adalimumab
Interleukin 1 Receptor Antagonist
§  Anakinra
Interleukin-6 Blocker
§  Tocilizumab
Anti-CD20 Monoclonal Antibody
§  Rituximab
Anti-CD25 Monoclonal Antibody
§  Basiliximab
Anti-CD52 Monoclonal Antibody
§  Alemtuzumab
Co-stimulation Modulator
§  Abatacept
Other Biologics
§  Falizumab
§  Alefacept
§  Natalizumab
§ 
Plasmapheresis
Retrospektiva observationsstudier
Göran Tornling
2 september 2015
20
Behandling av idiopatisk lungfibros
§  Nintedanib (Ofev, Vargatef)
§  Pirfenidone (Esbriet)
§  Bägge dämpar hastigheten av progress till hälften
§  Inte prövade vid ILD associerad med myosit (eller andra
reumatiska sjukdomar)
Göran Tornling
2 september 2015
21
Behandling av myosit-associerad ILD
I brist på kontrollerade studier kan en stegvis ökande behandling
vara ett rimligt alternativ:
1.  Cortikosteroider
2.  Immunsuppressiva läkemedel
•  Cyklofosfamid
•  Cyclosporine A
•  Tacrolimus
3.  Biologiska läkemedel
Göran Tornling
2 september 2015
22
Myosit och ILD – Sammanfattning och
tankar från en lungmedicinare
§  ILD är vanligt vid myosit – morbiditet och mortalitet är hög
§  Under senare år har vi fått ökande förståelsen av komplexa
fenotyper avseende anti-syntetas antikroppar, klinisk
presentation av muskel- och hudengagemang samt olika typer
av interstitiell lungsjukdom
§  Patienter med myosit bör utredas för lungengagemang
à  vid diagnos av myosit
à  regelbundet under sjukdomsförloppet, i synnerhet om patienter
uppvisar riskfaktorer för ILD
à  vid nytillkomna lungsymtom eller generella aktivitetstecken
§  Utredningen bör omfatta lungfunktionstest och HRCT
à  biomarkörer kan övervägas
§  Vid (snabbt) progress av lungengagemang kan (experimentell)
farmakologisk behandling övervägas
§  Träning kan hjälpa patienten att hantera sina lungsymtom
Göran Tornling
2 september 2015
23