1. No category

Antikoagulasjonsbehandling av eldre: Warfarin eller
NOAK (Nye orale antikoagulantia)?
Kasustikk 1
• 91 år, ingen demens, økt falltendens, ett
lårhals og 3 armbrudd siste 4 år. Angina,
mitralinsuff. Hypertensjon. Ikke
alkohol.Ikke tidligre slag.Hjertesvikt.
Atrieflimmer.
• Indikasjon antikoagulasjon?
• Marevan eller NOAK?
Praktisk veiledning – antikoagulasjon(1)
(1)Helsedirektoratet.no/publikasjoner/informasjon om warfarin og de nye perorale
antikoagulasjonsmidlene dabigatran, rivaroksaban og apixaban.IS-2050. Versjon 2.2.Januar 2015.
Indikasjon antikaogulasjon og
eldre
• Mange kardiovaskulære sykdommer hos
eldre har realsjon til trombose:
• Atrieflimmer
• Ischemisk hjertesykdom
• Hjerteklaffesykdom
• Arterosclerotisk vaskulær sykdom
Utfordringer med antikoagulasjonsbehandling
hos eldre
•
•
•
•
Dårlig compliance
Falltendens
Monitoreringsvansker
Kognitiv svikt (vansker med å oppfatte/formidle
alvorlige blødningssymptomer)
• Polyfarmasi og interaksjoner
• Somatiske tilstander som hypertensjon, tidligere
GI blødning, cerebral blødning
Faktorer hos eldre assosiert med
økt blødning(2)
• Inadekvat opplæring vedrørende
Marevanbruk (OR 8.8, 95% Cl 2.0-50)
• > 7 faste medikamenter (OR 6.1 Cl 1.2-42)
• INR verdier>3.0 (OR 1.3 Cl 1.03-1.14)
(2)Kagansky N, Knobler H, Rimon E, et al. Safety of anticoagulation therapy in wellinformed older patients. Arch Intern med 2004; 164:2044.
Eldre med falltendens (3,4)
Stor gevinst med antokoagulasjonsbehandling
også hos eldre med falltendens.
Beskyttelses effekten av Marevan var større
enn risikoen for intrakraniell blødning ved
fall.
3. Uptodate: Anticoagulation in older adults.
4. Gage BF, Birman-Deych E, Kerzner R, Radford MJ et al. Incidence of intracranial
hemorrhage in patients with atrial fibrillation who are prone to fall. Am J Med
2005;118(6):612.
Atrieflimmer og hjerneslag(5)
Over 70 000 nordmenn har atrieflimmer(AF).
AF er en viktig risikofaktor for hjerneinfarkt.
Risikostratifisering med CHA2S2-VASc skår
ved AF er nyttig for å bestemme hvem som
skal få antikoagulasjonsbehandling.
NOAK vil forenkle
antikoagulasjonsbehandligen.
(5) Aamodt AH, Sandset PM, Atar D, Rusell D. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133:1453-7.
Tromboserisikomodell
CHA2S2-VASc skår
Risiko for slag ved AF
HAS-BLED skår
beregning av risiko for alvorlig blødning under
antitrombotisk behandling ved atrieflimmer
Antikoagulantia på markedet
•
•
•
•
•
Warfarin (Marevan)
NOAK:
Dabigatran (Pradaxa) – direkte trombinhemmer
Rivaroxaban (Xarelto) – direkte faktor Xa hemmer
Apixaban (Eliquis) – direkte faktor Xa hemmer
Marevan
•
•
•
Brukt siden 1954.
Hemmer resirkulering av K-vitamin
Reduserer hjerneinfarkt med 64% hos AF-pasienter vs
placebo.
• Risiko for alvorlig blødning 2-3% og mindre blødning
14% pr år.
• Smalt terapeutisk vindu – hyppige dosejustering og stor
individuell variasjon
Indikasjon antikaogulasjon 1
Klinisk situasjon
Pradax
Xarelto
Eliquis
(dabigatran) (rivaroksaban) (apixaban)
Mraevan
(warrfarin)
Atrieflimmer
Ja
Ja
Ja
Ja
Dyp venetrombose-akutt
Ja
Ja
Ja
Ja
Lunge-embolisme-akutt
Ja
Ja
Ja
Ja
Venøs trombosesekundærprofylakse
Ja
Ja
Ja
Ja
Akutt koronar-syndrom
Nei
Ja
Nei
Nei
Elektrokonvertering
Eget
opplegg
Nei
Eget
opplegg
Ja
Postoprativ profylakse ved
kne- og hoftekirurgi
Ja
Ja
Ja
Ja
Kunstige hjerteklaffer
Nei
Nei
Nei
Ja
Dosering
Merknader
Dabigatran
Pradaxa
RivaRoksaban
Xarelto
Apixaban
Eliquis
Warfarin
Marevan
150 mg x 2
110 mg x 2¹
20 mg x 1
15 mg x 1²
5 mg x 2
2,5 mg x 2³
X 1 daglig om
kvelden
¹≥ 80år.
