NEFRIT VID SLE
Agneta Zickert
Reumatologiska kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
Innehåll
•
•
•
•
•
SLE
Fall
SLE-nefrit
Patogenes
Behandling
Systemisk lupus erythematosus (SLE)
• Kronisk inflammatorisk sjukdom
– Multipla organ engagerade
– Produktion av antikroppar mot kärnantigen
(ANA)
– Deposition av immunkomplex ledande till
inflammation och vävnadsskada
Prototyp för systemisk autoimmun sjukdom
SLE
• Kvinnor:män, 9:1
• Debutålder 15-40 år
• Prevalens ca 0,05 %
• Många organ involverade
• Patogenesen oklar, genetiska faktorer, miljöfaktorer och
hormonell påverkan
SLE
• Klinisk bild mycket varierande:
– mild (hud, leder, slemhinnor)
– allvarlig (njurar, CNS, hemolytisk anemi)
• Skovvis förlöpande
• Nefrit hos ca 35% av pat – associerat
med sämre prognos
Hur ofta drabbas olika organsystem?
•
•
•
•
•
•
•
•
Allmänsymtom 80%*
Artrit/artralgi 80%*
Hud/slemhinnor 75%*
Pleurit 30%
(lungor 10%)
Pericardit 20%
Blodbild 50%
Nervsystem 55%
Njurar 30% (-60%)
*= vanligaste debutsymtomen
Butterfly rash
Discoid rash
Oral ulcer
Fall, Charlotta
• 25-årig kvinna som söker på
VC pga trötthet och ledvärk
sedan 4 veckor
• Mild polyartrit
• Diagnosförslag?
• Vad göra?
Fall
• SR 30, CRP 5, Hb 120
• RF neg, CCP neg, ANA pos
• Är det SLE ?
• Var det rätt att ta ANA?
• Vid kontakt per telefon med pat, mindre
ledbesvär. Mår bättre.
Fall
•
•
•
•
Pat kommer åter 6 veckor senare
Hudutslag, bränt sig kraftigt i solen
Trött!
Feber, ont vid djupandning
• Hb 115, LPK 4,2, TPK 200. SR 45 CRP 5
• Rtg visar pleurit
• Är det SLE ?
Är det SLE ?
Hur ställa diagnos?
• Anamnes
• Status
• Lab
• Immunlab
• Rtg
• Fyslab
• PAD
Beroende på klinisk bild/organmanifestationer
SLE - Klassifikationskriterier
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Fjärilserytem
Diskoida hudutslag
Fotosensitivitet
Munsår
Artrit
Serosit (perikardit, pleurit)
Njurpåverkan (nefrit)
Neurologiska manifestationer (epilepsi, psykos)
Hematologiska manifestationer (hemolytisk anemi,
leukopeni, trombocytopeni)
10. Immunologisk störning (DNA-ak, anti-Sm, kardiolipin- antikroppar)
11. Antinukleära antikroppar (ANA)
4/11 kriterier → SLE
Diagnostik
• Diagnostiska kriterier för SLE saknas!
• SLE diagnostik i praktiken
– Minst 2 organsystem involverade
– Immunologiska fynd
– Avsaknad av bättre diagnos
t.ex. artrit, pleurit, ANA
• Nefrit hos ca 35% av pat – associerat med
sämre prognos
• Kompletterande provtagning??
• U-status: 3 + ery, 3 + alb
• Krea 70
• ANA pos
– DNA ak pos, Sm pos
• Vad göra nu?
• dU-albumin 2,5 g (<30 mg)
• U-sediment visar inga cylindrar
• VAD GÖRA??
Nefrit klass IV-G
blodkärl
kapillär
mesangium
urinrum
podocyt
Bowmans kapsel
Urinary space
mesangium
Bowmans capsule
epithelium
capillary
Histopatologisk utredning:
Ljusmikroskopi
Immunflourescens (IFL)
Elektronmikroskopi
Ljusmikroskopi
• Bedömning av morfologi
• Matrixökning, cellproliferation, kapillärväggtjocklek
• Nekroser/crescents
• Minst 10 glomeruli för bra bedömning
Immunoflourescens
• Depositioner av immunoglobuliner och komplement
• Var och vilka?
• Immunoglobuliner (IgG, IgM, IgA)
• Komplement (C3, C1q)
Elektronmikroskopi
• Lokalisering av immundepositioner
• Bedömning av basalmembran, podocyter
Klassifikation av biopsi grundar sig på var
immundepositioner finns
• Mesangiell
• Endocapillär
• Epitelial
Proliferande endocapillära celler
→ occlusion av kapillärlumen
→ glomerulära filtrationsytan minskar
class II - mesangial
Klass IV global
ISN klassifikation 2004 – SLE nefrit
• I
Normal glomeruli, mesangiella
immundepositioner.
• II Mesangiell hypercellularitet med
immundepositioner
• III Fokal (<50%) glomerulonefrit med endocapillär
proliferation) och subendotelial immundeposition.
