Information från Läkemedelsverket nr 3 2015
Information Information från från Läkemedelsverket Läkemedelsverket Årgång 24 • supplement Årgång 26•• september nummer 32013 • maj 2015 sid 26 Läkemedelsbehandling vid astma – behandlingsrekommendation Astma är en av våra folksjukdomar – uppskattningsvis 10 % av befolkningen i Sverige har astma. Hos ungefär hälften av dem som har astma är sjukdomen lindrig, men den kan även ge svåra och ibland livshotande symtom. Det är därför viktigt att astma diagnostiseras och behandlas korrekt. Läkemedelsverkets uppdaterade rekommendation för läkemedelsbehandling av astma hos vuxna och barn tar upp såväl underhållsbehandling som behandling av akuta astmasymtom. sid 4 Biverkningsrapporter för 2014 Biverkningsrapportering för både människor och djur utgör ett viktigt instrument för att öka vår kunskap om läkemedel. Det möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar och ger därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning. Varje år sammanställer Läkemedelsverket de läkemedelsbiverkningar hos människor respektive djur som har rapporterats till myndigheten. sid 20 Hantering av jävsfrågor Läkemedelsverket måste som statlig myndighet leva upp till de grundlagsskyddade kraven på saklighet och opartiskhet. Det gäller även när vi anlitar externa experter, till exempel vid framtagande av behandlingsrekommendationer. Jävsdeklarationer begärs därför in och bedöms innan ett uppdrag påbörjas. sid 24 Ny rutin på GIC för att utesluta farligt giftig svamp Sommar och höst får Giftinformationscentralen (GIC) många samtal om svamp. I vissa fall kan man i samtalet inte utesluta att det handlar om en farligt giftig svamp. I samarbete med en svampexpert har GIC utarbetat en rutin för att i dessa fall ta emot foton på svampar via e-post och MMS för identifiering. Tidig identifiering är av stort värde så att behandling vid behov kan sättas in innan symtom uppkommit. sid 67 sid 82 Läkemedelsmonografier TLV informerar Ilaris (kanakinumab) – ny indikation Eylea (aflibercept) – ny indikation Iluvien (fluocinolonacetonid) Ozurdex (dexametason) – ny indikation approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics www.lakemedelsverket.se www.lakemedelsverket.se L E DA R S I DA Alla känner vi någon i vår närhet som har astma i någon form. I hela världen finns det cirka 235 miljoner människor som har astma. I Sverige är det cirka tio procent av befolkningen som har astma och ungefär hälften av patienterna med astma har en lindrig variant av sjukdomen. Idag kan en allmänläkare ha upp till 250 patienter i sitt område med astmabesvär i olika grader. Läs mer om de nya rekommendationerna om behandling av astma på sidan 26. I detta nummer kan du också läsa om den human- och veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen för 2014. Under året har Läkemedelsverket sammanlagt fått in 6 781 respektive 486 rapporter. Vidare kan du läsa om att läkemedelssubstanser är vanliga i kosttillskott som sägs förbättra potensen. Produkterna har marknadsförts med att de innehåller växtextrakt men har visat sig innehålla substanser såsom sildenafil, tadalafil och vardenafil. Dessa ämnen finns idag i godkända läkemedel mot erektil dysfunktion. Av tretton undersökta produkter innehöll nio produkter odeklarerade läkemedelssubstanser. Giftinformationscentralen berättar om sin nya rutin för identifiering av giftiga svampar. Om det och mycket annat kan du läsa i detta nummer av Information från Läkemedelsverket. Då generaldirektör Catarina Andersson Forsman är sjukskriven har jag sedan den första mars haft uppdraget att vara tillförordnad generaldirektör för Läkemedelsverket. Det är ett uppdrag som jag går in för med stort engagemang och glädje på grund av Läkemedelsverkets viktiga upppgift. Mitt uppdrag som tillförordnad generaldirektör sträcker sig fram till att generaldirektör Catarina Andersson Forsman är tillbaka. Till dess vill jag önska er en intressant läsning av detta nummer av Information från Läkemedelsverket. Försommarhälsningar från Uppsala Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll. Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: [email protected] Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU). En av tio svenskar har astma INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Läkemedelsmonografier Inrapporterade biverkningar 2014 från hälsooch sjukvården samt konsumenter .............................................. 4 Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2014 ......................................................................................................... 10 Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet .................... 17 Läkemedelssubstanser vanliga i kosttillskott för förbättrad potens ............................................................................... 18 En film om växtbaserade läkemedel .......................................... 19 Läkemedelsverkets hantering av jävsfrågor vid anlitande av externa experter .......................................................... 20 Avvikelser ska markeras med ”obs” på receptet ............ 21 Rätt användning av antibiotika och miljökrav på tillverkningen är avgörande ........................................................ 21 Ilaris (kanakinumab) – ny indikation ........................................... 67 Nya godkännanden för behandling av synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem .......................................... 69 Eylea (aflibercept) – ny indikation ................................................. 70 Iluvien (fluocinolonacetonid) ............................................................. 73 Ozurdex (dexametason) – ny indikation ................................... 78 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar .............................................................................................. 82 Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 23 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88 Giftinformationscentralen Giftinformationscentralen ................................................................ 24 Läkemedelsbehandling vid astma – Behandlingsrekommendation ................................................... 26 – Bakgrundsdokumentation ........................................................... 44 Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostik .......................................................................................................... 45 Inhalationssteroider vid astma ........................................................ 49 Beta-2-stimulerare ..................................................................................... 52 Antileukotriener ............................................................................................ 55 Barnastma ......................................................................................................... 57 Svårbehandlad astma ........................................................................... 62 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 3 NYHE TER OCH R APPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Inrapporterade biverkningar 2014 från hälsooch sjukvården samt konsumenter Varje år sammanställer Läkemedelsverket de biverkningar som hälso- och sjukvården samt konsumenter har rapporterat till myndigheten. Under 2014 tog Läkemedelsverket emot 6 781 (dubbletter och icke valida rapporter ej medräknade) rapporter om biverkningar. 5 421 av rapporterna kom från den svenska hälso- och sjukvården, vilket innebär en ökning med åtta procent jämfört med året innan. Från konsumenter ökade rapporteringen med 34 procent jämfört med året innan. Totalt 1 360 rapporter om biverkningar togs emot från konsumenter under 2014. ett och samma fall. Åttio procent av hälso- och sjukvårdsrapporterna kommer från läkare. Biverkningsrapporteringen från sjuksköterskor har minskat under de senaste åren. Det är därför angeläget att framhålla att biverkningsrapportering från sjuksköterskor är ett värdefullt bidrag till en ökad patientsäkerhet och till kunskapen om läkemedelsbiverkningar. Konsumentrapporteringen svarar för cirka 20 procent av den totala biverkningsrapporteringen till Läkemedelsverket. Tabell I. Vem rapporterar? Rapportör Antal rapportörer 2014 Varför behövs biverkningsrapportering? Hälso- och sjukvård 5 430* Vid godkännandet av nya läkemedel är de vanligaste biverkningarna ofta kända men kunskapen om mer ovanliga biverkningar kan vara begränsad. En effektiv biverkningsrapportering är därför av stor betydelse för att klargöra riskprofilen hos nya läkemedel eftersom ovanliga biverkningar inte alltid kan identifieras i kliniska prövningar. När läkemedlen är godkända tillkommer också nya patientgrupper som inte inkluderats i kliniska prövningar. Vidare kan läkemedelsinteraktioner ge upphov till biverkningar som inte tidigare varit kända. Även annan användning än den avsedda kan resultera i biverkningar, till exempel off label-användning (användning utanför godkänd indikation) och missbruk. Vid långtidsanvändning kan också nya biverkningar tillkomma som inte har registrerats i kliniska prövningar. Läkare Sjuksköterska Farmaceut Tandläkare Övriga 4 363 728 289 49 1 Konsument 1 392* Vem rapporterar biverkningar? Enligt Läkemedelsverkets föreskrift LVFS 2012:14 ska den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (i praktiken läkare, tandläkare, sjuksköterskor och farmaceuter) rapportera alla misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Det finns inte något formellt krav för farmaceuter i detaljhandeln att rapportera biverkningar även om de rekommenderas att göra det. För konsumenter finns inte heller något formellt krav att rapportera men konsumentrapporteringen ger Läkemedelsverket en kompletterande bild av läkemedlens bieffekter. I Tabell I visas hur många rapportörer från respektive yrkesgrupp som har rapporterat biverkningar till Läkemedelsverket under 2014. Det kan förekomma flera rapportörer för 4 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 *Tabell I sammanfattar antalet rapportörer, d.v.s. inte antal rapporter. Exempelvis innehåller en del rapporter information från både konsument och hälso- och sjukvård. Dessa räknas i Tabell I både som konsument- och hälso- och sjukvårdsrapportörer. Vad ska rapporteras? Biverkningarna behöver inte vara bekräftade utan det räcker med misstanken om att det föreligger en biverkning för att rapportera den. Det innebär att den som rapporterar in biverkningen inte behöver ha tagit ställning till om ett orsakssamband föreligger mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Hur rapporteras biverkningar? Det finns idag två sätt att rapportera biverkningar både från sjukvården och för konsumenter. I första hand ska rapporteringen ske elektroniskt via Läkemedelsverkets e-tjänst och i andra hand via pappersblanketter. Samtliga e-tjänster och blanketter finns på Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se). Rapportering via e-formulär sker på ett säkert sätt och uppfyller kraven för säker hantering av personuppgifter. NYHE TER OCH R APPORTER Vad händer med min rapport? Biverkningarnas allvarlighetsgrad Inkomna biverkningsrapporter granskas systematiskt av utredare på Läkemedelsverket som gör en bedömning om det kan föreligga ett orsakssamband mellan läkemedlet och den aktuella händelsen. Detta kan ske antingen med den enskilda rapporten i fokus eller i en analys där flera likartade rapporter bedöms för att avgöra om det föreligger en signal om en ny okänd biverkning. Vid sambandsbedömningen beaktas faktorer såsom tidssamband från intag av läkemedel till inträffad misstänkt biverkning, patientens grundsjukdom/ar, dosering av läkemedel och samtidigt intag av andra läkemedel. I de fall ett möjligt samband mellan läkemedlet och den uppkomna händelsen för en enskild rapport har bedömts föreligga är detta emellertid inte detsamma som att ett orsakssamband mellan läkemedlet och den misstänkta biverkningen har säkerställts. Dessutom är sambandsbedömningen ett dynamiskt begrepp som kan förändras med tiden allteftersom ny information tillkommer. Efter granskning lagras rapporterna i Läkemedelsverkets biverkningsdatabas. Rapporter om allvarliga biverkningar överförs i avidentifierat skick från myndigheten till den EUgemensamma biverkningsdatabasen EudraVigilance. Där utgör dessa rapporter en del av underlaget för den europeiska säkerhetsövervakningen av läkemedel. Biverkningsrapporter indelas efter allvarlighetsgrad. En allvarlig biverkning är en sådan som leder till döden, är livshotande, nödvändiggör eller förlänger sjukhusvård, leder till invalidisering, medför missbildning eller bedöms vara en annan medicinskt viktig händelse. Hur går signaldetektion till? Utöver granskning av varje nyinkommen rapport genomförs även regelbunden signaldetektion i den nationella biverkningsdatabasen för att detektera möjliga nya biverkningar. Detekterade potentiella signaler valideras för att avgöra om det behövs åtgärder från myndigheten för att öka patientsäkerheten. Som en del i det europeiska samarbetet utför Läkemedelsverket även signaldetektion i EudraVigilance samt bedömer signaler från andra länder. Med en väl fungerande biverkningsrapportering ökar möjligheterna att viktiga säkerhetssignaler om okända allvarliga biverkningar upptäcks så snabbt som möjligt. Hur ska biverkningsstatistiken tolkas? Uppgifterna från Läkemedelsverkets biverkningsdatabas kan inte användas för att dra direkta slutsatser om huruvida ett visst läkemedel har orsakat en specifik biverkning eller orsakat ett dödsfall. Den rapporterade reaktionen kan vara orsakad av läkemedlet i fråga men kan även vara orsakad av andra läkemedel som patienten behandlas med, patientens bakomliggande sjukdom, eller ha uppkommit på annat sätt oberoende av läkemedlet. Antalet rapporter kan påverkas av hur stor läkemedelsförbrukningen är i befolkningen, men också av om man har en intensifierad rapportering via exempelvis kvalitetsregister. Ett stort antal biverkningsrapporter för ett läkemedel behöver därför inte betyda att det är mindre säkert jämfört med ett läkemedel där färre biverkningsrapporter har inkommit. Den enskilda biverkningsrapporten ska ses som en pusselbit i ett mönster där slutsatser om eventuellt samband kan dras först efter analys av andra liknande rapporter och efter att ha tagit resultaten från andra tillgängliga källor, exempelvis kliniska studier, i beaktande. Biverkningsstatistik för 2014 Biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården I Figur 1 visas det totala antalet biverkningsrapporter per år. Antalet inkomna rapporter per år har sedan 2010 varit ungefär 5 000 och har under 2014 ökat till 5 421 rapporter. Andelen allvarliga rapporter har ökat under de senaste åren. År 2010–2014 har ungefär 100 per år av de allvarliga rapporterna beskrivit dödsfall. Figur 1. Biverkningsrapporter från hälso- och sjukvård per år indelade efter allvarlighetsgrad. 6 000 5 000 4 000 Icke-allvarliga rapporter 3 000 Allvarliga rapporter utöver dödsfall 2 000 Dödsfall 1 000 0 2010 2011 2012 2013 2014 Ålders- och könsfördelningen för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell IIa–b. Det totala antalet rapporter för kvinnor är större än det totala antalet för män, vilket har observerats under flera år. Detta gäller för såväl allvarliga som icke allvarliga rapporter. Tabell IIa. Ålders- och könsfördelning – allvarliga rapporter från hälso- och sjukvården 2014. Allvarliga rapporter Ålder* Totalt Män Kvinnor Okänt 0–1 mån 27 13 14 0 2 mån–2 år 71 38 32 1 3–11 år 85 53 32 0 12–17 år 89 42 46 1 18–64 år 1 233 491 741 1 65 år– 1 402 597 804 1 Okänt 86 23 62 1 Totalt 2 993 1 257 1 731 5 *I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då biverkningen ägde rum. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 5 NYHE TER OCH R APPORTER Tabell IIb. Ålders- och könsfördelning – icke allvarliga rapporter från hälso- och sjukvården 2014. Icke allvarliga rapporter Ålder* Totalt Män Kvinnor Okänt 0–1 mån 30 16 14 0 2 mån–2 år 128 63 64 1 3–11 år 247 130 116 1 12–17 år 102 29 73 0 18–64 år 1 002 326 671 5 65 år– 780 299 474 7 Okänt 139 57 82 0 Totalt 2 428 920 1 494 14 *I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då biverkningen ägde rum. Förloppet för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell III. I ett stort antal rapporter är förloppet inrapporterat som okänt eller beskriver fall där patienterna ännu ej har tillfrisknat vid tidpunkten för rapporteringen. När en rapport saknar viktig information begär Läkemedelsverket en komplettering för att få in relevanta uppgifter. Trots det kommer efterfrågade data inte alltid in. I ungefär hälften av de inkomna rapporterna har patienterna tillfrisknat utan men. Tabell III. Förloppet för allvarliga och icke allvarliga biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården 2014. Förlopp Antal rapporter Tillfrisknat utan men 2 615 Tillfrisknat med bestående men 87 Ej tillfrisknat (när biverkningsrapporten skrevs) 1 144 Dödsfall Okänt förlopp Totalt från olika organ. För ACE-hämmaren enalapril finns ett flertal både allvarliga och icke allvarliga rapporter som beskriver angioödem. Även detta är en biverkning som är känd sedan tidigare. För TNF-α-hämmarna var dyspné (en känd biverkning) den mest rapporterade allvarliga biverkningen med 15 registrerade rapporter för infliximab. När det gäller icke allvarliga biverkningar av TNF-α-hämmarna var lokala reaktioner mest frekvent rapporterat. För alendronsyra som används vid behandling av osteoporos är kända muskuloskeletala biverkningar, till exempel atypisk femurfraktur, mest rapporterat. När det gäller allvarliga reaktioner av vacciner är narkolepsi i samband med Pandemrix, influensavaccinet från säsongen 2009/2010, mest rapporterat med 25 rapporter inkomna under året. Pandemrix tillhandahålls inte längre. För paracetamol och oxazepam är intoxikation den mest frekvent rapporterade biverkningen. Det beror på att ett sjukhus genomfört en journalgenomgång under 2014 och rapporterat intoxikationer som inträffat de senaste två åren, se även beskrivningen i Tabell Va–b. För metylfenidat som används vid adhd är minskad effekt mest rapporterat. För icke allvarliga rapporter är vacciner ingående i barnvaccinationsprogrammet bland de mest rapporterade läkemedlen. Biverkningsrapporterna beskriver framför allt kända reaktioner som feber och hudrodnad. Även för papillomvirusvaccin (Gardasil) är kända reaktioner mest rapporterat, såsom huvudvärk, feber och illamående. För det blodfettssänkande medlet simvastatin är myalgi mest rapporterat. Myalgi finns angivet i produktinformationen som en sällsynt biverkning av simvastatin. Tabell IVa. De mest rapporterade läkemedlen för allvarliga biverkningsrapporter från hälso- och sjukvården 2014. Allvarliga rapporter ATC* Läkemedelssubstans Antal rapporter B01AA03 warfarin 142 123 C09AA02 enalapril 92 1 452 B01AF01 rivaroxaban 80 5 421 L04AB02 infliximab 68 M05BA04 alendronsyra 68 J07BB02 vaccin mot influensa, renat antigen 61 N02BE01 paracetamol 56 N06BA04 metylfenidat 55 L04AB01 etanercept 46 N05BA04 oxazepam 43 De mest rapporterade läkemedlen från hälsooch sjukvården De mest rapporterade läkemedelssubstanserna ses i Tabell IVa–b. När det gäller allvarliga rapporter är två antikoagulantia, warfarin och rivaroxaban, bland de mest rapporterade substanserna. Många av dessa rapporter beskriver hjärnblödningar. Näsblödning är den mest rapporterade icke allvarliga biverkningen för dessa substanser. Det är väl känt att warfarin och rivaroxaban kan orsaka blödningar *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATCkod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 6 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER Tabell IVb. De mest rapporterade läkemedlen för icke allvarliga biverkningsrapporter från hälsooch sjukvården 2014. Icke allvarliga rapporter Tabell Va. De mest rapporterade allvarliga biverkningarna från hälso- och sjukvården 2014. Allvarliga biverkningar Biverkning Antal rapporter ATC* Läkemedelssubstans Antal rapporter Intoxikation 236 J07CA02 vaccin mot difteri, kikhosta, polio och stelkramp 153 Angioödem 113 C09AA02 enalapril 62 Dyspné 107 J07BM01 papillomvirusvaccin (humant typ 6, 11, 16, 18) 60 Yrsel 96 Illamående 96 92 B01AA03 warfarin 59 Blödning cerebral N06BA04 metylfenidat 56 87 J07CA09 vaccin mot difteri, Haemophilus influenzae B, kikhosta, polio, stelkramp och hepatit B 50 Hypersensitivitet (överkänslighet, allergiska reaktioner) Urtikaria 86 Kräkningar 74 L04AB02 infliximab 48 Feber 70 L04AB01 etanercept 47 B01AF01 rivaroxaban 45 C10AA01 simvastatin 43 *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn. De mest rapporterade biverkningarna från hälsooch sjukvården De mest rapporterade biverkningarna för samtliga rapporter från hälso- och sjukvården visas i Tabell Va–b. De biverkningsdiagnoser som återfinns i tabellerna kan vara s.k. accessoriska symtom (till exempel illamående) vilket betyder att de inte alltid har varit huvudorsak till rapporteringen. Under 2014 har Läkemedelsverket fått in ett stort antal intoxikationsrapporter p.g.a. att ett sjukhus gjort en genomgång av befintliga journaler och rapporterat in intoxikationer som inträffat under en tvåårsperiod. En del av rapporterna innehåller en beskrivning av följderna av intoxikationen medan andra saknar denna information. Ett flertal av intoxikationsrapporterna beskriver självmordsförsök eller självskadebeteende. Rapporterna rör ett antal olika läkemedel. Tabell Vb. De mest rapporterade icke allvarliga biverkningarna från hälso- och sjukvården 2014. Icke allvarliga biverkningar Biverkning Antal rapporter Klåda 191 Exantem (hudutslag) 182 Illamående 182 Feber 153 Huvudvärk 139 Urtikaria 128 Erytem 124 Yrsel 112 Problem vid generikautbyte 106 Diarré 100 Kräkningar 100 Biverkningsrapporter från konsumenter De sammanlagt 1 360 konsumentrapporterna som inkommit under året fördelar sig enligt nedan avseende allvarlighetsgrad. Såväl antalet allvarliga som icke allvarliga rapporter har ökat under 2014 jämfört med tidigare år (Figur 2). Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 7 NYHE TER OCH R APPORTER Figur 2. Biverkningsrapporter från konsumenter per år indelade efter allvarlighetsgrad. Tabell VIb. Ålders- och könsfördelning – icke allvarliga rapporter från konsumenter 2014. Icke allvarliga rapporter 1 600 1 400 1 200 Icke-allvarliga rapporter 1 000 800 Allvarliga rapporter utöver dödsfall 600 Dödsfall 400 200 0 2010 2011 2012 2013 Ålder* Totalt Män Kvinnor Okänt 0–1 mån 17 8 9 0 2 mån–2 år 21 8 13 0 3–11 år 26 16 10 0 12–17 år 20 5 15 0 18–64 år 584 118 464 2 65 år– 126 53 72 1 Okänt 65 20 44 1 Totalt 859 228 627 4 *I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då biverkningen ägde rum. 2014 Ålders- och könsfördelningen för konsumentrapporterna visas i Tabell VIa–b. Fler kvinnor än män har rapporterat biverkningar, vilket har observerats under flera år. Detta gäller såväl allvarliga som icke allvarliga biverkningar. Tabell VIa. Ålders- och könsfördelning – allvarliga rapporter från konsumenter 2014. Allvarliga rapporter Ålder* Totalt Män Kvinnor Okänt 0–1 mån 1 1 0 0 2 mån–2 år 10 3 7 3–11 år 11 6 12–17 år 14 5 Förloppet för både allvarliga och icke allvarliga rapporter från konsumenter visas i Tabell VII. När en rapport saknar viktig information begär Läkemedelsverket en komplettering för att få in relevanta uppgifter. Trots det kommer efterfrågade data inte alltid in. Tabell VII. Förloppet för allvarliga och icke allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter 2014. Förlopp Antal rapporter 0 Tillfrisknat utan men 363 4 1 Tillfrisknat med bestående men 108 9 0 Ej tillfrisknat (när rapporten skrevs) 737 14 18–64 år 353 103 248 2 Dödsfall 65 år– 91 51 35 5 Okänt förlopp 138 Totalt 1 360 Okänt 21 6 15 0 Totalt 501 175 318 8 *I rapporterna registreras ålder på patienten vid tidpunkten då biverkningen ägde rum. De mest rapporterade läkemedlen från konsumenter De mest rapporterade läkemedelssubstanserna ses i Tabell VIIIa–b. Vaccin mot influensa är det mest rapporterade läkemedlet när det gäller allvarliga rapporter. I dessa rapporter är Pandemrix angivet som misstänkt läkemedel i 21 av 25 rapporter med framför allt trötthet och försämrat minne som rapporterade biverkningar. Pandemrix tillhandahålls inte längre. Levotyroxin används vid nedsatt funktion hos sköldkörteln. Av de 23 allvarliga rapporterna som inkommit under året beskriver majoriteten effekter som kan Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 8 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 NYHE TER OCH R APPORTER uppstå vid förhöjda nivåer av sköldkörtelhormon. Preventivmedel som Mirena är frekvent rapporterat både i allvarliga och icke allvarliga rapporter. Många av dessa rapporter beskriver redan kända biverkningar såsom akne, ryggvärk, huvudvärk och magsmärtor. För det blodfettssänkande medlet simvastatin är försämrat minne, muskelsvaghet och myalgi mest rapporterat; även dessa är kända biverkningar. De allvarliga rapporterna som rör adhd-medlet metylfenidat beskriver framför allt oro. För enalapril var yrsel och dyspné mest rapporterat, vilka är vanliga biverkningar av många ACE-hämmare. Yrsel var den mest rapporterade reaktionen även för vacciner mot fästingburen virusencefalit och är en känd biverkning av dessa vacciner. När det gäller Vitamin D så har 23 icke allvarliga rapporter på D-vitamindroppar kommit in under året. De flesta av dessa rapporter beskriver magsmärtor efter användning av oljelösningen. Tabell VIIIa. De mest rapporterade läkemedlen för allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter 2014. Allvarliga rapporter De mest rapporterade biverkningarna från konsumenter De mest rapporterade biverkningarna för konsumentrapporter visas i Tabell IXa–b. De biverkningar som återfinns i tabellen kan vara s.k. accessoriska symtom (t.ex. illamående och trötthet) vilket betyder att de inte alltid har varit huvudorsak till rapporteringen. Tabell IXa. De mest rapporterade allvarliga biverkningarna i konsumentrapporter 2014. Allvarliga biverkningar Biverkning Antal rapporter Yrsel 53 Trötthet 51 Dyspné 49 Huvudvärk 37 Oro 37 Illamående 33 Depression 30 Sömnsvårigheter 25 ATC* Läkemedelssubstans Antal rapporter Buksmärta 23 J07BB02 vaccin mot influensa, renat antigen 25 Nedsatt känsel (hypoestesi) 22 H03AA01 levotyroxinnatrium 23 G02BA03 plastiskt intrauterint preventivmedel med gestagen 18 C10AA01 simvastatin 17 N06BA04 metylfenidat 13 Icke allvarliga biverkningar C09AA02 enalapril 9 Biverkning Antal rapporter 9 Illamående 132 Yrsel 103 Trötthet 100 Buksmärta 95 Huvudvärk 92 Klåda 65 Diarré 55 Kräkningar 50 Hudutslag 42 Feber 37 J07BA01 vaccin mot fästingburen encefalit, inaktiverat helvirusvaccin *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn. Tabell VIIIb. De mest rapporterade läkemedlen för icke allvarliga biverkningsrapporter från konsumenter 2014. Icke allvarliga rapporter ATC* Läkemedelssubstans Antal rapporter G02BA03 plastiskt intrauterint preventivmedel med gestagen 30 A11CC vitamin D och analoger 23 H03AA01 levotyroxinnatrium 20 C10AA01 simvastatin 19 N06BA04 metylfenidat 19 G03AC09 desogestrel 16 J07BB02 vaccin mot influensa, renat antigen 16 *Tabellen visar de mest rapporterade substanserna enligt ATC-kod. Motsvarande tabeller i tidigare årsrapporter visade läkemedelsnamn. Tabell IXb. De mest rapporterade icke allvarliga biverkningarna i konsumentrapporter 2014. Sammanfattning Från hälso- och sjukvården är två antikoagulantia, warfarin och rivaroxaban, bland de mest rapporterade substanserna. Många av de allvarliga rapporterna för dessa två substanser beskriver hjärnblödning. För ACE-hämmaren enalapril finns ett flertal rapporter som beskriver angioödem. I de allvarliga konsumentrapporterna var Pandemrix, influensavaccinet från säsongen 2009/2010, bland de mest rapporterade läkemedlen. För levotyroxin var effekter som kan uppstå vid förhöjda nivåer av sköldkörtelhormon mest rapporterat. De biverkningar som förekommer i störst antal i biverkningsrapporterna för de mest rapporterade läkemedlen är i I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 9 NYHE TER OCH R APPORTER de flesta fall redan kända. En andel biverkningsrapporter inkomna under året innehåller emellertid symtom och diagnoser eller andra misstänkta säkerhetsproblem som inte är beskrivna i produktinformationen. Dessa rapporter kan behöva utredas vidare som potentiella signaler. Validerade signaler kan sedan överlämnas till den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PR AC för vidare bedömning och eventuella regulatoriska åtgärder. Under året har PR AC givit rekommendationer avseende ett antal signaler som identifierats från biverkningsrapporter. Som exempel kan nämnas oavsiktlig exponering för opioiden fentanyl i form av depotplåster, pancytopeni för det antidepressiva medlet bupropion och läkemedelsinteraktion mellan ett antibiotikum, klindamycin, och warfarin, vilka alla är signaler från biverkningsrapporteringen som har lett till uppdateringar av produktinformationen (1). Biverkningsrapportering utgör ett viktigt instrument för att öka vår kunskap om läkemedlen. Betydelsen av biverkningsrapportering har under 2014 understrukits i en genomgång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade av säkerhetsproblem (2). En effektiv biverkningsrapportering möjliggör en tidigare identifiering av nya biverkningar och därmed möjlighet att minimera riskerna vid användning genom att t.ex. identifiera känsliga subgrupper där nyttariskprofilen inte är lika gynnsam som för andra grupper. Nya läkemedelsbehandlingar tillkommer och det är angeläget att biverkningsuppföljningen är effektiv för att identifiera okända risker. Detta är en av slutsatserna i en studie av det europeiska läkemedelssäkerhetsarbetet som publicerats under året (3). Grupper som barn och äldre är ofta ofullständigt studerade i kliniska prövningar. Här kan biverkningsrapporteringen bidra med ytterligare värdefull kunskap. Hälso- och sjukvården ska rapportera alla misstänkta biverkningar. Det är särskilt viktigt att rapportera allvarliga och/eller okända biverkningar. Referenser 1. 2. 3. List of signals discussed at PR AC since September 2012. http://www. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_ listing/document_listing_000375.jsp&mid=WC0b01ac0580727d1 c#section2 McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making. BMJ Open 2014 Jan 15;4(1):e004221. Pacurariu AC, Coloma PM, van Haren A, Genov G, Sturkenboom MC, Straus SM. A description of signals during the first 18 months of the EMA pharmacovigilance risk assessment committee. Drug Safety 2014;37(12):1059–66. Den veterinärmedicinska biverkningsrapporteringen under 2014 Det har sedan mer än tjugo år tillbaka funnits möjlighet att rapportera läkemedelsbiverkningar hos djur till Läkemedelsverket. Rapporteringen görs främst av veterinärer, men även djurägare och andra personer som har hand om djur har denna möjlighet. På Läkemedelsverket görs kontinuerligt en analys av de inkomna rapporterna och sammanställningar publiceras på Läkemedelsverkets webbplats och i Svensk Veterinärtidning. Bakgrund Sedan flera år tillbaka sker förutom rapportering till Läkemedelsverket även en vidarerapportering av de svenska biverkningsrapporterna till den europeiska läkemedelsmyndigheten i London (European Medicines Agency, EMA). Biverkningsrapporterna från de olika EU-länderna läggs in i den databas (EudraVigilance Veterinary, EVVet) som finns vid EMA, och de analyseras och diskuteras sedan regelbundet av en arbetsgrupp (Veterinary Pharmacovigilance Working Party) med medlemmar från de olika EU-länderna som arbetar med dessa frågor. Sammanställningen av ett stort antal biverkningsrapporter i EVVet-databasen ger ökade möjligheter att upptäcka nya biverkningar samt att få en överblick av de biverkningsproblem som kan vara förenade med den veterinärmedicinska läkemedelsanvändningen. 10 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur under 2014 Under 2014 har 486 rapporter om biverkningar av läkemedel hos djur (inkluderat reaktioner hos människa) sänts in till Läkemedelsverket. I Tabell I anges hur rapporterna fördelas på djurslag och läkemedelsgrupper (läkemedlen har grupperats enligt ATCvet-systemet). Det framgår att de flesta rapporterna rör hund och där efter följer katt, häst och nöt. Det finns sex rapporter för svin, fyra för får, fem för kanin och två rapporter för fågel. Tio rapporter rör reaktioner hos människa. ”De flesta biverkningsrapporterna rör hund” De reaktioner som rapporteras oftast är de som ses vid vaccinationer (grupp QI). Det finns även ett avsevärt antal rapporter för antiparasitära medel (grupp QP), NSAID (non-steroidal antiinflammatory drugs, icke-steroida antiinflammatoriska medel) (grupp QM) och läkemedel som har effekter på nervsystemet (grupp QN). I texten nedan redogörs, främst av utrymmesskäl, endast för en del av de biverkningsrapporter hos djur som anmälts under 2014. I FASS Vet och i de olika preparatens produktresuméer anges under rubriken ”Biverkningar” en del av de NYHE TER OCH R APPORTER Tabell I. Rapporterade läkemedelsbiverkningar hos djur 2014, grupperade enligt ATCvet-systemet. ATCvet-grupp Häst QA Matsmältningsorganen 2 Nöt Får 2 1 Katt 3 7 Fågel Människa 1 1 3 12 3 9 1 10 9 4 14 99 34 2 2 QI Immunologiska medel 27 21 12 1 QM Rörelseapparaten 20 2 39 10 QN Nervsystemet 11 1 19 6 QP Antiparasitära medel 3 8 65 18 QR Andningsorganen 1 QL Immunsystemet 4 1 1 4 71 1 38 1 9 107 1 QS Ögon och öron 9 QV Varia 4 78 191 17 4 3 Summa 3 QJ Infektionssjukdomar Summa Kanin 2 QG Urin och könsorgan QH Hormoner Hund 1 QC Hjärta och kretslopp QD Hud Svin 33 4 negativa reaktioner som diskuteras i sammanställningen nedan. I andra fall finns inte de biverkningar som diskuteras med i FASS Vet eller i produktresuméerna. De biverkningar som tagits med i sammanställningen är sådana som är frekvent förekommande, som är allvarliga eller som av andra skäl bedömts vara intressanta att diskutera. Nedan redogörs för biverkningarna hos de olika djurslagen samt hos människa. ”Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen” Häst Immunologiska medel Liksom tidigare år hör reaktioner efter vaccinationer (grupp QI) till de biverkningar som rapporterats oftast hos häst under 2014. Biverkningar har rapporterats hos hästar som vaccinerats mot hästinfluensa och ibland även mot tetanus och/eller botulism. I de flesta fallen sågs nedsatt allmäntillstånd och feber, oftast i kombination med lokala reaktioner på injektionsställena (ömhet och svullnader som i några fall utvecklades till bölder), samt stelhet och ovilja att röra sig och att äta, särskilt från marken. Reaktionerna har som regel avklingat inom ett par dagar till en vecka, men symtomen var i några fall mer utdragna. Vaccinationsbiverkningar är oftast immunmedierade reaktioner orsakade av vaccinantigenet eller av någon annan vaccinkomponent, såsom adjuvans eller konserveringsmedel. I rapporteringen finns flera ponnyraser, såsom Shetlandsponny, Welshponny, Gotlandsruss, New Forest-ponny, Shetlandsponny/Welsh Mountain-ponny och svensk ridponny. Andra hästraser som finns med i rapporteringen är svenskt varmblod/halvblod, varmblodig travare, fjordhäst, Frieserhäst och Morganhäst. Sammanställningen visar att ponnyraserna utgör drygt 50 % av de rapporterade fallen. Statistik över antalet registrerade hästar födda i Sverige under 6 2 11 4 264 84 5 2 10 486 perioden 1991–2011 visar att antalet hästar som tillhör ponnyraser utgör cirka 18 % av den totala svenska hästpopulationen. Det är möjligt att ponnyraser är känsligare för vaccinationsbiverkningar än andra hästraser. Det begränsade antalet rapporter gör dock att ett sådant antagande är osäkert. Infektionssjukdomar Det finns sju rapporter om hästar som reagerade akut efter intramuskulära injektioner av bensylpenicillinprokain (penicillinchock) (grupp QJ). Hästarna reagerade strax efter injektionerna med symtom som oro, vinglighet, skakningar och ryckningar. En häst gick omkull och slängde sig omkring i boxen. Förloppen pågick från några minuter upp till cirka en halvtimme varefter hästarna återhämtade sig. Penicillinchock hos häst är ett välkänt fenomen. Hästarna återhämtar sig som regel, men i en del fall dör de. Troligen orsakas de flesta fallen av penicillinchock av prokain, som efter injektion spjälkas loss från bensylpenicillinet. Experimentella studier har visat att då prokain ges till häst i doser motsvarande dem som ges vid injektion av bensylpenicillinprokain erhålls CNS-effekter som liknar dem som ses vid penicillinchock. Bensylpenicillinprokain användes tidigare i human praktik och det förekom då biverkningar kallade Hoignés syndrom, med symtom i form av akuta akustiska och visuella hallucinationer samt medvetslöshet och kramper. Prokain stimulerar det limbiska systemet i hjärnan och då prokain ges till människa erhålls emotionella och somatiska effekter som liknar dem som ses vid Hoignés syndrom. Det limbiska systemet är känsligt för så kallad neuronal sensitisering, vilket innebär att man får ett gradvis ökat svar efter repetitiva stimuleringar med samma dos som initialt var utan effekter. Fenomenet benämns på engelska kindling (på svenska ungefär ”antändning”). Det är möjligt att en ”kindlingmekanism” till följd av upprepade injektioner av bensylpenicillinprokain kan öka risken för penicillinchock hos häst. Prokain är ett lokalanestetikum och det har föreslagits att kindlingmekanismen kan involvera en korssensitisering med andra lokalanestetika. Detta innebär att det är möjligt att I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 11 NYHE TER OCH R APPORTER anestesi med till exempel xylokain i samband med tidigare kirurgi eller kliniska undersökningar för hälta kan öka känsligheten för bensylpenicillinprokain hos häst. Det är även möjligt att penicillinchock (men mera sällan) kan bero på en anafylaktisk allergireaktion. Sådana reaktioner kan i sällsynta fall även ses efter intravenösa injektioner av vattenlösliga kalium- eller natriumsalter av bensylpenicillin. Bensylpenicillin innehåller en betalaktamenhet och har, liksom ett par av substansens metaboliter, en affinitet för proteiner vilket kan ge upphov till bildning av komplex (konjugat). Dessa komplex kan ge en immunisering och framkalla en anafylaktisk chock. En häst som fick trimetoprim-sulfadiazin (Hippotrim vet) intravenöst mot en metrit (det anges att administreringen skedde långsamt, under åtminstone 30 sekunder) blev efter cirka en halv minut vinglig, ramlade ner på sidan och sparkade med benen varefter den dog. Det finns både i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen och i internationell litteratur rapporter om att intravenös tillförsel av trimetoprim-sulfadiazin till hästar kan ge akuta anafylaktiska reaktioner och dödsfall. Mekanismerna bakom reaktionerna är inte kända. För att minimera risken för anafylaxi bör injektionen ges långsamt. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Hippotrim vet att intravenös injektion ska ske långsamt och med kroppsvarm lösning samt att administreringen ska avbrytas och chockbehandling sättas in vid tecken på intolerans. ”Biverkningar av NSAID kan relateras till deras primära verkningsmekanism” Rörelseapparaten Det finns tjugo rapporter för hästar som fått NSAID (grupp QM). Hästarna har reagerat med bland annat tarmstörningar, njurskador, leverpåverkan och anafylaktiska allergireaktioner. NSAID har en avsevärd användning hos olika djurslag (och även hos människa), men ingen av de använda substanserna är idealisk ur biverkningssynpunkt. Det är känt att NSAID kan ge ulcerationer och erosioner i slemhinnan i mag-tarmkanalen och även njurskador, leverskador och blödningar. Dessa biverkningar kan relateras till den primära verkningsmekanismen för NSAID; en hämning av enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) som metaboliserar arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxaner. Man kan vid sidan av de önskade effekterna, det vill säga de analgetiska, antipyretiska, antiinflammatoriska och trombocytaggregationshämmande effekterna, få effekter på andra vävnader där cyklooxygenas har en funktion som kan resultera i biverkningar. 12 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Nervsystemet Ett par biverkningar inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hästar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisten detomidin, eller analgetika, såsom opioiden butorfanol. Exempel på biverkningar som sågs var rörelsestörningar och balansproblem. Två av hästarna som fick detomidin reagerade inom några minuter med påtaglig hyperventilering. Det är sedan tidigare känt att hästar kan börja hyperventilera kraftigt efter intravenös injektion med alfa2-receptoragonister, såsom detomidin. Nöt Immunologiska medel Det finns 14 rapporter där det meddelas att kalvar fått bölder på injektionsställena efter vaccination mot ringorm med Trichoben vet, som innehåller försvagade mikrokonidier av Trichophytum verrucosum. Djuren drabbades av bölderna från några dagar upp till cirka en månad efter injektionerna. Bölderna var från cirka 5 cm upp till cirka 30 cm i diameter. De flesta djuren tycktes inte nämnvärt påverkade av bölderna, men i några fall var bölderna så stora att det inverkade på djurens rörelseförmåga. En del bölder dränerades medan andra sprack spontant. Innehållet utgjordes av var. I några fall gjordes odling på böldinnehållet varvid Trueperella pyogenes (f.d. Corynebacterium pyogenes) isolerades. En del djur behandlades med antibiotika och NSAID. Efter att bölderna tömts läkte de ut och djuren blev återställda. Orsaken till bölderna är oklar. De aktuella batcherna som framkallat bölderna har analyserats av det läkemedelsföretag som tillhandahåller Trichoben vet. Man anger att man inte har kunnat finna några felaktigheter. Det kan nämnas att Trichoben vet används i flera länder, framför allt i Östeuropa, utan att några bölder har rapporterats. Information om att bölder kan uppträda på injektionsställena kommer att föras in i FASS Vet och i produktresumén för Trichoben vet. Det finns tre rapporter där det meddelas att kalvar som vaccinerades med Trichoben vet efter cirka 1–2 timmar drabbats av akuta anafylaktiska reaktioner. Två av kalvarna dog medan en kalv återhämtade sig. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen flera meddelanden om akuta reaktioner och dödsfall hos kalvar som vaccinerats mot ringorm. Eftersom ett mycket stort antal kalvar vaccineras årligen mot ringorm i Sverige blir den rapporterade incidensen för biverkningarna låg. Reaktionerna antas ha en allergisk genes. Det är dock oklart varför enstaka djur kan reagera med en så allvarlig akut anafylaxi. Antiparasitära medel Det finns fem rapporter där nötkreatur avmaskades med Closamectin vet pour-on (klosantel i kombination med ivermektin). Alla rapporterna rör djur som fick nedsatt syn eller blev blinda. Klosantel, som har en parasiticid effekt mot leverflundra och även vissa rund- och bandmaskar, är en potent urkopplare (uncoupler) av den oxidativa fosforyleringen i mitokondrierna. I den oxidativa fosforyleringen bildas ATP från ADP. Om denna process inte fungerar erhålls en hämning av parasiternas energiproduktion. Hos de behandlade djuren kan man vid överdosering eller hos känsliga individer få biverkningar som är relaterade till NYHE TER OCH R APPORTER Foto: Shutterstock. denna verkningsmekanism. Symtom som kan ses är generell svaghet, hypertermi, aptitförlust och diarré. Sänkt synförmåga och även blindhet ingår också i symtombilden. Detta är en biverkan som anges i FASS Vet och i produktresumén och som kan ses hos enstaka nötkreatur som behandlas med Closamectin vet. Får Hos får finns tre biverkningsrapporter för albendazol som tillhör gruppen bensimidazoler. Detta är en stor grupp antiparasitära medel som är verksamma mot endoparasiter. Biverkningar av bensimidazoler är ovanliga och som regel lindriga. Hos får används albendazol framför allt som avmaskningsmedel mot leverflundra. Det finns också en biverkningsrapport för får som vaccinerades med ett kombinerat klostridie- och pasteurellavaccin. Svin I två rapporter meddelas att spädgrisar efter injektioner av järnpreparat reagerat akut med symtom som skakningar, andnöd, kramper, kräkningar och apati. Efter en timme var grisarna normala igen. Spädgrisar behandlas ofta profylaktiskt mot järnbrist med preparat där järnet finns i komplex med dextran. Det är känt att överkänslighetsreaktioner (järnchock) i sällsynta fall kan förekomma då spädgrisar injiceras med dessa preparat. För svin finns också två biverkningsrapporter där gyltor vaccinerats mot respektive colidiarré och rödsjuka. En rapport rör smågrisar som reagerat med skakningar och kramper efter vaccination med ett vaccin mot galtlukt, som innehåller ett proteinkonjugat med en gonadotropinfrisättande faktoranalog (GnRF-analog). Hund Immunologiska medel Av de rapporter som anmäldes för hund 2014 rör de flesta vaccinationsbiverkningar (gupp QI). De basvacciner som ges till hund skyddar mot valpsjuka, smittsam leverinflammation (HCC), parvovirusinfektion och kennelhosta. Det finns också ett vaccin mot borrelios och ett mot herpesvirusinfektion. Hundar kan dessutom ibland behöva vaccineras mot rabies, leptospiros och leishmania. Alla vaccinerna utom ett vaccin mot kennelhosta administreras subkutant. Kennelhostavaccinet ges i nosen. För de olika vacciner som ges subkutant ses liknande spektra av symtom. Hundarna får som regel ett nedsatt allmäntillstånd och ibland även feber. De reaktioner som ses i övrigt består i lokala reaktioner på injektionsställena, svullnad kring nosen och runt ögon och öron, klåda på olika delar av kroppen, kräkningar, urtikaria, diarré och ataxi. I en del fall kan reaktionerna bli mycket allvarliga och dödsfall förekommer. Det kan antas att reaktionerna oftast har en allergisk genes. Antigenet som framkallar biverkningarna kan vara någon av de aktiva vaccinkomponenterna eller någon annan komponent som ingår i vaccinet. För det vaccin mot kennelhosta som ges intranasalt ses biverkningar främst från de övre luftvägarna i form av hosta, nysningar och rosslingar. Dessa biverkningar är som regel relativt lindriga. Biverkningar av vaccinet mot borrelia rör främst lokala reaktioner på injektionsställena. Ett brett spektrum av hundraser finns med i biverkningsrapporteringen för vacciner, men de sammanställningar som gjorts indikerar att det finns en överrepresentation för små hundraser. Det är möjligt att det dessutom kan finnas en genetisk predisposition hos en del hundraser, såsom chihuahua. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 13 NYHE TER OCH R APPORTER Antiparasitära medel Inom gruppen antiparasitära medel (grupp QP) finns elva biverkningsrapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller deltametrin som aktiv substans (Scalibor vet halsband) och tio rapporter om hundar som reagerat på ett fästinghalsband som innehåller flumetrin som aktiv substans (Seresto vet halsband). De negativa reaktioner som rapporterats för dessa preparat var främst hudbiverkningar och neurologiska biverkningar. Deltametrin och flumetrin tillhör gruppen pyretroider, som hos husdjur används för att bekämpa artropoder (fästingar, loppor, löss, knott, myggor). Pyretroider verkar hos artropoderna genom att öppna spänningsberoende natriumjonkanaler i nerver, vilket leder till neuronal membrandepolarisering. Det är troligt att man hos de hundar där neurologiska biverkningar ses får en så stor hudabsorption av pyretroiderna att systemeffekter erhålls och att mekanismerna för effekterna på de neuronala funktionerna hos hundarna är liknande dem som föreligger hos artropoderna. Hudlesionerna kan antas ha en allergisk genes. Det finns 17 biverkningsrapporter för hundar som fått preparat som innehåller makrocykliska laktoner. Till denna grupp hör avermektinerna och milbemycinerna. Dessa substanser är verksamma både mot vissa inälvsmaskar (nematoder) och mot ektoparasiter (artropoder) och de benämns därför endektocider. Substanser som finns med i 2014 års biverkningsrapportering är selamektin (Stronghold spoton), moxidektin (Advocate spot-on) och milbemycinoxim (Milbemax vet tabletter, Interceptor vet tabletter). Det kliniska förloppet inkluderar oftast neuronala symtom som ataxi, svårighet att hålla balansen, muskeldarrningar och beteendeförändringar. Bradykardi, trötthet, kräkningar och diarré förekommer också. I en rapport meddelas att skabbangripna fjällrävar i Västerbotten och Jämtland ges prinskorvar injicerade med Dectomax vet, som innehåller avermektinen doramektin (registrerad till nöt, får, ren och svin). Korvarna läggs ut i lyorna (en korv per räv). Av misstag åt en hund (en vorsteh) upp samtliga preparerade korvar (40 stycken). Efter 2–3 dagar fick hunden rödflammig hud, urtikaria och klåda. Hunden fick kortison och symtomen avklingade då snabbt. De makrocykliska laktonerna har hos parasiterna en affinitet för GABA- och glutamatreglerade inhibitoriska kloridjonkanaler i nerver. Hos däggdjur begränsar blod-hjärnbarriären upptaget av de makrocykliska laktonerna i CNS. I de fall där hundar reagerar med neuronala symtom antar man att en så stor mängd substans har passerat över blod-hjärnbarriären att detta framkallat en effekt på den inhibitoriska GABA-reglerade neuronala transmission som finns i hjärnan hos däggdjur. Upptaget av de makrocykliska laktonerna över blod-hjärnbarriären begränsas av p-glykoproteinpumpen. Man har sett att vissa colliehundar kan vara särskilt känsliga för en del makrocykliska laktoner (främst ivermektin). Dessa hundar har en mutation i den gen som kodar för p-glykoprotein (mdr1-genen), vilket gör att mer substans passerar blod-hjärnbarriären jämfört med hundar som inte har denna mutation. Det finns 16 rapporter för hundar som behandlats med Bravecto tuggtabletter (fluralaner), som är ett systemiskt verkande medel mot loppor och fästingar. I de flesta rap- 14 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 porterna meddelas att hundarna reagerat med diarré, ibland vattentunn eller blodig, samt inappetens och kräkningar. Symtomen kom efter någon dag upp till en vecka och varade som regel ett par dagar. Det anges i FASS Vet och produktresumén för Bravecto att kliniska studier har visat övergående gastrointestinala reaktioner som diarré, kräkning, aptitlöshet och dreglande hos 1,6 % av behandlade hundar. Det finns tre biverkningsrapporter för Certifect spot-on, som är ett medel mot ektoparasiter hos hund. Certifect innehåller amitraz, fipronil och (S)-metopren. En hund blev vinglig, ostadig och mycket trött flera timmar efter applikationen. En hund blev svajig i bakdelen och låg mycket. Den återhämtade sig inom ett dygn. En hund blev döv under cirka två dagar efter behandlingen. Trötthet och vinglighet kan troligen relateras till en effekt av amitraz. Denna substans verkar hos artropoder som en agonist till presynaptiska oktopaminreceptorer, som är homologa till de presynaptiska alfa-2-receptorerna hos vertebrater. I de fall biverkningar fås av amitraz ses symtom som liknar de terapeutiska effekterna av alfa-2-receptoragonister (såsom medetomidin). I dessa fall kan alfa-2-receptorantagonisten atipamezol användas som antidot. Vad som gjorde att en hund reagerade med övergående dövhet är oklart. ”Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekterna av NSAID” Rörelseapparaten De rapporter som finns inom gruppen Rörelseapparaten (grupp QM) rör alla NSAID-preparat. De NSAID som finns med i rapporteringen är meloxicam (21 rapporter), karprofen (11 rapporter), firocoxib (4 rapporter), robenacoxib (2 rapporter) och natriumpentosanpolysulfat (1 rapport). Hos de flesta hundarna sågs kräkningar och diarréer, som i många fall var blodblandade. Hundarna återhämtade sig som regel, ofta efter intensivbehandling, men sju av hundarna dog eller avlivades i dålig kondition. Hundar kan vara mycket känsliga för de negativa effekter som NSAID kan ge. Skador på mag-tarmslemhinnan är därvid de vanligaste biverkningarna. Som nämnts är de huvudsakliga farmakologiska (positiva) egenskaperna hos NSAID relaterade till substansernas primära verkningsmekanism, som är en hämning av cyklooxygenas (COX-1 och COX-2). Man kan vid sidan av de önskade effekterna av NSAID få effekter på andra vävnader där NSAID har en funktion, vilket kan resultera i biverkningar. I mag-tarmslemhinnan är COX-1 ansvarigt för syntesen av prostaglandiner som hämmar syrasekretion och ökar mukusproduktion och därigenom skyddar slemhinnan. Om NSAID hämmar COX-1 i mag-tarmslemhinnan kan det orsaka dyspepsi, illamående, kräkningar och diarré, och i en del fall även ulcerationer och erosioner. Andra biverkningar som kan ses hos hund som behandlas med NSAID är njurskador, leverskador och blödningar. NYHE TER OCH R APPORTER Foto: Shutterstock. Nervsystemet Biverkningarna inom gruppen Nervsystemet (grupp QN) rör hundar som fått sedativa medel, såsom alfa-2-receptoragonisterna medetomidin och dexmedetomidin, analgetika, såsom opioiderna butorfanol och metadon, anestetika, såsom propofol, eller antiepileptika, såsom imepitoin. Exempel på biverkningar som rapporterades är cirkulationssvikt, bleka slemhinnor och andningsuppehåll. Det finns i den tidigare biverkningsrapporteringen ett avsevärt antal rapporter om allvarliga reaktioner hos hundar som fått dessa preparat. Ögon och öron Inom gruppen Ögon och öron (grupp QS) finns fem rapporter om hundar som fått kraftigt nedsatt hörsel eller blivit döva efter behandling med antiinfektiva örondroppar (Canaural vet i 3 fall; Surolan vet i 1 fall; Otomax vet i 1 fall). Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen flera rapporter om hörselnedsättning och dövhet efter behandling med antiinfektiva örondroppar. Orsaken till hörselnedsättningen är inte känd, men en trolig mekanism är att preparaten framkallar reaktioner i ytter- eller mellanörat som gör att ljud inte förmedlas in till innerörat (konduktiv hörselnedsättning). Detta kan framkallas av inflammation i ytter- eller mellanörat (otitis externa eller otitis media), allergi med vätska i mellanörat (serös otitis media), förtjockning eller sklerotisering av trumhinnan (membrana tympani) eller stelhet i benkedjan i mellanörats ben (hammaren, städet och stigbygeln) (osteoskleros). En direkt skada på hårcellerna eller andra strukturer i innerörat eller på hörselnerven är även en möjlighet. Det är känt att detta kan framkallas av en del läkemedel, till exempel aminoglykosidantibiotika och polymyxin B när dessa når innerörat via den systemiska cirkulationen. Katt Immunologiska medel Liksom hos hund rapporterades hos katt de flesta biverkningarna för vacciner (grupp QI). De basvacciner som ges till katt skyddar mot kattpest och kattsnuva. Kattpest orsakas av kattens parvovirus (felint parvovirus = felint panleukopenivirus). Kattsnuva är ofta komplex med sjukdomsframkallande virus, såsom herpesvirus (felint herpesvirus = felint rhinotrakeitisvirus) och calicivirus (felint calicivirus), och även bakterier såsom mykoplasma och bordetella. Biverkningsrapporteringen visar att de negativa effekterna hos katter vid vaccination i de flesta fallen kan relateras till överkänslighetsreaktioner (anafylaktiska reaktioner; anafylaxi). Dessa reaktioner erhålls huvudsakligen i vävnader som är i kontakt med kroppsytor, det vill säga mag-tarmkanal, hud och andningsvägar. Hos katt ses oftast effekter på magtarmkanalen, med diarré och kräkningar. Vanligt är även reaktioner från huden (angioödem) och ibland ses också symtom från andningsvägarna (rinit och dyspné). Den allvarligaste formen av anafylaktisk reaktion, det vill säga anafylaktisk chock, innefattar som huvudsymtom en kardiovaskulär kollaps, som betingas av en allmän vasodilatation. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 15 NYHE TER OCH R APPORTER Det finns sex rapporter där kattungar fått tecken på artrit efter att ha vaccinerats med vacciner som innehåller en caliciviruskomponent. Det finns i den tidigare svenska biverkningsrapporteringen, liksom i litteraturen, många meddelanden om att kattungar kan drabbas av artriter i samband med vaccinering mot calicivirusinfektion. Det är också välkänt att infektioner med calicivirus kan ge artriter hos kattungar. Mekanismen för artriterna antas involvera en deponering i synovialmembranen i lederna av immunkomplex mellan calicivirusproteiner (som katterna exponeras för via vaccin eller via infektion) och antikroppar som bildas mot dessa proteiner. Detta ger upphov till en inflammatorisk process som resulterar i artrit. Beträffande de kattraser som finns med i rapporteringen: det finns 13 rapporter för ragdoll, 11 rapporter för huskatt, 2 rapporter för respektive perser och norsk skogkatt och en rapport vardera för respektive devon rex, europé, main coon, siames, sokoke och en icke angiven ras. Det finns sedan tidigare ett avsevärt antal svenska rapporter om vaccinationsreaktioner hos ragdoll. Ragdoll är en populär raskatt i Sverige och det kan därför vara svårt att avgöra om det stora antalet ragdolls med biverkningar utgör en reell ökning eller ej, men det kan tyda på att denna kattras har en särskild benägenhet att drabbas av reaktioner i samband med vaccinationer. ”Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin” Antiparasitära medel Inom gruppen Antiparasitära medel (grupp QP) finns fem rapporter för Seresto vet halsband som innehåller pyretroiden flumetrin samt imidakloprid som aktiva komponenter. Exempel på symtom som sågs var balansrubbningar samt klåda, sår och fukteksem på platsen för halsbandet. I en rapport meddelas att en katt av misstag fick Exspot vet spot-on (permetrin) av djurägaren. Detta upptäcktes snabbt och katten tvättades med en detergent. Dagen därpå var katten letargisk och hade anorexi. Den återhämtade sig sedan. Det är välkänt att katter är mycket känsliga för permetrin och att det är kontraindicerat att ge Exspot vet till detta djurslag (vilket anges på förpackningen och i produktinformationen). Rörelseapparaten För NSAID finns åtta rapporter rörande katter som fått Metacam för katt oral suspension (meloxicam). Exempel på symtom som rapporteras hos de behandlade katterna var nedsatt allmäntillstånd, kräkning, konstipation och njurskada. I några fall var det oklart om de observerade symtomen var relaterade till Metacambehandlingen eller kunde ha annan orsak. 16 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Hormoner Det finns fyra rapporter för katter som behandlats med tiamazol (Felimazol vet) mot hypertyreoidism. Exempel på symtom som katterna visade är inappetens, fukteksem runt ögon och öron samt klåda, sår och svullnader i huvudet och på benen. Det anges i FASS Vet och i produktresumén att Felimazol vet i sällsynta fall kan ge biverkningar, såsom kräkningar, håglöshet och hudbiverkningar (klåda och sår), samt hematologiska avvikelser. Kanin Fyra biverkningsrapporter rör kaniner som vaccinerats med ett vaccin (Nobivac Myxo-RHD) mot akut virushepatit (rabbit viral haemorrhagic disease) och myxomatos. Vaccinet innehåller levande myxomavirus som uttrycker kapsidproteingenen för virushepatit. I en rapport meddelas att en av två vaccinerade kaniner elva dagar efter en vaccination med Nobivac Myxo-RHD fick svullna ögonlock och svullen vulva. Kaninen hade också en knöl på injektionsstället. Allmäntillståndet var gott och kaninen återhämtade sig fullständigt. I en rapport meddelas att en av femtio kaniner som vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD, efter cirka ett dygn blev slö, tappade aptiten och blev svullen runt ögonen och könsöppningen. Kaninen blev återställd. I en annan rapport meddelas att bland femton kaniner som vaccinerades med Nobivac Myxo-RHD sågs hos fyra kaniner blefarit samt purulent nos- och ögonflöde som började cirka en till två veckor efter vaccinationerna. En annan kanin fick kraftig dyspné och dog elva dagar efter vaccinationen med Nobivac Myxo-RHD. Det anges i FASS Vet och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD att lindriga tecken på myxomatos i mycket sällsynta fall kan förekomma inom tre veckor efter vaccination. Symtom på myxomatos hos kanin är bland annat svullnad runt ögonen, purulent ögonflöde och svullna könsdelar. De biverkningsspektra som beskrivs i rapporterna ovan där kaninerna visade lindriga symtom, beskrivs i FASS Vet och i produktresumén för Nobivac Myxo-RHD. Det är möjligt att de kaniner som visade allvarliga symtom på myxomatos kan ha smittats innan immunitet hunnit utvecklas. Fågel I en rapport meddelas att i en flock om 56 rasfjäderfän som vaccinerades mot infektiös laryngotrakeit, där vaccinet i enlighet med instruktionen administrerats som ögondroppar, fick hälften av hönsen konjunktivit, med irritation, hyperemisk konjunktiva, ökad vätskeproduktion samt ihopklibbade ögonlock. Hönsen baddades i ögonen med koksalt och samtliga djur tillfrisknade utan men. En rapport rör en undulat som tre timmar efter en injektion med det antiparasitära medlet Noromectin vet (ivermektin) blev somnolent och dog dagen därpå. Reaktioner hos människa Det finns tio rapporter där människor fått negativa reaktioner till följd av exponering för preparat registrerade för veterinärmedicinskt bruk. Sju rapporter rör djurägare som kommit i kontakt med Scalibor vet halsband. Exempel på NYHE TER OCH R APPORTER reaktioner är klåda på huden och i ögonen, domningskänsla eller brinnande känsla i ansiktet, muskelsmärta, urtikaria, huvudvärk och illamående. Symtomen har som regel avklingat sedan Scaliborhalsbanden tagits av hundarna. Det är troligen oftast fråga om allergiska reaktioner. En rapport rör en pojke som klappade sin hund på den plats där den fått Frontline spot-on. Efter cirka en timme blev handflatan svullen och blåaktig. Reaktionen gick över efter cirka en timme. Det handlar troligen även i detta fall om en allergisk reaktion. En svinbonde injicerade av misstag ett grisvaccin (Ingelvac CircoFLEX, Ingelvac MycoFLEX) på sig själv och fick då en senskideinflammation. ”Man är särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen” En djurägare som hade två hundar med skabb behandlade sina hundar med Sebacil vet kutan lösning (foxim), som är en kolinesterashämmare (en organisk fosforförening). Hon hällde även lite Sebacil vet på golvet och på möblerna, bland annat på en soffa där hon sov. Efter tre månader började djurägaren få huvudvärk och kände domningar, muskelsvaghet, tics i ansiktet och stickningar i huden, som kan ha ett samband med Sebacil-användningen. Det finns dock andra möjliga orsaker till symtomen och sambandet är därför osäkert. Avslutning Godkännande och registrering av läkemedel föregås av omfattande farmakologiska och toxikologiska undersökningar. Ändå är det av tekniska skäl endast möjligt att vid introduktionen av nya läkemedel ha klarlagt de vanligaste biverkningarna. Sådana som inträffar sällan eller som är specifika för vissa djurslag eller raser inom ett djurslag kan ibland endast upptäckas i samband med den praktiska terapin. Vid granskningen av biverkningsrapporterna är man därför särskilt observant på nya preparat under de första åren efter introduktionen. Man gör också vid granskningen av biverkningsrapporterna en kausalitetsbedömning, det vill säga en uppskattning av hur troligt det är att de symtom som man ser hos djuret är relaterade till det läkemedel som getts eller om symtomen kan ha en annan orsak. Man tar härvid hänsyn till flera faktorer, såsom förekomst av kliniska och patologiska karakteristika (baserat på tidigare kunskap om preparatet), association i tid mellan behandling och negativa reaktioner, samt uteslutning av andra orsaker än läkemedlet till de iakttagna symtomen (till exempel en fortsatt sjukdomsutveckling). Det finns för veterinärer, liksom för viss personal inom human hälso- och sjukvård, en författningsmässig skyldighet att rapportera vissa biverkningar. För veterinärer anges detta i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2012:15) om säkerhetsövervakning av läkemedel som används på djur, 13§. Även djurägare och andra personer som har hand om djur kan rapportera biverkningar. Rapporteringen av läkemedelsbiverkningar innebär möjligheter att upptäcka nya biverkningar hos djur och att bevaka kända negativa läkemedelseffekter. Rapporteringen av biverkningar utgör således ett viktigt instrument för att minimera riskerna för negativa läkemedelseffekter. Nytt lanseringsdatum för nya licenssystemet Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsuppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensansökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslösningen, tidigare planerad till hösten 2014, kommer att ske den 1 oktober 2015. medelsverket och eHälsomyndigheten har i samråd med Apoteksföreningen beslutat att nytt lanseringsdatum för den nya kommunikationslösningen blir den 1 oktober 2015. Ytterligare information finns på w ww.lv.se/licens samt i artikeln ”Nytt IT-stöd för licensansökningar försenat” i Information från Läkemedelsverket 2014 nummer 5. Projektet försenades då det visat sig mer komplext än förväntat vilket resulterade i att kompletterande utveckling behövde göras. Denna kompletterande utveckling är nu klar. Läke- Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 17 NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelssubstanser vanliga i kosttillskott för förbättrad potens Många svenska butiker inriktade på erotik och sexleksaker säljer produkter som marknadsförs med påståendet att de kan förbättra den manliga potensen. Läkemedelsverkets analyser visar dock att produkterna ofta innehåller läkemedelssubstanser som sildenafil, tadalafil, dapoxetin eller flibanserin. Bakgrund Läkemedelsverket och andra myndigheter, både nationellt och internationellt, har under det senaste decenniet kontinuerligt uppmärksammat problemet med att kosttillskott som sägs förbättra den sexuella potensen innehåller läkemedelssubstanser. Produkterna marknadsförs med påståendet att bara innehålla växtextrakt eller till exempel arginin, men laborativa analyser visar att produkterna även innehåller läkemedelssubstanser som sildenafil, tadalafil eller vardenafil. Kontroll av produkter på den svenska marknaden För att undersöka förekomsten av den här typen av produkter på den svenska marknaden genomförde Läkemedelsverket först ett mindre tillsynsprojekt under 2013. Sju produkter köptes in och analyserades vid Läkemedelsverkets laboratorium. Av dessa produkter innehöll fem odeklarerade läkemedelssubstanser. Utifrån resultatet av detta mindre projekt genomfördes under 2014 ett större tillsynsprojekt tillsammans med tre kommunala kontrollmyndigheter för livsmedel. I projektet gjordes dels en kartläggning av den svenska marknaden för den här typen av kosttillskott, och dels analyserades produktprover laborativt. Utifrån ett riskbaserat urval köptes tretton olika produkter in för laborativ analys (Figur 1). Analyserna visade att det i nio av de tretton produkterna fanns odeklarerade läkemedelssubstanser. Bland annat identifierades sildenafil, tadalafil och dapoxetin (se Tabell I för en sammanställning av resultaten). En av produkterna var riktad till kvinnor och analyserna visade att produkten innehöll substansen flibanserin. Flibanserin ingår inte i något godkänt läkemedel, men har prövats i kliniska studier för nedsatt sexuell lust hos premenopausala kvinnor. Säkerhetsproblem Godkända läkemedel med sildenafil och tadalafil är receptbelagda i Sverige. Utöver den välkända biverkningsprofilen rekommenderas patienter med erektil dysfunktion genomgå läkarundersökning innan eventuell läkemedelsbehandling 18 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 påbörjas. Detsamma gäller vid behandling med dapoxetin mot prematur ejakulation. I studierna av flibanserin var de vanligaste biverkningarna sömnighet, trötthet, yrsel och illamående. Även en dosberoende förekomst av svimning rapporterades, även om resultaten inte var konklusiva. Rapportera biverkningar Utifrån kunskapen om att kosttillskott för förbättrad potens kan innehålla odeklarerade läkemedelssubstanser är det i patientkontakten bra att ha detta i åtanke om patienten har biverkningar av oklar härkomst. Att kosttillskott innehåller odeklarerade läkemedelssubstanser är ett allvarligt hälsoproblem och i arbetet med att hitta dessa olagliga produkter har Läkemedelsverket ett nära samarbete med kontrollmyndigheterna för livsmedel. Misstänkta fall bör anmälas till Livsmedelsverket, [email protected] (tänk dock på att avidentifiera personuppgifter då Livsmedelsverket inte täcks av sekretesskyddet för patientuppgifter). Läs hela rapporten från tillsynsprojektet på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se/overgripande/ Publikationer/Rapporter/Kontroll-av-lakemedelsprodukter-och-narkotika/ Figur 1. Analyserade produkter. Foto: Läkemedelsverket. NYHE TER OCH R APPORTER Tabell I. Sammanställning av resultat av laborativa analyser. Produktnamn Odeklarerade ämnen Mängd Man Power, prov 1 Dapoxetin Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil 8,7 mg/dos 39 mg/dos 8 mg/dos Man Power, prov 2 Dapoxetin Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil 6,8 mg/dos 38 mg/dos 11 mg/dos Man Power, prov 3 Dapoxetin Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil 9 mg/dos 35 mg/dos 9 mg/dos POWERcaps, prov 1 Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil 45 mg/dos 7 mg/dos POWERcaps, prov 2 Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil 46 mg/dos 5 mg/dos Vita Gra, prov 1 Tadalafil 24 mg/dos Vita Gra, prov 2 Tadalafil 14 mg/dos Cupidra Aminotadalafil 57 mg/dos POWER strips, prov 1 Tadalafil 7 mg/dos POWER strips, prov 2 Tadalafil 7 mg/dos Maximum Sildenafil Tadalafil 134 mg/dos 17 mg/dos Desire, prov 1 Flibanserin 52 mg/dos Desire, prov 2 Flibanserin 44 mg/dos Desire, prov 3 Flibanserin 44 mg/dos POWERtabs Dithiodesmetylcarbodenafil Desmetylcarbodenafil 42 mg/dos 7 mg/dos Gold Max Aminotadalafil ca 16 mg/dos eXXTREME libido caps Inga läkemedelssubstanser påvisade – eXXTREME power caps Inga läkemedelssubstanser påvisade – Max Hard Yohimbin påvisat Dos ej fastställd Vitalizer, prov 1 Inga läkemedelssubstanser påvisade – Vitalizer, prov 2 Inga läkemedelssubstanser påvisade – En film om växtbaserade läkemedel Läkemedelsverket har tagit fram en kort film (25 minuter) som tar upp det viktigaste om växtbaserade läkemedel. Filmen riktar sig till dig som är förskrivare. Se filmen om växtbaserade läkemedel på www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso- & sjukvård. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 19 NYHE TER OCH R APPORTER Läkemedelsverkets hantering av jävsfrågor vid anlitande av externa experter När Läkemedelsverket anlitar experter begärs jävsdeklarationer in och bedöms i syfte att förhindra att det uppkommer situationer där en expert inte agerar sakligt och opartiskt. Läkemedelsverket anlitar varje år ett flertal externa experter, bland annat vid framtagande av behandlingsrekommendationer och som författare till Läkemedelsboken. Vidare finns det två vetenskapliga råd, ett human- och ett veterinärmedicinskt, knutna till myndigheten. Jävsdeklarationer begärs in och bedöms Som statlig myndighet måste Läkemedelsverket leva upp till de grundlagsskyddade kraven på saklighet och opartiskhet. Detta gäller inte bara i den verksamhet som bedrivs med anställd personal utan även när myndigheten anlitar externa experter. I vissa fall är experterna dessutom så involverade i Läkemedelsverkets verksamhet att de omfattas av reglerna om jäv i förvaltningslagen (1986:223). Vad påverkar bedömningen? Innan en expert anlitas eller en ledamot utses i de vetenskapliga råden begär Läkemedelsverket in en deklaration där experten redovisar kopplingar till företag och organisationer. Deklarationen bedöms av jurister och representanter från den verksamhet som ska anlita experten innan uppdraget påbörjas. Bedömningarna görs med utgångspunkt från det tänkta uppdraget och karaktären av den eventuella kopplingen till företaget eller organisationen. För det fall uppdraget inte innefattar några ställningstaganden som ger ekonomisk påverkan för företag kan fler kopplingar tillåtas än om uppdraget har till syfte att ge rekommendationer kring vissa läkemedel. Om flera personer arbetar tillsammans med uppdraget, som till exempel vid framtagande av behandlingsrekommendationer, kan vissa kopplingar accepteras som inte skulle ha godkänts om experten hade arbetat ensam med uppdraget. Vidare är det viktigt när en grupp experter anlitas för ett gemensamt uppdrag att det görs en samtidig bedömning av expertkollektivet så att inte merparten av experterna har kopplingar till samma företag. För en enskild expert kan det dessutom vara så att bedömningen underlättas av att det finns bindningar till flera företag än om uppdrag endast utförs för ett företag. Generellt kan sägas att föreläsningar, framtagande av informationsmaterial och deltagande i kliniska prövningar bedöms mildare än deltagande i så kallade Advisory Boards 20 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 eller referensgrupper som är rådgivande till läkemedelsföretag. Det är dock alltid omständigheterna i det enskilda fallet som avgör om en expert kan anlitas eller inte. Faktorer som har betydelse för bedömningen är om uppdraget för företaget eller organisationen är pågående, när det har avslutats, hur stor ersättning som har betalats ut och vem som mottagit betalningen. Vidare har det betydelse om uppdraget hos företaget har varit av generell karaktär eller avser produkter som berörs av uppdraget vid Läkemedelsverket. Som nämnts ovan har innehållet i det tänkta uppdraget vid myndigheten betydelse för vilken bedömning som görs. Detta innebär alltså att bedömningarna kan skilja sig åt mellan olika uppdrag vid samma myndighet. En person som till exempel har accepterats som ledamot i ett vetenskapligt råd kan vara jävig i förhållande till ett annat uppdrag vid myndigheten. För de vetenskapliga rådens del har till exempel vissa uppdrag i Advisory Boards accepterats och jävsproblematiken istället lösts genom restriktioner som innebär att ledamoten kan behöva lämna mötet när vissa frågor diskuteras. Eftersom det är uppdraget som styr är det också möjligt att bedömningarna skiljer sig åt mellan olika myndigheter. Att en expert blir accepterad av en myndighet innebär alltså inte att det är oproblematiskt med liknande uppdrag hos en annan myndighet. ”Omständigheterna i det enskilda fallet avgör om en expert kan anlitas eller inte” Samverkan med andra myndigheter Läkemedelsverket deltar i ett samarbete med Socialstyrelsen, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), Inspektionen för vård och omsorg (IVO), Folkhälsomyndigheten, E-hälsomyndigheten, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), Livsmedelsverket och Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA) angående jävsdeklarationer och informationstexter. Nätverket träffas cirka fyra gånger per år för att diskutera uppkomna jävsfrågor. I gruppen ingår både jurister och sakkunniga från myndigheterna. NYHE TER OCH R APPORTER Avvikelser ska markeras med ”obs” på receptet Läkemedelsverkets föreskrifter LVFS 2009:13 reglerar bland annat hur förskrivning och utlämnande av läkemedel på apotek ska gå till. Den 1 mars 2015 trädde nya ändringar i kraft. Bland annat ska förskrivaren nu markera på receptet om användningen avviker från läkemedlets godkända indikation. Detta gäller alla läkemedel och inte enbart preventivmedel som det felaktigt har rapporterats om. Alla läkemedel godkänns för en eller flera specifika indikationer. Godkännandet baseras bland annat på vilka patientgrupper man har studerat läkemedlet på, till exempel med avseende på ålder och sjukdomstillstånd. Den godkända indikationen finns dokumenterad i läkemedlets produktresumé (SmPC). I Sverige har legitimerade läkare rätt att förskriva läkemedel även utanför den godkända indikationen om det finns stöd för användningen utifrån vetenskap och beprövad erfarenhet. Denna praxis benämns vanligen ”fri förskrivningsrätt”. Läkaren tar då ett större personligt ansvar för att patienten får en behandling som är verksam, och inte utsätts för onödiga risker. Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:13) om förordnande och utlämnande av läkemedel och teknisk sprit beskriver bland annat de regler som gäller vid förskrivning av läke- medel och expediering av läkemedel på apotek. Föreskrifterna har ändrats genom ändringsföreskriften LVFS 2014:14. De flesta ändringarna trädde i kraft den 1 mars 2015. Tidigare har förskrivaren varit skyldig att markera recept med ett ”obs” när doseringen avvikit från läkemedlets godkännande. Denna markering ska nu även anges på receptet för alla avvikelser från läkemedlets godkända indikationer. Liksom tidigare gäller detta alla läkemedel. I föreskriften (LVFS 2009:13) beskrivs detta så här: 3 kap. 5 § Förskrivaren ska med ordet ”obs” markera på receptet om användningen eller doseringen av läkemedlet avviker från läkemedlets godkännande. Farmaceuten som lämnar ut läkemedlet på apoteket har skyldighet att granska receptet, för att säkerställa att till exempel dosangivelse och användningsområde är korrekt och att inga interaktionsproblem förväntas uppstå. Markeringen ”obs” är en signal från förskrivaren att avvikelsen från den godkända indikationen är avsiktlig. Förskrivaren behöver då inte kontaktas i samband med expedieringen. Förändringen i föreskriften syftar till att underlätta utlämnandet av läkemedel på apoteken, och att säkerställa att patienten får en korrekt och säker läkemedelsbehandling utan onödigt dröjsmål. Se även LVFS 2009:13 på www.lakemedelsverket.se under fliken Lagar och regler. Rätt användning av antibiotika och miljökrav på tillverkningen är avgörande Läkemedelsverket har tillsammans med ett tjugotal svenska myndigheter – under ledning av Socialstyrelsen och Jordbruksverket – tagit fram en nationell handlingsplan mot antibiotikaresistens och vårdrelaterade infektioner. Viktiga insatser är fortsatt korrekt användning av antibiotika och tydligare miljöhänsyn i reglerna för läkemedel. Läkemedelsverket deltar i det gemensamma arbetet utifrån sitt sektorsansvar inom miljö och breda ansvar inom produktområden som läkemedel, kosmetika och medicintekniska produkter. – Korrekt användning av antibiotika är den viktigaste frågan för att minska antibiotikaresistens, säger Agneta Aust Kettis, infektionsläkare och utredare på Läkemedelsverket. Detta är en fråga som redan engagerar patienter, läkare, veterinärer och många andra grupper. Läkemedelsverket lade 2011 fram ett förslag till regeringen om hur EU:s miljökrav vid läkemedelstillverkning kan skärpas. Detta är ett av många exempel på hur man kan arbeta via lagstiftning för att öka fokus på hållbar utveckling inom området. – Vi arbetar intensivt med att få in ökad miljöhänsyn i lagstiftning och regelverk för läkemedel, säger Susanne Zakrisson, ansvarig för miljö och läkemedel vid Läkemedels- verket. Detta är en fråga där vi arbetar inom Sverige såväl som i internationella sammanhang. Läkemedelsverkets utmaningar och uppdrag I den gemensamma handlingsplanen finns en rad insatser som ligger inom Läkemedelsverkets ansvarsområden: • Arbeta för att ökad miljöhänsyn införs i EU:s läkemedelslagstiftning och internationellt senast år 2020 med målet att begränsa utsläpp av aktiva substanser vid läkemedelstillverkning. • Systemen för insamling och destruktion av kasserade läkemedel behöver optimeras. Dialog med berörda aktörer har initierats avseende information kring läkemedelskassation. • Det är viktigt att ingredienser eller konserveringsmedel som skulle kunna orsaka antibiotikaresistens undviks i kosmetiska produkter. Detta behöver understrykas i kontakten med branschen. • Befintliga branschriktlinjer för häst samt hund och katt kompletteras vid behov. Fördjupade riktlinjer utarbetas vid expertmöten. • Möjligheten till automatisk uppföljning av veterinärers förskrivning och rekvisition av antibiotika behöver utredas, särskilt de för vilka förskrivningsrätten begränsats. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 21 NYHE TER OCH R APPORTER • Man behöver säkerställa att rapportering av försäljning av djurläkemedel från apotek till eHälsomyndigheten är fullständig genom tillsyn och kvalitetssäkring av rapporterad statistik. Bristande tillgång på vissa antibiotika för veterinärt bruk som behövs i terapiarsenalen behöver kartläggas i dialog med veterinärmedicinsk och humanklinisk expertis. Eventuell bristande tillgång behöver diskuteras med läkemedelsindustrin. Bidra i arbetet med samnordisk märkning av förpackningar och verka för att i framtiden vid angelägna fall möjliggöra undantag från krav på svensk förpackningstext. Utveckla bedömningskriterierna för licensansökan så att mer fördelaktiga egenskaper vad gäller risk för resistensutveckling för licensläkemedlet kan vara grund för ett beviljande – om det icke godkända läkemedlet har bättre egenskaper än det godkända ska licens kunna beviljas. Regelbunden uppföljning och revision av behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i primärvården. Verka för att stävja illegal handel med antibiotika. Kommunikation om hur man handlar läkemedel på rätt sätt behöver främjas. Verka för att godkända antibiotika finns tillgängliga för direktexpediering på den svenska marknaden för vanliga och allvarliga infektionssjukdomar. Upprätta en nationell och helst nordisk lista över antibiotika som är önskvärda men svåra att få tag på, samt bilda en samverkansgrupp för detta ändamål. • • • • • • • Kunskap ett verktyg mot antibiotikaresistens Inom området vanliga infektioner i öppenvården har Läkemedelsverket, i samarbete med bland annat Strama (Samverkan mot antibiotikaresistens) och Folkhälsomyndigheten (tidigare Smittskyddsinstitutet), under den senaste tioårsperioden tagit fram kunskapsunderlag och rekommendationer: • Halsfluss • Öroninflammation • Bihåleinflammation • Nedre luftvägsinfektioner • Nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor • Hud- och mjukdelsinfektioner • Antibiotikaprofylax i tandvården • Antibiotikabehandling i tandvården • Behandling av akne • Sexuellt överförbara bakteriella infektioner • Behandlingsrekommendationer har också under de senaste åren tagits fram för korrekt dosering av antibiotika till gris, nötkreatur och får. En motsvarande rekommendation för häst är under utarbetande vilket innebär att en av de målsättningar som anges i planen redan håller på att förverkligas. Läkemedel i miljön ökar problemet Handlingsplanen belyser även hur läkemedel och antimikrobiella ämnen i miljön kan förvärra situationen med antibiotikaresistens. Läkemedelsverket arbetar såväl nationellt 22 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 som internationellt för att förbättra regelverk och sätta mål avseende läkemedel och miljö. Miljökrav vid läkemedelstillverkning, strategier mot antibiotikaresistens och regeringens nationella läkemedelsstrategi är några exempel. Läkemedelsverket bidrar även med att lyfta miljöns betydelse för utveckling av antimikrobiell resistens vid den stora internationella konferensen Uppsala Health Summit 2015, som äger rum i juni. Mötet har temat ”A World Without Antibiotics” och riktar sig till intressenter och beslutsfattare världen över. Se även www.uppsalahealthsummit.se. Resistens mot antibiotika Att bakterier utvecklar resistens mot antibiotika är ett av vår tids största folkhälsoproblem. Bristen på effektiva antibiotika försvårar och försenar behandlingen av vanligt förekommande infektioner. Ökad dödlighet, förlängda vårdtider och ökade välfärdskostnader medför stor belastning på sjukvården (WHO, 2014). Bakteriell resistensutveckling är inget nytt fenomen. Resistenta bakterier förekommer naturligt eftersom andra mikroorganismer alltid producerat antibakteriella ämnen. Resi stensgenerna hos bakterier i miljön tros därför kunna utgöra en reservoar för överföring till sjukdomsalstrande bakterier. Vatten är det viktigaste mediet i den yttre miljön där antibiotikaresistens kan uppstå och spridas. Sannolikheten för att resistens överförs mellan bakterier och sprids ökar då olika bakterier möts och kontinuerligt utsätts för antibiotika. När det gäller utsläpp av antibiotika finns dels en direkt effekt på lokala mikrobiella samhällen, dels en indirekt risk för människor. Risken är att utsläppen driver på utveckling och spridning av resistenta bakterier. Detta är ett uppmärksammat problem både i Sverige och internationellt eftersom de flesta av dagens reningsverk inte är anpassade för att ta hand om antibiotikarester (eller läkemedel över huvud taget). Resistenta bakterier tenderar att sprida sig globalt – var resistensen utvecklas spelar därför mindre roll på sikt. Även ansamlingar av antibakteriella ämnen i vattenmiljöer gynnar sannolikt utvecklingen av resistenta bakterier. Forskning pågår för att ta fram mer information om i vad mån utsläpp av antibakteriella ämnen och metaller ger en ökad spridning av antibiotikaresistens i miljön. Om ett bakteriesamhälle exponeras för ett antibakteriellt ämne kommer bakterier som är resistenta mot just detta ämne att överleva. Vidare kan överföring av resistens mellan olika bakterier ske genom utbyte av plasmider när dessa innehåller DNA som ändrats så att det kodar för resistens. Resistens genom dessa mekanismer kan uppkomma i olika miljöer där halterna av biocider är högre, till exempel i och utanför reningsverk. Att den snabba resistensutvecklingen globalt är ett resultat av den omfattande och ibland felaktiga användningen av antibiotika står klart. De senaste åren har antibiotikarester i miljön uppmärksammats alltmer som en möjlig riskfaktor för resistensutveckling vid sidan av användningen hos djur och människor. Se även ”Myndighetsgemensam handlingsplan ska minska antibiotikaresistensen” på www.socialstyrelsen.se under fliken Nyheter. ? F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00. Jag brukar använda sökfunktionen Läkemedelsfakta på er webbplats men får inga träffar när jag söker på vissa hjälpämnen. Vad kommer det sig? Hur gör personer som ska resa hem till Sverige och har med sig läkemedel innehållande cannabis? Kan man ta in det i Sverige eller vad är det som gäller? I Läkemedelsfakta kan man söka på alla aktiva substanser (inklusive adjuvans), men bara på ett urval av alla de hjälpämnen som finns. De sökbara hjälpämnena är de som finns upptagna i Europeiska Kommissionens lista över hjälpämnen som kräver särskild varning i produktinformationen. Du hittar en lista över vilka dessa hjälpämnen är i Läkemedelsfakta-Utökad sökning under fliken Färdiga sökningar/ Hjälpämnen som är sökbara i Läkemedelsfakta. Ibland tvingas man uppsöka läkare när man är ute och reser. Om man vid ett sådant tillfälle får ett läkemedel innehållande extrakt av cannabis eller syntetisk cannabis utskrivet, kan man ta med sig läkemedlet hem om vissa förutsättningar är uppfyllda. Detta gäller oavsett vilket land man varit i. Läkemedel innehållande extrakt av cannabis och syntetisk cannabis tillhör den svenska narkotikaförteckningen II och det innebär att man får ta med sig en mängd motsvarande fem dagars förbrukning när man reser hem till Sverige. Den resande måste kunna styrka att hen fått läkemedlet på lagligt sätt samt att läkemedlet är för medicinskt ändamål och personligt bruk. Det kan man till exempel göra genom att visa upp ett recept, läkarintyg eller att läkemedelsförpackningen har en apoteksetikett med den resandes namn. Det är bra att känna till att lagstiftningen ser olika ut gällande växtdelar och extrakt. Växtdelar från cannabis tillhör den svenska narkotikaförteckningen I, vilket innebär att man inte kan föra med sig sådana preparat vid hemresan utan att först ha fått ett särskilt tillstånd från Läkemedelsverket. Tillstånd ska sökas skriftligen och synnerliga skäl måste föreligga för att ansökan ska kunna beviljas. Utöver detta ska de ovan angivna förutsättningarna uppfyllas även i dessa fall. I produktresumén för olika läkemedel har jag sett att både begreppet ”ljuskänsligt” respektive ”skyddas från ljus” används. Är det någon skillnad i betydelse mellan de båda begreppen? Om ett läkemedel är ljuskänsligt, betyder det då att det också behöver skyddas under administrering? Om ett läkemedel är ljuskänsligt ska det enligt nu gällande riktlinjer stå: ”Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.” eller ”Förvara {förpackningen} i ytterkartongen. Ljuskänsligt.”, där ”{förpackningen}” ersätts med den typ av förpackning det gäller, till exempel burk eller blister. Den engelska standardtexten lyder: “Store in the original package in order to protect from light”. Att det i produktresumén för vissa läkemedel står ”ljuskänsligt” och i andra ”skyddas från ljus” kan bero på att dokumenten är olika gamla och att standardtexterna eventuellt kan ha ändrats genom åren. Det kan också bero på att de svenska standardmeningarna inte har använts, utan att man har gjort en fri översättning av den engelska texten. Står det i produktresumén att ett läkemedel är ljuskänsligt ska produkten förvaras i skydd från ljus. Om läkemedlet är så ljuskänsligt att det måste skyddas även under administrering så framgår det av produktresumén. Vad menas med en avdelad dos när det gäller narkotiska läkemedel? En dos kan ju variera. En avdelad dos är en enhet, till exempel en tablett, en kapsel, ett suppositorium eller ett depåplåster. Begreppet avdelad dos tar inte hänsyn till dosering. Varför går lapispenna inte längre att få tag på? Kan ett apotek ansöka om licens för att sälja lapispenna från utlandet? Lapispenna kutant stift avregistrerades den 31 mars 2013 och finns därför inte längre tillgängligt. För att ett läkemedel ska kunna förskrivas på licens måste det finnas godkänt i något annat land. Läkemedelsverket har tyvärr ingen uppgift om ifall något läkemedel motsvarande lapispenna finns godkänt och tillgängligt utanför Sverige. För information om tillgänglighet kan man kontakta ett apotek. För att ett licensärende ska behandlas krävs förutom en licensansökan från apoteket också en motivering från behörig förskrivare. