1. No category

Nye antikoagulanter
Hva vet vi fra før?
Hva viser studiene?
Presentasjonen bygger stort sett på arbeid og etterarbeid med
utgangspunkt i en kommentarartikkel i Tidsskriftet nr 4 2013
http://tidsskriftet.no/article/2973472
Nye antikoagulantia – bør vi ha litt kaldt
vann i blodet?
Roar Dyrkorn, Avd. for klinisk farmakologi
Pål-Didrik Hoff Roland, legemiddelrådgiver, RELIS Midt-Norge
Bør vi skynde oss langsomt?
•
De nye antikoagulasjonsmidlene, faktor II-hemmeren dabigatran
(Pradaxa®) og faktor X-hemmerne rivaroksaban (Xarelto®) og
apiksaban (Eliquis®), representerer et nytt behandlingsprinsipp.
•
De er etterlengtede alternativer til 50-åringen warfarin (Marevan ®),
som fram til nå har hatt en enerådende stilling i dette
terapisegmentet.
•
Markedsføringen av de nye midlene har – slik vi ser det – hatt
hovedfokus på tre antatte fordeler i forhold til warfarin:
• standardisert dosering («one size fits all»)
• fravær av interaksjonsproblemer
• og frihet fra INR-monitorering.
•
Er det slik, og er dette fordelaktig?
Hva vet vi fra før?
Fenotype= haplotype + ikke genetiske faktorer
Bengtson
TDM 2004
serum concentration (µmol/L)
Serumkonsentrasjon
av lamotrigin fordelt på dose
70
60
50
40
30
20
10
0
0
200
400
600
daily dose (mg)
n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)
800
1000
Vanlig INR målsetting er 2 - 3
Fig. 1 Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for patients at moderate or high risk of stroke
CHADS 2 ≥ 2 by level of warfarin control.
Christopher Ll. Morgan , Phil McEwan , Andrzej Tukiendorf , Paul A. Robinson , Andreas Clemens , Jonathan M. Plumb
Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control
6,108 patients with NVAF were identified. 2,235 (36.6%) of these patients had five or more INR readings and
of these 486 (21.7%) had CHADS2 score > or = 2. There was significant improvement in time to stroke event
in those patients with INR control of greater than 70% of time in therapeutic range (2.0 to 3.0) compared with
the non-warfarin treatment group. Overall survival was significantly improved for all warfarin treated groups
with INR control of greater than 40% of time in range.
http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016
Thrombosis Research Volume 124, Issue 1 2009 37 - 41
Store randomiserte studier
RE-LY
N=18113
Pradaxa®
Dabigatran
Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-51.
ROCKET-AF
N=14264
Xarelto®
Rivaroksaban
Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.
N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91.
ARISTOTLE Eliquis®
N=18201
Apiksaban
Granger CB, Alexander JH et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.
AVERROES Apiksaban (vs. ASA) Eliquis®
N=5599
Connolly SJ, Eikelboom J et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2011; 364(9): 806-17.
Virkesteder i koagulasjonskaskaden
XII
a
XII
XI
VII
a
XIa
T.F.
IXa
IX
Warfarin
VIIIa
Xa
X
Rivaroksaban
Apiksaban
Dabigatran
Va
II
Fibrinogen
Fibrin
IIa
VII
Blødning
Blodpropp
Warfarinpasienter: 2<INR<3
RE-LY: 64%
ROCKET AF: 55%
ARISTOTLE: 62%
Median 67%
Median: 58%
Median: 66%
TTR = Tid i terapeutisk område
(skravert)
Hvordan ser da +46% ut?
Pradaxa® - blødningsprofil versus warfarin
www.pradaxa.no/om_pradaxar/effekt_og_sikkerhet/
RE-LY
Wallentin L, Yusuf S et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with
warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke
prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;
376(9745): 97583.
ARISTOTLE
Wallentin L, Lopes RD, Alexander J, et al. Efficacy and safety of apixaban
compared with warfarin at different levels of INR control for stroke prevention in
atrial fibrillation. European Society of Cardiology, Update in Clinical Trial Session,
Paris, 2011.
