nye orale antikoagulasonsmidler NOAC

target specific oral antikoagulants
TSOAC
nye orale antikoagulasonsmidler
NOAC
Peter Meyer
Avd. for blod- og kreftsykdommer SUS
target specific oral antikoagulants
direkte trombin hemmer
Dabigatranetexilat Pradaxa®
direkte F Xa hemmere
Rivaroxaban Xarelto®
Apixaban Eliquis®
koagulasjonskaskade
TISSUE
THROMBOPLASTIN
CONTACT AC TIVATION
INTRINSIC
EXTRINSIC
XII
PRE-K
XI
VII
HMWK
IX
PF-3
VIII
INR
APTT
COMMON
PF-3
X
Vit. K antagonister
V
THROMB IN
II
FIBRIN
Faktor XIII
stabiliserer
Apixaban Rivaroxaban
FIBRIN
Dabigatran
farmakologiske egenskaper
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
hemmer
trombin
F Xa
F Xa
start effekt
1-3 t
2-4 t
1-3 t
term. t 1/2
15 t
9t
12 t
prot. binding
35%
95%
87%
metabolisering
20%
66%
25%
urinekskresjon
85%
66%
25%
farmakologiske egenskaper
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
CYP P450
metabolisme
0
ja
ja
P-gp avhengig
ja
nei
ja
interaksjoner
Protonpumpe
hemmere
Amiodaron
Verapamil
Azoler
HIV protease
hemmere
Klaritromycin
Azoler
HIV protease
hemmere
leverfunksjon
kontraindikasjon
ALAT 2 x over
øvre
normalverdi
Child Pugh C
Child Pugh C
dosejustering
GFR < 50
GFR < 30
GFR < 15
bivirkninger
Dabigatran
Pradaxa
Rivaroxaban
Xarelto
Apixaban
Eliquis
blødninger
diarré kvalme 20%
levertoksisitet
blødninger
anemi
levertoksisitet
blødninger
indikasjoner i Norge
F Xa hemmer
Rivaroxaban (Xarelto®), Apixaban (Eliquis®)
trombinhemmer
Dabigatran (Pradaxa®)
tromboseprofylakse
etter elektiv hofte- eller kneproteseoperasjon
nonvalvulær atrieflimmer
sekundærprofylakse dyp venetrombose, lungeemboli
randomiserte studier
studier ved akutt dvt/lungeemboli med Warfarin som komparator
studie
n
varighet
utprøvde
medikament
dvt/pe residiv
alvorlig
blødning
med. vs komparator
per 100 personår
RECOVER
2564
6 mnd
EINSTEIN DVT 3,6,12 mnd
3449
LMWH/Dabigatran
150 mg
2,4 – 2,1
1,6 – 1,9
Rivaroxaban
15 mg x 2 3 uker
deretter 20 mg x1
2,1 – 3,0
0,8 – 1,2
EINSTEIN PE
4832
3,6,12 mnd
Rivaroxaban
15 mg x 2 3 uker
deretter 20 mg x1
2,1 – 1,8
1,1 – 2,2
p= 0,003
AMPLIFY
5395
6 mnd
Apixaban
10 mg x 2 1 uke
deretter 5 mg x 2
2,3 – 2,7
0,6 – 1,8
p= 0,001
REMEDY
2866
maks. 36
mnd
Dabigatran 150 mg
1,8 – 1,3
0,9 – 1,8
studier ved nonvalvulær atrieflimmer med
Warfarin som komparator
utprøvde
medikament INR
2-3
%
cerebral
ischemi
systemisk
emboli
alvorlig
blødning
mortalitet
medikament vs Warfarin per 100 personår
1
Dabigatran
110 mg
150 mg
64
1,53 – 1,69
1,11 – 1,69
2,71- 3,36*
3,11- 3,36
3,64-4,13
2
Rivaroxaban
20 mg
58
2,12 – 2,42
3,60 – 3,45
1,87 – 2,21
3
Apixaban
5 mg x 2
66
1,27 – 1,6*
2,13 – 3,09*
3,52 – 3,94
* signifikant
1: RELY
n=18113
2: ROCKET AF
n=14266
3: ARISTOTLE
n=18201
metanalyse: 3 studier ved
nonvalvulær atrieflimmer med
Warfarin som komparator 50 578 pts.
metanalyse: 3 studier ved
nonvalvulær atrieflimmer med
Warfarin som komparator 50 578 pts
konklusjon:
like effektiv ved VTE og AF
muligens mindre hyppig blødninger
fordeler
ikke INR monitorering
fast dose
begrensninger
ikke godkjent ved pasienter med
kreft, graviditet, kunstige hjerteklaffer
obs! nyrefunksjon dabigatran
ingen monitorering av effekt mulig
ingen sikker antidot
monitorering med INR og aPTT?
