1. No category

PREPARATOMTALE
1.
LEGEMIDLETS NAVN
Ebetrex 100 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver ml konsentrat inneholder 100 mg metotreksat
Hvert hetteglass med 5 ml konsentrat inneholder 500 mg metotreksat
Hvert hetteglass med 10 ml konsentrat inneholder 1000 mg metotreksat
Hvert hetteglass med 50 ml konsentrat inneholder 5000 mg metotreksat
Hjelpestoffer med kjent effekt:
Én ml inneholder 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.
LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Klar, mørkegul oppløsning.
4.
KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1
Indikasjoner
Metotreksat er indisert for behandling av ulike maligne sykdommer, som akutt lymfatisk leukemi
(ALL), brystkreft og osteosarkom.
4.2
Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med metotreksat bør igangsettes av eller etter konsultasjon med lege med lang erfaring i
cytostatisk behandling.
Ebetrex 100 mg/ml skal gis intravenøst.
Ebetrex 100 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske er ikke egnet for intratekal, intramuskulær eller
intraarteriell administrering, siden kraftig fortynning er nødvendig. For disse formålene skal man
bruke et preparat med lavere konsentrasjon.
Høydosebehandling:
Metotreksat kan brukes i svært høye doser (> 1 g) ved visse neoplastiske tilstander. Akutt lymfatisk
leukemi, osteogent sarkom og visse solide tumorer har med hell blitt behandlet med høydosert
metotreksat, enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatika. Høydosebehandling blir vanligvis
gitt som en infusjon over 24 timer.
Dosen blir vanligvis beregnet per m2 kroppsoverflate.
Redningsterapi med kalsiumfolinat er nødvendig når metotreksat blir gitt i doser som overskrider 500
mg/m2 kroppsoverflate, og skal vurderes ved doser på 100 mg – 500 mg/m2 kroppsoverflate.
Som en regel skal første dose kalsiumfolinat være på 15 mg (6-12 mg/m²) og skal gis 12-24 timer
(senest 24 timer) etter påbegynt metotreksatinfusjon. Samme dose skal gis hver 6. time i en periode på
72 timer. Etter flere parenterale doser kan man bytte til peroral behandling.
Førtiåtte timer etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Dersom
restnivået av metotreksat er > 0,5 µmol/l, kan en opptrapping av redningsterapien være nødvendig.
I tillegg til administrering av kalsiumfolinat må rask utskillelse av metotreksat sikres ved
 opprettholdelse av høy urinproduksjon (tilstrekkelig hydrering)
 og alkalisering av urinen (f.eks. med 8,4 % natriumbikarbonat)
Nyrefunksjonen bør overvåkes ved daglig måling av serumkreatinin.
For mer detaljert informasjon, se preparatomtalen for kalsiumfolinat.
Dersom det oppstår tegn på leukemi, anbefales midlertidig seponering av metotreksat.
De følgende regimer er bare eksempler.
Akutt lymfatisk leukemi:
 3,3 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang daglig i 4-6 uker.
 2,5 mg/kg annenhver uke.
 30 mg/m2/uke som vedlikeholdsbehandling.
 Høydoseregime med mellom 1 og 12 g/m2 (i.v. 1-6 timer) fra én gang i uken til tre ganger i uken.
 20 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang i uken.
Barn:
 Doser på opptil 8000 mg/m2 i.v. har vært brukt sekvensielt (med påfølgende administrering av
leukovorin) for konsolidering av remisjon og som vedlikeholdsbehandling. Peroral behandling med
doser på opptil 20 mg/m2/uke er blitt brukt som vedlikeholdsbehandling sammen med intravenøs
administrering og intratekal CNS-profylakse (se nedenfor).
Voksne:
 Vedlikeholdsbehandling med metotreksat og sekvensiell POMP-behandling og intratekal CNSprofylakse (se nedenfor) er vanlig. Ved tilbakefall kan man prøve høydosert metotreksat.
Brystkreft:
 40 mg/m2 i.v. i kombinasjon med andre cytotoksiske midler på dag 1, eller 1 og 3, eller 1 og 8, eller
3 x per år.
 Metotreksat er en del av CMF-regimet, og da gis metotreksat vanligvis i en dose på 40 mg i.v. på
dag 1 og 8. Behandlingen blir gjentatt hver 3. uke.