RE-LY – Dabigatran (Pradaxa®)
RE-LY: Slag og emboli
RE-LY: Blødninger
Slag og emboli (ARISTOTLE)
TTR: 2<INR<3
Serumkonsentrasjon av
lamotrigin fordelt på dose
Engage
RE-LY
Aristotle
Rocket AF
Morgan CL, McEwan P et al. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with
varying levels of INR control. Thromb Res 2009; 124(1): 37-41.
Warfarin: Bivirkninger & dødsfall
Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk
Indikasjoner
•
•
Pradaxa (dabigatran) 110 mg og 150 mg: Indikasjoner:
110 mg og 150 mg: Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-klaffeassosiert
atrieflimmer med én eller flere av følgende risikofaktorer; tidligere slag, TIA, eller systemisk emboli, venstre
ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40%, symptomatisk hjertesvikt ≥NYHA klasse 2, alder ≥75 år, alder ≥65 år og
én av følgende: Diabetes, koronarsykdom eller hypertensjon. 75 mg og 110 mg: Primær forebygging av
venøs tromboembolisk sykdom (VTE) hos voksne som har gjennomgått elektiv total hofteprotesekirurgi eller
total kneprotesekirurgi.
•
•
Xarelto (rivaroksaban)
2,5 mg: Administrert sammen med acetylsalisylsyre (ASA) alene, eller sammen med ASA og klopidogrel
eller tiklopidin, er indisert til forebygging av aterotrombotiske hendelser hos voksne pasienter etter
hendelser med akutt koronarsyndrom med forhøyede verdier av biomarkører for hjertet. 10 mg:
Forebygging av venøs tromboembolisme (VTE) hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller
kneprotesekirurgi. 15 mg og 20 mg: Forebygging av slag og systemisk emboli hos voksne med ikkeklaffeassosiert atrieflimmer med én eller flere risikofaktorer, slik som kongestiv hjertesvikt, hypertensjon,
alder ≥75 år, diabetes mellitus, tidligere slag eller forbigående iskemisk anfall. Behandling av dyp
venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE), og forebygging av tilbakevendende DVT og LE hos voksne. For
LE-pasienter som er hemodynamisk ustabile, se Forsiktighetsregler.
•
•
Eliquis (apixaban)
Tabletter 2,5 mg: Forebygging av venøs tromboembolisk sykdom (VTE) hos voksne pasienter som har
gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi. Tabletter 2,5 og 5 mg: Forebygging av slag og systemisk
embolisme hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF) med én eller flere risikofaktorer,
slik som tidligere slag eller transitorisk iskemisk anfall (TIA), alder ≥75 år, hypertensjon, diabetes mellitus,
symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse ≥II).
Kilde: www.felleskatalogen.no (14.11.2013)
• Standardisert dosering: ”One size fits all”
–
–
•
Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban har alle halveringstider som er langt
kortere enn warfarin (T ½ 40t), hhv 12, 5-13 og 12 timer
Noe som betyr at en relativt kortvarig forglemmelse – i motsetning til slik det er
for warfarin – kan være ensbetydende med terapisvikt.
Fravær av interkasjoner ?:
–
–
De nye midlene unntatt dabigatran er substrater for cytokrom P-450-enzymet
som kalles CYP3A4 og alle tre er substrater for den cellulære effluks-pumpen Pglykoprotein (5).
Dette betyr at både dabigatran, rivaroksaban og apiksaban er sårbare for både
potensielt farlige effektøkninger og effektreduksjoner i nærvær av hemmere eller
induktorer
Ensymet CYP3A4
INDUKTORER
•
•
•
•
•
Tegretol ® Karbamazepin®
Johannesurt
Epinat® = Fenytoin
Fenemal® = Fenobarbital
Rifampicin
HEMMERE (de viktigste!)
