Utfordringer ved behandling av
KLL
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Utfordringer ved behandling av KLL
• Har det noen betydning hvordan vi
behandler?
• Velger vi riktig behandling til den enkelte
pasienten???
• Gjennomfører vi behandlingen optimalt?
• Behandles noe unødvendig?
• Behandlingsmulighetene blir flere og flere
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Behandling bedrer prognosen!?
Excess hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) of dying during the first ten years after chronic
lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis, stratified by sex, age group, hospital category, and calendar period at
CLL diagnosis
Kristinsson, S. Y. et al. Haematologica 2009;94:1259-1265
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Relativ overlevelse bedret i alle
aldersgrupper
• Mulige forklaringer
– Bedret behandling
» Purinanaloger
» Monoklonale
antistoffer
» Støttebehandling
– Bedret diagnostikk
» Tidligere diagnose
– Endring av
sykdomsfaktorer
– Endring av vertsfaktorer
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Behandlingsintensiteten viktig?
Excess hazard ratios and 95% confidence intervals (CI) of dying during the first ten years after chronic
lymphocytic leukemia (CLL) diagnosis, stratified by sex, age group, hospital category, and calendar period at
CLL diagnosis
Kristinsson, S. Y. et al. Haematologica 2009;94:1259-1265
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Ten-year relative survival curves for patients younger than 70 years in Binet stage B/C
according to whether they were diagnosed in the calendar periods 1980-1994 or 1995-2004
• Endring i behandling
– Alkylerende midler
– Purinanalogbasert
behandling + Mab
• Ingen endring i
overlevelse for Binet A
– Økt andel diagnostisert i
tidlig sykdomsstadie
Abrisqueta, P. et al. Blood 2009;114:2044-2050
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Bedret overlevelse ved KLL
• I populasjonsbaserte studier
» Brenner et al 2008 & Kristinsson et al 2009
• I singelsenter studier
» Abrisqueta et al 2009
• Først og fremst i gruppen som trenger
behandling
– Intensiteten i behandlingen har økt
» Flere respondere
» Flere komplette respondere
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Bedret overlevelse ved KLL
• Mer intensiv behandling har bidratt
vesentlig!?
• Har det betydning hvordan vi gjennomfører
behandling?
– Intensiteten i gjennomføring av behandlingen?
– Valget av førstelinjebehandling?
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Figureuten
3 betydning for overlevelse
Primærbehandling (kjemoterapi)
The LRF CLL4 Trial
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Source: The Lancet 2007; 370:230-239 (DOI:10.1016/S0140-6736(07)61125-8)
Valg av kjemoterapi – spiller rolle?
Rai KR et al. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.
Woyach JA et al, J Clin Oncol 2013;31(4):440-447
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Figure 3
1. linjebehandling og overlevelse
CLL8-studien
rce: The Lancet 2010; 376:1164-1174 (DOI:10.1016/S0140-6736(10)61381-5)
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
HOVON 68 CLL-studien
FCA v FC
Signifikant bedret overlevelse hos pasienter <65år
E
F
Overall survival
Age <65
100
Overall survival
Age 65+
100
FCA
FC
50
25
Cumulative percentage
Cumulative percentage
FCA
75
75
FC
50
25
N F
FC
105 36
FCA
98 19
Logrank P =0.03
0
N
F
FC
34
10
FCA
35
16
Logrank P =0.22
0
0
12
24
36
48
60 months 72
At risk:
FC 105
FCA 98
95
91
87
81
55
62
33
34
14
13
23 Dec 2013-17:25:43
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
2
2
0
12
24
36
48
At risk:
FC 34
FCA 35
29
32
24
27
19
18
13
12
23 Dec 2013-17:25:42
60 months 72
9
6
2
1
Overlevelse ved KLL
• Valg av kjemoterapi spiller rolle
• Kjemoimmunterapi > kjemoterapi
• Bedre respons resulterer i bedre overlevelse
men er ikke gyldig for alle……..?
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Figure 3
1. linjebehandling og overlevelse
Kjemoterapi
Kjemoimmunterapi
Subgrupper med gevinst
• Binet stadium B
•del(11q23)
•del(13q14)
•Umutert IGHV-gen
e: The Lancet 2010; 376:1164-1174 (DOI:10.1016/S0140-6736(10)61381-5)
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
LFR CLL4
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
(A, B) Progression-free survival (PFS) and (C, D) overall survival (OS) grouped by treatment
regimen and by minimum residual disease (MRD) category assessed at interim staging (A, C,
E) and at first restaging (B, D, F) in peripheral blood.
Böttcher S et al. JCO 2012;30:980-988
Fludarabin-basert kjemoimmunterapi
ikke for alle
• Hva med de som er gamle og/eller
komorbide?
• Hva med de som har del(17p)/TP53mutasjon?
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Obinutuzumab og klorambucil hos
eldre og komorbide
• Ubehandlet KLL (781)
• Median 73 år (39-90)
• CIRS 8 (0-18)
• Responsrater som bendamustin
og rituximab
» Fischer et al. JCO 2012
Goede V et al. N Engl
J Med 2014.
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Obinutuzumab og klorambucil hos
eldre og komorbide
• Overlevelsesgevinst
• Alle subgrupper
unntatt del(17p)
• Et spørsmål om mAb
eller dose
» O’Brien et al JCO 2001
» O’Brien et al Blood 2005
Goede V et al. N Engl
J Med 2014.
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
BCR-signalering og KLL
• BCR-signalering er sentral i patogenesen ved
KLL
• Aktuelle intracellulære signalveier
• SYK (spleen tyrosin kinase) - fostamatinib
• BTK (Brutons tyrosin kinase) - ibrutinib
• PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) - idelalisib
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Ibrutinib monoterapi
•
•
•
•
Residivbehandling (85)
Tidligere Rx 4 (1-12)
Median alder 66 (37-82)
Respons 71% (2 CR og 34 PR)
• Effekt ved høyrisiko
faktorer
men ikke
• Mutert IGHV (33%)
Byrd JC et al. N Engl J Med 2013;369:32-42
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Idelalisib/rituximab vs rituximab
•
•
•
•
Residivbehandling (220)
Tidligere Rx 3 (1-12)
Median alder 71 (47-92)
Respons 81% vs 13%
– Partielle responser alle
Furman RR et al. N Engl J Med 2014
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Idelalisib/rituximab vs rituximab
Furman RR et al. N Engl J Med 2014
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Utfordringer ved behandling av KLL
• Har det noen betydning hvordan vi
behandler? – Ja
• Vi må velge riktig behandling til hver enkelt
pasient – kjemoimmunterapi til flertallet
• Vi må ha som mål å gjennomføre
behandlingen optimalt – MRD-negativitet
• Behandlingsmulighetene blir flere og flere helt nye behandlingsalgoritmer?
Geir E. Tjønnfjord, Avdeling for blodsdykdommer
Progression-free survival (PFS) in patients with chronic lymphocytic leukemia grouped by
minimal residual disease (MRD) levels assessed (A) in peripheral blood (PB) at interim
staging, (B) in PB at final restaging, (C) in bone marrow at final restaging, and...
Böttcher S et al. JCO 2012;30:980-988