Osteosarkom:
For å oppnå en effektiv kombinasjonsbehandling med kjemoterapeutika er det nødvendig å
administrere flere cytotoksiske midler. I tillegg til høydosert metotreksat og redningsterapi i form av
kalsiumfolinat, kan man gi doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, cyklofosfamid og
daktinomycin (BCD). Startdosen ved høydosert metotreksatbehandling er 12 g/m2. Dersom denne
dosen ikke er tilstrekkelig til å oppnå en maksimal serumkonsentrasjon på 10-3 M på slutten av
infusjonen, kan dosen økes til 15 g/m2 de neste behandlingene. Dersom pasienten kaster opp eller ikke
tåler peroral behandling, gis kalsiumfolinat i.v. eller i.m.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon:
Metotreksat skal brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen bør justeres
på følgende måte:
% av dosen som skal administreres
Kreatininclearance (ml/min)
> 50 100 %
20 – 50 50 %
< 20 metotreksat må ikke brukes.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon:
Hos pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom, spesielt sykdom som er forårsaket
av alkohol, skal metotreksat administreres med stor forsiktighet, om overhode. Metotreksat er
kontraindisert dersom bilirubinverdien er > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
Eldre
Dosereduksjon bør vurderes hos eldre pasienter, siden økende alder kan medføre nedsatt lever- og
nyrefunksjon samt lavere folatreserver.
4.3









4.4
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor metotreksat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
Alvorlig nedsatt leverfunksjon [bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l)]
Alkoholmisbruk.
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 20 ml/min eller kreatininverdier i serum over
2 mg/dl, (se også pkt. 4.2 og 4.4)
Eksisterende bloddyskrasier, som benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller betydelig
anemi.
Alvorlig, akutt eller kronisk infeksjon, som tuberkulose og HIV.
Stomatitt, sår i munnhulen og påvist aktivt gastrointestinalt sår.
Graviditet, amming (se pkt. 4.6).
Samtidig vaksinasjon med levende vaksiner.
Advarsler og forsiktighetsregler
Pasienter som får behandling, bør overvåkes på hensiktsmessig måte slik at tegn på mulige toksiske
effekter eller bivirkninger kan bli oppdaget og undersøkt raskest mulig. Metotreksat bør derfor bare
administreres av – eller under overvåking av – lege med kunnskap om og erfaring i bruk av
antimetabolitt-behandling. På grunn av risikoen for alvorlige og til og med dødelige toksiske
reaksjoner bør pasientene informeres grundig av lege om risiko (også tidlige tegn og symptomer på
toksisitet) og anbefalte sikkerhetstiltak. De må informeres om viktigheten av å oppsøke lege dersom
det oppstår forgiftningssymptomer og om viktigheten av påfølgende overvåking av
forgiftningssymptomene (deriblant regelmessige laboratorieprøver). Doser som overskrider 20 mg/uke
kan være forbundet med økning av toksisitet, særlig benmargssuppresjon.
Nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré hos mennesker er rapportert
under behandling og i en kort periode etter seponering av metotreksatbehandling. Metotreksat har også
forårsaket embryotoksisitet, abort og fostermisdannelser hos mennesker. De mulige effektene på
reproduksjonen skal derfor diskuteres med mannlige og kvinnelige fertile pasienter (se pkt. 4.6).
Menn som behandles med metotreksat, anbefales å ikke gjøre en kvinne gravid under behandlingen og
i minst 6 måneder etter behandlingen. Siden behandling med metotreksat kan føre til alvorlig og
muligens irreversibel forstyrrelse av spermatogenesen, bør menn undersøke muligheten for
sædkonservering før behandlingen igangsettes.
Det bør unngås at metotreksat kommer i kontakt med hud og slimhinner. I tilfelle av kontaminering
skal aktuelle kroppsdeler skylles med rikelig med vann.
Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak:
Før igangsetting av behandlingen eller ved gjenopptakelse av behandlingen etter en pause:
Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og blodplater, måling av leverenzymer,
bilirubin, serumalbumin, nyrefunksjon, samt brystrøntgen. Dersom det er klinisk indisert, skal
tuberkulose og hepatitt avkreftes.
Under behandlingen (ukentlig i de to første behandlingsukene, så annenhver uke i én måned, deretter,
avhengig av leukocyttallene og pasientens stabilitet, minst én gang i måneden i løpet av de neste seks
månedene og deretter minst hver tredje måned):
Hyppigere undersøkelser skal vurderes ved doseøkning. Spesielt eldre pasienter bør undersøkes for
tidlige tegn på toksisitet med korte mellomrom.