•
•
•
•
•
•
•
•
Cardizem ® = diltiazem
Verakard ® = verapamil
Abboticin ® = Ery-Max ® =
erytromycin,
Klacid ® = klaritromycin
Diflucan ®= flukonazol2,
Flere konazoler = soppmedisiner
Anti-Hiv-medisiner
Grapefrukt-juice
Hemmere hemmer også P-gp
Induktorer induserer også P-gp
Efflukspumpen
P-glycoprotein
ABC
transporters
Hva er P-gp?
P-glycoprotein 1 (P-gp)
er en transmembran
efflukspumpe som blant
annet finnes i
enterocytter i
tynntarmen, hepatocytter,
i de proksimale tubulære
cellene i nyrene og i
blod/hjernebarrieren.
P-gp vil alltid pumpe
kroppsfremmede
substanser i den retning
som beskytter kroppen,
dvs ut til tarm, ut i urin
og tilbake til blodet i
blod/hjernebarrieren
http://images.medscape.com/
Clinical relevance of drug efflux pumps in the gut
Shingen Misaka, Fabian Müller, Martin F Fromm
Institute of Experimental & Clinical Pharmacology & Toxicology, Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany
P-glycoprotein (P-gp), BCRP and MRP2 are the three
major intestinal drug efflux pumps.
Efflux pump function reduces absorption of orally
administered drugs.
Modification of intestinal P-gp function causes drug–
drug interactions.
Inhibition of intestinal P-gp increases bioavailability of
certain drugs.
Current Opinion in Pharmacology
Volume 13, Issue 6 , December 2013, Pages 847–852
Fra apotekenes info- kampanje NB2013
•
Antidot?
–
–
–
•
Ingen av de nye antikoagulajonsmidlene har tilgjengelige antidot
WARFARIN: i tillegg til Vitamin K forskes det på bruk av fersk frosset plasma,
protrombin complex konsentrat (PCC)
FDA har utpekt substansen r-antidot = andexanat alfa som
gjennombruddsterapi, noe som sannsynligvis vil framskynde
godkjenningsprosessen. Andexanat alfa kan binde seg direkte til faktor 10A
hemmerne rivaroxaban og apixaban
Ebrigt J/Mousa S A, Clin Appl Thromb Hemost. 2014 Aug 12
Nyrefunksjon:
–
–
–
–
–
–
–
De aktive substansene uskilles i varierende grad via nyrene:
Dabigatran (Pradaxa®) 85 %
Rivaroksaban (Xarelto®) 33%
Apixaban (Eliquis®) 25%
Edoxaban 50 %
Alle de tre nye midlene er altså mer eller mindre avhengig av god
nyrefunksjon og derfor må alle potensielle pasienter bl.a. få utredet
nyrefunksjonen ved kreatinin og GFR.
NYREFUNKSJON
Proteinbinding
Eldre med redusert
albuminnivå; redusert
proteinbinding
Normal proteinbinding
Serumkonsentrasjonsanalyse; fritt + bundet
Fritt
Bundet
26.05.2015
American Heart Association: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Mar 19.. [Epub ahead of print]
•
Frihet fra INR- monitorering:
–
–
•
Fravær av regelmessige kontroller/monitorering kan føre til mangelfull
etterlevelse og økt forekomst av terapisvikt
Mange av de eldre warfarinbrukerne er multimorbide (hypertensjon,hjertesvikt,
diabetes m.m.) noe som tilsier mange årlige kontroller hos fastlegen, uavhengig
av warfarin bruk
Etterlevelse?:
–
Vi mangler så langt data om etterlevelse ved terapi med de nye
antikoagulasjonsmidlene, men fra andre studier med profylaktisk medisinering,
som for eksempel med statiner og antihypertensiva, vet vi at halvparten eller
flere av pasientene spontant slutter å ta sine medisiner i løpet av relativt kort tid
hvis de ikke stimuleres jevnlig
Hov I, Bjartnes M, Slørdal L et al. Tas legemidler som foreskrevet? Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 418-22.