• IV Diffus (>50%) GN, segmentell (IV-S) respektive
global (IV-G) med endocapillär proliferation och
subendoteliala immundepostioner
• V Membranös, subepiteliala depositioner och
basalmembransförtjockning
• VI Avancerad skleros
• Aktiva och kroniska lesioner
”Nekroser och crescents”
• Tecken på allvarlig och destruerande inflammation
• Förekommer vid olika typer av glomerulonefriter/
vaskuliter
• Nekros - kapillärväggarna rupturerar
– Fibrin läcker ut
• Crescent (halvmåne)
– Epitelet i Bowmans kapsel prolifererar in i urinrummet
Varför får man SLE?
Vad beror SLE på??
Teori: Fel i kroppens sophantering??
Debris från döda celler m.m transporteras ej bort utan exponeras för
immunsystemet. Detta aktiveras då mot kroppsegna substanser → autoimmun
sjukdom)??
Etiologi
• Genetiska faktorer
– Concordance 25% monocygot tvilling
– Över 40 riskgener beskrivna
• Flertalet involverade i reglering av immunsystemet
• Vanliga genvarianter med litet genomslag
• GWAS
– Ovanliga gener med stort genomslag t.ex
komplementdefekter (C1q brist)
• > 90% utvecklar SLE
• Miljö
– Sol
– Läkemedel
– Infektioner?
– Rökning?
– Födoämnen?
• Hormonell påverkan
Varför drabbas i huvudsak kvinnor?
– Östrogen involverat i immunreglering
– Vissa riskgener är lokaliserade på X-kromosom
Immunologi vid SLE
• Multipla störningar i både medfödda och
adaptiva immunsystemet
• Abnorm B-cellsaktivitet (prod av autoantikroppar
mm) och T-cellsaktivitet
• Monocyter och makrofager har defekt clearance
av apoptotiskt material
• Ökad produktion av cytokiner: IFN-α, IL-6, IFN-γ,
TNF-α, BLYS, IL-17 mfl
T-cell
APC
B-cell
Biopsi Charlotta
ISN IV-G
Vad göra?
Behandling SLE-nefrit
• Klass I-II
Ingen specifik behandling
• Klass III-IV
Steroider initial högdos
Cyklofosfamid eller
Mykofenolatmofetil (MMF)
Blodtrycksbeh (ACE-hämmare)
• Klass V
Behandla hypertoni,hyperlipidemi
MMF (cyklofosfamid, cyklosporin)
Steroider
Charlotta
• Fick 40 mg Prednisolon
• Insattes på Cellcept 2 g/dag
• ACE-hämmare
Mål med behandling
• Bevara njurfunktion!
• Minimera biverkningar
• Induktionsfas
– Få patienten i remission
– ca 6 månader
• Remissionsbevarande fas
– Hålla patienten i remission
– 6 mån – minst 2 år
Glomerulonefrit – njurskada
Långvarig inflammation leder till
- Ärrbildning och skleros av glomeruli
- Interstitiell fibros och tubulär atrofi
Peritoneal
dialysis
Hemodialys
End-stage renal disease
(ESRD)
Kidney
transplantation
Hur avgöra behandlingseffekt?
• Tidigt svar på behandling viktigt för
långtidsprognos
•
•
•
•
•
•
proteinuri
urinsediment
s-albumin
anti-dsDNA
komplement, C4, C3, C1q
kreatinin
• Ny njurbiopsi (rebiopsi) ? – ingen konsensus
Charlotta
• Rebiopsi efter 6 månader
• Nefrit klass II
• Krea 75, s-alb 31, dU-albumin 0,2
• Fortsatt Cellcept, prednisolonnedtrappning
Lupus Nefrit (LN)
25-60 % av SLE-patienter
• Proteinuri, hematuri, njurfunktionsnedsättning
• Prognosen förbättrad MEN
– Alla svarar inte på standardbehandling
– Biverkningar
– 10 (-25%) går till njursvikt (ffa klass III-IV)
– SLE pat med nefrit har mer hypertoni, hyperlipidemi
och kardiovaskulär sjuklighet
• Män med SLE får oftare nefrit och har sämre prognos
Behandling framtid
• Anti B-cellsbehandling (Rituximab) många studier och
fallrapporter finns
• Anti- Blys (BAFF). Påverkar proliferation och utmognad av
B-celler (belimumab), registrerat SLE (men ej för nefrit)
• Påverka cytokiner (anti-IFNɑ mm), T-celler (?), interaktion
B- och T-celler mm
• Behov av mer specifik terapi
Sammanfattning
• Njurengagemang vid SLE allvarligt
• Tidig terapi förhindrar uppkomst av organskada och
förbättrar prognos
• Njurbiopsi viktigt utvärderingsinstrument
• Nya behandlingar behövs
• Glöm inte: Urinsticka!!!
Frågor