 Undersøkelse av munnhule og svelg med tanke på slimhinneendringer.
 Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og blodplater. Metotreksat-indusert
hematopoietisk suppresjon kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Dersom antall
leukocytter eller blodplater faller vesentlig, må behandlingen seponeres umiddelbart og
hensiktsmessig støttebehandling igangsettes. Pasientene må anmodes om å rapportere alle tegn og
symptomer på infeksjon. Hos pasienter som samtidig bruker hematotoksiske legemidler (f.eks.
leflunomid), skal antall blodceller og blodplater overvåkes nøye. Under langtidsbehandling med
metotreksat skal det utføres benmargsbiopsier.
 Leverfunksjonsprøver: Man må være spesielt oppmerksom på begynnende levertoksisitet.
Behandlingen bør ikke igangsettes eller bør seponeres dersom man får unormale resultater på
leverfunksjonsprøver eller leverbiopsi, eller dersom dette utvikles under behandlingen. Slike avvik
burde gå tilbake til det normale i løpet av to uker, og deretter kan behandlingen gjenopptas etter
legens skjønn.
Det er rapportert om en forbigående økning i transaminasenivå til to eller tre ganger øvre
normalverdi, med en forekomst på 13 – 20 %. Vedvarende anomalier av leverrelaterte enzymer
og/eller reduksjon i serumalbumin kan være en indikasjon på alvorlig hepatotoksisitet.
Enzymatiske diagnostika gir ingen pålitelig prediksjon av utviklingen av en morfologisk påvisbar
hepatotoksisitet, dvs. også i tilfelle av normale transaminaser kan hepatisk fibrose kun påvises
histologisk eller, i mer sjeldne tilfeller, kan levercirrhose også være til stede. Ved vedvarende
økning av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering vurderes.
På grunn av de potensielt toksiske effektene på leveren, bør andre levertoksiske legemidler ikke gis
under behandling med metotreksat, såfremt det ikke er helt nødvendig, og alkoholinntak bør unngås
eller minimeres (se pkt. 4.5). Nivået av leverenzymer bør overvåkes nøye hos pasienter som
samtidig bruker andre levertoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Det samme gjelder ved
samtidig administrering av hematotoksiske legemidler.
Det bør vanligvis utvises økt forsiktighet hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus da
levercirrhose i isolerte tilfeller har utviklet seg uten forbigående økning av transaminasene.
 Nyrefunksjonen bør overvåkes ved nyrefunksjonsprøver og urinanalyse.
Hvis serumkreatinin er forhøyet, bør dosen reduseres. Hvis serumkreatininverdiene er over 2 mg/dl
bør behandling med metotreksat ikke forekomme. Siden metotreksat utskilles hovedsakelig via
nyrene, kan økt konsentrasjon forventes ved nedsatt nyrefunksjon, noe som kan resultere i alvorlige
bivirkninger. Høye doser med metotreksat kan forårsake utfellinger av metotreksat eller dets
metabolitter i renale tubuli og derved øke risikoen for nyreskade. Hvis det gis høye doser med
metotreksat, anbefales det å forebygge utfellinger ved å alkalisere urinen for å sikre stor diurese.
Dersom det muligens foreligger nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre pasienter), er nøye
overvåking påkrevet. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker
utskillelsen av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske midler)
eller som kan medføre hematopoietisk sykdom. Ved nærvær av risikofaktorer som f.eks. nedsatt
nyrefunksjon (også grensetilfeller), anbefales ikke samtidig administrasjon av ikke-steroide
antiflogistika. Dehydrering kan også forsterke de toksiske virkninger av metotreksat.
 Respirasjonssystemet:
Spør pasienten med tanke på mulige nedsatte lungefunksjoner og foreta lungefunksjonstest hvis
nødvendig. Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte relatert til blod-eosinofili, kan
forekomme, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer er dyspné, hoste (spesielt tørrhoste og
ikke-produktiv hoste), brystsmerter og feber. I slike tilfeller skal pasienten undersøkes nøye ved
hvert oppfølgingsbesøk. Pasientene skal informeres om risikoen for pneumonitt og rådes til å
kontakte lege umiddelbart dersom de utvikler vedvarende hoste eller dyspné.