Dabigatran
øker aPTT dårlig dose-respons
INR lite følsom
Rivaroxaban, Apixaban
INR høy ved veldig høy dose
aPTT ikke følsom
INR og aPTT ikke brukbar til monitorering
2 metanalyser
ved venøs trombemboli
blødningskomplikasjoner ved TSOAC metanalyse
Castellucci: JAMA 2014, 312; 1122
Hulle: J Thromb Hemost 2014, 12; 320 - 28
hvor hyppig er bivirkninger i den
virklige verden uten studier?
Larsen: JACC 2013, 61; 2264-73
Every «day clinical practice» post approval nationwide
clinical cohort
fra dansk reseptregister og dansk pasient register
Larsen JACC 2013, 61; 2264 - 73
Larsen JACC 2013, 61; 2264 - 73
”Real life” medicare register Dabigatran
Graham, Circulation 2015, 131; 157
N = 67 207 Dabigatran vs. N = 67 207 Warfarin
37 587 person år
relativ risiko
intrakraniell blødning 0,34 (0,26-0,46)
større GI-blødning 1,28 (1,14-1,44)
mors 0,86 (0,77-0,96)
Graham, Circulation 2015, 131; 157-164
Graham, Circulation 2015, 131; 157-164
Graham, Circulation 2015, 131; 157-164
konklusjon 1
ved AF har Dabigatran
mindre mortalitet
mindre intrakranielle blødninger
mer gastrointestinale blødninger
sammenlignet med Warfarin
hvor farlig er intrakranielle blødninger
ved TSOAC?
Alonso: Stroke 2014, 45; 2286-91
Data fra
Health care utilisation claims Truven Health
Commercial Claims Database
2391 innleggelser med intrakranielle blødninger
Alonso: Stroke 2014, 45; 2286 - 91
Alonso, Stroke 2015, 45; 2286-91
konklusjon 2
Dabigatran ved non valvulær atrieflimmer
intrakranielle blødninger har samme
mortalitet
sammenlignet med Warfarin
konklusjon 1
ved AF har Dabigatran
mindre mortalitet
mindre intrakranielle blødninger
mer gastrointestinale blødninger
sammenlignet med Warfarin
hemostatika til reversering av orale
antikoagulansmidler
Octaplas®: fersk frossen plasma FFP
alle faktorer
Octaplex®: 4factor prothrombin complex concentrate
PCC
faktorer II, VII, IX, X, prot. C, S, Z
Feiba®: activated prothrombin complex concentrate aPCC
faktorer II, VIII, IX, X, aFVII, FVIII bypassing activity
Novoseven®: recombinant aktivert F VII
rFVIIa
antidot ved alvorlige blødninger
usikker effekt !
Rivaroxaban, Apixaban
Octaplex 4fPCC 50E/kg
Dabigatran
Feiba aPCC 80E/kg
Siegal: Eur Heart J (2013) 34, 489-500
Dabigatran reversjon
in vitro aPCC korrigerer trombin dannelse
ex vivo aPCC korrigerer trombin dannelse
in vivo PCC og aPCC korrigerer trombin dannelse
in vivo PCC korrigerer ikke aPTT
case reports ved alvorlige blødninger:
4
1
1
1
pts. FFP, PCC, r FVIIa uten effekt
pt. FFP, rFVIIa, cryoprecipitat uten effekt
pt. FFP, PCC, rFVIIa uten effekt
pt. FFP, cryoprecipitat, PCC, trc uten effekt
2 pts. FFP, trc med effekt
1 pt. FFP, cryoprecipitat, PCC, trc med effekt
Bør leses når det brukes NOAC/TSOAC
?
Informasjon om warfarin og de direkte
virkende perorale antikoagulasjonsmidlene
dabigatran, rivaroksaban og apixaban
Nasjonal rådgivende spesialistgruppe innen
antikoagulasjon
Versjon: 2.2 april 2015
metanalyse: 3 studier ved
nonvalvulær atrieflimmer med
Warfarin som komparator 50 578 pts.
metanalyse: 3 studier ved
nonvalvulær atrieflimmer med
Warfarin som komparator 50 578 pts
pris per behandlingsdag
warfarin
Marevan
7,5 mg
dabigatran
Pradaxa
2 x 110 mg
rivaroxaban
Xarelto
10 mg
Apixaban
Eliquis
2 x 5 mg
3,75 NOK
25 NOK
21,8 NOK
31 NOK
Apixaban reversjon
in vitro PCC øker trombin dannelse
Rivaroxaban reversjon
ex vivo PCC og rFVIIa ineffektiv, aPCC
reverserer Rivaroxaban effekt
ex vivo aPCC korrigerer trombin dannelse
in vivo PCC reverserer aPTT
nye orale antikoagulansmidler
bare velstand?
Takk for oppmerksamheten!