Vanlig INR mål 2 - 3
Fig. 1 Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for patients at moderate or high risk of stroke
CHADS 2 ≥ 2 by level of warfarin control.
Christopher Ll. Morgan , Phil McEwan , Andrzej Tukiendorf , Paul A. Robinson , Andreas Clemens , Jonathan M. Plumb
Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control
6,108 patients with NVAF were identified. 2,235 (36.6%) of these patients had five or more INR readings and
of these 486 (21.7%) had CHADS2 score > or = 2. There was significant improvement in time to stroke event
in those patients with INR control of greater than 70% of time in therapeutic range (2.0 to 3.0) compared with
the non-warfarin treatment group. Overall survival was significantly improved for all warfarin treated groups
with INR control of greater than 40% of time in range.
http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016
Thrombosis Research Volume 124, Issue 1 2009 37 - 41
• Plasmakonsentrasjonen av dabigatran ble målt hos 9183 av
de over 18113 pasienten som var med i multisenterstudien
RELY og blant disse fant man:
– 112 slag/systemisk emboli (1,3 %)
– 323 alvorlige blødninger (3,8 %)
• Plasmakonsentrasjonen av dabigatran varierte med mer enn
5 gangen
New York Times. Unsealed Court Documents in Pradaxa Case:
http://www.nytimes.com/interactive/2014/02/05/business/pradaxa-doc-viewer.html
Viktigste risikofaktorer:
– Høy alder, 65 % økning av plasmakonsentrasjonen ved alder
> 75 år i forhold til de som var < 65 år
– Nedsatt nyrefunksjon, CrCl 50 -80 ml/min ga økning i
plasmakonsentrasjonen på snitt 47 % mot de med CrCl på >
80 ml/min
– Å være kvinne økte plasmakonsentrasjonen med 30 % i snitt
i forhold til menn
– Vekt , spesielt < 50 kg , plasmakonsentrasjonen økt med hhv
21 % og 53 % ved vekt 50-80kg og over 100 kg
Dette visste Boehringer Ingelheim i 2009, men det ble først publisert i 2013.
Major bleeding event (left) and ischemic stroke/systemic embolic event (right)
versus trough dabigatran plasma concentration in atrial fibrillation patients by
age (65, 75, and 85 years). Covariates include sex, prior stroke, and diabetes.
Conc. ¼ concentration.
Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 4, 2014
2014 by the American College of Cardiology Foundation
Dose eller
serumkonsentrasjon?
Alvorlig blødning
Slag/emboli
Begge dabigatrandoseringer varierte med >5x
Reilly PA, Lehr T et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the
frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized
Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014; 63(4): 321-8.
British Medical Journal
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4517 (Published 23 July 2014)
Thomas J Moore, senior scientist1,
Michael R Cohen, president 1,
Donald R Mattison, chief medical officer23
1Institute
for Safe Medication Practices, 200 Lakeside Drive, Suite 200, Horsham, PA 19044, USA
Sciences International, Ottawa, ON, Canada
3University of Ottawa, Ottawa
2Risk
•
Most absolute differences between dabigatran and warfarin were less
than 1% a year.
•
For example, compared with warfarin 150 mg dabigatran reduced
ischaemic strokes by 0.28% (1.2% v 0.92%) and major bleeds by
0.25% (3.36% v 3.11%) but increased the number of myocardial
infarctions by 0.21% (0.53% v 0.74%).
•
Because of the large sample size most of these small differences were
statistically significant. However, with a largely unblinded trial in 951
centres spread across 44 countries, it was not clear whether differences
of a fraction of 1% a year were clinically relevant.
Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 6, Number 5, october 2014
Serumkonsentrasjonsmålinger?