+ bruk av
verapamil.
Se SPC.
²GFR 1549ml/min
³eGFR 1529ml/min eller 2
av følgende ≥
80år, ≤ 60 kg,
kreatinin ≥
133umol/l
Tid til Cmax
0,5 – 2 timer
2-4 timer
3-4 timer
Cmax ikke
relevant, 4-5 dager
for AK-effekt
Beregning av
varighet av
antikoagulasjonsvirkning
1-3 døgn
1-2 døgn
1-2 døgn
4-5 døgn
T 1/2
12-17 timer
5-9 t yngre
11-13 t
eldre
12 t
21-89 t
Alternativer til Marevan
• Alle NOAK undersøkt vs warfarin hos AFpas.
Hovedendepunkter i studiene:
• Hjerneslag (hjerneinfarkt + hjerneblødning)
og systemisk embolisme
• Alvorlige blødninger
• Mortalitet
Pradaxa
RELY-studien undersøkte 18113 pasienter(6)
Pradaxa 150 mg
RRR vs Marevan
Hjerneslag
Pradaxa 110 mg
RRR vs Marevan
35%
Ingen forskjell
-Hjerneinfarkt
25%
Ingen forskjell
-Hjerneblødning
74%
69%
Alvorlig blødning
Mortalitet
Ingen forskjell
12%
20%
Ingen forskjell
(6)Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.
Pradaxa til eldre
•
•
•
•
RELY: 7258 pas 75 år (40%).
2 subgruppeanalyser:
≥75 år vs yngre
≥ 80 år (n 3027) vs yngre.
Funn:
• Effekt av Pradaxa var samme i alle aldersgrupper.
• Risiko for GI blødninger var økt hos de eldre.
• Reduksjon av hjerneblødning er bevart hos eldre.
Bloomberg artikkel
forsettelse følger
Tallenes tale 2012
Riktig tall er 5.8
(dødsfall der utprøver anga blødning
som primær dødsårsak)
14
Xarelto
ROCKET-AF: 14264 randomoserte Xarelto
20 mg x 1 eller Marevan. Pasienter med
moderat nyresvikt fikk Xarelto 15 mg x 1(7)
Xarelto 20 mg (15 mg) x 1
RRR vs Marevan
Hjerneslag
-Hjerneinfarkt
-Hjerneblødning
Ingen forskjell
Ingen forskjell
33%
Alvorlig blødning
Ingen forskjell
Mortalitet
Ingen forskjell
(7)Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin
in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.
Xarelto hos eldre
Subgruppe analyse:
•6229 pas (44%) 75 år vs yngre.
Funn:
•Ingen forskjell på forebygging slag
•Signifikant økt blødningsrisiko vs warfarin
hos pasienter > 75 år (alle typer kliniske
relevante blødninger).
Eliquis
ARISTOTLE studie: 18201 pas randomisert
til Eliquis 5 mg x 2 vs Marevan(8)
Eliquis 5 mg x 2(2.5 mg x 2)
RRR vs Marevan
Hjerneslag
-Hjerneinfarkt
-Hjerneblødning
21%
Ingen forskjell
49%
Alvorlig blødning
31%
Mortalitet
11%
(8)Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators.
Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.
Eliquis hos eldre
Subgruppe analyse:
•2850 pas (31%) 75 år.
Funn:
•Ens funn for eldre som for yngre på alle
hovedendepunkter.
Ulovlig markedsføring av Eliquis
Legemiddelverket 9. januar 2015
Legemiddelverket reagerer på brosjyre om doseringsinformasjon for det blodfortynnende
legemidlet Eliquis som Pfizer og BMS har distribuert til legekontor.
- Vi mener brosjyren er ubalansert med hensyn til nytte og risiko. Den tar for seg en rekke
positive egenskaper ved Eliquis, men inneholder for eksempel ingen tydelig informasjon om
hvilke pasienter som ikke skal ha preparatet, sier Bente Jerkø, seniorrådgiver i
Legemiddelverket.
Advarsler, bivirkninger og forsiktighetsregler blir heller ikke omtalt på noen tydelig måte.
All sikkerhetsinformasjon er kun tilgjengelig med liten skrift i preparatomtalen bakerst i
brosjyren.