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 23 G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Giftinformationscentralen Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84. Identifiering av svampbilder via e-post och MMS Varje sommar och höst ökar antalet samtal till Giftinformationscentralen (GIC), inte minst beroende på alla frågor om svamp (Tabell I). Många av frågorna gäller små barn och dessa tillbud är i de flesta fall ofarliga. Allvarliga förgiftningar inträffar framför allt om giftig svamp intagits som måltid och då är det främst vuxna som drabbas och inte sällan mer än en person. är en giftig svamp skickas bilderna vidare för experthjälp. Oftast kan ett svar erhållas inom 10 minuter. Identifieringen går inte ut på att artbestämma svampen utan på att utesluta de giftigaste organskadande arterna: vit och lömsk flugsvamp samt de giftiga spindelskivlingarna. Utvärdering av GIC:s nya rutin Giftigaste svamparna ger symtom efter latens De giftigaste svamparna ger symtom efter latens. Vit och lömsk flugsvamp ger gastrointestinala symtom efter (6–)10–24 timmar och toppig och orangebrun spindelskivling ger symtom på njursvikt först efter (2–)3–7 dagar. En tidig identifiering är därför av stort värde eftersom behandling vid behov då kan sättas in innan organskada redan etablerats och symtom uppkommit. Ökad efterfrågan av svampidentifiering via e-post och MMS För att tillmötesgå det ökande antalet frågor från sjukvården och allmänheten om att få svampbilder identifierade och för att öka säkerheten i bedömningen har GIC tillsammans med Michael Krikorev, som är en etablerad svampexpert, under två säsonger utarbetat en rutin för att ta emot foton på svampar. Bilden skickas via e-post eller MMS till GIC:s primärjour. Om primärjouren inte omedelbart kan utesluta att det I de flesta fall där bilder kommit från sjukvården kunde GIC avfärda giftig svamp och patienterna kunde skickas hem. Vanligast var dock bilder från oroliga föräldrar till barn som smakat på svamp. I nästan samtliga av dessa fall kunde man snabbt ge ett lugnande besked. Endast ett fåtal rekommenderades att uppsöka sjukhus/vårdcentral eller apotek för att barnet skulle ges medicinskt kol (Tabell II). GIC planerar att denna rutin ska bestå så att vi också kommande år ska kunna ha samma möjlighet att få hjälp med identifiering. Det har inte bara varit tidsbesparande jämfört med tidigare tillvägagångssätt, då ett nätverk av svampexperter runt om i landet kontaktades för att identifiera svampen på plats, utan framför allt har säkerheten och kvaliteten i GIC:s rådgivningsverksamhet ökat. När kan man skicka in svampfoton till GIC? Den här möjligheten ges när svamp har förtärts och risk för förgiftning inte kan uteslutas. Efter överenskommelse per telefon skickas foton på svamp, svamprester eller redan befintligt foto av aktuell svamp via MMS eller e-post till GIC. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se 24 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N Tabell I. Antal svampfrågor till GIC. Tabell II. Bilder och e-post skickade till GIC. 2013 2014 Juli 106 102 Augusti 219 459 September 374 825 Oktober 204 267 Under 2014 var tillgången på svamp mycket god jämfört med 2013. 2013 2014 Bilder från allmänheten som GIC identifierade 33 76 Bilder från sjukvården som GIC identifierade 4 16 Bilder från allmänheten som skickades vidare 25 46 Bilder från sjukvården som skickades vidare 7 18 Totalt 69 156 Vill du veta mer? På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta information om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till antidotregistret där det finns en förteckning över samtliga antidoter som förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har utformats direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snarare än ett alternativ till GIC:s telefonrådgivning. Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemikalier. Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och snabbt få Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud. Temasidorna informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och husdjur och ger även tips som är aktuella för säsongen. På webbplatsen hittar du även GIC:s årsrapport för 2014. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 25 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Läkemedelsbehandling vid astma – behandlingsrekommendation Den 25–26 november 2014 arrangerade Läkemedelsverket ett expertmöte för att uppdatera behandlingsrekommendationerna för astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), vilka publicerades 2007 respektive 2009. Sedan Läkemedelsverkets föregående rekommendationer publicerades har det tillkommit nya läkemedel för behandling av obstruktiv lungsjukdom och även ny evidens för de befintliga behandlingarna. De nya rekommendationerna för läkemedelsbehandling av astma baseras på de bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med behandlingsrekommendationen, samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av astma som tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med de nya nationella riktlinjerna för astma och KOL. Rekommendationer för situationer där evidens saknas eller är otillräckligt baseras på konsensus i expertgruppen. Bakgrund Astma definieras på följande sätt i den senaste versionen av de internationella astmariktlinjerna, GINA 2015: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Astma är en heterogen sjukdom, där en kronisk luftvägsinflammation oftast föreligger. Sjukdomen kännetecknas av återkommande luftvägssymtom såsom pip i bröstet, andnöd, trånghetskänsla i bröstet och hosta som varierar över tiden tillsammans med en variabel luftvägsobstruktion. Patienter med långvarig astma utan anamnes på exponering för luftvägsskadande ämnen (till exempel tobaksrökning) kan utveckla en spirometrisk bild förenlig med kronisk luftvägsobstruktion utan att ha de för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) karakteristiska dragen, till exempel emfysem. Det är viktigt att denna grupp av patienter inte automatiskt får diagnosen KOL då sjukdomsprocess och prognos starkt skiljer sig från den vid KOL. ”Astma kännetecknas av återkommande luftvägssymtom” Epidemiologi Prevalensen av astma i Sverige är cirka 10 %. Ungefär hälften av patienterna med astma har en lindrig sjukdom. Det innebär att en allmänläkare med 2 500 personer i sitt område bör ha 250 patienter med astma, varav cirka 125 med sådan svårighetsgrad av sjukdomen att de behöver ha regelbunden sjukvårdskontakt. Incidensen är högst i småbarnsåren, cirka 10/1 000/år i sjuårsåldern, och sjunker med stigande ålder 26 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 till cirka 2/1 000/år från yngre medelåldern. Även äldre personer kan insjukna i astma. Cirka 15 % av all astma som debuterar i vuxen ålder beror på exponeringar i arbetslivet. I en svensk studie med barn som följdes från 7 till 19 år fann man att hos 21 % hade sjukdomen gått i remission. Även hos vuxna patienter förekommer att sjukdomen går i remission. Antalet dödsfall orsakade av astma är färre idag än för 15–20 år sedan. År 2013 hade i Sverige 126 patienter astma som underliggande dödsorsak vilket kan jämföras med 255 individer 1997. Behandling av astma hos vuxna Diagnostik Diagnostiken av astma bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av eventuella riskfaktorer och utlösande faktorer. Viktigt är att identifiera förekomsten av de vanligaste luftvägssymtomen såsom episodisk andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet, samt att fastställa om luftvägsobstruktionen varierar över tid. Uppgift om förekomst av allergisk rinit eller annan allergi är viktig. I utredningen ingår fysikalisk kroppsundersökning och spirometri samt allergitest. Påvisande av variabel luftvägsobstruktion med reversibilitetstest, vid behov upprepade sådana, och/eller Peak Expiratory Flow (PEF)-variabilitet är viktiga hörnstenar i diagno stiken. Vid osäkerhet angående diagnostiken kan påvisande av bronkiell hyperreaktivitet med bronkialprovokation samt mätning av kväveoxid (NO) i utandningsluft vara av värde. Viktiga differentialdiagnoser hos vuxna är kroniskt obstruktiv lungsjukdom, bronkiektasier, sensorisk hyperreaktivitet, dysfunktionell andning, ångestsyndrom och laryngeal obstruktion. För flödesschema över den basala diagnostiken, se Figur 1. Astmafenotyper Astmafenotyper är grupper av patienter med specifika demografiska, kliniska och/eller patofysiologiska kännetecken. Många astmafenotyper har identifierats men mer forskning krävs för att påvisa den kliniska betydelsen av dem. De vanligaste är: • Allergisk astma – debuterar ofta i barndomen med samtidig allergisk sjukdom som atopiskt eksem och/ eller födoämnesöverkänslighet och allergisk rinit. Ofta förekommer eosinofil inflammation vid undersökning av blod eller inducerat sputum. Allergisk astma svarar ofta bra på behandling med inhalationssteroider. • Icke-allergisk astma – drabbar oftast vuxna med sämre behandlingssvar på inhalationssteroider. • Sent debuterande astma – drabbar oftare vuxna och speciellt kvinnor utan samtidig allergi. Dessa patienter behöver oftast högre doser av inhalationssteroider och det kan vara svårt att få behandlingseffekt. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 1. Basalt flödesschema för diagnostik (Läkemedelsboken 2014). Anamnes Fysikalisk undersökning Allergiutredning Reversibilitetstest med spirometri (PEF) + - Astma PEF-kurva + - Astma Stor klinisk misstanke om astma Ja Gör ett behandlingsförsök Behandlingssvar Nej Nej Troligen inte astma – utred eventuell annan orsak till patientens symtom Ja Astma • • • • Astma med permanent luftvägsobstruktion – en del av de patienter som haft astma under lång tid utvecklar en permanent luftvägsobstruktion, vilken anses bero på vävnadsomvandling (remodelling) i luftvägarna. Astma vid överkänslighet för NSAID – ofta svår astma med samtidig näspolypos och blodeosinofili. Idrottsastma – relaterat till uthållighetsidrotter, till exempel skidåkare, simmare, maratonlöpare. Yrkesastma – relaterad till riskfaktorer och exponering i yrkeslivet. ”Majoriteten av de vuxna astmapatienterna utreds och behandlas i primärvården” Vårdnivåer Vårdnivåerna kan beskrivas enligt följande: • egenvård • primärvård • primärvård med specialkompetens • specialistmottagning (lungklinik/barnklinik/allergimottagning) Majoriteten av astmapatienterna, särskilt de vuxna, utreds och behandlas i primärvården. Anledningar att remittera till specialistmottagning kan vara: • oklar diagnos • dåligt behandlingssvar • • • yrkesastma astma med svår allergi förekomst av eller misstanke om NSAID-intolerant astma Vid akuta astmaanfall kan patienter som har lindrig eller måttlig attack i allmänhet handläggas i primärvård, medan svårare anfall ska handläggas där det finns intensivvårdsmöjligheter. Astmabehandling enligt steg 1–3 i behandlingstrappan (Figur 2 på sidan 31) kan ske inom primärvården. Behandling enligt steg 4 kan ske i primärvård med specialkompetens eller på specialistmottagning vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik. Med specialkompetens avses den astmavård som ges av läkare inom intern- och allmänmedicin med särskilt goda kunskaper i astmavård. Inom primärvården innebär detta oftast ett samarbete med sjuksköterskeledd astma/KOL-mottagning. Behandling enligt steg 5 sker alltid vid lungmedicinsk eller allergologisk specialistklinik. Mål med behandling vid astma Mål med behandling vid astma är: • symtomfrihet • ingen begränsning av dagliga aktiviteter • att förhindra försämringsepisoder • att förhindra försämring av lungfunktionen • inga störande biverkningar av behandlingen I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 27 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Förebyggande åtgärder och icke-farmakologisk behandling Den icke-farmakologiska behandlingen av astma är viktig och omfattar patientutbildning och fysisk träning. För rökare är rökavvänjning mycket viktigt eftersom behandlingseffekten av inhalationssteroider är nedsatt hos rökande patienter med astma. Dessutom är bronkiell hyperreaktivitet i sig en riskfaktor för utveckling av KOL. Kartläggning av eventuella trigger- och riskfaktorer, det vill säga försämrande miljö- och livsstilsfaktorer samt exponering för allergener, är viktigt för att ge underlag till förebyggande insatser, se Tabell I. Minskad exponering för damm och kemikalier i yrkessammanhang är viktiga åtgärder för att förhindra försämring av astman. Viktiga primärpreventiva åtgärder är att undvika rökning under graviditet och att inte utsätta barn för passiv rökning. Övervikt kan vara en bidragande orsak till uppkomst och utveckling av astmasymtom. Patienter med astma behöver ofta aktiv rådgivning om fysisk aktivitet. ”Kartläggning av eventuella trigger- och riskfaktorer är viktigt” Övriga icke-farmakologiska behandlingar Temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) innebär att man, över sängens huvudända, skapar ett laminärt flöde av filtrerad luft i avsikt att skapa en allergenfri andningszon nattetid. Behandlingen kan vara ett alternativ som tilläggsbehandling till patienter med säsongsberoende svår allergisk astma (rekommendationsgrad B). Inom ramen för forskningsstudier prövas en ny möjlig icke-farmakologisk behandling av svår astma, så kallad bronkiell termoplastik. Tekniken innebär att luftvägarna via bronkoskop lokalt hettas upp. Teorin bakom behandlingen är att värmen reducerar den glatta muskelmassan i luftvägarna, vilket skulle leda till minskad obstruktivitet, minskad bronkiell hyperreaktivitet och därigenom färre och lindrigare symtom. Astmaläkemedel – översikt För fullständig information om läkemedlen– se produktresuméer på www.lakemedelsverket.se eller www.fass.se. Glukokortikoider Glukokortikoider för inhalation Behandling med glukokortikoider för inhalation ger minskade astmasymtom, förbättrad lungfunktion, minskad bronkiell reaktivitet, färre astmaanfall, förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (rekommendationsgrad A) samt minskad risk för död i astma (rekommendationsgrad B). Inhalationssteroider ges som regelbunden behandling, men i vissa fall, till exempel vid astma endast under pollensäsong, kan periodisk behandling övervägas. För närvarande är sex substanser godkända i Sverige: beklometason, budesonid, ciklesonid, flutikasonfuroat (endast tillgänglig i fast kombination med vilanterol), flutikasonpropionat och mometason. Dosering av de olika substanserna framgår av Tabell II. Det har på senare år tillkommit inhalatorer som ger en mer perifer deponering i luftvägarna av det inhalerade läkemedlet. Studier saknas som visar att dessa inhalatorer har avgörande fördelar jämfört med traditionella inhalatorer vid behandling med inhalationssteroider vid astma. Inhalationssteroiderna har en flack dos-responskurva med stor variation mellan individer och mellan olika läkemedel. Skillnader i kinetik och biotillgänglighet ger skilda dos-responsförhållanden för de olika preparaten. Skillnader i effekt och biverkningsprofil saknar sannolikt klinisk betydelse vid behandling av vuxna med låga till måttliga doser. Behandling med inhalationssteroider kan ge lokala biverkningar som candidainfektion och heshet. Det finns inga övertygande belägg för risk för kliniskt relevant binjurebarksvikt eller osteoporos vid behandling med inhalationssteroider i låg till medelhög dos (rekommendationsgrad B). Behandling med inhalationssteroider kan ge en liten, övergånde hämning av längdtillväxten hos barn, men som regel uppnås normal slutlängd. Hos vuxna föreligger framför allt vid högdosbehandling ökad risk för hudskörhet. Långtidsbehandling tycks ge en något ökad risk för grå starr. Tabell I. Trigger- och riskfaktorer för astma. Triggerfaktorer (faktorer som kan utlösa astmabesvär) Riskfaktorer (faktorer associerade med ökad risk för att utveckla astma) Luftvägsallergener Hereditet Tobaksrök (aktiv/passiv) Övervikt Infektioner Tobaksrök (aktiv/passiv) Fysisk ansträngning/kyla Rinit/rinosinuit (allergisk/icke-allergisk) Yrkesexponering Yrkesexponering, till exempel yrken där man utsätts för mycket irritanter, såsom lokalvårdare Föda Låg socioekonomisk status NSAID Exponering för luftföroreningar Betareceptorblockerare Psykisk ohälsa Fuktskadad inomhusmiljö 28 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell II. Dygnsdoser för befintliga inhalationssteroider och inhalationssystem hos vuxna. Aktiv substans Låg dos Medelhög dos Hög dos Beklometason-HFA1 100–200 µg > 200–400 µg > 400 µg Budesonid 200–400 µg > 400–800 µg > 800 µg Ciklesonid 80–160 µg > 160–320 µg > 320 µg – 92 µg ≥ 184 µg Flutikasonpropionat 100–250 µg > 250–500 µg > 500 µg Mometason 100–200 µg > 200–400 µg > 400 µg Flutikasonfuroat 2 Referens: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2015 (GINA 2015) HFA= hydrofluoroalkan (drivgas) 2 Endast tillgänglig i fast kombination med vilanterol. Referens: Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combination in adult and adolescent patients with persistent asthma, a randomized trial. Chest 2013;144(4):1222–9. 1 Glukokortikoider för systemiskt bruk I ett fåtal fall kan behandling med perorala steroider under mer än någon vecka bli aktuell, men man bör då beakta risken för systemiska steroidbiverkningar. ”Patienter med astma behöver ofta aktiv rådgivning om fysisk aktivitet” Beta-2-receptorstimulerare Selektiva adrenerga beta-2-receptorstimulerare är bronkdilaterande och ges som inhalation. Vid underhållsbehandling ska de kombineras med glukokortikoider för inhalation (rekommendationsgrad A). Snabbverkande beta-2-stimulerare kan användas vid behov som enda läkemedel för symtomlindring vid lindrig astma (symtom ≤ 2 gånger/vecka) (rekommendationsgrad A). Det finns två korttidsverkande beta-2-stimulerare med snabbt insättande effekt (salbutamol, terbutalin) och två långtidsverkande (salmeterol och formoterol) godkända. Formoterol har även snabbt insättande effekt, varför det också kan användas som vid behovsmedicinering. När beta-2-stimulerare används på rätt sätt har de god säkerhetsprofil och biverkningsmönstret skiljer sig då inte mellan de kortverkande och långverkande. De vanligaste biverkningarna är tremor, palpitationer och muskelkramper. Underhållsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare som monoterapi, det vill säga utan samtidig behandling med inhalationssteroid, kan dock öka risken för astmarelaterad mortalitet och ska därför inte användas (rekommendationsgrad B). En viss minskning av terapisvaret med tiden, det vill säga toleransutveckling, har noterats vid regelbunden behandling. Fenomenet har påvisats både vid direkt och indirekt provokation av luftvägarna vid astma (metakolin, histamin samt ansträngning). Toleransutvecklingen kommer tidigt, redan efter någon veckas behandling, och förefaller inte förstärkas över tid. Vid ansträngningsastma har man framför allt noterat en kortare skyddsperiod på grund av kortare effektduration, vilket kan leda till ett behov av att öka dosen och att ta beta-2-stimulerare mer frekvent. Samtidig behand- ling med inhalationssteroider förefaller dämpa en del av toleranseffekten (rekommendationsgrad C). Fasta kombinationer av beta-2-stimulerare och glukokortikoider Fasta kombinationer med inhalationssteroider och långverkande beta-2-stimulerare bör användas då kombinationsbehandling anses indicerad, det vill säga från och med steg 3 i behandlingstrappan (se Figur 2). Den gynnsamma effekten vid kombination av inhalationssteroider och långtidsverkande beta-2-stimulerare är väl dokumenterad vid underhållsbehandling hos vuxna (rekommendationsgrad A). Flera studier har visat signifikant bättre kontroll vid tillägg av långtidsverkande beta-2-stimulerare jämfört med ökning av dosen inhalationssteroid (rekommendationsgrad A). Med kombinationen får man förbättrad lungfunktion, minskning av dag- och nattsymtom samt minskning av antal exacerbationer, jämfört med enbart ökning av steroiddosen (rekommendationsgrad A). Effekten av kombinationsbehandling hos barn är inte lika väl dokumenterad. Patienter som står på regelbunden kombinationsbehandling kan även använda kombination där formoterol ingår som vid behovs-behandling (rekommendationsgrad A). Fördelarna med fasta kombinationer har i huvudsak varit enkelhet samt övertygelsen om att en fast kombination av inhalationskortikosteroid (inhaled corticosteroids, ICS) och långverkande beta-2-stimulerare (long-acting beta-2-adrenoceptor agonists, LABA) ökar följsamheten till steroidbehandlingen. Nackdelen är minskad flexibilitet med risk för överdosering av den ena komponenten när behov finns att öka dosen av bara den ena. Vilket som är bäst i det enskilda fallet måste bedömas utifrån patientens situation och önskemål. Leukotrienantagonister Montelukast är den enda leukotrienantagonist som är godkänd i Sverige. Gynnsam effekt av montelukast som underhållsbehandling har visats vid lindrig och medelsvår astma inklusive NSAID-intolerant astma (rekommendationsgrad A). Montelukast har effekt på den astmatiska inflammationen och partiell skyddseffekt mot stimuli som ger upphov till bronkobstruktion, till exempel vid ansträngningsutlöst astma. En additiv effekt har rapporterats vid tillägg av mon- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 29 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N telukast till behandling med inhalationssteroider (rekommendationsgrad A). Det finns ingen känd faktor som förutsäger terapisvaret vid behandling med montelukast, varför behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor (rekommendationsgrad D). Behandling med montelukast medför i allmänhet få biverkningar. De vanligaste är huvudvärk och buksmärtor. Antikolinergika Tiotropium kan prövas som tilläggsbehandling för att förbättra behandlingseffekt hos patienter som har otillräcklig effekt av behandling med medelhög till hög dos av inhalationssteroid i kombination med LABA (rekommendationsgrad A). Den vanligaste biverkan rapporterad i kliniska studier är muntorrhet, vilket förekom hos cirka 4 % av patienterna. Ipratropiumbromid har viss bronkdilaterande effekt och har dokumenterad effekt som tilläggsmedicinering till inhalerade beta-2-stimulerare vid akut astma hos såväl barn som vuxna (rekommendationsgrad B). De vanligaste icke-respiratoriska biverkningarna rapporterade i kliniska studier är huvudvärk, illamående (med eller utan kräkning) och muntorrhet, vilka är relaterade till antikolinerga effekter. ”Användningen av inhalationshjälpmedel måste läras ut av kunnig personal” Teofyllin och roflumilast Teofyllinbehandling med låg dos har en viss antiinflammatorisk effekt och kan försöksvis ges som tilläggsbehandling från steg 4 och uppåt, se Figur 2 (rekommendationsgrad D). Det terapeutiska intervallet är snävt, det vill säga redan en liten ändring av dosen kan ge betydande bieffekter, bland annat hjärtarytmier. Teofyllin ges undantagsvis vid akutbehandling och ska då ges långsamt intravenöst eller rektalt (klysma) (rekommendationsgrad D). Roflumilast är en mer selektiv fosfodiesterashämmare (PDE4-antagonist) än teofyllin och har provats på patienter med astma. Astma är inte en godkänd indikation för detta läkemedel och det föreligger inte tillräckligt med data för att kunna rekommendera användandet inom astmabehandling. Allergenspecifik immunterapi Allergenspecifik immunterapi kan ges vid lindrig till medelsvår allergisk astma hos patienter som är sensibiliserade mot pollen, kvalster eller pälsdjur (rekommendationsgrad A). 30 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Anti-IgE-antikroppar Omalizumab är en human anti-IgE-antikropp som används som tilläggsbehandling vid svår allergisk astma (rekommendationsgrad A). Preparatet ges subkutant varannan till var fjärde vecka. Biverkningar är ovanliga. Makrolider Azitromycin har prövats som tilläggsbehandling vid ickeeosinofil svår astma. Det bör poängteras att astma inte är en godkänd indikation för azitromycin och att det föreligger risk för biverkningar, såsom hörselnedsättning och hjärtarytmier. Risken för antibiotikaresistens måste också beaktas. Inhalationshjälpmedel Valet av inhalationshjälpmedel handlar om att förskriva ett sådant som både behandlande läkare och patient känner sig förtrogna med. Inhalationsteknik och användning av inhalationshjälpmedlet måste läras ut och fortlöpande kontrolleras av kunnig personal. Pulverinhalator (DPI, Dry Powder Inhaler) Pulverinhalatorer drivs av inandningen och koordinationsproblematiken som finns hos traditionella inhalationssprayer försvinner därför automatiskt. För att åstadkomma en adekvat aerosol krävs dock en korrekt inandning. Trots att pulverinhalatorer anses lättare att använda än spray har studier visat att även denna administreringsform ger en stor dosvariation på grund av olika apparater och användarfel. Barn från fem till sex års ålder kan använda pulverinhalator. Inhalationsspray (pMDI, pressurised Metered Dose Inhaler) Nya inhalationssprayer har lanserats och utgör alternativ till pulverinhalatorer, speciellt de sprayer där man lyckats sänka utgångshastigheten hos aerosolmolnet. Det finns även andningsaktiverade modeller som inte har de enklare sprayernas nackdelar vad gäller behov av synkronisering mellan inandning och dosering. Noggranna instruktioner med aktiva övningar och kontroller vid återbesök är nödvändiga. Inhalationskammare och nebulisatorer Till förskolebarn och patienter med koordinationssvårigheter, till exempel äldre, kan en inhalationskammare (spacer) användas. Adekvat dos kan då erhållas med lugn, vanlig andning. Spray med kammare har även använts med gott resultat vid akut astma och då med högre doser av läkemedlet. Nebulisatorer används ofta vid mottagningar och sjukhus vid behandling av akut astma. Behandling med inhalationskammare är dock minst lika effektivt och billigare, och kan användas i hemmet såväl som på mottagningen (rekommendationsgrad A). Då samma inhalationskammare används till flera patienter ska autoklaverbara sådana användas. Rekommenderad dos vid behandling med inhalationskammare är 4–10 puffar beta-2-stimulerare var 20:e minut givet under en timme. Även ipratropiumbromid kan ges på samma sätt. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Underhållsbehandling av astma Målsättningen med behandlingen är att uppnå full kontroll över sjukdomen (Tabell III). Denna rekommendation avser farmakologisk underhållsbehandling av astma och kan fungera såväl som ett upptrappningsschema som ett nedtrappningsschema (Figur 2). Astma är dock en komplex sjukdom, varför det ibland inte är möjligt att följa schemat utan behandlingen måste anpassas individuellt. Farmakologisk astmaterapi är baserad på inhalationsbehandling, varför patienten bör instrueras noggrant angående inhalationsteknik. Tabell III. Grad av astmakontroll. Tecken på sjukdomsaktivitet Full kontroll Ofullständig kontroll Symtom dagtid ≤ 2 gånger/vecka > 2 gånger/vecka Begränsning av fysiska aktiviteter Ingen Någon Symtom/uppvaknande nattetid Ingen ≥ 1 gång/vecka Behov av symtomatisk behandling ≤ 2 gånger/vecka > 2 gånger/vecka Lungfunktion (PEF eller FEV1) Normal < 80 % av beräknat normalvärde Exacerbationer Inga ≥ 1 gång/år Referens: Janson C, Ställberg B, Hesselmar B. Astma och KOL. Läkemedelsboken 2014, Läkemedelsverket 2013:705–29. Figur 2. Underhållsbehandling av astma. Alla Vid behovsbehandling Föredragen underhållsbehandling Alternativ underhållsbehandling Steg 5 + OCS Steg 4 + LTRA + tiotropium + Anti-IgE Steg 3 Steg 2 Medelhög dos ICS initialt eller periodvis Låg/medelhög dos ICS + LTRA Hög dos ICS + LABA Låg/medelhög dos ICS + LABA Medelhög— hög dos ICS + LABA + LTRA + TLA eller Lågdos ICS Steg 1 SABA vid behov Vid behov: SABA alternativt ICS + formoterol Astmautbildning, kontroll av exponering, följsamhet till ordination • • • • • • Alla patienter med astma oavsett svårighetsgrad ska förses med snabbverkande beta-2-stimulerare (SABA) att använda vid behov. Vid astmasymtom > 2 gånger/vecka sätts inhalationskortikosteroider (ICS) in. I regel krävs endast låg dos, men initialt kan ibland en medelhög dos krävas. Man bör efterhand eftersträva lägsta möjliga underhållsdos som håller patienten symtomfri. Dosen av ICS kan tillfälligt ökas utan tillägg av långverkande beta-2-stimulerare, till exempel vid ökad allergenexponering eller luftvägsinfektion. Till patienter med säsongsastma kan man prova att ge behandling endast under pollensäsongen om de är besvärsfria under övriga året. Vid otillräcklig effekt av låg/medelhög dos av ICS ges tilläggsläkemedel, i första hand långverkande beta-2-stimulerare (LABA). Alternativt kan leukotrienantagonist (LTR A) ges som tillägg. I vissa fall kan tillägg med både LABA och LTR A behövas. Om låg/medelhög dos av ICS i kombination med tilläggsläkemedel är otillräckligt för astmakontroll prövas ökning till hög dos av ICS med bibehållna tilläggsläkemedel. Tillägg av tiotropium kan övervägas. Om otillräcklig astmakontroll av ovanstående ska remiss skickas till specialistklinik för ställningstagande till anti-IgE, temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) eller underhållsdos med orala kortikosteroider (OCS). Vid otillräcklig effekt av givna läkemedel bör följande övervägas: - Korrekt diagnos? - Korrekt inhalationsteknik? - Följsamhet till given ordination? I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 31 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Strategi för behandlingsutvärdering och nedtrappning Aktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt för att undvika överbehandling och minska risken för långtidsbiverkningar. Hos patienter som har optimal lungfunktion och som har varit symtomfria i 2–4 månader bör man ta ställning till nedtrappning av behandlingen (rekommendationsgrad D). Som regel kan nedtrappningen ske i motsatt ordningsföljd mot den som har använts vid upptrappningen. ”Aktuell behandling bör omvärderas kontinuerligt” Monitorering En god monitorering av astma är nödvändig för att patienten ska uppnå symtomkontroll, med bland annat normal lungfunktion, god astmaprognos och samtidigt en optimerad läkemedelsbehandling utan övermedicinering, se Tabell III (rekommendationsgrad C). Detta bygger på att ett antal komponenter som är nödvändiga för att kvalitets‑ säkra astmavården används. På alla vårdnivåer bör en strukturerad anamnes tas, med användandet av utvärderade formulär, som till exempel Asthma Control Test (ACT). Spirometri och lungfunktionskurvor (med PEF eller via elektronisk spirometer) ingår i monitoreringsarsenalen, liksom en behandlingsplan med fortlöpande uppföljning. Mätning av utandad NO kan vara av värde vid monitorering av astma i vissa fall (rekommendationsgrad B). Överväganden vid terapisvikt Många studier visar att följsamheten (compliance) är låg (mindre än 50 %) hos patienter som får astmaläkemedel förskrivna första gången. Vid dålig symtomkontroll bör man därför alltid, innan eventuell dosjustering, bedöma om patienten tar sina läkemedel enligt ordination och på rätt sätt. Vid dålig sjukdomskontroll är det också viktigt att identifiera eventuella miljöfaktorer av betydelse. Först därefter bör man överväga terapiförändringar. Vid sviktande behandlingsresultat kan det också vara aktuellt att ompröva diagnosen. Underhållsbehandling under graviditet och amning Grundprincipen är att astma under graviditet och amning inte ska behandlas annorlunda än astma hos icke-gravida (rekommendationsgrad A). Liksom vid behandling av ickegravida ska behandlingen kontinuerligt utvärderas så att god astmakontroll uppnås med lägsta möjliga doser av läkemedlen. De grundläggande målen är optimal astmakontroll, bibehållande av normal andningsfunktion, förhindrande av exacerbationer och förhindrande av komplikationer hos modern och fostret. Risken för att fostret kommer till skada av svår eller kroniskt underbehandlad astma anses överstiga eventuella risker av astmaläkemedlen. Således kan kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare användas som normalt, liksom redan insatt underhållsbehandling med leukotrienantagonist såväl som kortikosteroider givet som inhalation eller peroralt. Nyinsättning av leukotrienantagonist (montelukast) under graviditet bör dock om möjligt undvikas (rekommendationsgrad D). Behandling av allergisk rinit Astma och allergisk rinit är ofta samtidigt förekommande sjukdomar med likartad patofysiologi, vilket tyder på att dessa tillstånd är delar av ett inflammatoriskt syndrom. Vid utredning och behandling av astma är det därför viktigt att värdera förekomst av eventuell samtidig rinit, utföra en enkel näsundersökning och i förekommande fall sätta in behandling. Vid mild form av kortvarig eller säsongsbunden allergisk rinit rekommenderas antihistaminer (rekommendationsgrad A). Vid allvarligare och mera långvariga symtom rekommenderas nasala glukokortikoider (rekommendationsgrad A). Vid otillfredsställande behandlingseffekt kan nasala glukokortikoider och antihistaminer kombineras (rekommendationsgrad B). Vid terapisvikt kan systemiska glukokortikoider ges som kortvarig behandling av allergisk rinit (rekommendationsgrad C). Specifik immunoterapi (hyposensibilisering) kan övervägas när behandling enligt ovan inte ger önskad effekt (rekommendationsgrad A). Leukotrienantagonister har dokumenterad effekt på astma och samtidig allergisk rinit (rekommendationsgrad B). Under graviditet kan intranasalt kortison rekommenderas (rekommendationsgrad B). Det finns tillfredsställande säkerhetsdata publicerade för antihistaminerna desloratadin, loratadin och cetirizin och de kan därför användas under graviditet (rekommendationsgrad B). Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 32 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Behandling av akut astma hos vuxna Akut astma kan förekomma som debutsymtom eller som en snabb försämring hos en person med känd astma. Vid svår eller livshotande astmaattack bör patienten eller anhörig omedelbart rekvirera ambulanstransport. Samtidigt påbörjas inhalationsbehandling med upprepade doser snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol, terbutalin, formoterol) tills förbättring inträtt. Steroidbehandling påbörjas redan i hemmet, till exempel en dos prednisolon 30–60 mg peroralt. ”Alla patienter med astma bör förses med en individuell behandlingsplan” Klassifikation av svårighetsgrad Nedanstående klassificering kan vara en vägledning för bedömning av astmaanfallets kliniska svårighetsgrad: Lindrigt anfall: Lätt dyspné och förlängt exspirium utan påtaglig begränsning av den fysiska aktiviteten. Patienten kan ligga ned. Måttligt till rikligt med ronki. Normal syresaturation. Måttligt anfall: Måttlig dyspné. Påtagligt begränsad fysisk aktivitet. Patienten vill sitta. Auxiliär andning och rikligt med ronki föreligger vanligen. Syresaturation > 90 %. Svårt anfall: Svår dyspné. Liggande ställning är ofta omöjlig och talet är påverkat. Uttalad auxiliär andning. Rikligt med ronki eller i allvarliga fall avtagande ronki. Syresaturation < 90 %. Livshotande attack: Svår dyspné. Uttröttad eller omtöcknad patient som har svårt att tala. Ibland avsaknad av ronki. Kräver snabb behandling och transport till intensivvårdsavdelning. Lågt pO2 , stigande pCO2. Med tilltagande svårighetsgrad ses ökande hjärt- och andningsfrekvens samt sjunkande PEF-värden och syresaturation (SaO2). Mätning av dessa variabler bör därför ingå i undersökningen av patienten. Egenbehandling vid akut astma Alla patienter med astma bör förses med en individuell behandlingsplan. De som har frekventa akuta försämringar bör dessutom ha en egen PEF-mätare. Vid en lindrig attack bör patienten ta sin snabbverkande beta-2-stimulerare för inhalation (salbutamol, terbutalin, formoterol) i upprepade doser (rekommendationsgrad A) och, om besvären inte viker, dessutom öka dosen av inhalerad glukokortikoid 4 gånger (2–4 doseringstillfällen per dygn) (rekommendationsgrad B). Patient som enbart använder inhalerad glukokortikoid i fast kombination med formoterol kan, under en begränsad tid, vid försämring ta 8–12 inhalationer per dygn beroende på preparat (rekommendationsgrad B). Vid en medelsvår astmaattack påbörjas dessutom peroral behandling med glukokortikoid, till exempel 20–40 mg prednisolon i 5–7 dagar (rekommendationsgrad A). Om detta inte ger en snabb förbättring av symtomen visat med stigande PEF-värden, ska patienten kontakta närmaste vårdinrättning. Behandling under transport Under transport till sjukvårdsinrättningen ges ytterligare beta-2-stimulerare i spacer (rekommendationsgrad B). Vid ambulanstransport av patienter med svår astmaattack ska syrgas ges med övervakning av SaO2. Målsättningen är att SaO2 ska vara > 90 %. Vid transport under längre tid än 30 minuter kan perorala glukokortikoider ges om inte patienten redan inlett behandlingen i hemmet. Behandling på sjukvårdsinrättning På varje vårdenhet där man behandlar patienter med akut astma ska det finnas apparatur för inhalationsbehandling, möjligheter till syrgastillförsel, pulsoxymeter och PEFmätare. Flödesschema över behandlingen av akut astma framgår av Figur 3. Behandlingen består av inhalationer med höga doser kortverkande beta-2-stimulerare, ibland i kombination med ipratropiumbromid samt systemisk steroidbehandling. Intravenös behandling med teofyllin kan prövas i undantagsfall (rekommendationsgrad D). Intravenös infusion med magnesium har visats ha en viss effekt vid akut astma (rekommendationsgrad B) och används på vissa sjukhus, men saknar astma som godkänd indikation. Akut astma under graviditet Akuta astmaattacker hos gravida behandlas på samma sätt som hos icke-gravida (rekommendationsgrad A). Alla rekommenderade läkemedel kan ges. Otillräcklig astmabehandling under graviditet innebär en risk för både patienten och fostret. Det är viktigt att dessa patienter följs upp noggrant för att undvika nya attacker under graviditeten (se avsnittet Underhållsbehandling under graviditet och amning). Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 33 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Figur 3. Flödesschema för behandling av akut astma hos vuxna. Initial bedömning: Vilken svårhetsgrad? Lindrig–måttlig attack • Inhalerad beta-2-stimulerare via spacer eller nebulisator. Lindrig: 4 ggr ökad inhalationssteroid Måttlig: Orala steroider Svår attack • Inhalerad beta-2-stimulerare med ipratropium via spacer eller nebulisator • O2 för att nå SaO2 ≥ 90 % • Orala steroider Livshotande attack • Nebuliserad beta-2-stimulerare med ipratropium • O2 för att nå SaO2 ≥ 90 % • Intravenös steroidbehandling • Ev. teofyllin Förnyad undersökning efter 30–60 minuter God behandlingseffekt Ofullständig behandlingseffekt Ingen behandlingseffekt eller försämring PEF > 75 % PEF 50–75 % PEF < 50 % Besvärsfrihet 1 timme efter senaste behandling Måttliga symtom Symtom kvarstår, högriskpatient, väsentligen utan förbättring Normal fysikalisk undersökning • Inhalerad beta2-stimulerare med ipratropium via nebulisator • Ge orala steroider om det ej givits tidigare • Övervaka • Inhalerad beta2-stimulerare varje timme eller kontinuerligt • Inhalerad antikolinergika var sjätte timme • Ev. teofyllin Förnyad undersökning efter 30–60 minuter Hemskrivning • Oral steroidkur fullföljes • Medicinjustering • Bedömning av riskfaktorer • Patientutbildning -Förklara medicinanvändningen -Kontrollera inhalationsförmågan -Aktivera/initiera aktionsplan vid akuta besvär • Ordna uppföljningsbesök 34 • Ofullständig behandlingseffekt PEF 50–75 % Måttliga symtom Individualiserad handläggning Beakta riskfaktorer för astmadöd (Faktaruta 1) Vårdavdelning • Inhalerad beta-2-stimulerare med ipratropium • Orala steroider • O2 om hypoxi • Monitorera PEF eller FEV1, SaO2 och puls I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Intensivvård Ev. intubation och ventilatorbehandling Individualiserad behandling B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Uppföljning av akut astma Om riskfaktorer för astmadöd (Faktaruta 1) föreligger, bör inläggning övervägas även om patienten förbättras på behandling. Riskfaktorer och anfallets svårighetsgrad har också betydelse för hur snabbt och var uppföljning bör ske. Det är också viktigt att alla akutbehandlade patienter får en snar tid för uppföljning med läkarbesök och patientutbildning. Per oral steroidbehandling ges under fem till tio dagar, ingen nedtrappning behövs. Faktaruta 1. Riskfaktorer för astmadöd. Tidigare akut svår astma Tidigare intensivvård, intubation Två sjukhusinläggningar för astma under det senaste året Tre akutbesök för astma det senaste året Inläggning den senaste månaden för astma Svår födoämnesallergi Stort medicinintag Hög förbrukning av inhalerad beta-2-stimulerare Behandlas med, eller har nyligen behandlats med, perorala glukokortikoider Dålig följsamhet till ordinerad behandling Annan komplicerande sjukdom Kardiovaskulär sjukdom Psykisk sjukdom Patient som har svårt att lägga märke till sin obstruktivitetsgrad (poor perceivers) Svåra socioekonomiska förhållanden, till exempel missbruk Patienter med språksvårigheter Behandling av astma hos barn Astmafenotyper hos barn Flera försök har på senare år gjorts för att försöka subgruppera obstruktiva besvär hos framför allt förskolebarn. Ännu finns dessvärre inget säkert eller vedertaget system som är kliniskt användbart på individnivå. I vissa sammanhang, exempelvis i Socialstyrelsens nationella riktlinjer, används begreppen kronisk respektive episodisk astma. Denna gruppe- ring speglar frekvensen symtom och till viss del svårighetsgraden, men inte den bakomliggande patogenesen. När det gäller förskolebarn är de bakomliggande mekanismerna betydelsefulla. I flera decennier har man känt till att många småbarn får obstruktiva besvär enbart vid förkylningar, utan att detta är kopplat till allergi eller atopi, medan andra utvecklar vad vi vanligtvis kallar astma, oavsett om den är lindrig/episodisk eller svårare med ett mer kroniskt förlopp. Svenska Barnläkarföreningen har därför valt att använda begreppen äkta astma och infektionsastma. I Socialstyrelsens nationella riktlinjer används inte dessa begrepp men mot bakgrund av att de tillämpas inom barnmedicinen i Sverige har Läkemedelsverket valt att inkludera dem i detta avsnitt av behandlingsrekommendationen. Äkta astma är den helt dominerande astmafenotypen bland skolbarn och tonåringar, men ses också hos späd- och småbarn. Äkta astma orsakas av inflammation i luftvägarna, ofta med eosinofila celler. Neutrofil inflammation liksom blandformer förekommer också. Barnen har ofta andra tecken på allergi eller allergisk sjukdom, varav cirka 40 % har eksem. I de tidiga tonåren har cirka 80 % blivit allergiskt sensibiliserade och över 50 % har samtidig allergisk rinokonjunktivit. Infektionsastma kan drabba upp till 15–20 % av alla 1- till 2-åringar, men äkta astma drabbar cirka 5–7 % av barnen i tidig skolålder och cirka 8–10 % av barn i tonåren. Infektionsastma är den vanligaste fenotypen hos småbarn och debuterar ofta före ett års ålder och växer ofta bort före 3–4 års ålder. Barnen har bara besvär vid förkylningar och de har inga andra tecken på allergisk sjukdom. De bakomliggande mekanismerna till infektionsastma är inte fullt klarlagda, men en medfödd flödesbegränsning i luftvägarna (”trängre luftvägar”) anses vara en bidragande orsak. Underhållsbehandling med inflammationsdämpande läkemedel har därför inte samma självklara plats i terapin vid infektionsastma som vid andra astmatyper. BPD-astma, en tredje astmafenotyp, ses hos för tidigt födda barn, speciellt de som haft bronkopulmonell dysplasi (BPD). Dessa barn har hyperreaktiva luftvägar och reagerar med luftvägsobstruktion vid förkylning och ansträngning trots avsaknad av påvisbar inflammation i luftvägarna eller associerad allergi/atopi. Troligen beror den ökade bronkiella hyperreaktiviteten hos dessa barn på hypertrofi av muskulaturen i bronkväggarna. Symtom De viktigaste symtomen vid astma hos barn är: • Pipande/väsande andning • Tung ansträngd andning • Natthosta • Hosta vid ansträngning • Långvarig hosta vid förkylning • Nedsatt ork/fysisk prestationsförmåga Flera så kallade triggerfaktorer kan tillfälligt orsaka astmaattacker eller ökade astmabesvär. De vanligaste triggerfaktorerna hos barn är förkylning och ansträngning, men också rå eller kall luft, allergen, rök och starka dofter kan framkalla astmabesvär. För översikt över trigger- och riskfaktorer, se Tabell I i avsnittet Behandling av astma hos vuxna. Diagnostik och differentialdiagnostik • Astmadiagnosen baseras på sjukhistoria, där barnet uppvisar typiska symtom angivna i punktlistan ovan. Diagnoskriterier för förskolebarn redovisas i Faktaruta 2. • Hos små- och förskolebarn kan ett enkelt ansträngningstest (spring i korridoren) användas för att om möjligt objektivisera diagnosen. Behandlingsförsök kan användas i samma syfte. I denna åldersgrupp bör allergitestning mot födoämnesallergen ingå, särskilt mjölk och ägg. • Hos äldre barn, från 5 till 6 års ålder, bör diagnosmisstanken bekräftas med objektiva metoder såsom spirometri eller PEF-mätning, och den diagnostiska utredningen kan följa flödesschemat för utredning av misstänkt astma hos vuxna (Figur 1). Vanligtvis används reversibilitetstest, där en ökning av FEV1 ≥ 12 % från predikterat värde talar för astma. Används PEF-mätning talar en variabilitet om minst 13 % för astma (högsta – lägsta/medelvärde). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 35 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N • I oklara fall kan olika provokationstester (metakolinprovokation, mannitol, torrluft, ansträngning) användas för att påvisa bronkiell hyperreaktivitet. Lungröntgen görs bara i oklara fall, vid dåligt behandlingssvar och vid svår astma. Då missbildningar av lungor och bronker kan ge astmaliknande symtom ska lungröntgen också göras vid astmadiagnos på barn < 6 månader. Viss frikostighet med lungröntgen rekommenderas vid astmadiagnos på barn < 12 månader. Andra undersökningar, som spädbarnsspirometri, CTthorax, bronkoskopi etc. görs bara i utvalda fall och då främst vid svår astma och i differentialdiagnostiskt syfte. Exempel på differentialdiagnoser redovisas i Faktaruta 3. • • Faktaruta 2. Kriterier för astmadiagnos hos förskolebarn. • 3:e obstruktiva episoden om < 2 år • 1:a obstruktiva episoden om < 2 år och andra tecken på allergisk sjukdom föreligger, såsom eksem eller födoämnesallergi • 1:a obstruktiva episoden om > 2 år Enligt Svenska Barnläkarföreningen. Faktaruta 3. Differentialdiagnoser till astma hos barn. • Främmande kropp – särskilt småbarn • Malaci, stenoser och andra missbildningar av trakea och bronker • Kärlring, och andra kärlanomalier som komprimerar trakea och bronker •Hjärtfel • Kroniska infektioner, till exempel cystisk fibros, ciliedefekt och immunbrist • Postinfektiösa lungskador med obliterativ bronkiolit eller fokalt emfysem • Bronkopulmonell dysplasi • Exercise-induced laryngeal obstruction (Vocal Cord Dysfunction) och annan ansträngningsutlöst laryngeal obstruktion • Sensorisk hyperreaktivitet Underhållsbehandling Underhållsbehandling syftar till att barnet i största möjliga mån ska vara besvärsfritt och ha god astmakontroll (Tabell III, Grad av astmakontroll). Behandlingen bygger på såväl farmakologisk som icke-farmakologisk behandling. Den icke-farmakologiska behandlingen innebär att barn som är allergiska inte i onödan ska utsättas för kontinuerlig exposition för allergen som de är allergiska mot, då även ”lågdosexponering” vid allergi ger ökad inflammation i luftvägarna med sämre astmakontroll som följd. Bostaden ska vara välventilerad, utan fukt- och mögelproblem. Exponering av barnet för tobaksrök ska undvikas. I den farmakologiska behandlingen ger luftrörsvidgande läkemedel lindring vid tillfälliga besvär, medan antiinflammatoriska läkemedel utgör basen i behandlingen då underhållsbehandling är indicerad. Det vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling av astma hos förskolebarn är dock begränsat, och i den yngsta åldersgruppen (< 2 år) baseras rekommendationerna på enstaka studier, extrapolering från studier på äldre barn samt på expertutlåtanden. Astma – behandlingstrappa för barn < 6 år I denna åldersgrupp är infektionsastma relativt vanligt förekommande, varför behandlingsrekommendationerna skiljer sig något från vad som rekommenderas för äldre barn och tonåringar. De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd indikation saknas baseras nedan angivna råd på Svenska Barnläkarföreningens riktlinjer. Behandlingstrappa för barn < 6 år redovisas i Tabell IV. Specificering av doseringarna för inhalationssteroider redovisas i Tabell VI. Astma – behandlingstrappa för barn ≥ 6 år Äkta astma är den dominerande astmatypen i denna åldersgrupp och behandlingen följer i stort behandlingstrappan för vuxna. De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. För de åldrar där godkänd indikation saknas baseras nedan angivna råd på Svenska Barnläkarföreningens riktlinjer. Behandlingstrappa för barn ≥ 6 år redovisas i Tabell V. Specificering av doseringar för inhalationssteroider redovisas i Tabell VI. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 36 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell IV. Behandlingstrappa för barn < 6 år. Steg 1 Periodiska besvär enbart vid förkylning. Vid kortvariga och lindriga besvär används enbart beta-2-stimulerare vid symtom, helst som inhalation med spray och andningskammare (spacer). Vid svårare infektionsutlösta besvär kan man prova periodisk behandling med leukotrienantagonist 4 mg/dag i cirka 10 dagar eller lågdos inhalationssteroid (motsvarande flutikason 125 µg × 4 de första 3–4 dagarna, därefter 125 µg × 2 i ytterligare cirka 7 dagar). Steg 2 Besvär mellan förkylningarna och/eller infektionsutlöst astma > 1 gång/månad, och/eller svåra anfall. Regelbunden underhållsbehandling med inhalationssteroid i låg–medelhög dos, eller vid lindrigare besvär enbart leukotrienantagonist 4 mg/dag. Beta-2stimulerare ges vid symtom. Steg 3 Vid bristande kontroll trots behandling enligt steg 2. Kombination av inhalationssteroid i låg–medelhög dos och leukotrienantagonist 4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare ges vid symtom. Steg 4 Vid fortsatt bristande kontroll trots behandling enligt steg 3. Kombination av inhalationssteroid i hög dos och leukotrienantagonist 4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare ges vid symtom. Behandlingsråden i steg 4 baseras huvudsakligen på expertutlåtanden. Tabell V. Behandlingstrappa för barn ≥ 6 år. Steg 1 Lindriga och/eller sporadiska besvär. Snabbverkande beta-2-stimulerare vid symtom. Steg 2 Återkommande ansträngningsutlösta besvär och/eller behov av beta-2-stimulerare > 2 gånger/vecka. Inhalationssteroid i låg–medelhög dos. Vid lindriga besvär kan monoterapi med leukotrienantagonist 5–10 mg per dag prövas. Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid symtom. Steg 3 Vid bristande kontroll med behandling enligt steg 2. Inhalationssteroid i låg–medelhög dos i kombination med leukotrienantagonist 5–10 mg/dag och/eller långverkande beta-2-stimulerare (eventuellt som kombinationspreparat). Snabbverkande beta-2-stimulerare ges vid symtom. Steg 4* Vid bristande kontroll med behandling enligt steg 3. Som steg 3 men med inhalationssteroid i högdos. Steg 5* Bristande kontroll trots behandling enligt steg 4. Omalizumab, Airsonett, teofyllin, azitromycin, perorala steroider. För närmare beskrivning av dessa läkemedel, se Astmaläkemedel – en översikt på sidan 28 i avsnittet om astma hos vuxna. Det finns också erfarenhet av att använda tiotroprium till barn med uttalad hyperreaktivitet och barn med BPD-astma. *Barn som får behandling motsvarande steg 4 och 5 bör skötas av, eller i samråd med, specialistmottagning. Tabell VI. Dygnsdoser av inhalationssteroider till barn (µg). Barn 0–5 år Låg dos Medelhög dos Hög dos Budesonid pMDI Budesonid nebuliserat 200 500 400 1 000 > 400 Beklometasondipropionat (HFA 2) 100 200 > 200 Flutikasonpropionat 100 200 > 200 Budesonid DPI3 Budesonid nebuliserat 200 500 400 1 000 > 400 > 1 000 Beklometasondipropionat HFA 50–100 > 100–200 > 200 Flutikasonpropionat DPI 200 200–400 > 400 Flutikasonpropionat HFA 200 500 > 500 Mometasonfuroat 100 < 400 ≥ 400 Barn ≥ 12 år Se rekommendation för behandling av astma hos vuxna. 1 Barn 6–11 år pMDI = Pressurized Metered Dose Inhaler, 2HFA = hydrofluoroalkan, 3DPI = Dry Powder Inhalers. 1 I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 37 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell VII. Klassificering av astmans svårighetsgrad hos barn > 2 år, baserat på behov av medicinering och symtom. Svårighetsgrad Behov av medicinering 1 (lindrig) Steg 1 på behandlingstrappan. Ingen underhållsbehandling, endast: Kortverkande beta-2-stimulerare vid behov, +/- leukotrienantagonist eller inhalationssteroid vid förkylning. 2 (måttlig) Steg 2 på behandlingstrappan. Underhållsbehandling med: Inhalationssteroid i låg–medelhög dos, eller leukotrienantagonist i monoterapi, + beta-2-inhalation vid behov. 3 (medelsvår) Steg 3 på behandlingstrappan. Underhållsbehandling med: Inhalationssteroid i låg–medelhög dos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-stimulerare + beta-2-inhalation vid behov. 4 (svår) Steg 4 på behandlingstrappan. Underhållsbehandling med: Inhalationssteroid i högdos + leukotrienantagonist och/eller långverkande beta-2-stimulerare + beta-2-inhalation vid behov. 5 (svår och terapiresistent) Steg 5 på behandlingstrappan. Tillägg med något av följande: Airsonett Omalizumab Makrolider Teofyllin Tiotropium Astmasymtom A Inga symtom B Symtom 1–2 dagar/vecka, exempelvis ansträngningsutlöst astma eller förkylningsframkallade besvär. C Symtom 3–6 dagar/vecka. D Dagliga symtom. Uppföljning, omprövning och avslutande av läkemedelsbehandlingen Barn med astma bör kontrolleras regelbundet, vanligen 1–2 gånger/år. Vid nydiagnos behövs initialt tätare kontroller, likaså kan småbarn med astma och barn med svår astma behöva det. Se nedan för beskrivning av kontroller av barn med astma. Behandlingen ska leda till god astmakontroll, men barnet ska inte behöva ha fler läkemedel eller högre doser än vad som krävs för att uppnå detta. Behandlingen inleds vanligen på steg 2 i behandlingstrappan. En till tre månader efter det att behandling har påbörjats utvärderas resultatet och behandlingen justeras så att god kontroll erhålls med lägsta möjliga doser. Barn som varit helt besvärsfria under 6–12 månader kanske inte längre behöver underhållsbehandling. Man bör då överväga att prova att sätta ut den regelbundna underhållsbehandlingen. Om astmabesvären då återkommer återinsätts behandling igen enligt tidigare. Vid infektionsastma hos småbarn, det vill säga den astmatyp som ofta växer bort under småbarnsåren, finns anledning att prova medicinutsättning under sommarmånaderna då förkylningar inte är lika frekventa. 38 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Kontroller av barn med astma • Bedömning av astmakontroll, det vill säga uppnås behandlingsmålen? De vanligaste orsakerna till att barn inte uppnår god astmakontroll är att de inte tar medicinerna, att de inte tar medicinerna på rätt sätt, att de underbehandlas, att de utsätts för oönskad allergenexponering eller att de utsätts för passiv rökning i hemmet. För att uppnå god astmakontroll krävs att patient och föräldrar har god kunskap om sjukdomen, vilka behandlingsmål som eftersträvas samt att de är delaktiga i behandlingen. • Med fördel kan graden av astmakontroll uppskattas med validerade scoringsystem, till exempel Astma Kontroll Test (www.asthmacontrol.com), eller svårighetsgraderas enligt Svenska Barnläkarföreningen (Tabell VII) eller GINA (www.ginasthma.org). • Bedömning av lungfunktion med flöde/volymkurva eller PEF (från cirka 5 till 6 års ålder). • Värdering av biverkningar, som till exempel kan vara candidabesvär i munnen av inhalationssteroid, påverkad längdtillväxt, systemisk glukokortikoidbiverkan vid höga totala steroiddoser från astmaläkemedel och nasala steroider, magbesvär av leukotrienantagonist, neurologiska/psykiska biverkningar av leukotrienantagonist och inhalationssteroid. B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N • Egenbehandling vid episod med ökade astmasymtom Alla barn med astma bör utrustas med en skriftlig plan för behandling av exacerbationer. Vid luftvägsinfektion eller tillfällig försämring kan beta-2-stimulerare vid behov ges var 3:e till 4:e timme. Hos barn med underhållsbehandling av inhalationssteroid bör dosen ökas 3–4 gånger under 7–10 dagar. Dosen fördelas helst på 3–4 dosintag per dygn. Om barnet inte förbättras, eller om förbättringen varar mindre än två timmar, bör akutmottagning uppsökas. Inflammationsmarkörer ingår inte som rutin i uppföljningen av barn med astma, men analys av utandad kväveoxid (FENO) kan underlätta bedömningen. Akuta astmasymtom hos barn Svårighetsgradering av akut astma hos barn framgår av Tabell VIII (< 2 år) och Tabell IX (> 2 år). Mycket svår astma Barn som vid ankomsten till vårdinrättning har mycket svåra besvär eller som trots nedanstående behandling försämras, behöver omedelbar intensivvård. Vid svåra akuta astmasymtom bör därför anestesiläkare kontaktas för bedömning om indikation för intensivvård föreligger. Tecken på försämring är tilltagande trötthet/oro, stigande pCO2 och tilltagande acidos, och/eller syresättningssvårigheter. Behandling sker i samråd med anestesiläkare. Akutbehandling – på sjukhus eller vårdinrättning För översikt över läkemedelsbehandling på sjukhus eller annan vårdinrättning som har beredskap för att ta emot barn med akut astma, se Tabell X. • Syrgas: Till påverkad patient och/eller vid saturation (SaO2) ≤ 90 %. Saturationen ska hållas > 90 %, men vanligen rekommenderas målvärden om minst 93–95 %. • Vätska: Rikligt med dryck peroralt. Vid svårt anfall ges vätska intravenöst. Behandling av akut astma hos barn De läkemedel som anges i detta avsnitt är inte godkända för alla åldrar, enligt gällande produktinformation för respektive läkemedel. De råd om läkemedelsbehandling vid akut astma hos barn som anges nedan baseras på rekommendationer från Svenska Barnläkarföreningen. Tabell VIII. Svårighetsgradering av astmaanfall hos barn < 2 år. Lindriga besvär Opåverkad i vila, orkar leka, andningsfrekvens 30–40/minut. Lätta indragningar. SaO2 > 96 %. Måttliga besvär Opåverkad i vila, påverkad vid ansträngning (lek), andningsfrekvens 40–50/minut. Måttliga indragningar. SaO2 91–96 %. Svåra besvär Påverkad i vila, börjar bli trött, andningsfrekvens > 50/minut. Kraftiga indragningar, SaO2 < 85–91 %. Tabell IX. Svårighetsgradering av astmaanfall hos barn > 2 år. Lindriga besvär Opåverkad i vila, opåverkat tal, lätta indragningar, lätt väsande utandning, lätta indragningar, oftast ronki. SaO2 > 96 %. Måttliga besvär Nedsatt aktivitet, men orkar röra sig, påverkat tal, måttliga indragningar och ronki. SaO2 91–96 %. Svåra besvär Påverkad i vila, andnöd, barnet orkar bara andas, talar enstaka ord, kraftiga indragningar och rikligt med ronki. SaO2 < 90 %. Gradering av astmaanfall barn < 2 år (Tabell VIII) och > 2 år (Tabell IX), modifierat från Stadieindelning vid bedömning av akut astma/bronkit hos barn: Barnläkarföreningens sektion för barn- och ungdomsallergologi; www.barnallergisektionen.se och Norgren S, Ludvigsson JF, Norman M. Akut Pediatrik: Liber; 2010. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 39 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell X. Läkemedelsbehandling vid akut astma hos barn. Luftrörsvidgande läkemedel, i första hand som inhalation, ska kunna erbjudas på alla vårdinrättningar som har beredskap för att ta emot patienter med akut astma och ges till alla med astmaanfall eller tecken på bronkobstruktivitet. Vanligtvis används beta-2stimulerare. Dessa kan vid behov kombineras med antikolinergika som förlänger och förstärker effekten. Vid dåligt svar på beta-2stimulerare kan man prova adrenalininhalation. Särskilt småbarn med obstruktiv bronkit/infektionsastma kan ha nytta av adrenalinets slemhinneavsvällande effekt. Inhalationsläkemedlen kan tillföras med hjälpmedel redovisade i den vänstra kolumnen nedan. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer rekommenderas i första hand spray och andningsbehållare. Spray och andningsbehållare (spacer) • Salbutamol, 0,1 mg/dos: < 2 år: 4 puffar > 2 år: 6 puffar. > 6 år: 6–12 puffar Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Jet- eller ultraljudsnebulisator (späd vid behov med fysiologisk NaCl till minst 2 ml totalvolym) • Salbutamol, 1 mg/ml, 2 mg/ml och 5 mg/ml: ≤ 30 kg: 2,5 mg > 30 kg: 5 mg Terbutalin, 2,5 mg/ml: ≤ 20 kg: 2,5 mg > 20 kg: 5 mg Adrenalin, 1 mg/ml: ≤ 2 år: 1 mg > 2 år: 2 mg Inhalationerna kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Ipratropiumbromid, 0,25 mg/ml: < 12 år: 0,25 mg ≥ 12 år: 0,5 mg Läkemedlet kan vid svår astma upprepas efter 20–30 minuter första timmen, sedan ges det vanligen var 6:e timme. • • • • • Maxin-nebulisator • • • Salbutamol: Använd styrkan 5 mg/ml och mängden 2 ml. ≤ 35 kg: Inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. > 35 kg: Inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna. Salbutamol + ipratropiumbromid: 1 ml salbutamol 5 mg/ml + 1 ml ipratropiumbromid 0,25 mg/ml. ≤ 35 kg: Inhalera 2 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. > 35 kg: Inhalera 2–4 minuter. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna. Adrenalin (l-adrenalin): Använd 1 mg/ml och mängden 2 ml. Inhalera 1 minut. En andra dos ges vanligen efter 15 minuter. Proceduren kan vid svår astma upprepas efter 30 minuter första timmen, sedan med glesare intervall beroende på behandlingssvar. Vid flödning framför näsa och mun dubbleras inhalationstiderna. Till mycket svårt påverkat barn kan adrenalin (1 mg/ml) som alternativ ges intramuskulärt i dosen 0,01 ml/kg (max 0,5 ml). Perorala steroider eller steroidinjektion, behövs ofta vid astmaanfall och ges alltid vid måttlig och svår astma. Perorala steroider • • Intravenös behandling med steroider • • 40 • Tablett betametason 0,5 mg: 3–4 mg (0,25 mg/kg med maxdos 8 mg, men 3–4 mg är vanligtvis tillräckligt vid akut astma). Oftast räcker en engångsdos. Vid svåra anfall ges nedtrappning under 3–5 dagar. Tablett prednisolon 2,5 mg, 5 mg, 10 mg: 1–2 mg/kg/dag fördelat på 3 dostillfällen. Maxdos 60 mg/dygn, men oftast räcker en maxdos på 30 mg/dygn. Prednisolon ges vanligen under 3 dagar, längre vid svåra anfall. Injektionslösning betametason 4 mg/ml: Barn 4 mg. Tonåringar och vuxna 4–8 mg. Ges intramuskulärt eller intravenöst. Injektionslösning hydrokortison 50 mg/ml: 8 mg/kg som laddningsdos (minsta dos 25 mg, högsta dos 200 mg). Behövs ytterligare doser ges 2 mg/kg var 6:e timme (vanligen med 25 mg, 50 mg eller 100 mg × 4). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Tabell X. Forts. Antibiotika, ges vid klinisk misstanke om bakteriell infektion. Tilläggsbehandlingar, bör kunna erbjudas på akutmottagningar i anslutning till sjukhus och ges vid svåra astmaanfall som inte förbättras, eller försämras på ovanstående behandling. Magnesium God erfarenhet finns av behandling med intravenös infusion av magnesium, som magnesiumsulfat 246 mg/ml (1 mmol/ml). Rekommenderad dos är 40–50 mg/kg (max 2 g) under cirka 20 minuter, förslagsvis spädd i 100 ml NaCl. Infusionen kan vid behov upprepas 3–4 gånger med 4–6 timmars intervall. Behandlingen tolereras i allmänhet väl och biverkningar är få vid ovanstående dosering. Dock har viss flush och sveda på injektionsstället rapporterats i vissa studier. Teofyllin Ges rektalt eller som intravenös injektion. Klysma 50 mg, 100 mg, 250 mg: Under 1 år, ge 3 mg/kg var 8:e timme. Över 1 år, ge 6 mg/kg var 8:e timme. Första dosen halveras om teofyllin har givits de senaste 4 timmarna. Första dosen seponeras om teofyllin har givits de senaste 2 timmarna. Injektionsvätska teofyllamin 23 mg/ml: Långsam intravenös injektion var 8:e timme. Samma dos som för klysma. Terbutalin Ges som kontinuerlig intravenös infusion. Infusion terbutalin: 1 ml terbutalin infusionslösning (0,5 mg/ml) späds med 24 ml glukos 50 mg/ml, vilket ger en koncentration på 20 mikrogram/ml. Ge 4–6 mikrogram/kg/timme som kontinuerlig infusion. Svagt vetenskapligt stöd. Följande system för kvalitetsgradering av evidens används i behandlingsrekommendationen: (efter NHS Research and Development, 1999; http://www.cebm.net) 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 41 B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]). Överläkare Monica Arvidsson Allergisektionen Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Johan Berkius Operations- och intensivvårdskliniken Västerviks sjukhus 593 81 Västervik Docent, överläkare Bill Hesselmar Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus 413 45 Göteborg & Hälso- och sjukvårdsavdelningen Regionkansliet Västra Götalandsregionen Professor, överläkare Leif Bjermer Lung- och allergikliniken Skånes universitetssjukhus (SUS) Klinikgatan 18 221 85 Lund Docent Kerstin Claesson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Barbro Dahlén Institutionen för medicin Karolinska Institutet, Huddinge 171 77 Stockholm Överläkare Inger Dahlén Lung- och allergisjukdomar Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Professor Arne Egesten Avdelning för Lungmedicin och Allergologi Lunds universitet Skånes universitetssjukhus 221 85 Lund Docent, överläkare Ann Ekberg Jansson Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition Sahlgrenska Akademin Göteborgs universitet Angereds Närsjukhus 424 22 Göteborg Docent, sjukgymnast Margareta Emtner Institutionen för neurovetenskap, Fysioterapi BMC Uppsala universitet 751 24 Uppsala Specialist i allmänmedicin Luisa Escuder Miquel Centrum för allmänmedicin, CEFAM Alfred Nobels Allé 12 141 81 Huddinge 42 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Professor, överläkare Christer Janson Institutionen för medicinska vetenskaper Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Specialistläkare Jon Roald Konradsen Institutionen för kvinnors och barns hälsa Karolinska Institutet 171 77 Stockholm & Lung- och allergimottagningen Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska sjukhuset 171 76 Solna Professor Kjell Larsson Lung- och luftvägsforskning Institutet för miljömedicin Karolinska Institutet 171 77 Stockholm Docent, överläkare Ann Lindberg Institutionen för Folkhälsa och Klinisk medicin Enheten för medicin Umeå Universitet 901 87 Umeå Distriktsläkare, med.dr Karin Lisspers Vårdcentralen Gagnef Box 4 785 21 Gagnef & Institutionen för Folkhälso- och vårdvetenskap Uppsala universitet Professor Bo Lundbäck* Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition, Krefting Research Centre Box 424 405 30 Göteborg B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N Professor Claes Göran Löfdahl Avdelning för Lungmedicin och Allergologi Lunds universitet Skånes universitetssjukhus 221 85 Lund Docent Andrei Malinovschi Institutionen för medicinska vetenskaper Klinisk fysiologi, Uppsala universitet Akademiska sjukhuset, ing. 40, 5tr 751 85 Uppsala Specialistläkare Stéphanie Mindus Lung- och allergisektionen Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Distriktsläkare Peter Odebäck Capio Närsjukvård & Skagerns Vård- och Hälsoenhet Hemgatan 10 547 31 Gullspång Lungläkare, klinisk utredare Helga Haugom Olsen Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare) Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Apotekare Anna Skogh Andrén Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor, överläkare Magnus Sköld Lung- och allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Specialistläkare Karin Strandberg Lung- och allergikliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Överläkare Josefin Sundh Lungkliniken Universitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro Klinisk utredare, farmakolog Karolina Törneke Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Anna Carin Olin Arbets- och miljömedicin Sahlgrenska universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Överläkare Teet Pullerits Allergisektionen Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg *Deltog inte vid mötet men har bidragit i efterarbetet. Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 43 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Läkemedelsbehandling vid astma – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostik Karin Lisspers Inhalationssteroider vid astma Christer Janson, Peter Odebäck Beta-2-stimulerare Karin Strandberg Antileukotriener Karin Strandberg Barnastma Jon R Konradsen Svårbehandlad astma Barbro Dahlén Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 44 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Astma – bakgrund, epidemiologi, astmafenotyper, diagnostik Karin Lisspers Sammanfattning Astma är en heterogen sjukdom som karaktäriseras av kronisk luftvägsinflammation samt variabel luftvägsobstruktion som är reversibel, antingen spontant eller efter behandling. Sjukdomen ökar globalt och i Sverige beräknas den nuvarande prevalensen till cirka 10 %. Viktiga riskfaktorer för astma är hereditet för astma, allergisk sensibilisering samt tobaksrök i närmiljö hos barn. Astmafenotyper är grupper med specifika kännetecken varav de vanligaste är allergisk och icke-allergisk astma. Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av riskfaktorer, förekomst av de vanligaste luftvägssymtomen som episodisk andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet samt fastställande av variabel luftvägsobstruktion. Lungauskultationen är oftast normal. Undersökning av näsan bör ingå för att påvisa eventuell förekomst av rinit eller näspolypos. Den viktigaste lungfunktionsundersökningen är spirometri med reversibilitetstest, även om sensitiviteten vid astmadiagnostik är låg. Detta test kan användas från cirka 6–7 års ålder. För astmadiagnos gäller en ökning av FEV1 med minst 12 % och > 200 ml efter bronkdilatation. Om reversibilitet ej påvisas vid spirometri kan variabilitet bedömas med PEF-kurva. I de senaste internationella riktlinjerna föreslås som diagnostiska kriterier en genomsnittlig dygnsvariabilitet under en vecka på > 10 % hos vuxna och > 13 % hos barn. Metoden har visats ha begränsningar både vad gäller sensitivitet och specificitet. Allergitestning görs med pricktest, mätning av specifikt IgE i serum alternativt screeningtest. Vid fortsatt misstanke om astma trots negativa test kan behandlingsförsök med inhalationssteroider prövas. Det vetenskapliga underlaget för ostandardiserat ansträngningstest och utandad kväveoxid vid astmadiagnostik bedöms som otillräckligt. Alla astmapatienter bör bedömas med avseende på astmakontroll och framtida risk för negativa effekter som exacerbationer. Bakgrund Definition och karaktäristika Astma är en heterogen sjukdom som karaktäriseras av kronisk luftvägsinflammation. I definitionen ingår luftvägssymtom som varierar över tid och i intensitet, tillsammans med en variabel luftvägsobstruktion samt hyperreaktivitet. De vanligaste symtomen är återkommande episoder med andnöd, pipande andning och hosta. Luftvägsobstruktionen är reversibel, antingen spontant eller efter behandling. Epidemiologi Astma är en vanlig kronisk sjukdom som fortfarande ökar generellt i världen och utgör ett stort globalt hälsoproblem i alla åldrar. Två stora internationella studier, ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), och ISAAC (the International Study of Asthma and Allergy in Children), har visat stora variationer i prevalensen mellan olika länder, med en högre prevalens i västvärlden och en lägre i utvecklingsländer. I ISAAC-studien varierade den nationella prevalensen av symtomet väs (wheeze) i 6–7 års ålder mellan 2 % och 36 % och i ECRHS-studien, med en studiepopulation mellan 20 och 44 år mellan 4 % och 32 %. I ECRHS från 1996 varierade andelen med aktuell astmadiagnos mellan 2 % och 12 % (1,2). ”Astma utgör ett stort globalt hälsoproblem i alla åldrar” Ökningen av astma i västvärlden bedöms avta men bilden är inte entydig. I tre svenska studier från olika delar av landet har man visat såväl avplanande som fortsatt ökad prevalens av diagnostiserad astma hos vuxna under de 20 senaste åren, medan prevalensen av symtom associerade med astma har kvarstått på samma nivå eller minskat (3,4,5). Ett liknande mönster har visats i en svensk studie med barn mellan 1996 och 2006 (6). En ökad medvetenhet om sjukdomen samt förbättrad diagnostik och behandling kan vara en del av förklaringen. Framför allt hos barn har andelen med allergisk sensibilisering, som är en riskfaktor för utveckling av astma, ökat vilket sannolikt innebär en fortsatt ökning av astma (7). Den uppskattade prevalensen av astma hos vuxna i Sverige idag är cirka 10 % (3,5). Vad gäller det årliga insjuknandet i astma så är det högre hos barn och ungdomar, cirka 1/100/år, än hos vuxna, cirka 2/1 000/år (8,9). I barndomen är astma vanligare hos pojkar, men efter puberteten är sjukdomen lika vanlig hos båda könen och i vuxen ålder insjuknar fler kvinnor än män (8,10). Även om astma i de flesta fall är en livslång sjukdom finns en grupp som tillfrisknar, vilket är vanligare hos barn och ungdomar än hos vuxna (11,12). I en svensk studie med barn som följdes från 7 år till 19 år fann man att hos 21 % hade sjukdomen gått i remission, 31 % bedömdes ha persisterande astma och 38 % hade periodisk astma (11). Utmärkande för de som tillfrisknat var att de bedömdes ha en lindrigare astma och ej var sensibiliserade mot pälsdjur. Trots goda behandlingsmöjligheter har många astmapatienter i Sverige dålig astmakontroll och nedsatt livskvalitet (13,14). De samhällsekonomiska konsekvenserna av sjukdomen är också höga (15). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 45 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Riskfaktorer Riskfaktorer vid astma kan vara både miljö- och värdrelaterade. Astma i familjen är en viktig riskfaktor och om någon/ några inom närmaste familjen har astma ökar risken att insjukna flerfaldigt (16). Sambandet mellan allergisk sensibilisering och astma har länge varit känt och såväl allergisk som icke-allergisk rinit ökar risken för att utveckla astma (16,17). Övervikt är en annan riskfaktor (18). Tobaksrök i närmiljö, eller passiv rökning, är en känd riskfaktor för utveckling av astma hos barn och en longitudinell studie i norra Sverige visar ökad risk för utveckling av astma hos tonåringar (19). När det gäller sambandet mellan rökning och ökad risk för astma hos vuxna är bilden inte lika klar (20). Andra riskfaktorer är luftföroreningar i arbetsmiljön som även kan vara associerade med okontrollerad astma hos vuxna (21). Som vid många andra kroniska sjukdomar är också låg socioekonomisk status en riskfaktor (22). ”Passiv rökning är en känd riskfaktor för utveckling av astma hos barn” Fenotyper Astmafenotyper är grupper med specifika demografiska, kliniska och/eller patofysiologiska kännetecken. Många fenotyper har identifierats men mer forskning krävs för att påvisa den kliniska användbarheten vid astma (23). Nedan beskrivs de vanligaste fenotyperna: • Allergisk astma – debuterar ofta i barndomen med samtidig allergisk sjukdom som allergisk rinit, eksem och/eller mat- eller läkemedelsallergi. Ofta föreligger eosinofil inflammation vid undersökning av inducerat sputum. Allergisk astma svarar ofta bra på behandling med inhalationssteroider. • Icke-allergisk astma – drabbar oftast vuxna men svarar oftast sämre på behandling med inhalationssteroider. • Late-onset asthma eller astma med sen debut – drabbar oftare vuxna och speciellt kvinnor utan samtidig allergi. Dessa patienter kräver oftast högre doser av inhalationssteroider men kan också vara behandlingsrefraktära. • Astma med permanent luftvägsobstruktion – en del patienter som haft astma under lång tid utvecklar en permanent luftvägsobstruktion som anses bero på remodeling i luftvägarna. • Astma vid fetma – vissa patienter med fetma har svåra luftvägssymtom men låg grad av eosinofil inflammation. • Astma vid salicylsyreöverkänslighet – dessa patienter är ofta svårbehandlade och har samtidig näspolypos. Diagnostik Att diagnostisera astma kan vara svårt då sjukdomen är mångfacetterad och symtomen varierar både mellan individer och hos samma individ över tid. Många andra sjukdomstillstånd liknar astma vilket innebär risk för såväl under- som 46 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 överdiagnostik (se Tabell I). I den initiala bedömningen ingår även identifiering av komorbiditeter. Förutom allergisk rinit finns vid astma en ökad förekomst av samtidig gastroesofagal reflux, diabetes samt KOL. Diagnostiken bygger på en grundlig anamnes med kartläggning av eventuella riskfaktorer, att identifiera förekomsten av de vanligaste luftvägssymtomen, såsom episodisk andfåddhet, pip i luftvägarna, hosta och trånghetskänsla i bröstet samt att fastställa en variabel luftvägsobstruktion (24,25). Nedan beskrivs de karaktäristika som är typiska och som vid förekomst ökar sannolikheten för att patienten verkligen har astma: • Mer än ett av följande luftvägssymtom (pip och väs, andfåddhet, hosta, trånghetskänsla i bröstet), speciellt hos vuxna. • Förvärring av symtom, oftast nattetid eller under tidig morgon. • Symtom som varierar över tid och i intensitet. • Symtom som utlöses av virusinfektioner, ansträngning, allergenexposition, väderomslag, skratt eller irritanter av olika slag. • Om hereditet för astma, allergisk rinit eller eksem föreligger samt om luftvägssymtomen startade i barndomen ökar sannolikheten för att patienten har astma. Vid undersökning av en patient med misstänkt astma är status oftast normalt. Det mest typiska auskultationsfyndet ronki kan saknas eller höras enbart vid forcerad expiration. I status bör även undersökning av näsan ingå för att påvisa eventuell förekomst av rinit eller näspolypos. Diagnostiska undersökningar Den viktigaste lungfunktionsundersökningen är spirometri med reversibilitetstest, som kan användas från cirka 6–7 års ålder. För astmadiagnos gäller, förutom klinisk misstanke, en ökning av FEV1 med minst 12 % och > 200 ml, 10–15 minuter efter bronkdilatation. Spirometri med reversibilitetstest har i studier visat relativt låg sensitivitet vid astmadiagnostik, vilket innebär att en reversibilitet med < 12 % inte utesluter astma (26). KOL-patienter har i många fall en reversibilitet > 12 % (och 200 ml), men har till skillnad från astma en kvarstående obstruktivitet med sänkt FEV1/ FVC(VC) efter behandling (27). Om reversibilitet ej kunnat påvisas vid spirometri kan variabilitet testas med PEF-kurva under en 7–14-dagarsperiod. PEF-mätningar görs morgon och kväll före och efter bronkdilatation. I de senaste internationella riktlinjerna från GINA (the Global Initiative for Asthma) föreslår man att det talar för astma om den genomsnittliga dygnsvariabiliteten under en vecka överstiger 10 % hos vuxna och 13 % hos barn (24). PEF-mätning i hemmet vid diagnostik har i studier med barn visat sig ha begränsningar både vad gäller sensitivitet och specificitet (28). Ytterligare en möjlighet är att mäta bronkiell hyperreaktivitet genom ansträngningstest, där en sänkning av FEV1 med > 10 % och 200 ml från utgångsvärdet hos vuxna, och en sänkning av FEV1 med > 12 % eller av PEF med > 15 % hos barn, anses tala för astmadiagnos. I klinisk praxis kan det vara svårt att standardisera ett ansträngningstest och det B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N vetenskapliga underlaget för att bedöma sensitivitet och specificitet för ostandardiserade ansträngningstester anses också vara otillräckligt (29). Allergitestning ingår i astmadiagnostiken och kan utföras med pricktest eller mätning av specifikt IgE i serum alternativt screeningtest. Båda metoderna bedöms likvärdiga vad gäller diagnostisk säkerhet. ”Att diagnostisera astma kan vara svårt – det är viktigt med en strukturerad utredning” Värdet av mätning av utandad kväveoxid, FENO-mätning (Fractional Concentration of Exhaled Nitric Oxide), vid diagnostik av astma är svårt att bedöma då det vetenskapliga underlaget är begränsat (30). Vid fortsatt stark misstanke om astma trots negativa diagnostiska test kan behandlingsförsök med inhalationssteroider i medelhög till hög dos i två till tre månader prövas. Vid fortsatt osäker diagnos kan bronkialprovokationstester göras. Det vanligaste är metakolintest och på vissa kliniker finns även möjlighet till bronkialprovokation med mannitol och torrluft. Vid negativt metakolintest kan astmadiagnos med stor sannolikhet uteslutas medan ett positivt test även kan innebära att patienten har andra sjukdomar (31). För mannitol och torrluft anses det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att kunna bedöma metodernas säkerhet vad gäller diagnostik av ansträngningsutlöst bronkialobstruktion (29). Bedömningar av astmakontroll och framtida risk Målsättningen med astmabehandlingen är att uppnå full kontroll av sjukdomen. Enligt de senaste internationella riktlinjerna bör alla patienter med astma bedömas med avseende på astmakontroll och även framtida risk för negativa effekter av astmasjukdomen, som exacerbationer, irreversibel lungfunktionsnedsättning och läkemedelsbiverkningar. Riskfaktorer för exacerbationer, oberoende av symtomkontroll, är mer än en exacerbation det senaste året, dålig följsamhet till behandling, felaktig inhalationsteknik, nedsatt lungfunktion, rökning och eosinofili (24). Oberoende riskfaktorer för exacerbationer är okontrollerad astma, frekvent medicinering med SABA (kortverkande beta-2-agonister), otillräcklig behandling med inhalationssteroider, lågt FEV1 (< 60 % av förväntat) och stora psykologiska och socioekonomiska problem. Andra faktorer är rökning, allergen exponering, komorbiditeter, graviditet och om patienten haft en eller flera svåra exacerbationer senaste året. För bedömning av astmakontroll finns flera välvaliderade frågeformulär som är användbara i klinisk praxis, såsom ACT (Asthma Control Test) och ACQ (Asthma Control Questionnaire). För barn 4–11 år finns ett speciellt ACT framtaget som har fem frågor med fem svarsalternativ poängsatta från 1–5 och som summeras. Maxpoäng är 25, och 20–25 bedöms som välkontrollerad, 16–20 som ickevälkontrollerad och 5–15 som mycket dåligt kontrollerad astma. Den kliniskt relevanta skillnaden är 3 poäng. I de internationella riktlinjerna föreslås ett förenklat frågeformulär med tre nivåer; välkontrollerad, partiellt kontrollerad och okontrollerad astma, baserat på symtom och aktivitetsbegränsningar (Tabell II). Tabell I. Exempel på differentialdiagnoser vid astma (GINA 2014). Ålder Diagnoser Symtom 6–11 år Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar Främmande kropp Plötslig symtomdebut, ensidigt väs Bronkopulmonell dysplasi Prematur födsel, symtom sedan födseln Cystisk fibros Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom Medfött hjärtfel Hjärtbiljud Kronisk infektion i övre luftvägarna med hosta Nysningar, klåda, nästäppa, harklingar Vocal cord dysfunction/ ansträngningsutlöst laryngeal obstruktion Dyspné, inspiratorisk stridor Hyperventilation, dysfunktionell andning Yrsel, parestesier, suckande Cystisk fibros Svår hosta och slemproduktion, gastrointestinala symtom Hyperventilation, dysfunktionell andning Yrsel, parestesier, suckande KOL Andfåddhet vid ansträngning, hosta, rökning eller annat skadligt agens i anamnes Bronkiektasier Återkommande infektioner, produktiv hosta Hjärtsjukdom Andfåddhet vid ansträngning, nattliga symtom Lungsjukdom Andfåddhet vid ansträngning, icke-produktiv hosta 12–39 år ≥ 40 år I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 47 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Tabell II. Astma, symtomkontroll enligt GINA 2014. Nivå av symtomkontroll, astma Symtom de senaste 4 veckorna Symtom dagtid mer än två gånger per vecka Ja Nej Nattuppvaknande på grund av astma Ja Nej Behov av symtomlindrande läkemedel mer än två gånger/vecka* Ja Nej Begränsningar av dagliga aktiviteter på grund av astma Ja Nej Välkontrollerad Partiellt kontrollerad Okontrollerad Inget av dessa symtom En till två av dessa symtom Tre till fyra av dessa symtom * Gäller ej beta-2-agonister som tas förebyggande före ansträngning. Referenser 1. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS). Eur Respir J 1996;9:687–95. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998;351:1225–232. Backman H, Hedman L, Jansson S-A et al. Prevalence trends in respiratory symptoms and asthma in relation to smoking - two cross-sectional studies ten years apart among adults in northern Sweden. World Allergy Organ J 2014;7(1):1 Lötvall J, Ekerljung L, Rönmark EP et al. West Sweden Asthma Study: Prevalence trends over the last 18 years argue no recent increase in asthma. Respir Res 2009;10(1):94. Ekerljung l, Andersson A, Sundblad BM et al. Has the increase in the prevalence of asthma and respiratory symptoms reached a plateau in Stockholm, Sweden? Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(6):764–71. Bjerg A, Sandström T, Lundbäck B et al. Time trends in asthma and wheeze in Swedish children 1996-2006: prevalence and risk factors by sex. Allergy 2010;65:48–55. Rönmark E, Bjerg A, Lundbäck B et al. Major increase in allergic sensitization in schoolchildren from 1996-2006 in northern Sweden. J Allergy Clin Immunol 2009;124:357–63. Hedman L, Bjerg A, Lundbäck B et al. Conventional epidemiology underestimates the incidence of asthma and wheeze- a longitudinal population-based study among teenagers. Clin Transl Allergy 2012;2:1 Torén K, Gislason T, Omenaas E et al. A prospective study of asthma incidence and its predictors: the RHINE study. Eur Respir J 2004;24:942–6. Ekerljung L, Rönmark E, Larsson K et al. No further increase of incidence of asthma: incidence, remission and relaps of adult asthma in Sweden. Respir Med 2008;102:1730–6. Andersson M, Hedman L, Bjerg A et al. Remission and persistence of asthma followed from 7 to 19 years of age. Pediatrics 2013;132:e435-42 Holm M, Omenaas E, Gislason T et al. Remission of asthma: a prospective longitudinal study from northern Europe (RHINE study). Eur Respir J. 2007;30(1):62–5. Ställberg B, Lisspers K, Hasselgren M et al. Asthma control in primary care. A comparison between 2001 and 2005. Prim Care Respir J 2009;18:279–86. Ek A, Middelveld R, Bertilsson H et al. Chronic rhinosinusitis in asthma is a negative predictor of quality of life: results from the Swedish GA 2LEN survey. Allergy 2013;68:213–19. Jansson SA, Rönmark E, Forsberg B et al. The economic conequenses of asthma among adults in Sweden. Respir Med 2007;101(11):2263–70. Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills T et al. Different pattern of risk factors for atopic and nonatopic asthma among children - report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study. Allergy 1999;9:926–35. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 48 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 17. Norrman E, Nyström L, Jönsson E et al. Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers. Allergy 1998;53:28–35. 18. Rönmark E, Andersson C, Nyström L et al. Obesity increases the risk for incident asthma among adults. Eur Respir J 2005;25:282–8. 19. Hedman L, Bjerg A, Sundberg S et al. Both environmental tobacco smoke and personal smoking is related to asthma and wheeze in teenagers. Thorax 2011;66:20–5. 20. Polosa R, Thomson NC. Smoking and asthma: dangerous liaisons. Eur Respir J 2013;41:716–26. 21. Le Moual N, Carsin A-E, Siroux V et al. Occupational exposures and uncontrolled adult-onset asthma in the European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J 2014;43(2):374–86. 22. Gong T, Lundholm C, Rejnö G et al. Parental Socioeconomic Status, Childhood Asthma and Medication Use – A Population-Based Study. PLOS One 2014;9(9):e106579. 23. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372(9643):1107–19. 24. Global strategy for asthma management and prevention, global initiative for asthma (GINA) 2014. www.ginasthma.org 25. Levy ML, Quanjer PH, Booker R et al. Diagnostic Spirometry in Primary Care Proposed standards for general practice compliant with American Thoracic Society and European Respiratory Society recommendations. Prim Care Respir J 2009;18(3):130–47. 26. Goldstein MF, Veza BA, Dunsky EH et al. Comparisons of peak diurnal expiratory flow variation, postbronchodilator FEV(1) responses and methacholine inhalation challenges in the evaluation of suspected asthma. Chest 2001;119(4):1001–10. 27. Tashkin DP, Celli B, Decramer B et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J 2008;31(4):742–50. 28. Brouwer AF, Visser CA, Duiverman EJ et al. Is home spirometry useful in diagnosing asthma in children with nonspecific respiratory symptoms? Pediatr Pulmonol. 2010;45(4):326–32. 29. Dryden DM, Spooner CH, Stickland MK et al. Exercise-induced bronchoconstriction and asthma. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2010;(189):1–154, v-vi. 30. Harnan. S, Tappenden P, Essat M et al. Measurement of exhaled nitric oxide concentration in asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and NObreath. Measuring fractional exhaled nitric oxide concentration in asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and NObreath: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2014. 31. Crapo RO, Casaburi R, Contes AL et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing -1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:309–29. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Inhalationssteroider vid astma Christer Janson, Peter Odebäck Sammanfattning Behandling med inhalationssteroider är sedan lång tid den dominerande antiinflammatoriska behandlingen vid astma och rekommenderas vid alla stadier utom det allra lindrigaste. Trots att behandling är så pass etablerad finns det fortfarande obesvarade frågor om hur och på vilket sätt denna behandling ska ges. Syftet med detta bakgrundsdokument är att gå igenom dessa obesvarade frågor. Data framtaget i samband med Socialstyrelsens arbete med nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL har använts vid denna genomgång. Slutsatserna av genomgången är följande: • Inhalationssteroider ska huvudsakligen ges regelbundet och inte periodiskt. • Astmapatienter som har otillräcklig effekt av enbart vid behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist ska i första hand ha tillägg av inhalationssteroid och inte kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2agonist. • Dubblering av inhalationssteroiddos verkar inte ha effekt vid hotande exacerbation, däremot kan en fyrfaldig dosökning prövas hos vuxna patienter med hotande exacerbationer. • Det saknas ännu tillräckligt med data för att kunna bedöma huruvida inhalatorer som ger en mer perifer deponering ger några avgörande fördelar mot traditionella inhalatorer. • De doser som används vid behandling med flutikasonfuroat motsvarar en medelhög till hög dos inhalationssteroid. Bakgrund Astma är en sjukdom som kännetecknas av inflammation, och behandling av inflammationen är en grundsten i den farmakologiska astmabehandlingen. Behandling med inhalationssteroider är sedan lång tid den dominerande antiinflammatoriska behandlingen vid astma och rekommenderas vid alla stadier av astma utom det allra lindrigaste (1,2). Trots att behandling med inhalationssteroider är så pass etablerad används denna sorts behandling långt ifrån av alla patienter med astma. Data från European Community Respiratory Health Survey II från 2000–2002 visade att endast knappt 50 % av vuxna med astma använt inhalationssteroider under det senaste året, och av dessa hade bara hälften använt dem kontinuerligt under de senaste tre månaderna (3). Data från slumpvis valda astmapatienter från primär- och sekundärvård i Uppsala-Örebroregionen 2005 ger en delvis annorlunda bild, där uppemot 80 % uppgav att de använde inhalationsteroider (4). Skillnaden beror troligen i första hand på urvalet av personer med astma, där den första undersökningen omfattar slumpvis utvalda personer från befolk- ningen medan den andra omfattar patienter från primärvårds- och sjukhusmottagningar. Även om behandling med inhalationssteroider är etablerad finns det fortfarande obesvarade frågor. En fråga är om inhalationssteroider alltid ska ges kontinuerligt eller om det kan räcka med behandling periodvis. En annan är om enbart inhalationssteroider ska ges till patienter där det inte räcker med vid behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist eller om man hellre bör börja direkt med kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist. Ytterligare en fråga är hur inhalationssteroider ska användas vid hotande försämring av astma, till exempel i samband med en luftvägsinfektion. Det är inte heller klart om typen av inhalator kan ha betydelse för effekten av inhalationssteroidbehandling, och då särskilt behandling med ultrafina partiklar som ger en mer perifer deposition i luftvägarna. Det har också nyligen tillkommit ytterligare ett nytt prepararat med flutikasonfuroat, och det är viktigt att utreda dos-effektrelation för detta preparat jämfört med andra. Syftet med detta bakgrundsdokument är att gå igenom dessa obesvarade frågor. Data framtaget i samband med Socialstyrelsens arbete med nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL (5) har använts vid denna genomgång. ”Det är inte klart om typen av inhalator kan ha betydelse för effekten” Kontinuerlig eller intermittent behandling? Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling med inhalationssteroid hos barn och vuxna med astma och behov av kortverkande beta-2-agonister mer än två gånger i veckan har utvärderats i en systematisk översikt (6). Översikten omfattade sex randomiserade kontrollerade studier varav fyra var barnstudier. Patienter som fick regelbunden behandling hade fler symtomfria dagar och mindre behov av daglig behandling med kortverkande beta-2-stimulerare än patienter med periodisk behandling. Däremot förelåg ingen skillnad på livskvalitet eller i antal exacerbationer. Hos barn med regelbunden behandling sågs en något större påverkan på längdtillväxten (4 mm) än hos barn med periodvis behandling (6). Utifrån dessa data fick regelbunden behandling med inhalationssteroider högre prioritet än periodisk behandling i Socialstyrelsens nationella riktlinjer (5). Avgörande för rekommendationen är att regelbunden behandling har en bättre effekt på astmakontroll och vid behovsmedicinering med kortverkande beta-2-agonist i jämförelse med periodisk behandling, och att kostnaden för den bättre effekten är låg till måttlig. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 49 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Inhalationssteroid eller kombination? I tre randomiserade kontrollerade studier har tillägg av behandling med inhalationssteroider jämförts med tillägg av kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare hos patienter med otillräcklig effekt av enbart kortverkande beta-2-stimulerare vid behov (7–9). Kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare uppvisade ingen fördel när det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå symtomkontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling. Däremot sågs en viss förbättring på lungfunktion och i en av studierna en mer gynnsam effekt på hälsorelaterad livskvalitet (0,48 skalsteg högre poäng på AQLQ-skalan, Asthma Quality of Life Questionnaire) för kombinationsbehandling jämfört med inhalationssteroidbehandling (8). Enligt Socialstyrelsens rekommendation bör hälso- och sjukvården endast i undantagsfall erbjuda regelbunden behandling med inhalationssteroider i kombination med långverkande beta-2-stimulerare som tilläggsbehandling till barn och vuxna med astma som har behov av kortverkande beta-2-stimulerare mer än två gånger per vecka. Avgörande för rekommendationen är att kombinationsbehandling inte har någon bättre effekt på astmakontroll och exacerbationer, i jämförelse med behandling med enbart inhalationssteroider. Kombinationsbehandling är också betydligt dyrare än behandling med enbart inhalationssteroider. ”Effekten av inhalationssteroider vid exacerbationer kan vara svårbedömd” med exacerbationer (10). Dubblering av dosen inhalationssteroid har ingen effekt på behov av systemiska kortikosteroider jämfört med oförändrad dos av inhalationssteroid. Däremot visade en subanalys av vuxna patienter att fyra gånger så hög dos vid exacerbation gav ett mindre behov av systemiska steroider jämfört med oförändrad dos (10). Baserat på dessa resultat gavs åtgärden att ge fyra gånger den normala dosen av inhalationssteroid hos vuxna patienter med astma en medelhög prioritering i Socialstyrelsens riktlinjer (5), medan en dubblering av dosen inte rekommenderas överhuvudtaget. Administration De inhalatorer som används mest vid behandling med inhalationssteroider ger en relativt central deponering av läkemedlet. Det har nu tillkommit inhalatorer som ger en mer perifer deponering genom att man använder en drivgas med andra egenskaper än den som traditionellt använts vid spraybehandling av astma. Effekten av att byta till inhalationssteroid med mer perifer deposition har studerats i fem studier, varav en är en systematisk översikt (11–15). Studierna visar inga signifikanta skillnader vad gäller exacerbationer, lungfunktion eller dagar utan astmasymtom hos patienter som erhåller inhalationssteroid med inhalator som ger en mer perifer deponering jämfört med inhalator som ger en mer central deponering av läkemedlet. I en observationsstudie ses dock en bättre effekt avseende astmakontroll vid behandling med inhalationssteroid med perifer deposition jämfört med inhalationssteroid med central deposition (15). Olika preparat Exacerbationer Exacerbationer vid astma är förenade med stor sjuklighet och dödlighet samt betydande kostnader för sjukvården. Den kliniska effekten av inhalationssteroider vid behandling av exacerbationer är svårbedömd, eftersom systemiskt kortison ofta ges samtidigt. Samtidigt erbjuder inhalationssteroider teoretiska fördelar jämfört med systemiska steroider, såsom lokal deponering med högre lokal effekt och potentiellt snabbare verkan. Effekten av ökad dos inhalationssteroid har studerats i en systematisk översikt omfattande knappt 1 500 patienter Fem olika sorters inhalationssteroider har använts vid astma och en sjätte substans, flutikasonfuroat, har precis blivit godkänd. Flutikasonfuroat finns i Sverige bara godkänt tillsammans med en långverkande beta-2-agonist – vilanterol. Preparatet ges en gång per dag. Dos-responsförhållandet är inte lika utrett som för övriga substanser men en flutikasonfuroatdos på 92 µg bör räknas som medelhög medan 184 µg är en hög inhalationssteroiddos (16,17). Ett förslag på doseffektförhållande mellan olika inhalationssteroider presenteras i behandlingsrekommendationen, Tabell II. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 50 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Slutsatser • • • • • Inhalationssteroider ska huvudsakligen ges regelbundet och inte periodiskt. Astmapatienter som har otillräcklig effekt av enbart vid behovs-behandling med kortverkande beta-2-agonist ska i första hand ha tillägg av inhalationssteroid och inte kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist. Dubblering av inhalationssteroiddos verkar inte ha effekt vid hotande exacerbation, däremot kan en fyrfaldig dosökning prövas hos vuxna patienter med hotande exacerbationer. Det saknas ännu tillräckligt med data för att kunna bedöma huruvida inhalatorer som ger en mer perifer deponering ger några avgörande fördelar mot traditionella inhalatorer vid behandling med inhalationssteroider vid astma. De doser som ges vid behandling med flutikasonfuroat motsvarar en medelhög till hög dos inhalationssteroid. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling vid astma – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket. 2007;18 Suppl 1:3–27. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Report, updated 2014. Available from: www.ginasthma.org Janson C, de Marco R, Accordini S, et al. Changes in the use of antiasthmatic medication in an international cohort. Eur Respir J. 2005;26:1047–55. Lisspers K, Ställberg B, Janson C, et al. Sex-differences in quality of life and asthma control in Swedish asthma patients. J Asthma. 2013;50:1090–5. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL, 2014 http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/19602/2014-11-18.pdf Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD009611. 16. 17. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Respirology. 2012;17(4):639–46. Nathan R A, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC Pulm Med. 2012;12:67. Quon BS, Fitzgerald JM, Lemiere C, et al. Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(12):CD007524. Lasserson TJ, Cates CJ, Lasserson EH, et al. Fluticasone versus ‘extrafine’ HFA-beclomethasone dipropionate for chronic asthma in adults and children. In Cochrane Database of Systematic Reviews: John Wiley & Sons, Ltd; 2006. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007;62:1182–8. Papi A, Paggiaro PL, Nicolini G, et al. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J. 2007;29:682–9. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med. 2009;103:41–9. Barnes N, Price D, Colice G, et al: Asthma control with extrafineparticle hydrofluoroalkane-beclometasone vs. large-particle chlorofluorocarbon-beclometasone: a real-world observational study. Clin Exp Allergy. 2011;41:1521–32. Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J, et al. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combination in adult and adolescent patients with persistent asthma: a randomized trial. Chest. 2013;144(4):1222–9. Global Initiative for Asthma (GINA). Correction to wording about fluticasone furoate/vilanterol in GINA 2014 Global Strategy for Asthma Management and Prevention and Online Appendix 2014. http://www.ginasthma.org/Errata-and-Updates-/ Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 51 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Beta-2-stimulerare Karin Strandberg Sammanfattning Beta-2-stimulerare (beta-2-agonister) är de i särklass vanligaste luftrörsvidgande läkemedlen vid astma och kan utifrån sin effektduration delas in i kortverkande (4–6 timmar), långverkande (cirka 12 timmar) och ultralångverkande (cirka 24 timmar). I dagsläget är det endast kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare som används för astmabehandling i Sverige. De i Sverige använda kortverkande beta-2-stimulerarna är salbutamol och terbutalin. De långverkande beta-2stimulerare som används är formoterol och salmeterol. Formoterol har förutom sin långa effektduration även en snabbt insättande bronkvidgande effekt. Långverkande beta-2-stimulerare har en väl dokumenterad god effekt vid underhållsbehandling av astma men ska endast ges i kombination med inhalationssteroider, och då helst i samma inhalator för att undvika monoterapi med enbart den långverkande beta-2-stimuleraren. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till barn och vuxna astmatiker som behandlas med inhalationssteroider ger ingen ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter. Kortverkande beta-2stimulerare har ingen plats vid underhållsbehandling. Vid tillfälliga astmabesvär kan kortverkande beta-2stimulerare eller formoterol ges. Beta-2-stimulerare ska i första hand alltid ges som inhalation även vid svåra astmaanfall. Toleransutvecklingen mot beta-2-stimulerare har sannolikt ingen klinisk betydelse vad gäller den bronkvidgande effekten medan toleransutveckling gentemot den skyddande effekten mot bronkkonstriktiva stimuli är mer oklar. Bakgrund Beta-2-stimulerare (beta-2-agonister) är effektiva bronkdilaterare och utgör en av hörnstenarna vid behandling av astma. Den viktigaste effekten av beta-2-stimulerare vid behandling av luftvägsobstruktion är sannolikt relaxation av den glatta bronkialmuskulaturen som har rikligt med beta-2-receptorer från trakea ut i terminala bronkioler. År 1903 rapporterades att subkutana injektioner med binjureextrakt hade extremt bra effekt vid akut astma, 1929 provades i England adrenalininhalationer mot astma och på 40-talet kom isoprenalin, ett syntetiskt noradrenalin. Den farmakologiska utvecklingen har sedan gått mot mer beta-2-selektiva läkemedel för att minska de biverkningar som stimulering av alfa-receptorer och beta-1-receptorer ger i form av till exempel vasokonstriktion och hjärtklappning. Beta-2-receptorer finns inte bara på glatta muskelceller utan även på lungepitelceller och endotelceller, typ II-celler och mastceller (1). Olika kliniska studier har visat divergerande resultat angående långverkande beta-2stimulerares effekt på antalet inflammatoriska celler i blod och luftvägar. I en metaanalys omfattande 32 studier och 52 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 1 105 försökspersoner som gjordes för att undersöka en eventuell antiinflammatorisk effekt av långverkande beta-2stimulerare, kunde inte någon minskning av antalet inflammatoriska celler in vivo påvisas (2). Det är väl belagt i kliniska studier att det är effektivare att lägga till en långverkande beta-2-stimulerare än att öka steroiddosen för att minska risken för astmaexacerbationer (3). Beta-2-stimulerare kan utifrån sin effektduration delas in i kortverkande (4–6 timmar), långverkande (cirka 12 timmar) och ultralångverkande (cirka 24 timmar). I dagsläget är det endast kortverkande och långverkande beta-2-stimulerare som rekommenderas för astmabehandling medan de ultralångverkande ingår i behandlingsarsenalen för KOL. De kortverkande rekommenderas för lindring av tillfälliga astmasymtom men ska inte användas för underhållsbehandling då istället långverkande beta-2-stimulerare rekommenderas, och då alltid tillsammans med inhalationssteroider. I Sverige används för astmabehandling två snabbverkande beta-2-stimulerare (salbutamol och terbutalin) och två långverkande beta-2-stimulerare (salmeterol och formoterol). Orsaken till den längre effektdurationen är sannolikt den högre fettlösligheten hos de långverkande beta-2-stimulerarna, som också är höggradigt beta-2-selektiva. Salmeterol är en partiell agonist medan formoterol är i det närmaste en full agonist. Formoterol har även snabbt insättande effekt och kan därför användas vid akuta astmabesvär. ”Beta-2-agonister utgör en av hörnstenarna i astmabehandling” Beta-2-stimulerare vid behov Enligt Läkemedelsverkets rekommendationer från 2007 ska de selektiva beta-2-stimulerarna kombineras med inhalationssteroider då de ges som underhållsbehandling. Snabbverkande beta-2-stimulerare (terbutalin, salbutamol, formoterol) kan användas vid behov som enda läkemedel för symtomlindring vid lindrig astma. Sedan 2006 är kombinationen formoterol/budesonid godkänd för att kunna användas för såväl underhållsbehandling som ”vid behovs-medicinering”, vilket innebär att den fasta kombinationen ges som regelbunden underhållsbehandling, men även som tillägg vid behov istället för en snabbverkande beta-2-stimulerare. I en Cochranerapport från 2013 (4) omfattande fyra studier med 9 130 patienter från 12 år och uppåt, konkluderades att patienter som använder en fast kombination med formoterol/budesonid både för underhållsbehandling och vid behovs-behandling har färre astmaexacerbationer jämfört med de patienter som står på en högre underhållsdos med steroid i form av antingen salmeterol/flutikason eller formoterol/budesonid, och som vid behov endast tar kortver- B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N kande beta-2-stimulerare. Till skillnad mot för bara ett par decennier sedan ges beta-2-stimulerare i första hand alltid i form av inhalation även vid svår akut astma. Vad gäller intravenös behandling med beta-2-stimulerare vid akut astma hos barn och vuxna är det oklart om det ger någon fördel överhuvudtaget jämfört med enbart inhalation (5). ”Beta-2-stimulerare ges i första hand i form av inhalation” Underhållsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare I och med introduktionen av de långverkande beta-2-stimulerarna förändrades terapirekommendationerna. I Cochranerapporter från 2006 (6) och 2010 (7) fann man övertygande stöd för att långverkande beta-2-stimulerare har en positiv effekt på lungfunktion, symtom, behov av tillfällig extramedicinering samt på livskvalitet vid underhållsbehandling av astma hos ungdomar och vuxna som står på inhalationssteroider. Däremot kunde man hos barn < 12 år inte finna att kombinationsterapi ledde till någon signifikant minskad, utan snarare en tendens till ökad, risk för astmaexacerbationer. Sammanställning av tre studier, varav en med enbart vuxna patienter (50 patienter) och två med både vuxna och barn (1 153 patienter), visar att vid astma hos barn och vuxna som kräver behandling med kortverkande beta-2stimulerare minst två gånger per vecka, ses ingen fördel med kombinationsbehandling (inhalationssteroid + långverkande beta-2-stimulerare) jämfört med enbart inhalationssteroid, vad gäller symtomkontroll eller att förebygga astmaexacerbationer. Däremot ses en viss förbättring av lungfunktionen (2–9 procentenheter för FEV1) och i en av studierna en mer gynnsam effekt på hälsorelaterad livskvalitet för kombinationsbehandling jämfört med inhalationssteroidbehandling (8,9,10). Effekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare hos vuxna astmatiker som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid har utvärderats i två systematiska översikter (7,11) och visar en minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling. Dessutom ses en symtomförbättring med en genomsnittlig förändring i andelen symtomfria dagar med 12 procentenheter och en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring i FEV1 med 111 ml. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare innebär ingen ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter. Tre systematiska översikter (11–13) visar att vid astma hos barn ≥ 6 år som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt, ger tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare inte någon minskning av exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling, eller någon minskning av sjukhusinläggningar. Inte heller någon symtomlindring kan påvisas, men däremot en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring i FEV1 på 80 ml. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till barn ger ingen ökad risk för biverkningar eller oönskade effekter. Säkerhetsaspekter I en Cochranerapport från 2014 (14) sammanställs sex tidigare Cochranerapporter med fem nyare studier angående säkerhet vid regelbunden användning av formoterol eller salmeterol, totalt omfattande 70 980 patienter. Studierna omfattar dels behandling med formoterol eller salmeterol som monoterapi, dels behandling med formoterol eller salmeterol i kombination med inhalationssteroid. Väldigt få dödsfall rapporteras i kombinationsterapistudierna, men studiedesignen i dessa skiljer sig från dem i monoterapistudierna varför författarna till Cochranerapporten bedömer att någon slutsats om eventuell skillnad mellan monoterapi och kombinationsterapi inte kan dras. Icke-fatala allvarliga händelser är ökade hos vuxna som får salmeterol som monoterapi (OR 1,14 [95 % KI 1,01–1,28], 30 196 patienter) medan ingen signifikant ökning kan ses vid monoterapi med formoterol (OR 1,26 [95 % KI 0,78–2,04], 5 758 patienter), formoterolkombination (OR 0,99 [95 % KI 0,77–1,27], 11 271 patienter) eller salmeterolkombination (OR 1,15 [95 % KI 0,91–1,44], 13 447 patienter). Vid direkta jämförelser mellan salmeterol och formoterol ses ingen skillnad i risk för icke-fatal händelse hos vuxna. Däremot drar författarna till Cochranerapporten slutsatsen att i de fall tillägg av formoterol eller salmeterol till inhalationssteroid förbättrar symtomkontrollen, är det säkrare att ge den långverkande beta-2-stimuleraren tillsammans med steroid i samma inhalator för att undvika risken att patienten fortsätter med långverkande beta-2-stimulerare som monoterapi. Författarna påpekar samtidigt att det är oklart exakt hur mycket säkrare det är. Samma slutsatser drar författarna till en översiktsartikel/debattartikel i Lancet 2013 (15). Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 53 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Toleransutveckling För beta-adrenerga receptorer liksom för andra 7-TM-receptorer (membranreceptorer vars proteinkedja passerar cellmembranet sju gånger) utvecklas tolerans mot effekter av receptorstimulering. Den kliniska betydelsen av denna toleransutveckling har diskuterats. Vissa studier har visat en minskning av kortverkande beta-2-stimulerares skyddande effekt mot bronkkonstriktion orsakad av histamin, metakolin och adenosin. Liknande toleransutveckling för dessa stimuli har visats även för salmeterol. Tolerans mot skyddseffekt mot ansträngningsutlöst bronkkonstriktion har visats både för salmeterol (16) och formoterol (17). Toleransutveckling vad gäller bronkdilaterande effekter av långverkande beta-2-stimulerare tycks dock vara minimal och sakna klinisk betydelse (16). Referenser 1. Johnson M. Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2agonists. Paediatr Respir Rev. 2001;2(1):57–62. Sindi A, Todd DC, Nair P. Antiinflammatory effects of long-acting beta2-agonists in patients with asthma: A systematic review and metaanalysis. Chest. 2009;136(1):145–54. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4). Kew KM, Karner C, Mindus SM, et al. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus combination inhaler maintenance for chronic asthma in adults and children. The Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 16;12. Travers AH, Milan SJ, Jones AP, et al. Addition of intravenous beta(2)agonists to inhaled beta(2)-agonists for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Walters EH, Walters JA, Gibson MD. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD0011385. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting β2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(5):CD005535. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Respirology. 2012;17(4):639–46. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma. The OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7. Nathan R A, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC Pulm Med. 2012;12:67. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd; 2013. Ni Chroinin M, Lassersson TJ, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007949. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;362(11):975–85. Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, et al. The Cochrane Library 2014;(2):1–94. www.thecochranelibrary.com. Cockcroft DW, Sears MR. Are inhaled longacting β2-agonists detrimental to asthma? Lancet Respir Med. 2013;1(4):339–46. Larj MJ, Bleecker ER. Effects of β2-agonists on airway tone and bronchial responsiveness. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6 Suppl):S304–12. Review. García R, Guerra P, Feo F, et al. Tachyphylaxis following regular use of formoterol in exercise-induced bronchospasm. J Investig Allergol Clin Immunol. 2001;11(3):176–82. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 54 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Antileukotriener Karin Strandberg Sammanfattning Leukotriener är viktiga mediatorer för inflammation vid astma. Leukotrienernas effekter i andningsvägarna förmedlas via CysLT1-receptorer. I Sverige används endast montelukast, en CysLT1-blockerare, för astmabehandling. Vid monoterapi är inhalationssteroider överlägsna antileukotriener vad gäller att minska risken för astmaexacerbationer, förbättra lungfunktionen och minska astmasymtomen. Som tillägg till inhalationssteroid är antileukotriener mindre effektiva än beta-2stimulerare vad gäller minskning av exacerbationer, men ger sannolikt bättre skydd mot ansträngningsutlöst bronkospasm. Bakgrund Leukotriener är viktiga mediatorer vid astma och produceras av eosinofiler, mastceller och makrofager som medverkar vid den kroniska inflammationen vid astma. Leukotriener bildas genom metabolism av arakidonsyra med hjälp av enzymet 5-lipoxigenas (5-LO). Vid astma har B-leukotrienerna C 4, D 4 och E 4 betydelse. På grund av en cysteinylgrupp i sin struktur kallas de cysteinylleukotriener och deras effekt förmedlas via cysteinylleukotrienreceptorer. Leukotrienproduktionen ökar vid exposition för allergener och vid akut astma. I andningsvägarna orsakar cysteinylleukotrienerna kontraktion av glatt muskulatur, ökad slemproduktion, slemhinnesvullnad och ansamling av eosinofila leukocyter. Man känner till två undertyper av cysteinylleukotrienreceptorer: CysLT1 och CysLT2. Leukotrienernas effekter i andningsvägarna förmedlas via CysLT1-receptorer. Två klasser av antileukotriener har använts för kliniskt bruk: CysLT1-blockerare (montelukast, zafirlukast, pranlukast) och 5-LO-hämmare (zileuton) (1). I Sverige används endast montelukast för astmabehandling. Antileukotriener minskar den bronkiella reaktiviteten för ett flertal stimuli som ansträngning, acetylsalicylsyra och allergener. Antileukotriener har i olika studier också visats minska antalet eosinofiler i perifert blod, sputum och bronksköljvätska. Montelukast har tidigare rekommenderats för användning vid måttligt svår astma som ett möjligt alternativ till långverkande beta-2-stimulerare då enbart inhalationssteroid inte ger fullgod astmakontroll. Det terapeutiska svaret på montelukast varierar stort mellan olika patienter och det är svårt att förutsäga vilka patienter som kommer att ha nytta av behandlingen. Jämförelse mellan antileukotriener och inhalationssteroider I en Cochranerapport från 2012 (2) visades att astmapatienter som behandlas med enbart antileukotriener löper större risk att drabbas av en exacerbation än de patienter som behandlas med enbart inhalationssteroid (6 077 patienter; RR 1,51 [95 % KI 1,17–1,96]), och skillnaden var större vid måttlig astma (RR 2,03 [95 % KI 1,41–2,91]) jämfört med vid lindrig astma (RR 1,25 [95 % KI 0,97–1,61]). Ingen skillnad sågs mellan olika åldersgrupper. Skillnader till inhalationssteroidernas fördel sågs även för sekundära utfallsvariabler som sjukhuskrävande exacerbationer, förändring i FEV1 och andra lungfunktionsparametrar, astmasymtom, nattliga uppvaknanden, livskvalitet och antal symtomfria dagar. Sammanfattningsvis är inhalationssteroider överlägsna antileukotriener vid monoterapi hos barn och vuxna med astma. ”Leukotriener är viktiga mediatorer för inflammation vid astma” Tillägg av antileukotrien till inhalationssteroid I två Cochranerapporter omfattande 13 randomiserade kontrollerade studier (3,4) har effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos personer med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroider utvärderats. Fyra av de ingående studierna är utförda i en pediatrisk population (6–18 år) medan de övriga nio studierna består av en blandpopulation av barn och vuxna. Sammanställningen visar ingen förbättrad livskvalitet, ingen minskad exacerbationsrisk eller symtomlindring hos de patienter som fått tilläggsbehandling med antileukotrien, men däremot en minskad användning av beta-2stimulerare vid behov med 0,15 färre puffar per dag samt en förbättrad (dock ej signifikant) lungfunktion med ökning av PEF med 7,7 l/min. Antileukotriener eller långverkande beta-2-stimulerare som tillägg? I en Cochranerapport från 2014 (5) jämfördes effekten av tillägg av långverkande beta-2-stimulerare med tillägg av antileukotriener till astmatiker som trots behandling med inhalationssteroider inte hade astman under kontroll. Exacerbationsrisken visades vara lägre hos patienter som behandlades med inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med dem som behandlades med inhalationssteroid i kombination med leukotrienhämmare (5 923 vuxna och 334 barn; RR 0,87 [95 % KI 0,76–0,99]). Typ av antileukotrien, steroiddos eller patientens ålder hade ingen signifikant inverkan på resultatet. Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare gav jämfört med tillägg av antileukotrien en större förbättring av lungfunktion, symtom och, i viss mån, livskvalitet. Til�lägg av antileukotrien föreföll dock bättre när det gällde att förebygga ansträngningsutlöst bronkospasm (tre studier, 1 625 vuxna; RR 1,12 [95 % KI 1,04–1,20]). De flesta pa- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 55 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N tienter var mer nöjda med långverkande beta-2-stimulerare i kombination med inhalationssteroid än med antileukotrien i kombination med inhalationssteroid. Vid astma hos barn som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt tycks tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggsbehandling med antileukotrien, eller dosökning av inhalationssteroid, ge en bättre effekt på ett kombinationsmått bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och FEV1 (6–8). Säkerhetsaspekter ”Biverkningsprofilen för leukotrienhämmare är välkänd” Referenser Antileukotriener vid kombinationsbehandling Effekten av leukotrienhämmare som tillägg till kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare har utvärderats i två randomiserade kontrollerade studier och tre observationsstudier (9–13). Fyra av dessa studier har inkluderat enbart vuxna (9–12), medan en studie har inkluderat både vuxna och barn (13). Slutsatserna baseras på 153 personer för effekt på livskvalitet, 6 250 personer för effekt på symtom och 448 personer för effekt på lungfunktion. Interventionsgrupperna behandlades med inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2stimulerare med tillägg av antileukotrien, medan kontrollgrupperna fick kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare. Studierna visar sammanfattningsvis att tilläggsbehandling med antileukotrien ger en ökad livskvalitet hos astmapatienter med rinit, minskade astmasymtom och en förbättrad lungfunktion. Skillnaden i behandlingseffekt mellan astmapatienter med och utan samtidig rinit är dock inte helt klar och det saknas vetenskapligt underlag för att utvärdera biverkningar och oönskade effekter. Biverkningsprofilen för leukotrienhämmare är välkänd. De vanligast rapporterade biverkningarna under behandling med antileukotriener är infektion, astma, nasofaryngit, huvudvärk samt illamående. De studier som finns tyder inte på att tilläggsbehandling med antileukotriener innebär någon ökad risk för allvarliga biverkningar eller oönskade effekter. Biverkningarna av montelukast är få, vanligast är huvudvärk och magsmärtor. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Antileukotriener vid akut astma I en Cochranerapport från 2012 baserad på tio studier (470 barn och 1 470 vuxna) kunde ingen fördel påvisas med til�lägg av antileukotriener till standardbehandling med perorala steroider, inhalation av beta-2-stimulerare och syrgas vid akut astma hos barn och vuxna (14). 13. 14. Scott JP, Peters-Golden M. Antileukotriene agents for the treatment of lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188:538–44. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2012;5:CD002314y. Ducharme F, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of antileukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003133. Chauhan BF, Ducharme FM. 2013. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137. Ni Chroinin M, Lassersson TJ, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD007949. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd; 2013. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;362:975–85. Dupont L, Potvin E, Korn D, et al. Improving asthma control in patients suboptimally controlled on inhaled steroids and long-acting beta2-agonists: addition of montelukast in an open-label pilot study. Curr Med Res Opin. 2005;21:863–9. Keith PK, Koch C, Djandji M, et al. Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids alone or inhaled corticosteroids and longacting beta2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the R ADAR trial). Can Respir J. 2009;16(SupplA):17A–31A. Patel YA, Patel P, Bavadia H, et al. A randomized, open labeled, comparative study to assess the efficacy and safety of controller medications as add on to inhaled corticosteroid and long-acting beta2 agonist in the treatment of moderate-to-severe persistent asthma. J Postgrad Med. 2010;56:270–4. Snowise NG, Clements D, Ho SY, et al. Addition of a 5-lipoxygenaseactivating protein inhibitor to an inhaled corticosteroid (ICS) or an ICS/long-acting beta-2-agonist combination in subjects with asthma. Curr Med Res Opin. 2013;29:1663–74. Korn D, Van den Brande P, Potvin E, et al. Efficacy of add-on montelukast in patients with non-controlled asthma: a Belgian open-label study. Curr Med Res Opin. 2009;25:489–97. Watts K, Chavasse RJ. Leukotriene receptor antagonists in addition to usual care for acute asthma in adults and children. Cochrane Database Sys Rev. 2012;5:CD006100. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 56 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Barnastma Jon R Konradsen Sammanfattning I detta dokument redovisas bakgrundsdokumentationen för Läkemedelsverkets nya rekommendation för underhållsbehandling av astma hos barn. Målsättningen med underhållsbehandling av astma är att barnet ska ha en fullgod astmakontroll, klara vardagsaktiviteter utan besvär och inte ha några nattliga symtom. Det är endast vid kraftig ansträngning, luftvägsinfektion eller kontakt med ämnen som barnet inte tål som lindriga besvär bör accepteras. Lungfunktionen ska behållas normal och medicineringen ska inte ge besvärande biverkningar. Barnets besvär av sin astmasjukdom är fortfarande utgångspunkten för den behandling barnet bör erbjudas. Vid återkommande eller kontinuerliga besvär rekommenderas, som tillägg till kortverkande beta-2-stimulerare, behandling med inhalationssteroider till såväl förskolebarn som till skolbarn. Leukotrienhämmare kan övervägas som alternativ eller som til�läggsbehandling till inhalationssteroider. Till barn äldre än 4 år kan också tillägg av långverkande beta-2stimulerare vara en möjlighet. Till skolbarn med särskilt svår astma kan flera olika behandlingsalternativ bli aktuella, såsom omalizumab, temperaturreglerat laminärt luftflöde – Airsonett, teofyllin och behandling med makrolidantibiotika. Inledning De nya rekommendationerna från Läkemedelsverket för behandling av astma hos barn baserar sig på terapirekommendationer från Barnläkarföreningens sektion för Barnoch ungdomsallergologi (www.barnallergisektionen.se) samt remissversionen av Socialstyrelsens nya Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL som publicerades hösten 2014 (1). I detta bakgrundsdokument redovisas ett urval av det vetenskapliga underlaget för underhållsbehandling av astma hos förskolebarn och skolbarn. Periodisk behandling av förskolebarn Till förskolebarn med svårare infektionsutlösta obstruktiva besvär kan periodisk behandling med inhalationssteroider eller leukotrienhämmare övervägas. Det vetenskapliga underlaget är inte helt entydig, men behandlingsrekommendationen baserar sig på följande bakgrundsdokumentation. Inhalationssteroider Effekten av periodvis behandling med inhalationssteroider vid episodiska obstruktiva besvär hos förskolebarn har utvärderats i en systematisk översikt och i ytterligare tre randomiserade kontrollerade studier (2–5). Interventionsgrupperna bestod av förskolebarn med lindriga till svåra episodiska astmabesvär som behandlades med inhalations- steroider, och kontrollgrupperna fick placebo. En sammanställning av resultaten visar att hos förskolebarn med episodiska astmabesvär ger behandling med inhalationssteroider i samband med exacerbation lindrigare symtom jämfört med placebo, men ingen säkerställd minskad risk för besök på akutmottagning eller sjukhusinläggning, inget säkerställt minskat behov av orala steroider eller ökat antal symtomfria dagar. Behandling med inhalationssteroider föredras dock i större utsträckning av föräldrar, jämfört med placebo. I en av studierna (5) fick förskolebarn med virusutlösta astmabesvär periodisk behandling med nebuliserat flutikason i högdos (1 500 μg flutikason per dag i 10 dagar). Med denna intensiva behandling kunde man påvisa en reduktion i antalet perorala steroidkurer jämfört med placebo, men behandlingen påverkade längdtillväxten. ”Barnets besvär av sin sjukdom är utgångspunkt för den behandling som bör erbjudas” Leukotrienhämmare Effekten av periodvis behandling med leukotrienhämmare har analyserats i fyra randomiserade kontrollerade studier (4,6-9). Interventionsgrupperna fick leukotrienhämmare och kontrollgrupperna fick placebo i perioder vid luftvägsinfektioner, i tillägg till inhalation av beta-2-stimulerare. Resultaten är inte entydiga, men man har kunnat visa att periodisk behandling med leukotrienhämmare, jämfört med placebo, gav en minskning av akuta läkarbesök på grund av astma, symtomlindring, reduktion av behovet av beta-2-agonister och en minskning av frånvaro från förskola/ skola. Däremot har man inte påvisat något minskat behov av perorala steroider och ingen skillnad i antal symtomfria dagar. I en av ovan nämnda studier (4) jämfördes intermittent behandling med budesonid och montelukast. Man hittade inga signifikanta skillnader mellan budesonid- och montelukastgrupperna i den studien. Båda behandlingsalternativen minskade symtomens svårighetsgrad, men antal besvärsfria dagar ökade inte. Både budesonid och montelukast hade störst möjlighet att fungera om barnet hade positivt astmaprediktivt index (astma hos förälder, atopiskt eksem, allergisk sensibilisering, förhöjda eosinofiler i blod eller besvär mellan infektionerna). Vid negativt astmaprediktivt index (renodlad infektionsastma) sågs en siffermässig förbättring, men effekten var inte längre statistiskt signifikant vilket kan bero på att studien inte var dimensionerad för analyser av undergrupper. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 57 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Kontinuerlig behandling av förskolebarn Till förskolebarn som har symtom mellan de infektionsutlösta episoderna, återkommande infektionsutlösta besvär mer än en gång per månad under flera månader, eller svåra astmaanfall, rekommenderas i första hand underhållsbehandling med låg till medelhög dos inhalationssteroid. Kontinuerlig behandling med leukotrienhämmare är ett alternativ till inhalationssteroid i låg dos, men det går inte att förutspå vilka patienter som eventuellt svarar på de olika behandlingsalternativen (10). Indikationen för daglig behandling ökar om barnet visar tecken på atopi eller annan allergisk sjukdom. ”Indikationen för daglig behandling ökar om barnet visar tecken på allergisk sjukdom” Inhalationssteroider Effekten av denna behandling har utvärderats i en systematisk översikt och resultaten visar att behandlingen ger minskad risk för exacerbationer och en minskad risk för sjukfrånvaro på grund av exacerbationer. Resultaten talar också för att behandlingen lindrar symtomen, ger en minskad användning av luftrörsvidgande läkemedel och en förbättring av lungfunktion (11). Underhållsbehandling med inhalationssteroider kan ge en tillfällig påverkan på längdtillväxten under första behandlingsåret, vilket i så fall innebär en kortare slutlängd (vuxenlängd) på ungefär 1 cm (12). Leukotrienhämmare Effekten av regelbunden behandling med leukotrienhämmare till denna åldersgrupp har studerats i en randomiserad kontrollerad studie (13). Interventionsgruppen fick leukotrienhämmare dagligen i ett år och kontrollgruppen fick placebo. Resultaten visar att behandlingen reducerade frekvensen av exacerbationer med 32 % (från 2,3 till 1,6 exacerbationer per år). En jämförelse av effekten av kontinuerlig behandling, episodisk behandling och placebo har också publicerats (8). Denna studie visade ingen effekt av behandlingen på exacerbationer, men kontinuerlig behandling med leukotrienhämmare gav lindrigare symtom, och både kontinuerlig och periodisk behandling gav reducerat behov av inhalationer med beta-2-agonister. Kombination av inhalationssteroid och leukotrienhämmare Om barnet har kvarstående besvär trots regelbunden behandling bör behandling med inhalationssteroid i låg till medelhög dos kombineras med leukotrienhämmare. Effekten av denna behandling har utvärderats i en studie på förskolebarn (14) och i en systematisk översikt av studier i åldersgruppen 5–18 år (15). Hos förskolebarn med okontrollerad 58 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 astma trots behandling med inhalationssteroider kan tilläggsbehandling med leukotrienhämmare ge en minskad andel dagar med försämrad astma (sågs bara hos pojkar 2–5 år) och ett minskat antal oplanerade läkarbesök jämfört med ordinarie behandling. Ingen effekt på lungfunktion eller sjukfrånvaro har påvisats jämfört med behandling med enbart inhalationssteroid. Långverkande beta-2-stimulerare Från fyra års ålder kan man lägga till långverkande beta-2agonist till barn med kvarstående besvär trots regelbunden behandling med inhalationssteroider. I metaanalyser av studier på barn från 4 till 18 års ålder (16–18) har denna behandling inte visat sig ha någon effekt på exacerbationer eller dagliga symtom jämfört med fortsatt behandling med samma eller ökad dos inhalationssteroid. Behandlingen kan ge en minskad användning av vid behovs-inhalationer med kortverkande beta-2-stimulerare med 0,11 färre puffar per dag, och den ger mindre påverkan på längdtillväxten jämfört med då man ökar dosen inhalationssteroid. Underhållsbehandling av astma till barn ≥ 6 år Från ungefär sex års ålder är underhållsbehandling av astma lik behandlingen av astma hos vuxna, även om läkemedelsdoserna kan skilja sig åt. Inhalationssteroider Till barn med återkommande astmabesvär > 2 gånger per vecka rekommenderas att underhållsbehandling inleds med inhalationssteroid i låg till medelhög dos. Leukotrienhämmare kan användas som alternativ, 5 mg från 6 års ålder och 10 mg från 15 år. Underhållsbehandling bör också övervägas om barnet är sensibiliserat mot perenna allergener (framför allt pälsdjur eller kvalster), då dessa barn kan ha pågående inflammation i luftvägarna utan uttalade symtom. Det vetenskapliga underlaget för att rekommendera regelbunden istället för periodisk behandling med inhalationssteroider har redovisats i en systematisk översikt (19). Översikten omfattade sex randomiserade kontrollerade studier varav fyra var barnstudier. Patienterna i interventionsgruppen fick periodisk behandling med inhalationssteroid medan patienterna i kontrollgruppen fick daglig behandling med inhalationssteroid. Periodisk behandling med inhalationssteroider ger, jämfört med regelbunden behandling, färre symtomfria dagar (i genomsnitt 9 % mindre andel symtomfria dagar, 95 % KI 0,14–0,04), ett större behov av daglig behandling med beta-2-stimulerare med i genomsnitt 0,12 fler inhalationer per dag (95 % KI 0,00–0,23), men en mindre påverkan på längdtillväxten. Barnen som fick periodisk behandling var i genomsnitt 0,41 cm längre (95 % KI 0,13– 0,69) än de som fick regelbunden behandling. Ingen skillnad på livskvalitet har påvisats, och studierna talar också för att det inte är någon skillnad i risk för exacerbationer eller besök på akutmottagning, även om det vetenskapliga underlaget för dessa utfallsvariabler är begränsat. B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Kombinationsbehandling Hos patienter som inte sedan tidigare har regelbunden astmabehandling uppvisar kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare ingen fördel när det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå symtomkontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling (20–22). Behandling av astma bör därför inte inledas med kombinationspreparat. Till barn som har otillräcklig astmakontroll trots underhållsbehandling med inhalationssteroider rekommenderas att man kombinerar inhalationssteroid i låg till medelhög dos (motsvarande högst 400 μg budesonid/dag) med långverkande beta-2-agonist och/eller leukotrienhämmare. Långverkande beta-2-stimulerare Effekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2stimulerare hos barn med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid har utvärderats i tre systematiska översikter (23–25). Interventionsgrupperna har fått tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till inhalationssteroid och jämförts med enbart inhalationssteroid. Vid astma hos barn som har otillräcklig effekt av enbart inhalationssteroid ger tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med behandling med enbart inhalationssteroid ingen ökning av astmaspecifik livskvalitet, ingen minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling, ingen minskad risk för sjukhusinläggningar på grund av astma, ingen symtomlindring men inte heller någon ökad risk för allvarliga biverkningar. Man kunde däremot påvisa en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring i FEV1 på 80 ml (95 % KI 50–111). Vid astma hos barn som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt kan tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggsbehandling med leukotrienhämmare eller dosökning av inhalationssteroid ge en bättre effekt på ett kombinationsmått bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och FEV1, men det vetenskapliga underlaget för denna slutsats är begränsat. Leukotrienhämmare Effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos barn med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid är sammanställd i två systematiska översikter (26,27). I dessa översikter sammanställs resultaten från 13 randomiserade kontrollerade studier (RCT), varav fyra är utförda i en pediatrisk population och övriga RCT består av barn och vuxna. Interventionsgrupperna har fått tillägg av leukotrienhämmare medan kontrollgrupperna har fortsatt med enbart inhalationssteroider. Vid astma hos barn som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt ger tilläggsbehandling med leukotrienhämmare, jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling, en minskad användning av vid-behovsbehandling med beta-2-stimulerare med 0,15 färre puffar per dag (95 % KI -0,24 – -0,05) och en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring på 9,7 l/min vid morgon- PEF-mätning (95 % KI 1,3–18,1). Skillnaden är dock inte av klinisk betydelse. Någon ökning av astmaspecifik livskvalitet, minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehandling eller effekt på symtomen är inte påvisat. Behandlingsalternativ särskilt riktade till skolbarn med svår astma Ungefär 5 % av alla barn med astma har bristande astmakontroll trots behandling med höga doser inhalationssteroider med tillägg av långverkande beta-2-stimulerare och/eller leukotrienhämmare, och dessa barn betraktas ha svår astma. Efter att alla identifierbara och åtgärdbara förklaringar till barnens svåra symtom har uteslutits (till exempel nedsatt följsamhet, kronisk allergenexponering, obehandlad komorbiditet), kan flera olika behandlingsalternativ vara aktuella för denna patientgrupp. ”Det är stor variation i hur patienter svarar på behandling med höga doser inhalationssteroider” Höga doser inhalationssteroider och perorala steroider Det är stor individuell variation i hur väl patienter svarar på behandling med höga doser inhalationssteroider, men det finns visst vetenskapligt stöd för att den har effekt hos patienter med svår astma (28), särskilt då behovet av perorala steroider kan minskas. Behandling med perorala steroider kan bli aktuellt till patienter med svår astma, till exempel vid exacerbationer eller i ett övergångsskede innan man nått full behandlingseffekt av annan insatt behandling. I takt med att behandlingsalternativen vid svår astma blivit fler och effektivare, har också behovet av systemiska steroider i underhållsbehandling av svår astma minskat. Kontinuerlig behandling med höga doser inhalationssteroider och/eller perorala steroider fordrar vaksamhet med tanke på utveckling av eventuella biverkningar av behandlingen, vilket bland annat inkluderar bedömning av om barnets tillväxt påverkats eller om andra undersökningar behöver göras för att påvisa eventuella kortisonorsakade biverkningar (till exempel högt blodtryck, binjurebarkshämning, katarakt). Omalizumab Omalizumab är en monoklonal IgG-antikropp som injiceras subkutant och binder till cirkulerande IgE-antikroppar. Behandlingen leder till en minskning av fritt IgE i serum, nedreglering av IgE-receptorer på mastceller och basofiler och begränsar därigenom den IgE-medierade allergiska inflammationen (29). Barn (≥ 6 år) med svår okontrollerad allergisk astma kan erbjudas behandling med omalizumab under förutsättning att deras IgE-nivåer ligger innanför det rekommenderade intervallet (30). Effekten av tilläggsbehandling med omalizumab har utvärderats i en systematisk översikt I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 59 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N (31) och i tre randomiserade kontrollerade studier (32–34) som har publicerats efter översikten. Interventionsgruppen har fått omalizumab som tillägg till standardbehandling vid persisterande astma. Vid svår allergisk astma som är okontrollerad trots behandling ger tilläggsbehandling med omalizumab (anti-IgE) jämfört med placebo en minskad risk för exacerbationer (OR 0,55 [95 % KI 0,45–0,69]) och ett minskat behov av inhalationssteroider. Behandling med omalizumab kan också ge en minskad användning av vid behovs-medicinering med beta-2-stimulerare, minskning av astmasymtom och förbättrad livskvalitet. Det vetenskapliga underlaget för de sistnämnda utfallsvariablerna är dock begränsat. Nackdelarna med behandlingen är att den är kostsam, den måste ges som upprepade injektioner var 14:e eller 28:e dag och det finns inget klart svar på hur länge behandlingen ska fortgå. Dessutom är det cirka 30 % av patienterna som inte svarar på behandling med omalizumab (35) varför en noggrann utvärdering av patienten före och efter 16 veckors behandling ska göras. Patienter med höga nivåer av FENO och/eller eosinofiler i blod har visat sig ha störst sannolikhet för att få effekt av behandlingen (36). Enligt klinisk erfarenhet har behandlingen också effekt på allergisk komorbiditet – såsom födoämnesallergi, eksem eller rhinokonjunktivit. Airsonett Airsonett är en luftrenare som skapar en allergenfri zon runt den sovande patientens andningsvägar genom ett kontinuerligt flöde av allergenfri luft. Behandlingsprincipen är att minskad exponering för luftvägsallergener resulterar i mindre allergenutlöst allergisk inflammation och förbättrad sjukdomskontroll hos patienter med luftvägsallergi (37). Två randomiserade, dubbelblinda kontrollerade studier på vuxna och barn (från 7 år) med allergisk astma har visat att behandlingen ger en förbättrad sjukdomsrelaterad livskvalitet och reducerad luftvägsinflammation (38,39). Subgruppsanalyser visade störst effekt på patienter med svårast sjukdom. Det kan därför vara indicerat att göra ett behandlingsförsök med Airsonett hos patienter med svår allergisk astma som utsätts för kronisk exponering för ”icke-åtgärdbara” allergenkällor (till exempel indirekt kattexponering eller kvalster). En noggrann utvärdering av patienten före och efter en tremånaders provperiod är nödvändig för att utvärdera behandlingseffekten. Makrolider Makrolider har i tillägg till en antibakteriell effekt visat sig reducera antalet neutrofiler i inducerat sputum, reducera cytokinproduktionen i luftvägsepitelet och förbättra den bronkiala hyperreaktiviteten hos patienter med astma. Detta tillsammans med möjligheten att patienter med svår astma kan vara infekterade med atypiska bakterier har gjort att makrolider har lyfts fram som ett behandlingsalternativ. Kliniska resultat från studier på vuxna är inte entydiga, men behandling med azitromycin har i några studier medfört en signifikant minskning av antalet exacerbationer och en gynnsam effekt på livskvalitet, framför allt hos patienter med icke-allergisk astma (40,41). En bidragande orsak till behandlingens effekt kan vara att makrolider reducerar eliminationen av steroider. I nuläget rekommenderas inte behandlingen generellt till barn och ungdomar med svår astma (30), men den kan ha en plats i terapin hos ett urval av patienter med svår astma där man misstänker eller har påvisat ett inslag av neutrofil inflammation (40,41). Behandlingen kan då ges i form av azitromycin 10 mg/kg, max 500 mg, 3 gånger per vecka. Man måste beakta risken för resistensutveckling, levertoxicitet, ototoxicitet och påverkan på QT-intervallet. ”Makrolider kan ha en plats i terapin hos vissa patienter med svår astma” Teofyllin Behandling med en låg dos teofyllin (serumkoncentration kring 30 μmol/l) har visat sig ha gynnsamma antiinflammatoriska effekter som tros bero bland annat på nedreglering av inflammationsgener, inhibition av den allergiska sen-fasreaktionen, ökad neutrofil apoptos samt ökad känslighet för steroidbehandling (42). Bronkvidgande effekter och risken för biverkningar är mycket mindre vid denna lägre dosering jämfört med behandling med högre doser som tidigare var vanligt i klinisk praxis (55–110 µmol/l). I kliniska studier, huvudsakligen på vuxna, har behandlingen visat sig kunna ge förbättrad astmakontroll och reducera antalet exacerbationer (42). Behandling kan ges med halva den rekommenderade dosen som anges i produktresumén, två gånger dagligen, och kan ha en plats i terapin till patienter med svår astma och tecken till obehandlad inflammation. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] 60 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid astma och KOL – stöd för styrning och ledning – remissversion 2014. Available from: http:// www.socialstyrelsen.se/publikationer2014/2014-11-18. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD001107. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med. 2006;354(19):1998–2005. Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127–35 e8. Ducharme FM, Lemire C, Noya FJ, et al. Preemptive use of high-dose fluticasone for virus-induced wheezing in young children. N Engl J Med. 2009;360(4):339–53. Harmanci K, Bakirtas A, Turktas I, et al. Oral montelukast treatment of preschool-aged children with acute asthma. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2006;96(5):731–5. Robertson CF, Price D, Henry R, et al. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323–9. Valovirta E, Boza ML, Robertson CF, et al. Intermittent or daily montelukast versus placebo for episodic asthma in children. Annals of allergy, asthma & immunology: official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. 2011;106(6):518–26. Nwokoro C, Pandya H, Turner S, et al. Intermittent montelukast in children aged 10 months to 5 years with wheeze (WAIT trial): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014;2(10):796–803. Brand PL, Caudri D, Eber E, et al. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J. 2014;43(4):1172–7. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a systematic review with meta-analysis. Pediatrics. 2009;123(3):e519–25. Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367(10):904–12. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):315–22. Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, et al. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy. Pediatrics. 2007;120(3):e702–12. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010;95(5):365–70. Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. A systematic review of long-acting beta2-agonists versus higher doses of inhaled corticosteroids in asthma. Pediatrics. 2012;130(3):e650–7. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2010(5):CD005535. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010(4):CD005533. Chauhan BF, Chartrand C, Ducharme FM. Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD009611. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of budesonide/formoterol combination therapy versus budesonide alone on airway dimensions in asthma. Respirology. 2012;17(4):639–46. 21. O’Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 1):1392–7. 22. Nathan R A, D’Urzo A, Blazhko V, et al. Safety and efficacy of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and adult patients with mild-to-moderate asthma: a randomised controlled trial. BMC Pulm Med. 2012;12:67. 23. Cates CJ, Jaeschke R, Schmidt S, et al. Regular treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3:CD006922. 24. Lemanske RF Jr, Mauger DT, Sorkness CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;362(11):975–85. 25. Ni Chroinin M, Lasserson TJ, Greenstone I, et al. Addition of longacting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009(3):CD007949. 26. Ducharme F, Schwartz Z, Hicks G, et al. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004(2):CD003133. 27. Chauhan BF, Ben Salah R, Ducharme FM. Addition of anti-leukotriene agents to inhaled corticosteroids in children with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD009585. 28. Adams NP, Bestall JC, Jones P, et al. Fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2008(4):CD003534. 29. Humbert M, Busse W, Hanania NA, et al. Omalizumab in asthma: an update on recent developments. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(5):525–36 e1. 30. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343–73. 31. Walker S, Monteil M, Phelan K, et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):CD003559. 32. Busse W W, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med. 2011;364(11):1005–15. 33. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011;154(9):573–82. 34 Lanier B, Bridges T, Kulus M, et al. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2009;124(6):1210–6. 35. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med. 2007;101(7):1483–92. 36. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTR A study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(8):804–11. 37. Custovic A, Simpson A, Chapman MD, et al. Allergen avoidance in the treatment of asthma and atopic disorders. Thorax. 1998;53(1):63–72. 38. Boyle RJ, Pedroletti C, Wickman M, et al. Nocturnal temperature controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised controlled trial. Thorax. 2011. 39. Pedroletti C, Millinger E, Dahlen B, et al. Clinical effects of purified air administered to the breathing zone in allergic asthma: A doubleblind randomized cross-over trial. Respir Med. 2009;103(9):1313–9. 40. Wong EH, Porter JD, Edwards MR, et al. The role of macrolides in asthma: current evidence and future directions. Lancet Respir Med. 2014;2(8):657–70. 41. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68(4):322–9. 42. Barnes PJ. Theophylline. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8):901–6. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 61 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Svårbehandlad astma Barbro Dahlén Sammanfattning Svårighetsgraden av astma bedöms utifrån det behov av läkemedel som krävs för att minimera symtom och förebygga försämringsperioder. Eftersom begreppet svår astma grundar sig på den behandlingstrappa som introducerats av Global Initiative for Asthma, GINA, inleds detta kapitel med en sammanfattning av det under 2014 uppdaterade dokumentet ”Global strategy for asthma management and prevention” (www.ginasthma.com). Definitionen av astma är här delvis omformulerad för att inrymma de olika fenotyper som identifierats i flera studier, samt för att bereda väg för riktade terapival. Stor vikt läggs vid betydelsen av att ställa en korrekt och objektivt grundad astmadiagnos. Diagnostik och uppföljning ingår som fundament i behandlingstrappan. En internationell expertgrupp har på uppdrag av European Respiratory Society (ERS) och American Thoracic Society (ATS) granskat och uppdaterat definitionen av svår astma, dess utredning och behandling samt möjliga mekanismer/fenotyper. I en kritisk evidensbaserad litteraturgenomgång fann man att det inte finns tillräckligt stöd för allmän klinisk användning av många behandlingar som prövas vid svår astma (till exempel svampmedel, makrolider, metotrexat och bronkiell termoplastik) eller för att styra behandlingen med utandad kväveoxid eller sputumeosinofiler. Däremot finns det stöd för att behandla med anti-IgE vid svår astma med starkt allergiskt inslag. Nya möjliga biologiska läkemedel vid svår astma är dock under utveckling. Exempelvis har en antikropp mot IL-5 prövats i fas III-studier vid eosinofil astma och en antikropp mot IL-13 vid allergisk astma. Det är sannolikt att flera biologiska läkemedel kommer att introduceras för patofysiologiskt definierade grupper av patienter med svår astma. Nyligen publicerade rapporter och pågående studier kan leda till framtida omprövning av huruvida till exempel makrolider ska användas och medför förhoppningsvis att icke-farmakologiska behandlingsalternativ som termoplastik och luftrening kan finna sina platser i behandlingsarsenalen. Behandlingstrappan för astma – vad är nytt i GINA 2014? Behandlingstrappan för astma har sedan den introducerades av GINA 1993, kommit att utgöra en internationellt vida spridd och accepterad modell för läkemedelsrekommendationer. Den har blivit ett kliniskt användbart stöd, inte bara för läkemedelsbehandling utan även för att definiera sjukdomens svårighetsgrad och för att specificera vårdnivåer. Trappan har kunnat anpassas till förhållanden i olika länder och den har successivt modifierats. 62 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Behandlingstrappan enligt GINA 2014 (1) har fem steg. Steg 1 föreslår snabbverkande bronkdilaterare vid mycket lindrig astma och i steg 2 tillkommer inhalationskortikosteroider i låg dos som basbehandling. För steg 3 och 4 är basbehandlingen inhalationskortikosteroider i ökande dosering med tillägg av långverkande bronkdilaterare för att uppnå kontroll av symtom och minska exacerbationer. Behandling med leukotrienantagonist eller teofyllin anges som alternativ eller tillägg. Steg 5 innebär maximal behandling genom til�lägg av kortison peroralt och/eller riktad behandling med anti-IgE hos individer med svår astma och perenn allergi. ”Insikten om att astma är en heterogen sjukdom har ökat successivt” I GINA 2014 har behandlingstrappan anpassats till ett bredare synsätt vad gäller förekomst av olika kliniska astmafenotyper och betydelsen av att identifiera olika bakomliggande mekanismer och individuella förutsättningar. Insikten om att astma är en heterogen sjukdom har ökat successivt, bland annat som ett resultat av senare års ansträngningar att, i stora multicenterstudier, försöka klarlägga orsakerna till varför vissa patienter har svåra symtom och försämringsperioder trots maximal läkemedelsbehandling. Jämförande studier av svår astma, lindrig till måttlig astma och KOL har utförts inom ramen för EU-projekt liksom i stora nätverk i USA (2–5). Studierna visar på heterogenitet tvärs över de olika svårighetsgraderna. Nytt för GINA 2014 är därför en delvis omformulerad definition av astma där den gemensamma nämnaren i form av variabla symtom associerade med variabel luftvägsobstruktion lyfts fram. Den nya definitionen tar mer hänsyn till heterogenitet och öppnar för möjligheten till individanpassad behandling, även om konkreta råd om hur detta skulle kunna genomföras i stort sett saknas. Det verkar som om GINA 2014 bereder marken för de olika mekanismbaserade substanser, som för närvarande befinner sig under utveckling och har potential att snart komma ut på marknaden som effektiva läkemedel för undergrupper av patienter med astma. Nytt i GINA 2014 är även att en bekräftad astmadiagnos ingår som ett fundament i behandlingstrappan, i syfte att minimera både över- och underbehandling. Betydelsen av 1) en korrekt och objektivt grundad astmadiagnos, 2) rationellt behandlingsval och 3) en strukturerad utvärdering löper som en röd tråd i hela dokumentet. Det finns i GINA 2014 praktiska råd om hur standardiserade formulär för värdering av astmakontroll kan användas kliniskt, till exempel Asthma Control Test (ACT) och Asthma Control Questionnaire (ACQ). B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N Svårbehandlad astma Det finns ett stort behov av nya terapiformer för den grupp av patienter som, trots att de får omfattande och adekvat behandling (steg 4 och 5 i behandlingstrappan), inte erhåller astmakontroll utan har kvarstående symtom och försämringsperioder. Det kan finnas flera olika orsaker till terapisvikt, vilket resulterat i att en rad olika termer förekommer i litteraturen för att beskriva patientgruppen. Svår astma, svårkontrollerad astma, svårbehandlad astma, terapirefraktär astma, kortisonokänslig astma och problematisk astma är de begrepp som oftast använts för att belysa problemet. Det är, som framgår av denna nomenklaturförvirring, uppenbart att svårbehandlad astma också är en heterogen sjukdom, vilket inkluderar olika fenotyper vars respektive patofysiologi fortfarande är oklar. Denna slutsats stöds av flera publicerade observationsstudier (t.ex. 5–7). För att skapa förutsättningar för ett bättre omhändertagande av denna patientgrupp och underlag för läkemedelsutveckling, tillsattes år 2009 en internationell expertgrupp av European Respiratory Society (ERS) och American Thoracic Society (ATS). Gruppen fick uppdraget att granska och uppdatera definitionen av svår astma, dess utredning och behandling, samt att identifiera möjliga mekanismer/fenotyper. Resultatet publicerades i European Respiratory Journal 2013 (8) och kan laddas ned från ERS webbplats (www.ersnet.org/). Riktlinjerna bygger på en systematisk litteraturgenomgång enligt evidensgraderingssystemet GR ADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) (9) och inkluderar publikationer tryckta fram till 2012. Planerna är att dessa riktlinjer ska bli ett levande dokument som kommer att uppdateras ungefär årligen för att inkludera resultaten av nya studier. Ett problem som expertgruppen redovisar är att det inte har gjorts speciellt många randomiserade kontrollerade studier av olika behandlingar på grupper av patienter som uppfyller dagens kriterier för definition av svår astma. Expertgruppen från ERS/ATS definierar svår astma som ”astma vilken kräver regelbunden behandling med höga doser inhalationskortison plus ytterligare minst ett läkemedel, i första hand långverkande beta-2-agonist (och/eller kortison peroralt) för att hållas under kontroll eller, astma som är okontrollerad trots denna behandling”. Definitionen förutsätter att diagnosen astma har bekräftats, differentialdiagnoser uteslutits, följsamhet till behandling kontrollerats och eventuell samsjuklighet har behandlats. Det finns en rad studier som dokumenterat att huvudorsaken till dåligt kontrollerad astma är att patienterna inte använder de förskrivna läkemedlen. Det har rapporterats att 12–30 % (8) av de patienter som remitterats för svår eller svårbehandlad astma vid utredning visat sig ha en annan diagnos, och dålig följsamhet med läkemedelsbehandlingen har påvisats i 32–56 % av fallen (8). Den diagnostiska utredningen syftar därför till att skilja ut äkta svår astma från astma som är svårbehandlad på grund av faktorer, som om de åtgärdas leder till förbättring, exempelvis dålig följsamhet, miljöfaktorer och yrkesexponering. Utredningen ska ske systematiskt och utföras på specialistnivå under minst tre månader. ”Fenotypning av astma befinner sig generellt sett i sin linda” Astmans svårighetsgrad definieras efter att effekten av olika behandlingsalternativ på steg 4 och 5 i behandlingstrappan har utvärderats. Här ingår också en bedömning av huruvida astman är kontrollerad eller okontrollerad, liksom en enkel karakteristik av fenotyp. Att astman är okontrollerad och symtomgivande, trots god följsamhet med allmän och farmakologisk behandling, bör dokumenteras genom validerade frågeformulär, registrering av antal akutbesök, antal kortisonkurer peroralt eller objektiva mått på kvarstående luftflödesbegränsning. Fenotypning av astma befinner sig generellt sett i sin linda, men synsättet att försöka gruppera patienterna baserat på olika kliniska, funktionella, cellulära och molekylära egenskaper väcker förhoppningar om ett framtida mer rationellt underlag för val av terapi (10). Förutom vanliga anamnestiska uppgifter, där debutålder av astman är ett viktigt underlag, utgör lungfunktionsmått, differentialräkning av blodceller, analys av IgE-antikroppar i blod eller pricktest, body mass index (BMI), mätning av FENO (Fraction of Exhaled Nitric Oxide) och grad av bronkiell hyperreaktivitet med metakolintest, de variabler som idag kan användas som underlag för klinisk fenotypning av astma. Allergisk astma som debuterat tidigt i livet, astma associerat med fetma med debut i vuxen ålder samt eosinofil astma med debut i högre åldrar, är tre konkreta exempel på etablerade fenotyper där anti-IgE, viktreduktion respektive optimerad oral kortisonbehandling utgör mekanismbaserade terapival. Den mest välkaraktäriserade fenotypen när det gäller svår astma utgör de patienter som är överkänsliga för acetylsalicylsyra och andra NSAID-läkemedel (11). De har ofta en ilsken, symtomgivande eosinofil inflammation i de nedre och de övre luftvägarna med näspolypos och engagemang av sinus. Dessa patienter har en överproduktion av leukotriener och kan ha särskild nytta av tillägg av en leu- Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 63 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N kotrienantagonist (12–13). Beträffande andra föreslagna fenotyper, som exempelvis patienter med neutrofil astma eller lättväckt bronkobstruktion, är grupperna inte lika reproducerbara i olika studier, och möjlighet till riktad behandling saknas idag. För infektionsutlösta astmaexacerbationer finns det hopp att en del nya biologiska läkemedelskandidater kan tillföra behandlingsalternativ (se nedan). I ERS/ATS-dokumentet (8) tar expertgruppen ställning till vilket evidensbaserat underlag som finns för olika specifika kliniska frågeställningar. När det gäller val av farmakologisk behandling finner man endast tydlig dokumentation för en gynnsam effekt av anti-IgE, medan metotrexat inte uppvisar positivt risk-nyttoförhållande. Man finner inte heller stöd för användning av sputumeosinofiler för att styra behandling utanför de få specialistcentra som har stor erfarenhet av tekniken. Att styra behandling av svår astma efter nivån på utandad kväveoxid (FENO) rekommenderas inte heller eftersom de höga steroiddoserna gör dessa värden svåra att bedöma. Biologiska läkemedel Omalizumab är en antikropp mot IgE, vilken har introducerats som behandling av svår allergisk astma. De kontrollerade studierna vid astma har dokumenterat signifikanta effekter på livskvalitet, medan effekterna på lungfunktion och luftvägshyperreaktivitet var måttliga. Det är en klinisk uppfattning att det finns stora individuella skillnader i svaret på denna behandlingsform. Omalizumab är indicerad för svår astma där perenn allergi är påvisad. Det finns dock studier som antyder att även icke-allergiska patienter kan ha nytta av denna behandlingsform (14). Kronisk urtikaria, vilken inte säkert anses vara IgE-medierad, har visat sig förbättras av omalizumab (15). Detta ger en indikation på bristerna i kunskapsläget. Det finns inga biomarkörer eller kliniska effektmått som säkert förutsäger vilken patient som har nytta av omalizumab, och verkningsmekanismen är i grunden oklar även om bindning av antikroppen till IgE givetvis startar de gynnsamma effekterna. Det finns nya och mer potenta uppföljare till omalizumab som genomgår kliniska prövningar (16). Det finns en rad nya biologiska läkemedel vilka prövas för behandling av svår astma. De flesta riktar sig mot mekanismer som är förknippade med eosinofila granulocyter som sedan länge associerats med olika former av astma. Medan lindrig allergisk astma kan ha en eosinofili som elimineras med inhalationssteroider, finns det en undergrupp av patienter med svårbehandlad astma där eosinofili kvarstår även efter behandling med orala steroider. Det har nyligen visats att mepolizumab, en antikropp mot IL-5, minskar antalet astmaexacerbationer i just denna grupp av patienter med steroidresistent eosinofili och svår astma (17–18). Liknande effekter har nyligen presenterats för andra anti-IL-5-preparat (19). Mepolizumab förefaller att ge samma terapisvar vid subkutan som intravenös behandling (18). Denna behandlingsform är ett exempel på att en biomarkör (steroidresistent eosinofili) kan användas för att identifiera de patienter som är lämpliga för denna behandling. Det bör noteras att flera behandlingsstudier med mepolizumab och andra antikroppar mot IL-5 genomfördes för omkring tio år sedan, med i huvudsak negativa resultat (20–21), då effekten studerades på helt oselekterade populationer av astmatiker. 64 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Det finns flera studier med monoklonala antikroppar som pekar på att IL-4 och IL-13 har en sjukdomsdrivande effekt vid så kallad Th2-astma (22–24). Resultaten i en studie av IL-13-antikroppen lebrikizumab pekar på att proteinet periostin kan vara en möjlig biomarkör för terapisvar (24). En studie av allergenprovokation hos lindriga astmatiker visade på en tydlig hämning av såväl den omedelbara som den senallergiska reaktionen efter fyra veckors behandling med en anti-TSLP-antikropp (Thymic Stromal Lymphopoietin) (25). Sammanfattningsvis finns det flera biologiska läkemedelskandidater som förefaller att ha god potential att under de närmaste åren introduceras som nya behandlingar av svår astma. Då dessa behandlingar kan förväntas bli dyra föreligger ett stort behov att identifiera biomarkörer eller kliniska karaktäristika som ger upplysningar om vilka patienter som lämpar sig för respektive terapival. De senaste studierna med anti-IL-5-antikroppar (17–19) förefaller att vara vägvisare för individualiserad behandling av svår astma. En nyligen publicerad klusteranalys av en stor studie hos barn, där ett amerikanskt nätverk visade effekterna av behandling av astmatiska barn med placebo, nedokromil och budesonid har gett resultat som också pekar på möjligheten att identifiera undergrupper av patienter som svarar på specifik behandling (26). I den ursprungligen publicerade rapporten av denna tre år långa studie av över tusen barn, var endast budesonid bättre än placebo för de primära utfallsvariablerna lungfunktion och symtom (27). Nu identifieras fem ungefär lika stora patienttyper på basen av kliniska karaktäristika och biomarkörer (26). Två av dessa har mycket hög frekvens exacerbationer. I den ena gruppen är nedokromil och budesonid likvärdiga och signifikant bättre än placebo, medan bägge aktiva substanserna saknar effekt i den andra okontrollerade gruppen. ”Det finns uppföljare till omalizumab som genomgår kliniska prövningar” Övriga behandlingar inklusive termoplastik Det finns studier som pekar på att svampinfektioner kan ha speciell etiologisk betydelse vid svår astma (28). Expertgruppen från ERS/ATS fann dock inte tillräcklig evidens för att rent allmänt pröva de dyra och biverkningsbenägna svampmedlen vid svår astma, annat än då kliniska och mikrobiologiska fynd så motiverar. Expertgruppen drog också slutsatsen att det saknades dokumentation för allmänt användande av makrolidantibiotika vid svår astma. Nyligen har dock en rapport framfört positiva resultat med makrolider som, om de kan replikeras, kan komma att ändra denna uppfattning (29). Bronkiell termoplastik är en ny möjlig icke-farmakologisk behandling av svår astma. Tekniken innebär att luftvägarna via bronkoskop lokalt hettas upp. Detta sker med radiovågor som alstrar kontrollerad värmeenergi, i detta fall 65 C. Teorin bakom behandlingen är att värmen reducerar den glatta muskelmassan i luftvägarna, vilket skulle leda till minskad obstruktivitet, minskad bronkiell hyperrreaktivitet och därigenom färre och lindrigare symtom. Försök på hund stöder B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N denna verkningsmekanism, men det är oklart vad som händer i luftvägarna hos patienter med astma där effekter på epitel, inflammatoriska celler, nerver eller andra strukturer också kan ha betydelse. Tre randomiserade kontrollerade behandlingsstudier har genomförts hos patienter med måttlig till svår astma, varav två studier jämförde effekten med standardbehandling och en studie jämförde aktiv behandling med simulering (30– 32). Studierna hade delvis olika design och utfallsvariabler, men sammantaget ses förbättrad livskvalitet enligt Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) vid uppföljning efter ett år i de tre studierna. I den senaste och viktigaste studien med simuleringskontroll, AIR 2, ses också en kliniskt betydelsefull reduktion i antalet svåra exacerbationer och akutbesök. Dessa effekter kvarstår vid uppföljning efter fem år (33–35). Däremot sågs ingen förbättring av lungfunktion (FEV1 efter bronkdilatation) eller metakolinkänslighet. Det pågår nya studier med bland annat biopsier och imaging, för att försöka förstå verkningsmekanismer och förstå vilka patienter som kan ha nytta av termoplastik. ”En icke-farmakologisk behandlingsform som prövas vid svår astma är en luftreningsapparat” Behandlingen, som sker med en kateter via bronkoskop i tre omgångar om cirka 45 minuter, ställer stora krav på behandlingsteam och faciliteter. Dygnet efter behandling och ibland även senare finns risk för komplikationer i form av astmaförsämring, hemoptyser, atelektaser, infektioner, svår obstruktivitet, och slempluggar. Utredning och selektion av patienter med svår astma, informerat medgivande, behandling och handlingsplan dygnet efter samt uppföljning, bör ske vid specialiserade centra där stor erfarenhet finns samlad av både svår astma och interventionell bronkoskopi (36). I de aktuella riktlinjerna från GINA kan termoplastikbehandling övervägas hos den patientgrupp som har okontrollerad astma trots maximal behandling (steg 5), och ERS/ ATS expertgrupp rekommenderar att behandlingen utförs inom ramen för etiskt granskade forskningsstudier eller med användande av kvalitetsregister för uppföljning. En annan icke-farmakologisk behandlingsform som prövas vid svår astma är en luftreningsapparat (Airsonett) som installeras i sovrummet hos patienten. Apparaten skapar ett temperaturkontrollerat laminärt flöde runt den sovande och har ett HEPA-filter som kraftigt sänker partikel- och allergenhalten i rummet. Det finns ett par kontrollerade studier som i blandade grupper av astmatiker dokumenterat förbättring av livskvalitet och minskad halt kväveoxid i utandningsluft (FENO) (37–38). Prospektiva studier av patienter med svårbehandlad astma bör hjälpa till att värdera vilken roll denna behandling kan ha specifikt hos dessa patienter. En post hoc-subgruppanalys inom en tidigare studie (38) väcker förhoppningen om att patienter med okontrollerad astma kan ha speciell nytta av luftrening. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. Global strategy for asthma management and prevention 2014. Available from www.ginasthma.com. Abraham B, Antó JM, Barreiro E et al. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470–77. Bel EH, Sousa A, Fleming L, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innovative Medicine Initiative (IMI) project U-BIOPRED. Thorax 2011;66:910–7. Kupczyk M, Haque S, Sterk PJ, et al. Detection of exacerbations in asthma based on electronic diary data - results from a one year prospective study. Thorax 2013;68:611–8. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of severe asthma phenotype by the National Heart, Lung and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405–13. Sweeney J, Brightling CE, Menzies-Gow A et al. Clinical management and outcome of refractory asthma in the UK from the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry. Thorax 2012;67:754–6. Kupczyk M, Dahlén B, Sterk PJ, et al. Stability of phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy 2014;69:1198–204. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343–73. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GR ADE guidelines: 1. Introduction-GR ADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011;64:383–94. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Med. 2012;18:716–25. Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/ GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy 2007;62:1111–8. Dahlén B, Nizankowska E, Szczeklik A, et al. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirinintolerant asthmatics. Amer J Resp Crit Care Med 1998;157:1187–94. Dahlén S-E, Malmström K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene receptor antagonist. A randomised, double-blind, placebo controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:9–14. Garcia G, Magnan A, Chiron R, et al. A proof-of-concept, randomized, controlled trial of omalizumab in patients with severe, difficultto-control, nonatopic asthma. Chest 2013;144:411–9. Maurer M, Rosén K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N Engl J Med. 2013;368:924–35 [Erratum in: N Engl J Med. 2013;368:2340–1.]. Gauvreau GM, Boulet LP, Leigh R, et al. Efficacy of multiple doses of QGE031(ligelizumab) versus omalizumab and placebo in inhibiting the allergen-induced early asthmatic response, submitted. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1198–207. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371:1189–97. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, et al. Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor α-monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a phase 2b randomised dose-ranging study. Lancet Respir Med. 2014;2:879–90. Kips JC, O’Connor BJ, Langley SJ, et al. Effect of SCH55700, a humanized anti-human interleukin-5 antibody, in severe persistent asthma: a pilot study. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1655–9. Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet. 2000;356:2144–8. Wenzel SE, Wilbraham D, Fuller R, et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet 2007;370:1422–31. Wenzel SE, Ford L, Pearlman D, et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med. 2013;368:2455–66. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA, et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011;365:1088–98. Gauvreau GM, O’Byrne PM, Boulet LP, et al. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses. N Engl J Med. 2014;370:2102–10. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 65 B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N 26. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, et al. Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1289–1300. 27 Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000;343:1054–63. 28 Denning DW, O’Driscoll BR, Powell G, et al. Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitization: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:11–8. 29. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68:322–9. 30. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356:1327–37. 31. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185–91. 32. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:116–24. 33. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma intervention research (AIR) trial. BMC Pulmonary medicine 2011;11:8. 34. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, et al. Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2013;111:402–7. 35. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1295–302. 36. Bicknell S, Chaudhuri R, Thomson NC. How to: Bronchial Thermoplasty in Asthma. Breathe 2014;10:48–59. 37. Pedroletti C, Millinger E, Dahlén B et al. Clinical effects of purified air administered to the breathing zone in allergic asthma: A double-blind randomized cross-over trial. Respir Med. 2009;103:1313–9. 38. Boyle RJ, Pedroleti C, Wickman M, et al. Nocturnal temperature controlled laminar airflow for treating atopic asthma: a randomised controlled trial. Thorax 2012;67:215–21. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 66 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Humanläkemedel En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Ilaris (kanakinumab) – ny indikation ATC-kod: L04AC08 Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektion, lösning 150 mg Innehavare av godkännande för försäljning: Novartis Datum för godkännande: 18 februari 2013 Godkännandeprocedur: Central procedur Indikation Ilaris är indicerat för symtomatisk behandling av vuxna patienter med frekventa attacker av giktartrit (minst tre attacker under de senaste tolv månaderna) hos vilka antiinflammatoriska icke-steroida läkemedel (NSAID) och kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras, eller inte ger adekvat respons och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga (se avsnitt 5.1 i produktresumén). Dosering Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av giktartrit och användning av biologiska läkemedel. Ilaris ska administreras av sjukvårdspersonal. Ilaris ska användas som en behovsstyrd behandling för att behandla giktartritattacker. Rekommenderad dos av Ilaris till vuxna patienter med giktartrit är 150 mg administrerat subkutant som en engångsdos under en attack. Ilaris bör ges så snart som möjligt efter attackens inträdande för maximal effekt. Behandling av hyperurikemi med lämplig uratsänkande terapi (ULT) bör inledas eller optimeras. Patienter som inte svarar på den initiala behandlingen ska inte behandlas fler gånger med Ilaris. När det gäller patienter som svarar på behandlingen och behöver upprepad behandling ska det gå minst tolv veckor innan en ny dos av Ilaris administreras (se avsnitt 5.2 i produktresumén). Inledning Ilaris aktiva substans, kanakinumab, är en rekombinant human monoklonal antikropp som tillhör den farmakoterapeutiska gruppen interleukinhämmare. Kanakinumab binds selektivt och med hög affinitet till humant IL 1-beta och neutraliserar bioaktiviteten av humant IL 1-beta genom blockering av dess interaktion med IL 1-receptorer. Därigenom förhindras IL 1-beta-inducerad genaktivering och produktion av inflammatoriska mediatorer. Den tidigare tillgängliga läkemedelsarsenalen för giktartrit är relativt omfattande. Antiinflammatoriska icke-steroida läkemedel (NSAID) är vanliga för lindring av smärta och inflammation men kan vara otillräckliga för svårare fall och har en biverkningsprofil som ibland gör dem olämpliga. Kolkicin, i Sverige endast tillgängligt som licenspreparat, används trots dess signifikanta toxicitet. Lokala och systemiska kortikosteroider används också, dock med bieffekter som inte alltid är acceptabla. Den kliniska utvecklingen av Ilaris syftade till en alternativ behandling när gängse läkemedel av olika skäl anses olämpliga vid giktartrit. Till skillnad från den tidigare godkända indikationen för Ilaris, kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS), är gikt relativt vanligt och den nya indikationen stöds av en mer omfattande dokumentation. Effekt Klinisk effekt av kanakinumab har jämförts med triamcinolon som behandling av giktartritattacker i två dubbelblinda aktivt kontrollerade studier. Behandlingen bestod av en engångsdos kanakinumab alternativt triamcinolon, 150 mg subkutant respektive 40 mg intramuskulärt. I studierna inkluderades patienter med akut attack (sedan högst fem dagar), smärtintensitet på minst 50 mm på 0–100 mm visuell analog skala (VAS) och tidigare frekventa attacker (minst tre det senaste året) för vilka NSAID eller kolkicin ej använts (på grund av kontraindikation, intolerans eller otillräcklig effekt). Studiernas syfte var att påvisa en bättre effekt av kanakinumab jämfört med triamcinolon. De två co-primära effektvariablerna var: • Smärtintensitet (VAS) 72 timmar efter dosering • Tid till första nya giktartritattack under tolv veckor. Prioriterade sekundära effektvariabler var: • Tid till smärtfrihet • Tid till 50 % reduktion av baslinjesmärta • Andel patienter med tilläggsmedicinering under sju dagar • Fysisk funktion (SF-36v2) under tolv veckor. Kliniskt relevanta skillnader till kanakinumabs fördel uppvisades i båda studierna (Tabell I, Figur 1 och 2). Effektskillnaden för den mer långsiktiga primära variabeln (Tid till första nya giktartritattack) var av särskild relevans i I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 67 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Smärtintensitet (enligt VAS) 72 timmar efter dosering. Kanakinumab Triamcinolon Skillnad Enkelsidigt p-värde Studie H2356 NKan =112, NTri=111 28,1 39,5 —11,4 0,0005 Studie H2357 NKan =111, NTri =109 22,1 31,9 —9,8 0,0018 båda studierna (enkelsidigt p-värde: p = 0,0014; p < 0,0001). I en poolad uppföljningsstudie ökade skillnaden mellan kanakinumab och triamcinolon i andelen patienter med ny attack från 21 procentenheter vecka 12 till 24 procentenheter vecka 24. subgruppsanalys av dessa patienter visade samma positiva resultat för kanakinumab som de totala analyserna. Säkerhet Figur 1. Tid till första nya giktartritattack. Studie H2356. 100 Kaplan-Meier estimat (%) 80 60 Triamcinolon Kanakinumab 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Veckor Figur 2. Tid till första nya giktartritattack. Studie H2357. 100 Kaplan-Meier estimat (%) 80 Vid godkännandet utgjordes säkerhetsdatabasen av 3 450 patienter, främst från utvecklingen av giktartritindikationen och det avbrutna reumatoid artrit-programmet. Cirka 2 500 patienter hade exponerats för kanakinumab varav 691 var giktartritpatienter. I de pivotala studierna behandlades 253 patienter med kanakinumab i rekommenderad dos. Antalet giktpatienter med upprepad behandling är ytterst begränsat; 28 injicerades två gånger, 3 injicerades tre gånger och 1 injicerades fyra gånger. I de jämförande studierna har en överlag högre biverkningsfrekvens rapporterats för kanakinumab jämfört med för triamcinolon: totala antalet biverkningar 53 vs 44 %, allvarliga händelser 5,1 vs 2,4 %, varav allvarliga infektioner 0,8 vs 0,0 %. I den totala säkerhetsdatabasen rapporteras enstaka opportunistiska infektioner vilkas orsakssamband med kanakinumab inte kan uteslutas. Förutom infektioner är neutropeni och trombocytopeni identifierade risker vid uppföljande övervakning. Upprepad behandling ska följas med långtidssäkerhetsdata. I avslutade giktartrit- och reumatoid artrit-studier, med totalt 2 003 kanakinumabbehandlade patienter, har åtta dödsfall rapporterats. Dessa dödsfall har samtliga bedömts ej vara relaterade till kanakinumab. Sju dödsfall har inträffat i pågående studier av andra indikationer eller utanför prövningsprogrammet. Tre av dessa har misstänkts vara relaterade till kanakinumab. Läkemedelsverkets värdering 60 Den godkända indikationen för giktartrit har begränsats till patienter med frekventa giktattacker för vilka gängse behandling inklusive upprepade kurer med kortikosteroider är olämpligt av olika skäl. För dessa patienter har Ilaris bedömts ha ett klart kliniskt värde. 40 Triamcinolon Kanakinumab 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Veckor Resultaten för de fyra prioriterade sekundära effektvariablerna varierade delvis mellan studierna men sammantaget påvisades bättre effekt för kanakinumab jämfört med triamcinolon beträffande Tid till smärtfrihet, Tid till 50 % reduktion av baslinjesmärta och Andel patienter med tilläggsmedicinering. Beträffande Fysisk funktion (SF-36v2) sågs inga skillnader mellan behandlingsgrupperna. Andelen patienter för vilka såväl NSAID som kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras eller är ineffektiva, utgjorde endast 35 % av det totala antalet i de två studierna. En poolad 68 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 Underlag för godkännandet Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns i European Public Assessment Report (EPAR) på www.ema.europa.eu. Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket: Litteratur 1. Schlesinger N, Alten R E, Bardin T, et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their initial extensions. Ann Rheum Dis 2012;71:1839–48. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Nya godkännanden för behandling av synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem Produkt* Substans Läkemedelsform Godkänd Lucentis ranibizumab injektionsvätska 2011 Eylea aflibercept injektionsvätska 2014 Iluvien fluocinolonacetonid implantat 2014 Ozurdex dexametason implantat 2014 VEGF-hämmare Kortikosteroider *Godkända läkemedel december 2014 Inledning Idag finns fyra läkemedel godkända för synnedsättning på grund av diabetiska makulaödem (DME). Det första läkemedlet, Lucentis (ranibizumab) som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning, godkändes 2011. Under 2014 har den andra VEGF-hämmaren Eylea (aflibercept) samt två kortikosteroider, Ozurdex (dexametason) och Iluvien (fluocinolonacetonid), godkänts. Iluvien marknadsförs ännu inte i Sverige. Läkemedel Lucentis (ranibizumab) är ett antikroppsfragment för intreavitreal injektion som finns som injektionsvätska och i förfylld spruta. Lucentis är godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), behandling av nedsatt syn sekundärt till DME, trombos i retinas central- eller grenvener (RVO) eller koroidal neovaskularisering (CNV) till följd av patologisk myopi (PM). Vid DME kan behandlingen inledas med månatliga injektioner varefter behandlingsintervallet anpassas efter sjukdomsaktivitet, alternativt kan behandlings- och monitoreringsintervallen utökas gradvis sedan sjukdomen stabiliserats (se aktuell produktresumé). Lucentis har visats leda till en snabb och markant förbättring av synskärpan hos en betydande andel patienter med DME. Eylea (aflibercept) är ett fusionsprotein för intreavitreal injektion som finns som injektionsvätska och i förfylld spruta. Eylea är godkänt för behandling av våt AMD, vid nedsatt syn sekundärt till central RVO eller till DME. Vid DME inleds behandlingen med fem månatliga injektioner varefter monitorering och behandling sker varannan månad. Liksom för Lucentis har Eylea visats leda till en snabb och markant förbättring av synskärpan hos en betydande andel patienter med DME. Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se. Ozurdex (dexametason) är en kortikosteroid i ett intravitrealt implantat i applikator. Ozurdex är godkänt för behandling vid nedsatt syn sekundärt till RVO, vid icke-infektiös inflammation i ögats bakre segment, samt för behandling av pseudofaka patienter med synnedsättning på grund av DME som anses svara otillräckligt på, eller ej vara lämpliga för behandling med icke-kortikosteroider. Vid återkommande sjukdomsaktivitet kan ytterligare ett implantat administreras cirka sex månader efter den inledande behandlingen. Begränsade data tyder på att patienter som fått tidigare behandling med kortikosteroider eller VEGF-hämmare kan ha nytta av behandling med Ozurdex. Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se. Iluvien (fluocinolonacetonid) är en kortikosteroid i ett intravitrealt implantat i applikator. Iluvien är avsett för behandling av patienter med synnedsättning på grund av kroniskt DME som bedöms svara otillräckligt på tillgängliga behandlingar. Vid återkommande sjukdomsaktivitet kan ytterligare ett implantat administreras tolv månader efter den inledande behandlingen. Begränsade data tyder på att Iluvien kan förbättra synen hos patienter med kroniska ödem som inte svarat på tidigare behandling med VEGF-hämmare. Se aktuell monografi: www.lakemedelsverket.se. Bedömning Markanta och snabbt insättande effekter av VEGF-hämmarna motiverar dessa som förstahandsalternativ vid farmakologisk behandling av synnedsättning sekundärt till DME. På grund av den lokala biverkningsprofilen bör kortikosteroiderna användas endast då patienten inte svarat på VEGFhämmare. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 69 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Eylea (aflibercept) – ny indikation ATC-kod: S01LA05 Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta, 40 mg/ml, lösning i injektionsflaska, 40 mg/ml Innehavare av godkännande för försäljning: Bayer Pharma AG Datum för godkännande: 6 augusti 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur Ny indikation Eylea är avsett för vuxna för behandling av nedsatt syn till följd av diabetiska makulaödem (DME). Dosering Den rekommenderade dosen Eylea är 2 mg aflibercept, motsvarande 50 mikroliter. Behandling med Eylea påbörjas med en injektion per månad, fem doser i rad, följt av en injektion varannan månad. Det finns inget krav på kontroll mellan injektionerna. Efter de första tolv månadernas behandling med Eylea, kan behandlingsintervallet ökas utifrån visuella och anatomiska resultat. Behandlande läkare bestämmer hur ofta kontrollbesöken ska ske. Om de visuella och anatomiska resultaten visar att patienten inte gynnas av fortsatt behandling bör behandling med Eylea avbrytas. För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2. Inledning Eylea, aflibercept, är det andra proteinbaserade läkemedlet för intravitreal administrering som hämmar vascular endothelial growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning. Eylea hämmar både VEGF-A och VEGF-B och också Placental Growth Factor (PlGF). Eylea är tidigare godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) samt nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till centralvensocklusion (CRVO) och har nu godkänts för behandling av nedsatt syn till följd av DME. Effekt Aflibercepts kliniska effekter undersöktes i två nära nog identiska randomiserade, dubbelmaskerade och kontrollerade fas III-studier med totalt 148 veckors duration (VIVID och VISTA). Studierna pågår fortfarande och godkännandet är baserat på 1-årsdata från VIVID och 2-årsdata från VISTA. I VIVID-studien rekryterades patienter från Europa, Asien och Australien, och i VISTA-studien rekryterades patienter från USA. Efter fem inledande intravitreala månatliga injektioner jämfördes aflibercept 2 mg varje månad (2Q4) och aflibercept 2 mg varannan månad (2Q8) mot laserbehandling (fotokoagulation) som administrerades vid studiestart och därefter enligt ETDRS modifierade riktlinjer (1:1:1). Maskeringen bibehölls genom att man gav simulerade injektioner 70 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 eller simulerad laserbehandling. Efter sex månaders behandling kunde afliberceptbehandlade patienter få laser och laserbehandlade patienter få aflibercept vid en markant förlust av synskärpan. Bilateral behandling med VEGF-hämmare (inklusive aflibercept i VISTA) var tillåten. Studierna rekryterade sammanlagt 872 patienter med makulaödem och nedsatt synskärpa sekundärt till DME. Genomsnittsåldern var 63 år. Något fler män än kvinnor deltog i studierna och majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,7–7,8 % vid studiestart. Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig synskärpa på 60 bokstäver (24–80 bokstäver), vilket motsvarar cirka 0,3, och ett genomsnittligt makulaödem mätt med optisk koherenstomografi (OCT) på cirka 520 µm i VIVID och 483 µm i VISTA. Medeldurationen av DME var 17,1 år i VISTA-studien och 14,3 år i VIVID-studien. Majoriteten (> 70 %) hade fått någon tidigare laserbehandling och 70–80 % klassades ha moderat till svår icke-proliferativ diabetesretinopati (mellan 43 och 53 på Diabetic retinopathy severity scale, DRSS). I VISTA-studien hade 43 % respektive 24 % också fått tidigare behandling med intravitreal antiVEGF-terapi eller intravitreala kortikosteroider. Motsvarande siffror för VIVID var 9 % respektive 6 %. Över 90 % av patienterna (båda studierna) fullföljde det första behandlingsåret och 83 % i VISTA fullföljde det andra behandlingsåret. Bilateral behandling administrerades till 43–49 % av patienterna i alla behandlingsgrupperna. I de båda studierna fick 6 patienter(4,4 %) i 2Q4-grupperna och 12 patienter i 2Q8-gruppen (8,1 %) kompletterande laserbehandling, och 32 patienter (24,1 %) i lasergrupperna fick aflibercept efter de sex första månaderna. Nära hälften av patienterna (46 %) fick också aflibercept i det öga som ej var studieögat. Cirka hälften av dessa fick behandling i båda ögonen samma dag. I båda studierna gav glaskroppsinjektioner med aflibercept en snabb och märkbar synförbättring tillsammans med en reduktion av makulaödemets tjocklek. Utfallet av den primära effektvariabeln, den genomsnittliga synskärpan på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla), liksom andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver) efter 12 och 24 (endast VISTA) månaders behandling jämfört med studiestart, summeras i Tabell I. Analyserna inkluderar samtliga randomiserade patienter som fått minst en behandling och har någon uppföljning. Data efter att patienter i lasergrupperna hade fått aflibercept censurerades och saknade data tillskrevs det senaste icke-censurerade tillgängliga värdet för dessa patienter. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) över tid visas i Figur 1. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Huvudsakliga synrelaterade effektmått jämfört med studiestart. VIVID N VISTA EYLEA 2 mg Q81 EYLEA 2 mg Q4 Laser EYLEA 2 mg Q81 EYLEA 2 mg Q4 Laser 135 136 132 151 154 154 1,2 10,7 12,5 0,2 10,4 < 0,0001 (7,7; 13,2) 12,2 < 0,0001 (9,4; 15,0) 11,1 11,5 10,7 < 0,0001 (7,0; 13,3) 11,2 < 0,0001 (7,1; 14,2) 31 42 23 < 0,0001 (14; 33) 34 < 0,0001 (24; 44) Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart Månad 12 (primärt effektmått, bokstäver) 10,7 10,5 Medelskillnad jämfört laser p-värde (97,5 % KI) 9,0 < 0,0001 (6,4; 11,8) 9,2 < 0,0001 (6,5; 12,0) Månad 24 (bokstäver) –2 –2 –2 Medelskillnad jämfört laser p-värde (97,5 % KI) 0,9 Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart Månad 12 (%) 33 32 9 Medelskillnad jämfört laser p-värde (97,5 % KI) 24 < 0,0001 (14; 35) 23 < 0,0001 (13; 34) Månad 24 (%) –2 –2 –2 Medelskillnad jämfört laser p-värde (97,5 % KI) 1 2 33 38 20 < 0,0001 (10; 31) 26 < 0,0001 (15; 37) 8 13 Efter fem inledande månatliga injektioner. Studien pågår. Medelförändring synskärpa (bokstäver) från studiestart Figur 1. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) över tid – poolade data för VIVID och VISTA. 14 12 10 8 Laser VTE 2Q4 6 VTE 2Q8 4 2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Vecka Också när laserbehandlade patienter som censurerats från den primära analysen inkluderades, liksom då andra känslighetsanalyser tillämpades, kvarstod en robust effekt för Eylea. I VISTA-studien var effekten efter två års behandling jämförbar med den som observerades efter tolv månader. I de sammanslagna studierna (VIVID och VISTA) reducerade aflibercept den genomsnittliga tjockleken av makulaödemet med cirka 190 µm utan några stora skillnader mellan behandlingsgrupperna. I grupperna som fick laser minskade ödemet med cirka 70 µm. Utfallet i undergrupper baserade på till exempel demografi, sjukdomskarakteristika och sjukdomshistoria, var i linje med det som observerades i hela studiepopulationen. Det bör dock noteras att erfarenheten av behandling av patienter med typ 1-diabetes, med ett HbA1c > 12 %, och av patienter med proliferativ diabetesretinopati är begränsad eller mycket begränsad. Under det första behandlingsåret administrerades i genomsnitt 12 injektioner i 2Q4-gruppen och 9 injektioner i 2Q8-gruppen. VISTA ger stöd för att en effektplatå upp- I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 71 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA nåtts efter ett års behandling och att effekten är fortsatt bibehållen vid administrering varannan månad under det andra behandlingsåret. Då erfarenheten av andra VEGFhämmare indikerar att det genomsnittliga behandlingsbehovet kan minska över tid, är det sannolikt att behandlingsintervallet kan ökas för vissa patienter vilket motiverar nuvarande doseringsrekommendation. Företaget har dock förbundit sig att i ett uppföljningsprogram utvärdera alternativa, behovsstyrda doseringar. Läkemedelsverkets värdering Eylea är den andra VEGF-hämmaren som godkänts för behandling av synförsämring orsakad av DME. Eylea har visats leda till en snabb och kliniskt relevant förbättring av synskärpan hos en betydande andel (40 %) patienter med DME. Effektstorleken såväl som säkerhetsprofilen bedöms vara jämförbar med tidigare godkänd VEGF-hämmare. Sammantaget bedöms Eylea vara ett alternativ för behandling av nedsatt syn till följd av DME. Säkerhet Erfarenheten av behandling av diabetespatienter är än så länge begränsad och riskerna är inte fullt karakteriserade. Sammantaget liknade säkerhetsprofilen den man tidigare sett hos patienter med AMD och CRVO. De vanligaste ögonbiverkningarna var relaterade till injektionsproceduren och bestod av konjunktivala blödningar (28 % i sammanslagna afliberceptgrupperna jämfört med 17 % i lasergruppen), ett vanligtvis övergående intraokulärt tryck (2,2 % jämfört med 0 %) och ögonsmärta (9 % jämfört med 6,3 %). Andra betydande ögonbiverkningar inkluderade näthinneavlossning/ruptur och katarakt. Inga fall av endoftalmiter rapporterades från VIVID och VISTA. Bland systembiverkningar dominerade nasofaryngit och hypertension. Liksom hos patienter med AMD och CRVO finns en möjlig signal om en ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser som kan vara förknippade med en partiell hämning av systemiskt VEGF. En svag trend till en ökad incidens av stroke (ej fatal) rapporterades efter behandling med aflibercept, medan något fler fall av hjärtinfarkt (ej fatal) observerades i lasergruppen. På grund av det begränsade patientunderlaget kan några konklusioner inte dras. Hos de patienter som fick bilateral behandling med VEGF-hämmare observerades en ökad rapportering av systemiska biverkningar (nervsystem och vaskulära). Den begränsade erfarenheten av behandling av diabetespatienter har resulterat i att företaget har förbundit sig att rapportera ytterligare effekt- och säkerhetsdata efter godkännandet. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur 1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www. ema.europa.eu). Samtliga monografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se 72 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Iluvien (fluocinolonacetonid) ATC-kod: S01BA15 Läkemedelsform, styrka: Intravitrealt implantat i applikator, 190 mikrogram Innehavare av godkännande för försäljning: Alimera Sciences Limited Datum för godkännande: 28 augusti 2014 Godkännandeprocedur: Decentral procedur Indikation Iluvien är avsett för behandling av synnedsättning på grund av kroniskt diabetiskt makulaödem (DME), som bedöms svara otillräckligt på tillgängliga behandlingar. Dosering Rekommenderad dos är ett Iluvienimplantat i det påverkade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte. Ytterligare ett implantat kan administreras efter tolv månader om patienten får försämrad syn eller ökad retinal tjocklek sekundärt till återkommande eller förvärrat DME. Endast patienter som har svarat otillräckligt på tidigare behandling med laserfotokoagulation eller andra tillgängliga behandlingar för diabetiskt makulaödem bör behandlas med Iluvien. För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2. Inledning Kortikosteroider såsom fluocinolonacetonid (FA) är ämnade att reducera produktionen av Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) och den inflammatoriska komponenten i ögon med diabetiska makulaödem (DME). Iluvien består av en applikator med ett fluocinoloninnehållande implantat som består av polyvinylalkohol inneslutet i ett polyamidrör. Implantatet är 3,5 mm x 0,37 mm och injiceras i glaskroppen med en 25G nål. Fluocinolon utsöndras därefter under 24 till 36 månader med en frisättningshastighet om cirka 0,2 µg per dag. Effekt De kliniska effekterna av intravitrealt administrerade fluocinolonimplantat jämfördes mot simulerade injektioner (sham) i två pivotala, identiskt upplagda, randomiserade och dubbelmaskerade fas III-studier med totalt tre års duration (FAME A och FAME B). Studierna rekryterade patienter från Europa, Indien, USA och Kanada och startades 2005, det vill säga innan intravitreala VEGF-hämmare godkänts för behandling av denna patientgrupp. Efter den initiala behandlingen kunde ett ytterligare implantat administreras efter tolv månader om synen försämrades eller om tjockleken av ödemet ökade. Behandlingen kunde kompletteras med laser efter sex veckor. Maskeringen bibehölls genom att man gav simulerade injektioner eller simulerade laserbehandlingar. Studierna rekryterade sammanlagt 956 patienter randomiserade 2:2:1 till implantat som utsöndrade 0,5 μg eller 0,2 µg FA per dag eller till sham. Genomsnittsåldern var 62 år. Något fler män än kvinnor deltog i studierna och majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,8 %. Vid studiestart hade patienterna i de två studierna en genomsnittlig synskärpa på 54 bokstäver (19–75 bokstäver på en standardiserad syntavla – ETDRS-tavla), vilket motsvarar cirka 0,25. Det genomsnittliga makulaödemet var cirka 300 µm och hade stått i fyra år. I stort sett alla patienter (96 %) hade fått tidigare laserbehandling, och en mindre andel (23 % totalt i Iluviengruppen) hade fått tidigare behandling med kortikosteroider och/eller intravitreal antiVEGF-terapi (Tabell III). Sammanlagt fullföljde cirka 70 % av patienterna studierna. I de två studierna fick knappt 40 % av patienterna i FAgrupperna och cirka 60 % i kontrollgrupperna kompletterande laserbehandling. En låg andel fick också vid något tillfälle under studiernas gång otillåten behandling med intravitreala steroider och/eller VEGF-hämmare (Tabell II respektive Tabell IV). FA gav en gradvis insättande synförbättring och den fulla effekten observerades efter 18 till 24 månader. Utfallet av den primära effektvariabeln, andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver) efter 24 månader, samt medelförändringen i synskärpa summeras i Tabell I. Det sämre utfallet i ITT-populationen i den tidigare delen av FAME A tycks bero på att fler patienter, framför allt i 0,2 µg FA-gruppen, fick otillåten behandling samt på grund av kataraktutveckling. Analyser av det primära utfallsmåttet inkluderande per protokoll-populationen som var väsentligen mindre i storlek, visade på en relativt jämförbar fördel för aktiv behandling. Dock uppnåddes statistisk signifikans bara i en del av analyserna. Då andra känslighetsanalyser tillämpades påvisades en robust effekt för Iluvien. I de sammanslagna studierna hade efter 36 månader de patienter som fått aktiv behandling reducerat den genomsnittliga tjockleken av makulaödemet med drygt 200 µm. I kontrollgrupperna minskade ödemet med cirka 100 µm. I undergruppsanalyser i sammanslagna studier påvisades att patienter med sämre synskärpa vid studiestart (≤ 49 bokstäver, cirka 0,16) tycktes ha en större nytta av behandlingen. Avseende andelen som vann ≥ 15 bokstäver på syntavlan var skillnaden mellan patienter som behandlats med 0,2 µg FA/dag jämfört med sham cirka 20 % (18–36 månader) och medelskillnaden i uppnådd synskärpa var 79 bokstäver. Effekten var generellt sämre hos patienter som fick kompletterande laserbehandling under studiens gång. En I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 73 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA tre år (Tabell II). I grupperna med en kortare duration av ödemet observerades ingen effekt av FA, till exempel vann 22 % vs 21 % av patienterna som behandlats med Iluvien (0,2 µg FA/dag) respektive sham ≥ 15 bokstäver på syntavlan (p = 0,984) efter 24 månaders behandling. betydande andel av faka patienter utvecklade katarakt, de flesta 9–18 månader efter implantationen (se säkerhet nedan), vilket ledde till att en större effekt av behandlingen observerades hos dem som var pseudofaka vid studiestart. Effekten av FA drevs i huvudsak av patienter med kroniska makulaödem, här definierade som ödem som stått längre än Tabell I. Synrelaterade effektmått jämfört med studiestart. Samtliga randomiserade patienter (ITT-population). FAME A N FAME B Sham 0,2 µg/dag FA 0,5 µg/dag FA Sham 0,2 µg/dag FA 0,5 µg/dag FA 95 190 195 90 185 198 11 24 23 –13 0,017 (–22; –4) –12 0,030 (–20; –3) 30 29 –16 0,004 (–26; –7) –16 0,005 (–25; –6) 28 26 –13 0,029 (–22; –3) –10 0,080 (–20; 0) 3 1 –6 0,022 (–10; –1) –3 0,196 (–8; 2) 5 6 –7 0,003 (–12; –2) –7 0,004 (–12; 2) 5 4 –7 0,004 (–12; –2) –7 0,006 (–12; –2) Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört studiestart Månad 18 (%) 14 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) Månad 24 (%, primärt effektmått) 13 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) Månad 36 (%) 15 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) 17 21 –3 0,586 (–12; 6) –7 0,146 (–16; 2) 23 24 –10 0,057 (–19; –1) –12 0,026 (–20; –2) 25 26 –10 0,052 (–20; –1) –11 0,031 (–21; –2) 13 16 Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört studiestart Månad 18 (bokstäver) 2 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) Månad 24 (bokstäver) 2 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) Månad 36 (bokstäver) Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) 1 2 1 –1 0,615 (−6; 3) 0 0,948 (–4; 5) 3 4 –2 0,348 (–6; 2) –2 0,269 (–7; 2) 4 4 –4 0,077 (–9; 0) –3 0,253 (–7; 2) –1 –1 –1 Tabell II. Andel patienter (%) med ≥ 3 års duration av DME med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart. Integrerade studier (samtliga randomiserade patienter). Sham 0,2 µg/dag FA 0,5 µg/dag FA N 112 209 215 Månad 18 (%) 10 23 26 –14 0,004 –17 < 0,001 34 28 –21 < 0,001 –15 0,003 34 29 –21 < 0,001 –15 0,002 Medelskillnad jämfört sham (%) p-värde Månad 24 (%) 13 Medelskillnad jämfört sham (%) p-värde Månad 36 (%) Medelskillnad jämfört sham (%) p-värde 74 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 13 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 1. Andel patienter som vinner mer än 15 bokstäver över tid. Samtliga randomiserade och behandlade patienter (ITT-population). Poolade data från FAME A och FAME B. A) Patienter med kroniska (≥ 3 år) DME. Procentandel patienter med ≥ 15 bokstävers respons Primär avläsning 40 Kontroll (N = 112) 0,2 µg/dygn FAc (N = 209) 35 Patienter (%) 30 p < 0,001 p < 0,001 34,4 % 34,0 % 13,4 % 13,4 % 25 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Månader Procentandel patienter med ≥ 15 bokstävers respons Primär avläsning 40 Kontroll (N = 72) 0,2 µg/dygn FAc (N = 166) 35 Patienter (%) 30 p 0,984 p 0,275 27,8 % 25 21,7 % 22,3 % 20 20,8 % 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Månader Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 75 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell III. Patienter som behandlats med VEGF-hämmare eller kortikosteroider före studiestart. Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst månad 36 jämfört studiestart uppdelat efter synskärpa vid studiestart (integrerade studier, patienter med ≥ 3 års duration av DME). Synskärpa vid studiestart Sham Iluvien Samtliga patienter N 26 51 Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst 2 (7,7) 12 (23,5) p-värde 0,061 ≤ 20/64 N 24 40 Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst 2 (8,3) 11 (27,5) p-värde 0,065 ≤ 20/80 N 18 30 Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst 1 (5,6) 10 (33,3) p-värde 0,026 ≤ 20/100 N 16 Andel (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst 1 (6,3) p-värde B) Patienter med kortvarigare (< 3 år) DME. På grund av att en hög andel FA-behandlade patienter utvecklade katarakt (Tabell V) minskade också effekten av Iluvien över tid vilket kan illustreras av den avtagande trenden i synförbättring i Figur 1. Hos de 309 faka patienter som inkluderades i de två studierna var mediantiden till kataraktutveckling 15 månader i 0,2 µg FA-gruppen respektive 30 månader i sham-gruppen. I en undergruppsanalys som endast inkluderade de pseudofaka patienterna påvisades en stabil synförbättring över tid. Detta ger stöd för att den minskning av effekt som observerades över tid berodde på kataraktutveckling. Då den lokala biverkningsprofilen är mindre gynnsam än den som observerats vid behandling med VEGF-hämmare, diskuterades under godkännandeproceduren en sistahandsindikation för Iluvien. Företaget presenterade begränsade data som tydde på att patienter, särskilt de som hade en sämre synskärpa vid studiestart, som fått tidigare off label-behandling med intravitreala VEGF-hämmare eller med steroider, tycktes ha en ytterligare nytta av behandling med Iluvien (Tabell III). Ett mindre antal publicerade fallrapporter gav också stöd för att Iluvien kunde vara till fördel för patienter som inte svarat på intravitreala VEGF-hämmare. Andelen som fick otillåten behandling med dessa terapier under studiernas gång var också högre i sham-grupperna (Tabell IV). Säkerhet Underlaget för att bedöma säkerhetsprofilen av Iluvien baseras på FAME A och B samt en mindre fas II-studie vilka tillsammans inkluderade 990 patienter varav drygt 800 patienter erhållit minst en behandling med FA 0,2 eller 0,5 µg/dag. Cirka 20 % av patienterna behandlades med två implantat, de flesta mellan månad 12 och 15, och ett tjugotal patienter fick 3–4 implantat under studiernas gång. Sammantaget domineras säkerhetsprofilen av det som förväntas efter behandling med intravitreala kortikosteroider, det vill säga injektionsrelaterade komplikationer samt 76 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 24 10 (41,7) 0,021 katarakt och ett förhöjt ögontryck. Vanliga injektionsrelaterade komplikationer var konjunktivala blödningar och ögonsmärta (> 10 %). Relevanta systemiska biverkningar är inte att förvänta då systemexponeringen av FA är försumbar. Betydande och/ eller behandlingskrävande ögonbiverkningar/komplikationer under de treåriga FAME-studierna summeras i Tabell V. Efter ett respektive två eller flera FA-implantat utvecklade sammantaget cirka 80 % och 97 % av de faka patienterna katarakt under studiernas gång och majoriteten kataraktopererades. Nästan samtliga patienter som fick ett andra implantat utvecklade katarakt. Motsvarande siffra i kontrollgruppen var 50 % och katarakt rapporterades också frekvent i det icke behandlade ögat. Få kirurgiska komplikationer rapporterades. Steroidinducerade tryckstegringar var frekventa. Den genomsnittliga tryckökningen var dosberoende och låg på 2–3 mmHg i grupperna som fick 0,2 µg FA/dag och 4 mmHg i grupperna som fick 0,5 µg FA/dag. Tryckökningen var högre hos patienter med ett högre ögontryck (> 15 mmHg) vid studiestart. I gruppen som fick 0,2 µg FA/ dag var ökningen högst mellan månad 3 och 6 och minskade därefter gradvis. Av de patienter (0,2 µg FA/dag) som hade ett lägre (< 15 mmHg) respektive högre (> 15 mmHg) tryck vid studiestart uppmättes vid något tillfälle under studien ett ögontryck på mer än 30 mmHg hos 11 % respektive 24 %. I båda dosgrupperna behandlades 38 % av FA-grupperna med trycksänkande ögondroppar jämfört med 14 % av kontrollpatienterna. Inga anatomiska förändringar indikerande progredierande glaukom observerades i studierna, dock gjordes inga synfältsmätningar och från detta perspektiv var uppföljningstiden relativt kort. I FAME-studierna fick sammanlagt fem patienter endoftalmit varav en svampinfektion. Ett av dessa fall uppträdde i det icke studerade ögat och två av dessa tycktes relaterade till andra procedurer. Erfarenheten av längre tids behandling av diabetespatienter är än så länge begränsad och företaget har förbundit sig att ytterligare utvärdera säkerhetsprofilen för Iluvien i en studie med upp till fem års uppföljning. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell IV. Andel behandlade med otillåten kortikosteroid- eller anti-VEGF-terapi under studiens gång (integrerade studier, samtliga randomiserade patienter). Behandling Sham N = 185 n (%) 0,2 μg/dag FA N = 375 n (%) 0,5 μg/dag FA N = 393 n (%) Intravitreala steroider 38 (20,5) 29 (8,4) 29 (7,4) Sub-Tenon’s steroider 7 (3,8) 2 (0,5) 0 Intravitreal anti-VEGF-terapi 27 (14,6) 12 (3,2) 16 (4,1) Tabell V. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar i FAME-studierna (studieögat). Biverkan Behandlingsgrupp Sham N = 185 n (%) 0,5 µg/dag FA N = 393 n (%) Kataraktkirurgi 33 (17,8) 188 (50,1) 231 (58,8) Katarakt 53 (28,6) 171 (45,6) 213 (54,2) Ökat intraokulärt tryck 21 (11,4) 132 (35,2) 170 (43,3) Glaskroppsgrumling 13 (7,0) 67 (17,9) 68 (17,3) Synförsämring 17 (9,2) 39 (10,4) 35 (8,9) Makulopati 16 (8,6) 23 (6,1) 3 (8,7) Vitrektomi 16 (8,6) 19 (5,1) 23 (5,9) Glaukom 4 (2,2) 19 (5,1) 18 (4,6) Trabekulektomi 0 10 (2,7) 22 (5,6) Näthinneblödning 11 (5,9) 9 (2,4) 17 (4,3) Glaukomkirurgi 1 (0,5) 5 (1,3) 6 (1,5) Endoftalmit 0 (0,0) 4 (1,1) 1 (0,3) Trabekuloplastik 0 3 (0,8) 10 (2,5) Näthinneavlossning 5 (2,7) 2 (0,5) 5 (1,3) 1 1 0,2 µg/dag FA N = 375 n (%) Inkluderade Ahmed valve, Baerveldtimplantat med stent, endocyklofotokoagulering/-destruktion och perifer laseriridotomi. Läkemedelsverkets värdering Effekten av Iluvien har visat sig vara begränsad till patienter med kroniska diabetiska makulaödem. Effekten är långsamt insättande men bedöms relativt god över tid. Effektdurationen av ett implantat är lång vilket är en fördel då antalet intravitreala injektioner minimeras. Biverkningar i form av katarakt och ett ökat intraokulärt tryck är att förvänta hos en betydande andel av behandlade patienter. Iluvien är därför inte motiverat som ett förstahandsalternativ. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur 1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR) (http://mri.medagencies.org/Human/). Samtliga monografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 77 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Ozurdex (dexametason) – ny indikation ATC-kod: S01BA01 Läkemedelsform, styrka: Intravitrealt implantat i applikator, 700 mikrogram Innehavare av godkännande för försäljning: Allergan Pharmaceuticals Datum för godkännande: 26 augusti 2014 Godkännandeprocedur: Central procedur Ny indikation Ozurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med synnedsättning på grund av diabetiskt makulaödem (DME), som är pseudofaka eller anses svara otillräckligt på eller ej vara lämpliga för icke-kortikosteroid behandling Dosering Ozurdex ska administreras av oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner. Rekommenderad dos är ett Ozurdex-implantat injicerat intravitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte. Upprepad behandling ska övervägas till patienter behandlade med Ozurdex som har svarat initialt och som enligt behandlande läkare kan ha nytta av upprepad behandling utan att exponeras för en betydande risk. Ytterligare behandling kan utföras efter ungefär sex månader om patienten upplever försämrad synförmåga och/ eller ökad retinatjocklek, sekundärt till återkommande eller ökat DME. Det finns för närvarande ingen erfarenhet av effekt eller säkerhet avseende upprepad administrering vid DME utöver sju implantat. För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2. Inledning Kortikosteroider såsom dexametason är ämnade att reducera den inflammatoriska processen och har visats kunna hämma Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) i ögon med DME. Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med 700 µg dexametason. Implantatet är 6 x 0,46 mm och injiceras i glaskroppen med en 22G nål. Djurstudier visar att dexametason kan detekteras i ögat 4–6 månader efter implantation Effekt De kliniska effekterna av intravitrealt administrerade Ozurdex-implantat jämfördes mot simulerade injektioner (sham) i två pivotala, identiskt upplagda, randomiserade och dubbelmaskerade fas III-studier med totalt tre års duration (studie 206207-010 och 206207-011). Studierna startade innan intravitreala VEGF-hämmare godkänts för behand- 78 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 ling av denna patientgrupp. Patienter rekryterades från hela världen i de två studierna, inklusive Australien och Sydafrika i 206207-010-studien och Sydamerika, Indien och flera länder i Ostasien i 206207-011-studien. Efter den initiala behandlingen kunde ett ytterligare implantat administreras var sjätte månad om tjockleken av ödemet ökade eller vid kvarstående ödem. Ozurdex-behandlade patienter fick upp till sju implantat under studiernas gång. Sammanlagt 1 048 patienter randomiserades 1:1:1 till implantat med 350 µg Ozurdex, 700 µg Ozurdex eller till sham i de två studierna. Av dessa fick 1 040 patienter behandling. Genomsnittsåldern var 62 år. Något fler män än kvinnor deltog i de två studierna och majoriteten av patienterna hade typ 2-diabetes med ett genomsnittligt HbA1c på 7,5 %. Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig synskärpa på 56 bokstäver (34–95 bokstäver), vilket motsvarar cirka 0,25, och ett genomsnittligt makulaödem på cirka 450 µm som hade stått i två år. Majoriteten (67 %) hade fått tidigare laserbehandling och en hög andel patienter hade också fått tidigare behandling med intravitreala kortikosteroider och/eller VEGF-hämmare, se Tabell III. Totalt 36 % av patienterna som behandlades med 700 μg Ozurdex (34 % för 350 μg) avbröt studiedeltagandet av olika skäl, jämfört med 57 % av patienterna som fick sham-behandling. Andelen avbrott på grund av biverkningar var liknande i behandlingsgrupperna (13 % i Ozurdex-grupperna jämfört med 11 % i sham-grupperna). Andelen avbrott på grund av bristande effekt var lägre i Ozurdex-gruppen jämfört med sham-gruppen (7 % jämfört med 24 %). Sammanlagt fullföljde cirka 65 % av patienterna studierna. Om behandlingen gav otillräcklig effekt fanns möjligheten till escape-behandling (reservbehandling/nödbehandling) med till exempel andra intravitreala steroider, VEGFhämmare och laser, men detta ledde till att patienten uteslöts från studien. Utfallet av den primära effektvariabeln, genomsnittlig medelförändring i synskärpa mellan studiestart och månad 36, och de sekundära effektmåtten, medelförändring i synskärpa jämfört med studiestart (månad 12, 24 och 39 – final utvärdering) och andelen patienter som förbättrade synen med mer än tre rader (15 bokstäver), presenteras i Tabell I. Dexametason gav en relativt snabbt insättande men måttlig synförbättring. Synförbättringarna observerades huvudsakligen i studie 206207-010. L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell I. Synrelaterade effektmått jämfört studiestart – samtliga randomiserade patienter. 206207-010 N 206207-011 Sham Ozurdex 350 µg Ozurdex 700 µg Sham Ozurdex 350 µg Ozurdex 700 µg 165 166 163 185 181 188 3 0,7 0,396 (-1; 2) 3 0,8 0,366 (-1; 2) Primärt effektmått Genomsnittlig medelförändring i synskärpa (bokstäver) mellan studiestart och månad 36 Medelförändring Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) 2 4 2 0,010 (0,5; 4) 4 2 0,016 (0,5; 4) 2 Sekundära effektmått Andel patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synvinst jämfört med studiestart Månad 12 (%) 9 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) Månad 24 (%) 11 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) Månad 39 (%) 13 Medelskillnad jämfört sham p-värde (95 % KI) 15 14 6 0,096 (-1; 13) 4 0,207 (-1; 11) 10 15 14 4 0,261 (-3; 11) 3 0,381 (-4; 10) 10 19 22 5 0,185 (-2; 13) 9 0,038 (0,5; 17) 11 10 13 0 0,945 (-6; 6) 3 0,354 (-3; 9) 9 18 -1 0,778 (-7; 5) 8 0,031 (1; 15) 18 22 7 0,044 (0,2; 15) 12 0,003 (4; 19) 2 1 1 0,476 0,5 0,761 Sekundära effektmått Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart Månad 12 (bokstäver) 1 Medelskillnad jämfört sham p-värde Månad 24 (bokstäver) 1 Medelskillnad jämfört sham p-värde Månad 39 (bokstäver) Medelskillnad jämfört sham p-värde 1 4 3 1 2 0,036 2 0,076 2 2 1 0,475 0 0,813 -2 5 4 4 0,003 3 0,020 -2 -4 -4 -2 0,421 -3 0,335 1 -2 2 0,544 -1 0,735 Ett sekundärt effektmått var genomsnittlig förminskning i makulaödemet jämfört med studiestart. I båda studierna var medelförminskningen i näthinnetjocklek större för Ozurdex jämfört med sham. Det sämre utfallet i studie 206207-011 kan bero på att dessa patienter hade mer uttalade diabetiska ögonförändringar samt att fler patienter hade katarakter som ej opererats. Analyser av det primära utfallsmåttet i per protokoll-populationen, som inkluderade väsentligt färre patienter, visade på en relativt jämförbar fördel för aktiv behandling. Dock uppnåddes statistisk signifikans bara i en del av analyserna. Andra känslighetsanalyser gav stöd för utfallet av den primära analysen. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart i poolade data (206207-010 och 206207-011) presenteras i Figur 1. Den maximala effekten av Ozurdex (3–4 bokstäver över sham i båda studierna) observerades 1,5 till 3 månader efter injektionen varefter effekten avtog fram till nästa injektion. Då erfarenheten av behandling med injektioner med ett tätare intervall än sex månader är begränsad, rekommenderas ett behandlingsintervall på cirka sex månader. Detta innebär dock att synskärpan inte förväntas vara stabil mellan injektionerna. På grund av att en hög andel Ozurdex-behandlade patienter utvecklade katarakt (se Tabell IV) minskade också effekten av Ozurdex över tid, vilket illustreras av den nedåtgående trenden i synförbättring i Figur 1. Hos de 773 faka patienter som inkluderades i de två studierna, var tiden till kataraktutveckling 11 månader i Ozurdex-gruppen (700 µg) respektive 16 månader (medianvärden) i sham-gruppen. I en undergruppsanalys som endast inkluderade de pseudofaka patienterna påvisades en mer uttalad synförbättring. Detta ger stöd för att den minskning av effekt som observerades över tid berodde på kataraktutveckling. De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten för den sammanslagna analysen för pseudofaka patienter presenteras i Tabell II. De primära och huvudsakliga sekundära effektmåtten för den sammanslagna analysen för patienter som genomgått tidigare behandling med andra kortikosteroider och/eller VEGF-hämmare visas i Tabell III. Ovanstående data är begränsade men tyder på att patienter som fått tidigare intravitreal behandling med kortikosteroider eller VEGF-hämmare kan ha nytta av behandling med Ozurdex. I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 79 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Figur 1. Medelförändring i synskärpa (bokstäver) jämfört med studiestart – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011. Synskärpa (bokstäver), förändring från studiestart 10 Dexametason 700 µg 5 Dexametason 350 µg Sham 0 -5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Månader Tabell II. Effekt hos pseudofaka patienter – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011. Effektmått Ozurdex 700 µg N = 86 Sham N = 101 p-värde Medelvärde för genomsnittlig förändring i synskärpa under tre år (bokstäver) 6,5 1,7 < 0,001 Andel patienter med ≥ 15 bokstävers synförbättring från studiestart vid år 3/slutbesök (%) 23,3 10,9 0,024 Medelvärde för synskärpeförändring från studiestart vid år 3/slutbesök (bokstäver) 6,1 1,1 0,004 Medelvärde för genomsnittlig förändring i central näthinnetjocklek (μm, mätt med OCT) under tre år -131,8 -50,8 < 0,001 OCT = optisk koherenstomografi Tabell III. Effekt hos tidigare behandlade patienter – poolade data från studierna 206207-010 och 206207-011. Effektmått Ozurdex 700 µg N = 247 Sham N = 261 p-värde Medelvärde för genomsnittlig förändring i synskärpa under tre år (bokstäver) 3,2 1,5 0,024 Andel patienter med ≥ 15 bokstävers synförbättring från baslinjen vid år 3/slutbesök (%) 21,5 11,1 0,002 Medelvärde för synskärpeförändring från baslinjen vid år 3/slutbesök (bokstäver) 2,7 0,1 0,055 Medelvärde för genomsnittlig förändring i central näthinnetjocklek (µm, mätt med OCT) under tre år -126,1 -39,0 < 0,001 OCT = optisk koherenstomografi 80 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA Tabell IV. Betydande och/eller behandlingskrävande ögonbiverkningar i studierna 206207-010 och 206207-011 (studieögat). Biverkan Behandlingsgrupp Katarakt 350 µg Ozurdex N = 343 n (%) Sham N = 350 n (%) 131 (37,8) 111 (32,4) 34 (9,7) Ökat intraokulärt tryck 107 (30,8) 103 (30,0) 12(3,4) Okulär hypertension 21 (6,1) 17 (5,0) 5 (1,4) Glaskroppsblödning 24 (6,9) 45 (13,1) 25 (7,1) Synförsämring 29 (8,4) 28 (8,2) 14 (4,0) 17 (4,9) 9 (2,6) 7 (2,0) Fläckar i synfälteta 11 (3,2) 5 (1,5) 3 (0,9) Endoftalmita 2 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Glaukom 6 (3,7) 6 (3,6) 2 (1,0) Näthinneavlossninga 2 (0,6) 1 (0,3) 2 (0,6) Glaskroppsgrumling a 700 µg Ozurdex N = 347 n (%) a Näthinneruptura 5 (1,4) 3 (0,9) 3 (0,9) Näthinneblödning 14 (4,0) 20 (5,8) 15 (4,3) Biverkningar som anses ha samband med den intravitreala injektionsproceduren. Säkerhet Den kliniska säkerheten hos Ozurdex för patienter med diabetiskt makulaödem har bedömts i de två fas III-studierna (206207-010 och 206207-011). I studierna behandlades totalt 343 patienter med minst en dos på 350 µg Ozurdex, 347 patienter med minst en dos på 700 µg Ozurdex och 350 patienter med sham. Exponeringen för studiebehandling var i medeltal 22 % lägre för sham-behandlade patienter jämfört med Ozurdex-behandlade patienter på grund av att fler patienter avbröt studiedeltagandet i sham-grupperna. De vanligaste biverkningarna summeras i Tabell IV. De vanligaste rapporterade biverkningarna hos patienter som fick Ozurdex var katarakt och förhöjt intraokulärt tryck (IOP). Den totala incidensen av samtliga linsgrumlingar (även inkluderande exempelvis subkapsulära och kortikala katarakter) var 68 %, 64 % och 20 % hos de patienter som behandlats med Ozurdex 700 µg, Ozurdex 350 µg respektive sham. De vanligaste allvarliga biverkningarna var katarakt och blödning i glaskroppen. Vid studiestart hade 87 % av de faka patienterna som behandlades med Ozurdex någon grad av grumling av linsen/ tidig katarakt. Incidensen för samtliga observerade katarakttyper (det vill säga inkluderande sannolikt kortikosteroidinducerade och diabetesrelaterade katarakter) var 68 % hos faka patienter som behandlades med Ozurdex under de tre år långa studierna. 59 % av de faka patienterna behövde kataraktkirurgi innan det avslutande besöket år 3, varav majoriteten av operationerna genomfördes under år 2 och 3 (se Figur 1). Det genomsnittliga ögontrycket var 15,3 mmHg vid studiestart och den maximala genomsnittliga IOP-ökningen jämfört med baslinjen var 3,2 mmHg i Ozurdex-gruppen. Upprepade Ozurdex-injektioner ledde inte till att IOP ökade snabbare eller i högre grad, men 28 % av patienterna fick ett förhöjt IOP på ≥ 10 mmHg. Totalt behövde 42 % av patienterna trycksänkande läkemedel i studieögat under någon period och de flesta av dessa patienter krävde mer än ett läkemedel. Kirurgiska åtgärder (trabekulektomi eller iridektomi) krävdes för att kontrollera ögontrycket hos totalt fyra Ozurdex-behandlade patienter (1 %). Ingen patient behövde avlägsna implantatet för att kontrollera IOP. Företaget har i en observationsstudie ålagts att rapportera ytterligare säkerhetsdata efter en längre tids användning. Läkemedelsverkets värdering Hos patienter med synförsämring på grund av DME bedöms effekten av Ozurdex som begränsad. Effekten avtar innan behandlingen kan upprepas vilket innebär att synskärpan inte är stabil mellan injektionerna. På grund av kataraktutveckling förväntas också en försämring av synskärpan över tid hos faka patienter. Utöver katarakt är biverkningar i form av ett ökat intraokulärt tryck också att förvänta hos en betydande andel av behandlade patienter. Ozurdex är därför inte motiverat som ett förstahandsalternativ. Tillgängliga data tyder emellertid på att patienter som fått tidigare intravitreal behandling med VEGF-hämmare eller kortikosteroider kan ha nytta av behandling med Ozurdex. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Litteratur 1. En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www. ema.europa.eu). I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 81 T LV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Förskrivare och apotek behöver informera patienter om utbyte av läkemedel Harvoni ingår i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka Informerar du dina patienter om att deras läkemedel kan bytas ut på apoteket? Harvoni (sofosbuvir/ledipasvir) för behandling av kronisk hepatit C ingår i högkostnadsskyddet under tiden 20 februari till och med den 1 juli 2015 för patienter med fibrosstadium F3 och F4. För att stödja och underlätta dialogen med patienten om det generiska utbytet har Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och Läkemedelsverket (LV) tagit fram ett informationsmaterial, bland annat en folder som vänder sig till patienten. Beställ foldern kostnadsfritt från www.tlv.se eller från www.lakemedelsverket.se. Materialet, som lanserades 2013 har nyligen uppdaterats. Uppdateringarna är baserade på de frågor patienten ofta ställer på apotek. Materialet finns sedan årsskiftet tillgängligt i åtta nya språkversioner. Hemangiol ingår i högkostnadsskyddet Hemangiol (propranolol) för behandling av infantilt hemangiom ingår i högkostnadsskyddet från och med den 20 februari 2015. Infantila hemangiom är godartade blodkärlstumörer som uppstår ungefär en månad efter födseln och drabbar mellan fem och tio procent av alla barn. Vissa hemangiom växer på ställen där de kan hindra till exempel syn, hörsel eller andning och kräver behandling. Hemangiol är godkänt för behandling av livs- eller funktionshotande hemangiom, såriga hemangiom med smärta som inte svarar på enklare sårbehandling, eller hemangiom med risk för bestående ärr eller missbildningar. Propranolol är standardbehandling för infantila hemangiom. Hemangiol är dock det första godkända läkemedlet, tidigare har behandling skett med lagerberedning. TLV bedömer att behandling med Hemangiol leder till signifikant fler utläkta hemangiom jämfört med behandling med placebo. Detta innebär att färre patienter är i behov av kirurgiska ingrepp. Behandling med Hemangiol bedöms därför kostnadsbesparande jämfört med ingen behandling. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Hemangiol ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Harvoni ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter som genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit Cinfektion. Harvoni är avsett att användas hos patienter med genotyp 1, 3 och 4 av kronisk hepatit C, och botar i de flesta fall sjukdomen hos dessa patienter. I Sverige finns cirka 40 000 patienter med kronisk hepatit C. Det pris som företaget begär för Harvoni är lägre än vad andra interferonfria behandlingar kostar, men innebär ändå en mycket hög kostnad om alla patienter med kronisk hepatit C skulle behandlas. TLV konstaterar att vården på kort sikt inte har kapacitet att behandla alla dessa patienter, oavsett svårighetsgrad. Det är därför viktigt att de svårast sjuka får behandling först. För patienter med fibrosstadium F0 och F1 bedöms svårighetsgraden av sjukdomen vara låg, för F2 bedöms den vara medelhög. Osäkerheten i beslutsunderlaget för dessa fibrosstadier är stor. För patienterna i fibrosstadium F3 och F4 bedöms svårighetsgraden vara hög och osäkerheten i beslutsunderlaget lägre. Vid en hög svårighetsgrad kan TLV acceptera en större osäkerhet i underlaget, medan det för en låg svårighetsgrad ställs högre krav på tillförlitlighet. Sammantaget gör detta att Harvoni subventioneras till de svårast sjuka patienterna. Exviera och Viekirax ingår i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka Exviera (dasabuvir) och Viekirax (ombitasvir, paritaprevir och ritonavir) för behandling av kronisk hepatit C ingår i högkostnadsskyddet under tiden 28 mars till och med den 1 juli 2015 för patienter med fibrosstadium F3 och F4. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 82 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 T LV Exviera och Viekirax ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter som genomgått organtransplantation eller uppvisar svåra sjukdomar på andra organ än levern till följd av hepatit C-infektion. Exviera är avsett att användas hos patienter med kronisk hepatit C av genotyp 1. Viekirax är avsett att användas för patienter med genotyp 1 eller 4. Båda läkemedlen botar i de flesta fall sjukdomen hos dessa patienter. Vid behandling av patienter med genotyp 1-infektion används Viekirax tillsammans med Exviera med eller utan ribavirin. Vid behandling av genotyp 4-infektion används Viekirax tillsammans med ribavirin. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Exviera och Viekirax ska ingå i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka till och med den 1 juli 2015. Sedan förra året har flera nya läkemedel för behandling av hepatit C introducerats. Samtliga beslut som rör de nya läkemedlen är tidsbegränsade till den 1 juli 2015. På TLV pågår just nu en översyn av sortimentsbredd och prisbild inom området. Velphoro ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Velphoro (sukrojärn(III)oxihydroxid) är indicerat för kontroll av serumfosfatnivåer hos vuxna patienter med kronisk njursvikt (CKD) som behandlas med hemodialys (HD) eller peritonealdialys (PD) och ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 20 februari 2015. Hyperfosfatemi är en följd av att njuren inte kan göra sig av med överflödigt fosfat vilket ger förhöjda och farliga nivåer av fosfat i blodet, men även en obalans i systemen som reglerar kalcium, D-vitamin och parathormon. Detta i sin tur leder till skador på skelett, hjärta och kärl. TLV har bedömt tillståndets svårighetsgrad till medelhög. Velphoro är en kalciumfri fosfatbindare. TLV bedömer att behandling med Velphoro är kostnadseffektiv alternativt kostnadsneutral jämfört med Renagel/Renvela samt att sannolikheten är låg för att läkemedelskostnaden vid behandling med Velphoro är högre än kostnaden vid behandling med Fosrenol, som är de kalciumfria fosfatbindare inom förmånerna. TLV bedömer att behandling med Velphoro inte är ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ jämfört med behandling med Osvaren som innehåller kalcium- och magnesium. Om patienter uppnår tillfredsställande fosfatsänkande effekt med Osvaren, utan att riskera att drabbas av hyperkalcemi, är detta det mest kostnadseffektiva alternativet. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Velphoro endast subventioneras för patienter som inte uppnår tillfredställande effekt av läkemedel innehållande en kombination av kalciumacetat och magnesiumkarbonat eller då detta inte anses lämpligt. Kombinationsläkemedlet Taptiqom ingår i högkostnadsskyddet Taptiqom (timolol/tafluprost), ögondroppar i endosbehållare, är ett kombinationsläkemedel för behandling av glaukom och okulär hypertension och ingår i högkostnadsskyddet från och med den 20 februari 2015. Taptiqom ögondroppar i endosbehållare används för behandling av öppenvinkelglaukom samt okulär hypertension hos vuxna. Båda dessa tillstånd är förknippade med förhöjt tryck i ögat och kan i slutänden påverka synen. Taptiqom innehåller två tidigare kända subventionerade substanser, timolol och tafluprost. Läkemedlet innehåller inte konserveringsmedel. Vid bedömning av en ansökan om subvention och pris för ett kombinationsläkemedel är det TLV:s praxis att jämföra med de enskilda substanser som ingår i läkemedlet tillsammans. TLV bedömer att behandling med kombinationsläkemedlet Taptiqom har likvärdig effekt och säkerhet som behandling med de enskilda substanserna konserveringsfritt timolol och tafluprost tillsammans. Behandlingskostnaden för Taptiqom är lägre än för samtidig behandling med de båda substanserna. Mot denna bakgrund bedömer TLV att Taptiqom är kostnadsbesparande. Lyxumia ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Lyxumia (lixisenatid) för behandling av diabetes typ 2 hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet från och med den 25 februari 2015. Subventionen gäller endast när Lyxumia används i kombination med basinsulin för patienter som först har provat metformin, sulfonureider (SU) eller insulin, eller när metformin eller SU inte är lämpliga. Lyxumia är indicerat för behandling hos vuxna med diabetes typ 2 för att uppnå glykemisk kontroll i kombination med orala glukossänkande läkemedel och/eller bas-insulin när dessa i kombination med diet och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll. Företaget har utfört en matchad justerad indirekt jämförelse (MAIC) mellan Lyxumia och Byetta som tillägg till basinsulin. Matchningen syftar till att reducera olikheterna mellan studierna, främst avseende insulinbehandlingen, och därmed minska osäkerheten i den indirekta jämförelsen. Jämförelsen visar att det inte föreligger någon statistisk säkerställd skillnad i effekt avseende sänkning av långtidsblodsocker (HbA1c) mellan Lyxumia och Byetta. Till följd av otillräcklig precision i den indirekta jämförelsen (konfidensintervallen är vida) var det omöjligt att med statistisk säkerhet påvisa icke-underlägsenhet (non-inferiority), alltså att något av preparaten inte har en sämre klinisk effekt än det andra. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 3 : 2 015 • 83 T LV Läkemedelskostnaden för Lyxumia är 22 kronor per dag. Byetta kostar 32 kronor per dag. TLV måste ofta fatta beslut trots ofullständigheter i beslutsunderlaget. Det är främst de hälsoekonomiska effekterna som TLV har att bedöma. Det pris ett läkemedelsföretag begär för sitt läkemedel kommer därför att få en tydlig påverkan på bedömningarna och de vetenskapliga gränsdragningarna. Indirekta analyser medför i sig osäkerheter och de osäkerheter som kvarstår avseende effekt i denna ansökan bedömer vi som acceptabla med tanke på den prisskillnad som föreligger mellan Lyxumia och jämförelsealternativen. Mot denna bakgrund har TLV beslutat att Lyxumia ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet när Lyxumia används i kombination med basinsulin för patienter som först har provat metformin, SU eller insulin, eller när metformin eller SU inte är lämpliga. Zydelig kombineras med rituximab (MabThera) för behandling av patienter med en tidigare behandlad KLL eller som första behandling av KLL-patienter med en 17p-deletion eller TP53-mutation i cancercellerna. Zydelig kan även ges ensamt för behandling av patienter med follikulärt lymfom som inte svarat på två tidigare behandlingar. Zydelig verkar genom att hämma det överaktiverade enzymet fosfatidylinositol-3-kinas p110δ (PI3Kδ) som är inblandat i celltillväxt och överlevnad av lymfocyter, vilket leder till minskat antal cancerceller. Vid KLL bedömer TLV att Zydelig är kostnadseffektivt jämfört med klorambucil, bendamustin plus rituximab och ofatumumab. Vid FL finns det idag inga andra läkemedel varför bästa jämförelsealternativet är bästa möjliga omvårdnad. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zydelig ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Lynparza ingår i högkostnadsskyddet Iclusig ingår i högkostnadsskyddet Särläkemedlet Lynparza (olaparib) som används i monoterapi för underhållsbehandling vid återfall i ovarialcancer hos patienter med en specifik mutation, BRCA, ingår från och med den 25 februari 2015 i högkostnadsskyddet. Iclusig (ponatinib) som används för behandling av kronisk myeloisk leukemi (KML) och Philadelphiakromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ ALL), ingår i högkostnadsskyddet från och med den 28 mars 2015. Lynparza är en PARP-hämmare det vill säga hämmar enzymerna humant poly (ADP ribos) polymeras (PARP). I en studie (studie 19) har Lynparza i monoterapi visat på en förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med placebo i monoterapi hos patienter med BRCA-mutation. I en analys av total överlevnad sågs en ökad överlevnad med Lynparza jämfört med placebo. Skillnaden sågs endast om man inte räknar med de patienter som fick placebo och förvärrats i sjukdomen och därefter fick PARP-hämmare. Kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) är i företagets grundscenario 932 000 kronor. TLV:s grundscenario är samma som företagets, med undantaget att kostnader för BRCA-mutationtest inkluderas. Kostnad per vunnet QALY blir då 964 000 kronor. Osäkerheten i resultatet är hög och ligger främst i extrapolering av effektdata från begränsat studiematerial. Det råder även viss osäkerhet i vilken medeldos man bör räkna på. På grund av osäkerheten i resultaten åläggs företaget att komma in med ett uppdaterat hälsoekonomiskt underlag till TLV i samband med när finala överlevnadsdata från studie 19 skickas in till EMA 2017. Mot denna bakgrund har TLV beslutat att Lynparza ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ för patienter med KML är Bosulif (bosutinib) och för patienter med Ph+ ALL bästa möjliga omvårdnad. För patienter med T315Imutation bedöms bästa möjliga omvårdnad vara relevant jämförelsealternativ oavsett grundsjukdom. TLV bedömer att allogen stamcellstransplantation inte är ett relevant jämförelsealternativ för någon av grupperna då Iclusig inte kommer att ersätta en stamcellstransplantation. TLV bedömer att det medicinska behovet av Iclusig är stort. Även osäkerheten i underlaget bedöms som stor främst på grund av ett litet antal studerade patienter. Osäkerheten är som störst för de grupper med högst svårighetsgrad. Trots en mycket stor osäkerheter i underlaget, men med hänsyn tagen till den begränsade patientgruppen och en liten beräknad försäljningsvolym, finner TLV att det pris företaget begär framstår som rimligt från medicinska, humanitära och samhällsekonomiska perspektiv. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Iclusig ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Zydelig ingår i högkostnadsskyddet Zydelig (idelalisib) som används för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och follikulärt lymfom (FL) ingår från och med den 25 februari 2015 i högkostnadsskyddet. Acnatac ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Acnatac (klindamycin och tretinoin) för behandling av medelsvår akne ingår i högkostnadsskyddet från och med den 30 mars 2015. Läkemedlet ingår endast i högkostnadsskyddet som ett alternativ när kombination av bensoylperoxid och retinoid (till exempel adapalen) inte gett önskad effekt eller inte är lämpligt. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 84 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 T LV Acnatac är ett kombinationspreparat som innehåller antibiotikumet klindamycin och retinoiden tretinoin. Acnatac har visats vara effektivt när det gäller att behandla akne. Effekten var bättre vid behandling med Acnatac än vid behandling med klindamycin eller tretinoin var och en för sig. Säkerhetsprofilen för Acnatac liknade den vid separat behandling med klindamycin eller tretinoin. TLV bedömer att retinoiderna tretinoin, som ingår i Acnatac, och adapalen, som ingår i läkemedelet Differin, har jämförbar effekt vid rådande koncentrationer. Acnatac kostar lika mycket som den fria kombinationen av Differin (adapalen) och Dalacin (klindamycin) vid tolv veckors behandling. TLV anser därför att behandling med Acnatac är kostnadsneutralt i jämförelse med behandling med kombinationen Differin och Dalacin. Acnatac innehåller antibiotika. Vid medelsvår akne rekommenderar Läkemedelsverket att Acnatac används i andra hand efter antibiotikafri kombination, eftersom det finns en risk för att resistenta bakterier utvecklas när läkemedlet används. TLV bedömer att Acnatac inte är kostnadseffektivt som förstahandsmedel utifrån risken för resistensutveckling. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Acnatac ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som först har provat behandling med kombinationen bensoylperoxid och retinoid (till exempel adapalen). Samt för de patienter där dessa läkemedel inte är lämpliga. Selincro ingår inte i högkostnadsskyddet Selincro (nalmefen) har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (alkoholkonsumtion på > 60 g alkohol/dag för män, > 40 g alkohol/dag för kvinnor) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning. Selincro ska endast förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Behandling med Selincro ska endast påbörjas hos patienter som fortsätter att ha ett högt DRL (drinking risk level) två veckor efter initial bedömning. Målet med Selincro är att minska den dagliga alkoholkonsumtionen och antalet högkonsumtionsdagar. Selincro är inte tänkt att användas för alkoholberoende patienter som vill uppnå alkoholfrihet. Relevant jämförelsealternativ för Selincro är läkemedel som innehåller substansen naltrexon och ingår i högkostnadsskyddet. Naltrexon verkar på ett liknande sätt som Selincro. Både Selincro och naltrexon påverkar samma system i hjärnan, det så kallade opioida nervsystemet. En känd skillnad är att Selincro endast ges vid behov och inte som en kontinuerlig behandling. Korttidsstudie har visat att effekten av Selincro inte skiljer sig från effekten av naltrexon. Idag saknas långtidsstudier för jämförelse av naltrexon och Selincro. Selincro är dyrare än naltrexon. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Selincro inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 31 mars 2015. Pafinur ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Pafinur 1 mg/ml oral lösning (rupatadinfumarat) används vid behandling av allergisk rinit samt urtikaria för barn i åldern 2 till 11 år och ingår från och med den 3 april 2015 i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att för barn som väger 25 kg eller mer ska Pafinur oral lösning endast subventioneras om de inte kan ta munsönderfallande tabletter. För barn som väger mindre än 25 kg subventioneras läkemedlet utan begränsning. Pafinur oral lösning har samma pris per milliliter som en annan oral lösning som redan finns i högkostnadsskyddet. För barn som väger under 25 kg finns inget behandlingsalternativ med en lägre kostnad än Pafinur. För barn som fyllt 6 år finns behandlingsalternativ i högkostnadsskyddet i form av munsönderfallande tabletter. När tabletterna används för barn som väger 25 kg eller mer har dessa en lägre kostnad än Pafinur oral lösning. TLV bedömer att Pafinur oral lösning inte är kostnadseffektivt för barn som väger 25 kg eller mer och som kan ta munsönderfallande tabletter. Det finns barn som av olika anledningar inte kan ta munsönderfallande tabletter. För dessa patienter anser TLV att Pafinur oral lösning är kostnadseffektivt. Mot denna bakgrund beslutar TLV att för barn som väger 25 kg eller mer ska Pafinur oral lösning endast subventioneras för de som inte kan ta munsönderfallande tabletter. För barn som väger mindre än 25 kg subventioneras läkemedlet utan begränsning. Miglustat Bluefish ingår i högkostnadsskyddet Miglustat Bluefish (miglustat) minskar mängden glukosylceramid och är avsett för oral behandling av vuxna patienter med mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1. Miglustat Bluefish ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 april 2015. Gauchers sjukdom är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av brist på enzymet glukosylceramidas. Gauchers sjukdom går inte att bota, men det finns olika behandlingar för att minska symtomen, bromsa sjukdomsförloppet och kompensera för funktionsnedsättningarna. Behandling av sjukdomen sker i första hand med enzymersättningsterapi. Enligt godkänd indikation ska Miglustat Bluefish bara användas för behandling av patienter för vilka behandling med enzymersättning inte är lämplig. För patienter med Gauchers sjukdom typ 1 för vilka enzymersättningsterapi inte är lämplig kan i andra hand substratre- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 85 T LV duceringsterapi vara ett behandlingsalternativ. Patienter kan även få symtomlindrande behandling i form av bisfosfonater, ortopedkirurgi, samt blodtransfusion. TLV har bedömt att relevant jämförelsealternativ till Miglustat Bluefish är symtomlindrande behandling. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Miglustat Bluefish ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Zelboraf ingår i högkostnadsskyddet Zelboraf (vemurafenib) för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation ingår i högkostnadsskyddet från och med den 1 april 2015. Zelboraf innehåller vemurafenib och är avsett att användas för att behandla patienter vars melanom har spridit sig till andra delar av kroppen eller inte kan tas bort med kirurgi. Läkemedlet kan enbart användas för behandling av melanom som har en mutation i den så kallade BR AF-genen. Läkemedlet Tafinlar (dabrafenib) ingår i högkostnadsskyddet och används liksom Zelboraf för att behandla patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BR AF V600-mutation. TLV bedömer att Zelboraf och Tafinlar har jämförbar effekt. Trots stora osäkerheter beträffande doseringsförfarandet anser TLV att det är rimligt att anta att behandling med Zelboraf inte kostar mer än behandling med Tafinlar. För att hantera osäkerheten kopplas beslutet med ett uppföljningsvillkor, där företaget senast den 31 december 2017 ska komma in med uppgift till TLV om hur Zelboraf och Tafinlar doseras i klinisk praxis. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Zelboraf ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. TLV avskriver omprövning av inhalationsläkemedel för behandling av astma och KOL TLV har genomfört en omprövning av inhalationsläkemedel för behandling av astma och KOL. En första omgång som rörde kombinationsprodukter som innehåller inhalationssteroider och långverkande beta-2-agonister avslutades i december 2014. En andra omgång med monoprodukter har nu också avslutats. När omprövningen startade hade läkemedlen en sammanlagd försäljning på cirka 520 miljoner kronor per år (AUP), varav 290 miljoner kronor i högkostnadsskyddet. Under omprövningen har priset på en rad produkter sänkts. Till följd av dessa prissänkningar har TLV beslutat att omprövningen av samtliga produkter avskrivs. Därmed kvarstår de i högkostnadsskyddet med generell subvention. Prissänkningarna gäller från och med den 1 april 2015. Under omprövningen har TLV även beslutat att den begränsning som har funnits för Alvesco tas bort. Hälsoekonomisk bedömning av Vimizim vid Morquios sjukdom TLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsunderlag för Vimizim som ges som en intravenös infusion till patienter i alla åldrar med mukopolysackaridos typ IVA (Morquio A-syndrom, MPS IVA). Det är stora variationer mellan lindriga och svåra former av Morquios sjukdom. Symtom vid Morquios sjukdom är framför allt skelettförändringar och komplikationer på nervsystemet. TLV och företaget är eniga om att bästa möjliga omvårdnad är det relevanta jämförelsealternativet. Det är dock svårt att avgöra vad som är bästa möjliga omvårdnad för varje enskild patient då symtom och behov skiljer sig åt. Kostnaden beräknas bli cirka 3 800 000 kronor per år och patient för en patient som väger under 25 kg. Väger patienten mer och behöver två doser blir kostnaden cirka 7 800 000 kronor. Hälsoekonomisk bedömning av Revestive vid korttarmssyndrom TLV har tagit fram ett hälsoekonomiskt kunskapsunderlag för läkemedlet Revestive som är avsett till patienter som har nutritionsbrist på grund av otillräckligt upptag efter att en stor del av tunntarmen opererats bort, så kallat korttarmssyndrom. TLV och företaget är eniga om att parenteral nutrition, näringsdropp som ges direkt i blodet, är det mest relevanta jämförelsealternativet. Eftersom näringsbehovet är individuellt likställer TLV parenteral nutrition med bästa möjliga omvårdnad. Kostnaden per läkemedelsförpackning är 172 859 kronor AUP för 28 ampuller om 5 mg. Enligt företaget kommer behandlingskostnaden per patient att bli cirka 2 245 000 kronor per patient och år. På gruppnivå har det inte framkommit något som motiverar behandlingskostnaden ur ett hälsoekonomiskt perspektiv, även om det kan finnas enskilda patienter som har större nytta av behandlingen. Sanktionsavgifter efter bristande tillhandahållande För första gången har TLV beslutat att ta ut sanktionsavgifter från läkemedelsföretag. Sedan 1 oktober 2014 gäller nya regler som innebär att TLV får ta ut sanktionsavgifter från företag som inte levererar periodens vara hela månaden till apoteken. Syftet är att fler patienter ska få ut sitt läkemedel vid första besöket på apoteket. De nya reglerna gäller läkemedelsföretag med läkemedel som ingår i det generiska utbytet. Reglerna innebär att läkemedelsföretagen måste bekräfta till TLV att de kan leverera sitt läkemedel till apoteken för att det ska kunna utses till periodens vara. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] 86 • I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 T LV TLV har tillsynsansvar över reglerna och om läkemedelsföretagen brister i sin leverans till apoteken kan TLV besluta om sanktioner. Sedan de nya reglerna trädde i kraft har TLV inlett 55 tillsynsärenden som rör bristande tillhandahållande under perioden november 2014 till februari 2015. I fyra ärenden har TLV beslutat om sanktionsavgift. Beslut tas i resterande ärenden under våren 2015. Läs mer på tlv.se/beslut Utträden ur läkemedelsförmånerna Läkemedlet Novopulmon Novolizer, refillförpackning, finns med över utträden som träder i kraft den 30 april 2015. Företaget har kommit in med en nyansökan för subvention. Om ansökan är komplett i god tid kommer förpackningen att omfattas av förmånerna igen från 1 maj 2015. Startförpackningen kvarstår i förmånerna. För läkemedlet Norfloxacin Krka, i styrkan 400 mg, utträder alla förpackningar utom förpackningen med 30 tabletter den 1 april 2015. Styrkan 200 mg kommer att avregistreras under mars månad och försvinner därmed från marknaden. Läkemedlet Quetiapin STADA, tabletter 100 mg i förpackning om 10 tabletter utträder ur förmånen den 1 april 2015. Den storlek som finns kvar inom förmånen i styrkan 100 mg är förpackningen om 100 tabletter. Det finns inte någon förpackning om 10 tabletter av de andra styrkorna. Produkt Form Styrka Antal Varunr Novopulmon Novolizer Inhalationspulver 200 mikrogram/dos 200 72761 Novopulmon Novolizer Inhalationspulver 400 mikrogram/dos 200 121716 Norfloxacin Krka Filmdragerad tablett 400 mg 50 86987 Norfloxacin Krka Filmdragerad tablett 400 mg 6 60405 Norfloxacin Krka Filmdragerad tablett 400 mg 20 60405 Quetiapin Stada Filmdragerad tablett 100 mg 10 37856 Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden http://www.tlv.se/beslut/beslutlakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/ Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: [email protected] I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 3 : 2 015 • 87 B Tidigare nummer 2: 2015 Supplement: 2014 Tema: Sömnstörningar hos barn Tema: Ekto- och endoparasiter hos hund och katt Monografier: Donaxyl (dekvaliniumklorid) Information från Läkemedelsverket 2015(26)2 Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement 1: 2015 5: 2014 Tema: Sexuellt överförbara bakteriella infektioner Tema: Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel Monografier: Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat) Monografier: AUBAGIO (teriflunomid) Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion grupp B [rDNA, komponent, adsorberat]) Mirvaso (brimonidin) Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikation Xolair (omalizumab) – ny indikation Information från Läkemedelsverket 2015(26)1 Information från Läkemedelsverket 2014(25)5 6: 2014 4: 2014 Tema: Läkemedelsanvändning Tema: Behandling av akne Monografier: Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation Monografier: Betmiga (mirabegron) Tivicay (dolutegravir) Tresiba (insulin degludek) Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium) Information från Läkemedelsverket 2014(25)6 Information från Läkemedelsverket 2014(25)4 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics Foto: Shutterstock Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]
© Copyright 2024