Metotreksat skal seponeres hos pasienter med lungesymptomer, og det må foretas en grundig
undersøkelse (inkludert brystrøntgen) for å utelukke infeksjon og tumorer. Dersom man mistenker
metotreksat-indusert lungesykdom, bør behandling med kortikosteroider igangsettes, og
behandlingen med metotreksat skal ikke gjenopptas.
Lungesykdommer som er indusert av metotreksat var ikke alltid fullstendig reversible.
Ved lungesymptomer er rask diagnostisering og seponering av metotreksatbehandlingen påkrevet.
Lungesykdommer som er indusert av metotreksat, slik som pneumonitt, kan oppstå akutt når som
helst under behandlingen, var ikke alltid fullstendig reversible og er allerede rapportert ved alle
doseringer (inkludert lavdose på 7,5 mg/uke).
Under behandling med metotreksat kan det forekomme opportunistiske infeksjoner inkludert
pneumocystis carinii pneumonia som kan ha et dødelig forløp. Hvis en pasient oppviser
lungesymptomer, skal muligheten for pneumocystis carinii pneumonia tas med i vurderingen.
Det skal utvises særlig forsiktighet hos pasienter med nedsatt lungefunksjon.
Det bør utvises spesiell forsiktighet dersom det foreligger inaktiv, kronisk infeksjon (f.eks. herpes
zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C), på grunn av mulig aktivering.
 På grunn av effekten på immunsystemet kan metotreksat svekke responsen på vaksinasjon og
forstyrre resultatet av immunologiske tester. Samtidig vaksinasjon med levende vaksiner må
unngås.
 Maligne lymfomer kan forekomme hos pasienter som behandles med lavdosert metotreksat. I så
fall må metotreksatbehandlingen seponeres. Dersom lymfomene ikke forsvinner spontant, er
igangsetting av cytotoksisk behandling påkrevet.
 Hos pasienter med patologisk akkumulering av væske i kroppshulrom ("tredje kompartment"), som
ascites eller pleural effusjon, er eliminasjonshalveringstiden for metotreksat i plasma forlenget.
Pleural effusjon og ascites bør dreneres før igangsetting av metotreksatbehandling.
 Tilstander som fører til dehydrering, som emese, diaré, stomatitt, kan øke toksisiteten av
metotreksat på grunn av forhøyede nivåer av legemidlet. I slike tilfeller bør
metotreksatbehandlingen avbrytes inntil symptomene er borte.
Det er viktig å identifisere pasienter med mulige forhøyede nivåer av metotreksat i løpet av 48
timer etter behandling, ellers kan toksisiteten med metotreksat være irreversibel.
 Diaré og ulcerøs stomatitt kan være toksiske effekter. I slike tilfeller må behandlingen seponeres
siden det kan forekomme blødende enteritt og fatal tarmperforasjon. Dersom det forekommer
hematemese, svart misfarging av avføringen eller blod i avføringen, skal behandlingen avbrytes.
 Vitaminpreparater eller andre preparater som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater av disse,
kan redusere effekten av metotreksat.
 Bruk hos barn < 3 år er ikke anbefalt siden det ikke finnes tilstrekkelige data på effekt og sikkerhet
for denne populasjonen. (se pkt. 4.2).
 Hudtoksisitet: På grunn av risikoen for fototoksisitet må pasienten unngå sollys og solarium.
Stråleindusert dermatitt og solbrenthet kan komme igjen under behandling med metotreksat
("recall"-reaksjon). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling og samtidig administrasjon
av metotreksat.
 Høydosebehandling: Ved høydosebehandling bør folinsyre gis samtidig. Serumkonsentrasjonen av
metotreksat er en nyttig indikator på hvor lenge folinsyrebehandlingen bør fortsette. Førtiåtte timer
etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Dersom restnivået av
metotreksat < 0,5 µmol/l, er ytterligere behandling med folinsyre ikke nødvendig.
 Encefalopati/leukoencefalopati er rapportert hos onkologiske pasienter som får behandling med
metotreksat.
Dette legemidlet inneholder 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium per ml.
Dette skal tas med i vurderingen hos personer på en kontrollert natriumdiett.
Graviditet må avkreftes sikkert før behandling med Ebetrex igangsettes. Metotreksat forårsaker
embryotoksisitet, abort og fostermisdannelser hos mennesker. Metotreksat påvirker spermatogenese
og oogenese under behandlingsperioden, noe som kan medføre nedsatt fertilitet. Disse effektene synes
å være reversible ved seponering av behandlingen.