Pfizer og BMS har nå mottatt forhåndsvarsel om den ulovlige markedsføringen, og må
umiddelbart slutte å distribuere brosjyren.
- Dette er ikke første gang Pfizer og BMS gir ut informasjon om Eliquis i strid med
legemiddelforskriften. Dersom de fortsetter å markedsføre Eliquis utenfor regelverket vil de
få reklameforbud, sier Jerkø.
NOAK hos eldre: Meta-analyse
av randomiserte studier(9)
• Pasienter ≥ 75 år hadde ikke flere
blødninger enn pasienter behandlet med
warfarin, LMWH(low-molecular-weight
heparin), aspirin og placebo.
• Pasienter ≥ 75 år hadde lik eller større
effekt
(9) Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip G.Y.H. New oral anticoagulanys in elderly
adults: Evidence from a meta-analysis of randomized trial. JAGS 62:857-864,2014
Begrensninger(9)
• Pasientene i de randomiserte studiene er
friskere, har mindre komorbiditet, bedre
fysisk og kognitiv funksjon og mindre
polyfarmasi enn en typsik eldre populasjon i
vanlig praksis.
• Foreligger ikke direkte sammelignende
studier for NOAK.
NOAK
Marevan
Ingen monitorering.
Ingen matinteraksjoner
Færre legemiddelinteraksjoner
Følge opp og evt dosejustere i forhold
til: Nyrefunksjon, alder, leverfunskjon.
Monitorering - INR
Matinteraksjoner
Mange legemidelinteraksjoner
Pradaxa må ha egen dosett
Xarelto må taes med mat
Compliance-x1 vs x 2?
Ikke antidot
Antidot
Bruk av DOAK og warfarin i
Norge
Antall
brukere i
2012
Antall
brukere i
2013
Dødsfall
pr. 10 000
brukere
2013
Dabigatran
4102
13 871
6
Rivaroksaban
1332
13 404
7
Apiksaban
335
2 253
5
Warfarin
94709
87 944
2
Totalt
100478
117472
-
Salg av antikoagulasjonsmidler
Definerte døgndoser (DDD)/måned
2 500 000
Apiksaban
Warfarin
Dabigatran
Rivaroksaban
2 000 000
1 500 000
1 000 000
500 000
13
/1
31
/2
13
/3
13
/4
13
/5
13
/6
13
/7
13
/8
13
/9
13
/1
0
13
/1
1
13
/1
2
14
/1
14
/2
14
/3
14
/4
14
/5
14
/6
14
/7
14
/8
14
/9
14
/1
0
14
/1
1
14
/1
2
0
År/måned
Farmastat
Antall rapporter og dødsfall i 2013
120
107
Antall rapporter
Alvorlige
Fatale
100
80
72
63
60
46
42
40
40
20
21
9
9
0
Warfarin
Dabigatran
Rivaroksaban
4
4
1
Apiksaban
Dødsfall første halvår 2014
Amerikanske data
Incidence rate
per 1,000 person-years
Adjusted hazard
ratio
(95% CI)
Pradaxa
Warfarin
(dabigatran)
Ischemic stroke
11.3
13.9
0.80 (0.67-0.96)
Intracranial
hemorrhage
3.3
9.6
0.34 (0.26-0.46)
Major GI bleeding
34.2
26.5
1.28 (1.14-1.44)
Acute MI
15.7
16.9
0.92 (0.78-1.08)
Mortality
32.6
37.8
0.86 (0.77-0.96)
Basert på 160 000 pasienter, FDA
Råd ved forskrivning av NOAK
• Kontraindisert/forsiktighet: Redusert
nyrefunskjon, økt blødningsrisiko, leversykdom.
Derfor:
• Før oppstart og ved komplikasjoner/oppfølging
mål:
Kreatinin, eGFR, HgB, trombocytter,
ALAT og gamma-GT.
Årlig måling av kreatinin og eGFR.
Hyppigere ved kjent nedsatt nyrefunksjon,
skrøpelighet og polyfarmasi
Nyrefunksjon
• Vær oppmerksom på at nyrefunksjonen kan
reduseres i betydelig grad ved interkurrent
sykdom hos risikopasienter (diabetes,
hypertensjon, hjertesvikt, eldre) og hos
pasienter med allerede kjent redusert
nyrefunksjon,
eGFR eller “reell”GFR
• Beregning av medikamentdosering
• Må man bruke den absolutte verdien ("reell
GFR") der også beregnet kroppsoverflate
basert på høyde og vekt inngår
• I praksis har dette liten betydning dersom
kroppsstørrelsen er noenlunde normal
• Hvis eGFR < 60 bør det taes hensyn til
kroppsstørrelse og reell GFR brukes.
