1 Nåværende og fremtidig behandling med biologiske legemidler
Nåværende og fremtidig behandling med biologiske legemidler: Interaksjon mellom ulike faktorer som bidrar til kronisk intestinal inflammasjon – fra et gastroenterologisk synspunkt Luminale mikrobielle antigener Genetisk disposisjon IBD Immun respons Jørgen Jahnsen Miljøfaktorer Sartor, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 390-407 Tarmslimhinnen er en en enorm kamparena Microbiota Det er v iktig å studere slimhinne immunitet og immun modulering • ↑ Aggressive • ↓ Protective Relativt overflateareal Immune Response Genetic Susceptibility • Barrier Function • Bacterial Killing • Immunoregulation • 173 gens! IBD Enviromental Triggers • ↑ TH1 • ↑ TH17 • Defective innate • Infections • NSAIDs • Diet • Smoking • Stress • Antibiotics Hud 0.5% 1½ internasjonal tennis bane Slimhinner 99.5% 100 m2 300 m 2 Immunhomeostasen i tarmslimhinnen MacDonald and Monteleone, Science 2005 De fleste mikroorganismer og allergener kommer i kontakt med slimhinnen Inflammatorisk tarmsykdom Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):329-42. 1 The Anti-TNF’s Approved Therapies Go l i m u m a b Generic Branded Crohn’s Disease Ulcerativ e Colitis Adalimumab Humira® + + Golimumab Simponi® + Infliximab ® Remicade + + Infliximab Remsima® + + Infliximab Inflectra® + + Vi d o fl i d i m u s Danese S. Gut. 2012 Jun;61(6):918-32. The Anti-integrins Mechanism of Action of Infliximab Approved Therapies Branded Crohn’s Disease Ulcerativ e Colitis Vedolizumab Entyvio® + + TNF α-hemmere TNFα Antagonist Comparison ADCC (PBMC) comparison in Healthy Inhibition of cytokine release through Reverse Signaling ADCC comparison of(V/F) TNF-a blockers 35 Enbrel 30 CT-P13 -3 Remicade 25 Cytotoxicity (%) Generic Remsima CT-P13 20 Humira Simponi Cimzia 15 10 5 -2 -1 -5 1 2 3 4 Log(conc.) ng/ml Cimzia Humira=CT-P13=Remicade=Simponi >>Enbrel Humira=CT-P13=Remic ade=Simponi>Enbrel>>Cimzia 1. Da ta o n fi l e . CEL L TRION INC. 2 Behandlingseffekt etter 2-4 uker med ulike TNF alfa-hemmere ved Crohns sykdom Comparison of induction-maintenance function No-head to head studies perf ormed 100 % 4 uker 80 % Patients (% ) 2 uker 4 uker 80% 64,1% 60 % 47,9% 58 % 0% Week 26 Rem ission Week 2 Response Over all Rem ission Week 26 Patients (% ) 0% infliximab certolizumab pegol PRECISE 2 854 Week 30 Rem ission Over all Rem ission Week 30 40 mg E2W 58 % 60 % 40 % 40 % 27 % 17 % 11 % 0% Week 4 Response adalimumab ACCENT I1 3,4 22,8% 12,3% 80 % 20 % 573 21,0% CHARM3 100 % 668 39,0% 40 % 0% 20% n= 58,5% 60 % 20 % 58 % 5 mg/kg E8W 80 % 20 % Week 6 Response 62 % 40% 30,7% 18,3% 28,6% 40 % 60% 100 % 400 mg E4W Patients (% ) 100% Pasienter (% ) ACCENT I 2 PRECiSE 21 CHARM2 1. Adapted from Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-49 2. Adapted from Colombelet al. Gastroenterology 2007;132:52-65 3. Adapted from Thomsen. DDW Abstract 315159 2007 placebo Week 26 Rem ission certolizumab pegol adalimumab Over all Rem ission Week 26 1. Data on file. UCB Inc. 2. Adapted from Hanauer SB et al. Lancet. 2002;359:1541-1549 3. Adapted from Colombel et al. Gastroenterology 2007;132:52-65 infliximab Varighet av behandling med inf liksimab f or Crohns sy kdom n=153 Gonzaga J. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:1837-43. Immunosuppresiva og antistoffdannelse Varighet av behandlingsrespons og antistoffer mot infliximab 100 75 % 80 60 p<0.001 1 40 43 % 40 20 Dager til neste infusjon Antistoff pos pasienter (% ) p<0.01 1 20 1 00 80 60 40 20 0 0 Negativ Immunosuppresiva (n=56) Ikke immunosuppresiva (n=69) Baert, Noman et al. NEJM 2003 1.8 - 8.0 µg/ml 8.0 - 20 µg/ml > 20 µg/ml Antistoffer mot infliximab Baert, Noman et al. NEJM 2003 3 Mono- vs. kombobehandling Kombinasjonsbehandling med immunosuppressiva og biologiske midler • Synergistisk antiinflammatorisk effekt •Forebygger (forsinker?) dannelse av antistoffer - immunogenisitet • Påvirkning av pharmakokinetikk Er det en pris å betale? Clinical Remission Without Corticosteroids at Week 26 Mucosal Healing at Week 26 Primary Endpoint Proportion of Patients (% ) p<0.001 80 p=0.009 p=0.022 57 60 45 40 30 20 52/170 75/169 96/169 IFX + placebo IFX+ AZA Proportion of Patients (% ) 100 100 p=0.023 60 p=0.055 44 40 20 30 16 18/109 28/93 47/107 AZA + placebo IFX + placebo IFX+ AZA 0 0 AZA + placebo p<0.001 80 Columbel JF et al. N Engl J Med 2010;362:1383-95. Columbel JF et al. N Engl J Med 2010;362:1383-95. SONIC-Trial Post-Hoc: IFX Serum Lev el and CRP Change Associated with CS-Free Remission in CD PURSUIT-SC Induction: Phase 2 Clinical End Points by Serum Golimumab Concentration Quartile at Week 6 Odds ratio (95% CI) of CS-free remission at week 50 ≥3.0 ug/ml IFX serum level at wk 30 2.7 (1.2-6.1; p=0.02) Patients, % Decrease >45% in CRP from 2.4 (0.9-6.5; p=0.07) BL at wk 26 Decrease >45% in CRP from BL at wk 26 AND ≥3.0 ug/ml 3.6 (1.6-8.3; p=0.003) IFX serum level at wk 30 • Week 30 IFX serum level is significantly associated with CSFR at week 50 • Randomized prospective data is needed to establish the clinical utility of serum IFX Reinisch W, et al. UEGW 2012, abstract P0312. SC=subcutaneous. 4 Blokkering av leukocytt adhesjon Lobaton T. Et al. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:579–94 Vedolizumab (Entyvio®) Legemidler som blokkerer leukocytt adhesjon Endotelcelle Blokkerer interaksjonen α47/MAdCAM1 MAdCAM-1 Entyvio: Humanisert monoklonalt antistoff (mAb) som binder seg til α4β7 integrin α4 integrin β7 integrin Entyvio blokkerer α4β7- bindingen til MAdCAM-1 α4 integrin β7 integrin • • • • • Vedolizumab (anti-α47) Etrolizumab (anti-7) AMG181 (anti-α47) Natalizumab (anti-α41) PF-00547,659 (anti-MAdCAM1) Aktivert T-lymfocytt Kandidater for behandling med Entyvio Slimhinetilheling Voksne pasienter med moderat til alvorlig ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom •Utilstrekkelig effekt av TNFα-hemmer •Tapt effekt til TNFα-hemmere •Intoleranse overfor TNFα-hemmere 5 Slimhinnetilheling er viktig • Objektivt mål for medikament effekt − I kliniske studier − For den enkelte pasient I klinisk praksis • Predikerer et bedre sykdomsforløp − Færre oppbluss − Færre sykehusinnleggelser − Mindre kirurgi − Færre komplikasjoner − Bedre livskvalitet − Forebygger cancer (?) Kvinne, 25 år gammel 1 måneds sykehistorie med: Diare Magesmerter Vekttap Tykktarm Tynntarm Kolon Kolon Terminale ileum Terminale ileum 6 Kvinne, 41 år gammel 3 ukers sykehistorie: Diare Magesmerter Feber Sammenfatning • Biologiske legemidler er er stort framskritt i behandlingen av inflammatoriske tarmsykdommer – Endret sykdomsforløp (?) – Forhindre varig vevsskade og komplikasjoner (?) • Fortsatt mye å lære – Riktig bruk • Immunogenisitet – Pasientseleksjon • Biomarøkrer – Langtidseffekter 7
© Copyright 2024