Menn og kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst seks måneder etter
behandlingen. Den mulige risikoen for effekter på reproduksjonen bør drøftes med pasienter som kan
få barn, og deres partnere bør få hensiktsmessig rådgivning (se pkt. 4.6).
4.5
Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjoner
Metotreksat blir vanligvis brukt i kombinasjon med andre cytostatika. Additiv toksisitet kan forventes
ved kombinasjonsbehandling med legemidler med samme farmakologiske virkning, spesielt
benmargssuppresjon og toksiske effekter på nyrer, mage/tarm og lunger (se pkt. 4.4).
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs)
I dyreforsøk medførte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), deriblant salisylsyre,
redusert tubulær utskillelse av metotreksat og derved forsterkede toksiske effekter. Når høye doser
med metotreksat blir administrert, kan det være nødvendig å seponere NSAIDs, avhengig av
alvorlighetsgraden av bivirkningene.
Hepatotoksiske/hematotoksiske legemidler og alkohol
Regelmessig alkoholinntak og administrering av andre levertoksiske legemidler øker risikoen for
levertoksiske effekter av metotreksat.
Pasienter som bruker potensielt levertoksiske og hematotoksiske legemidler under
metotreksatbehandling (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin og retinoider), bør overvåkes nøye
med tanke på mulig forsterket levertoksisitet. Alkohol bør unngås under behandling med metotreksat.
Administrasjon av ytterligere hematotoksiske legemidler (f.eks. metamizol) øker sannsynligheten for
alvorlige hematotoksiske effekter av metotreksat.
Interaksjoner på grunn av farmakokinetiske parametere
Vær oppmerksom på farmakologiske interaksjoner mellom metotreksat, antikonvulsiva (redusert
blodnivå av metotreksat) og 5-fluorouracil (økt t½ for 5-fluorouracil).
Salisylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, beroligende midler, perorale antikonsepsjonsmidler,
tetracykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzosyre fortrenger metotreksat fra
serumalbumin og øker derved biotilgjengeligheten (indirekte doseøkning).
Probenecid og svake organiske syrer kan også redusere tubulær utskillelse av metotreksat og derved
forårsake indirekte doseøkning.
Antibiotika, som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloksacin og cefalotin, kan i enkelte
tilfeller redusere nyreclearance av metotreksat og derved medføre økt serumkonsentrasjon av
metotreksat, med påfølgende hematologisk og gastrointestinal toksisitet.
Perorale antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare, bredspektrede antibiotika,
kan redusere absorpsjonen av metotreksat i tarmen eller kan forstyrre den enterohepatiske sirkulasjon
ved å svekke tarmfloraen eller undertrykke metabolismen hos bakterier.
Legemidler som påvirker benmargen
Under (forhånds)behandling med substanser som kan ha bivirkninger som påvirker benmargen (f.eks.
sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pyrimetamin), må risikoen for uttalt
hematopoietisk sykdom under metotreksatbehandling tas i betraktning.
Folsyre
Samtidig administrering av legemidler som forårsaker folatmangel (f.eks. sulfonamider,
trimetoprim/sulfametoksazol), kan føre til forsterket toksisitet av metotreksat. Det må derfor utvises
særlig forsiktighet hos pasienter med eksisterende folsyremangel. På den annen side kan samtidig
administrering av folinsyreholdige legemidler eller vitaminpreparater som inneholder folsyre eller
folsyrederivater, svekke effekten av metotreksat.
Antirevmatiske midler
Ved samtidig administrering av metotreksat og grunnleggende behandlingsregimer (f.eks.
gullforbindelser, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin), er toksiske
effekter av metotreksat vanligvis ikke forventet.
Kombinasjonen av metotreksat og sulfasalazin kan forsterke effekten av metotreksat på grunn av
sulfasalazinrelatert hemming av folsyresyntesen, og kan derved føre til økt risiko for bivirkninger,
men i flere studier ble dette observert kun i enkeltstående tilfeller.
Protonpumpehemmere
Samtidig administrering av protonpumpehemmere som omeprazol eller pantoprazol, kan føre til
interaksjoner: Samtidig administrering av metotreksat og omeprazol har ført til forsinket
nyreeliminasjon av metotreksat. I kombinasjon med pantoprazol er det i ett tilfelle rapportert om
myalgi og skjelving på grunn av hemmet eliminasjon av metabolitten 7-hydroksymetotreksat.