Justering av estimert GFR (eGFR) i forhold til
kroppsstørrelse (basert på kroppsoverflate, BSA)
Eksempler
Estimert
GFR
Reel GFR
Konsekvens
=eGFRxBSA/1
73
Kvinne 160 cm 45
kg BSA = 1.41 m2
59
mL/min/1.73
m2
59 x 1.41/1.73
= 48.1 mL/min
Reell GFR<50 mL/min.
Dosereduksjon må vurderes
avhengig av medikament.
Kvinne 160 cm 45
kg BSA = 1.41 m2
35mL/min/1.
73m2
35 x 1.41/1.73
=28.5 mL/min
Reell GFR<30 mL/min.
Dosereduksjon eller
kontraindikasjon avhengig
av medikament.
49 x 2.21/1.73
= 62.6 mL/min
Reell GFR > 50 mL/min.
Vurder om pasienten skal
behandles med normal dose
(ikke redusert)
Mann 185 cm 95
kg BSA = 2.21 m2
49
mL/min/1.73
m2
eGFR kalkulator i NEL
brukt på kasustikk 1
•
•
•
•
Kreatinin 90
Høyde 155
Vekt 50 kg
Kasustikk 1 som er 91 år gammel
• eGFR
52 mL/min/1.73m2
• Reell GFR 44 mL/min
• Dose Pradaxa, Xarelto, Eliquis?
Kasustikk 1
eGFR
52 mL/min/1.73m2
Reell GFR 44 mL/min
91 år og 50 kg
Dosering
Merknader
Dabigatran
Pradaxa
RivaRoksaban
Xarelto
Apixaban
Eliquis
150 mg x 2
110 mg x 2¹
20 mg x 1
15 mg x 1²
5 mg x 2
2,5 mg x 2³
¹≥ 80år.
²GFR 15-49ml/min ³eGFR 15-29ml/min
+ bruk av verapamil.
eller 2 av følgende ≥
Se SPC.
80år, ≤ 60 kg, kreatinin
≥ 133umol/l
Kasustikk 2
• Kvinne 84 år gammel. Bor sammen med sin mann
i enebolig I Lillestrøm. Ingen offentelig hjelp.
Hypertensjon. Atrieflimmer. Pacemaker pga AV
blokk. Tarmkreftopr. 2012. Mitralinsuff.
• Oktober 2014 bytte fra Marevan til Xarelto pga at
hun ikke ønsket å gå så ofte til kontroll og at hun
hadde betydelig hårtap som sannsynlig var
forbundet med Marevan.
Kasustikk 2
• November 2014 innlagt AHUS akutt pga av
hø sidig hjerneblødning.
• Min feil?
• Hvordan vil dere behandle denne pasienten
videre mht antikoagulasjon?
Kasustikk 2
Utskrevet med fortsatt antikoagulasjon med
NOAK, men byttet til Eliquis. Angitt i epikrise
at dette gir mindre blødningsfare.
Normal dose 5 mg x 2.
Kasustikk 2
• Første kontroll etter utskrivelse
• Hun hadde ikke startet med Eliquis fordi
hun ville snakke med meg!
• Kreatinin 135.Høyde 167. Vekt 58 kg.
eGFR 32 og reell GFR 31.
• Dosereduksjon?
Kasustikk 2
Kreatinin 135.Høyde 167.Vekt 58 kg
eGFR 32 og reell GFR 31
Dosering
Merknader
Dabigatran
Pradaxa
RivaRoksaban
Xarelto
Apixaban
Eliquis
150 mg x 2
110 mg x 2¹
20 mg x 1
15 mg x 1²
5 mg x 2
2,5 mg x 2³
¹≥ 80år.
²GFR 15-49ml/min ³eGFR 15-29ml/min
+ bruk av verapamil.
eller 2 av følgende ≥
Se SPC.
80år, ≤ 60 kg, kreatinin
≥ 133umol/l
Meld bivirkninger
• NOAK er på legemiddelverkets
overvåknigsliste.
• Meld til RELIS.
• Meld både blødninger og
terapisvikt(tromboembolisme).
• Beskriv den kliniske sitajsonen omkring
bivirkningen, og angi resultater av
blodprøver som foreligger.
Kasustikk
• CHADS-VASc 6.
• HASBLED 2.
• Behandling?
Er de nye kostene bedre enn de
gamle?
Regelmessig oppfølging
Revurder indikasjon
Husk NOAK og
nyrefunksjon (obs!
tynne pasienter)
Takk for
oppmerksomheten!