•
Det foreligger nå metoder for serumkonsentrasjonsmålinger av
dabigatran, rivaroksaban, apixaban (og edoxaban kommer)
•
De ligger nesten i samme måleområde: 5 – 500 ng/ml
•
Kan sannsynligvis settes opp i samme metode
•
Vår avdeling har analysene under utvikling
•
St. Olavs Hospital og Diakonhjemmet har:
–
–
–
Dabigatran, 100-400 nmol/L (50-200 ng/ml) fastende prøve 12- 24 timer
Rivaroksaban, 50-400 nmol/L (20-200 ng/ml) fastende
Apiksaban , 50-400 nmol/L (25-200 ng/ml), fastende
The British Society of Haematology
og
The International Society of Thrombosis and Haemostasis
• Foreslår 8 grunner for serumkonsentrasjonsmålinger:
1.
Overdose
2.
Eldre, spesielt de med komorbiditet
3.
Ved skifte av OAK
4.
Kroppsvekt i ytterkant
5.
Nedsatt nyre eller leverfunksjon
6.
Risiko for interaksjoner
7.
Kontroll av etterlevelse
8.
For å måle antikoagulasjonsaktivitet f. eks. før kirurgi
Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 6, Number 5, october 2014
NOAKs vs warfarin
Bivirkninger & dødsfall
2013 og 2014
Brukere
2014 (2013)
Rivaroksaban
20809 (13424)
Dabigatran
15363 (13878)
Apiksaban
8647 (2260)
Warfarin
77768 (87979)
Sum 122579
Meldinger
totalt
2013
Dødelige
2013
Meldinger
totalt
2014
Dødelige
2014
107
9
103
14
64
10
49
9
4
1
28
7
47
21
57
33
222
41
237
63
Det store flertall er over 75 år og dør av blødning!
Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk
Flere studier viser nå at dabigatran/Pradaxa ® har
større risiko for blødning enn warfarin/Marevan®
ved alder over 75 år, mest mage/tarm blødninger
•
N Engl J Med 2009 Sep 17;361(12):1139
•
Circulation 2011 May 31;123(21):2363, J Am Geriatr Soc 2014
May;62(5):857
•
Gastroenterology 2013 Jul;145(1):105, Am J Cardiol 2014 Mar
15;113(6):1066
•
JAMA Intern Med 2015 Jan 1;175(1):18
Hva må du ta stilling til?
Dosering?
Kjønn, alder, vekt, nyrefunksjon
Interaksjoner?
P-glykoprotein og CYP3A4
Monitorering?
Serumkonsentrasjonsbestemmelse (initialt eller rutinemessig)
Pasientoppfølging
Etterlevelse?
Kort halveringstid (nye har virketid 1-2 døgn)
Antidot (kun for warfarin - foreløpig)
Profylaktisk behandling (ingen stimulering)
RELIS
Alle bivirkninger bør meldes: www.relis.no/meldeskjema
Alle spørsmål er interessante: www.relis.no/spm
American Heart Association: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Mar 19.. [Epub ahead of print]
Real-World Data, s 7
Large phase III trials have consistently demonstrated that
benefit-to-risk profile of the NOACs for treatment of VTE
and for stroke prevention in AF is more favorable than that
of warfarin.
Because of the stringent inclusion and exclusion
criteria inherent to such trials, however, it remains uncertain
whether the findings apply to real-world patient populations.
IS-2050
De nye perorale antikoagulasjonsmidlene er
kontraindiserte ved mekaniske hjerteventiler og
kontraindiserte eller skal brukes med
forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon og ved
mistanke om blødning/økt blødningsrisiko
og/eller leversykdom.
Det anbefales derfor å analysere kreatinin og
eGFR, samt hemoglobin, trombocytter, ALAT
og bilirubin før oppstart og ved eventuelle
komplikasjoner/bivirkninger.
Ved norske sykehus er det for tiden ingen
laboratorieanalyse som kan måle effekten av
de nye antikoagulasjonsmidlene. Den enkelte
lege må derfor følge opp pasientene og
eventuelt endre doseringen i takt med
endringer i pasientens kliniske situasjon (alder,
interagerende legemidler, nyrefunksjon).
”Never give up”
Nok en gang takk for oppmerksomheten !
26.05.2015
Avd. for klinisk farmakologi
www.stolav.no/farma