Teofyllin og koffein
Metotreksat kan redusere clearance av teofyllin. Blodnivået av teofyllin bør derfor overvåkes under
samtidig metotreksatadministrering.
Høyt inntak av koffein- eller teofyllin-holdige drikker (kaffe, koffein-holdige drikker, svart te) bør
unngås under metotreksatbehandling, siden effekten av metotreksat kan bli redusert på grunn av mulig
interaksjon mellom metotreksat og metylxantiner ved adenosinreseptorene.
Kombinasjonsbehandling med metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni.
Metotreksat medfører økt plasmanivå av merkaptopuriner. Slike kombinasjoner krever derfor
dosejustering.
Spesielt ved ortopedisk kirurgi der infeksjonsrisikoen er høy, må en kombinasjon av metotreksat og
immunmodulerende midler brukes med forsiktighet.
Anestetika basert på nitrogenoksid potenserer effekten av metotreksat på folsyremetabolismen og fører
til uforutsigbar alvorlig myelosuppresjon og stomatitt. Dette kan reduseres ved administrasjon av
kalsiumfolinat.
Kolestyramin kan øke den ikke-renale eliminasjonen av metotreksat ved å avbryte den enterohepatiske
sirkulasjonen.
Forsinket clearance av metotreksat bør tas i betraktning ved kombinasjon med andre cytotoksiske
midler
Strålebehandling med samtidig bruk av metotreksat kan øke risikoen for nekrose av bløtvev eller
skjelett.
På bakgrunn av metotreksats mulige effekter på immunsystemet, kan forbindelsen gi falske vaksineog prøveresultater (immunologiske prosedyrer for måling av immunreaksjonene). Under
metotreksatbehandling må pasienten ikke samtidig vaksineres med levende vaksiner (se pkt. 4.3 og
4.4).
4.6
Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet:
Metotreksat er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3). I dyrestudier har metotreksat hatt
reproduksjonstoksiske effekter, spesielt i første trimester (se pkt. 5.3). Det er vist at metotreksat er
teratogent hos mennesker, og det er rapportert fosterdød og/eller medfødte misdannelser. Eksponering
for metotreksat hos et begrenset antall gravide kvinner (42) resulterte i økt insidens (1:14) av
misdannelser (kranium, kardiovaskulært og ekstremiteter). Det er rapportert om normale svangerskap
når metotreksat er blitt seponert før unnfangelsen.
Hos kvinner i fertil alder må graviditet avkreftes sikkert ved hensiktsmessige tiltak, f.eks.
svangerskapstest, før igangsetting av behandlingen.
Prevensjon hos menn og kvinner
Kvinner må ikke bli gravide under metotreksatbehandling, og seksuelt aktive pasienter (kvinner og
menn) må bruke effektiv prevensjon under behandling med metotreksat og deretter i minst 6 måneder
(se pkt. 4.4). Dersom graviditet likevel skulle forekomme i denne perioden, må pasienten informeres
om de skadelige effektene behandlingen kan ha på barnet.
Amming:
Siden metotreksat går over i morsmelk og kan forårsake toksisitet hos diende spedbarn, er behandling
kontraindisert i ammeperioden (se pkt. 4.3). Dersom behandling skulle bli nødvendig, må ammingen
opphøre før behandlingen påbegynnes.
Fertilitet
Siden metotreksat kan være gentoksisk, skal alle kvinner som ønsker å bli gravide, rådes til om mulig
å oppsøke genetisk rådgivning allerede før behandlingen påbegynnes, og menn bør forhøre seg om
muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen påbegynnes.
4.7
Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
CNS-symptomer, som utmattelse og forvirring, kan forekomme under behandlingen. Metotreksat har
liten eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
4.8
Bivirkninger
Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkningene av metotreksat er avhengig av dosenivå og
administrasjonshyppighet. Siden alvorlige bivirkninger kan forekomme også ved lavere doser, er det
helt nødvendig at legen undersøker pasienten regelmessig og hyppig.
De fleste bivirkningene er reversible dersom de oppdages tidlig. Dersom slike bivirkninger oppstår,
bør dosen reduseres eller behandlingen avbrytes, og hensiktsmessige mottiltak bør iverksettes
(se pkt. 4.9). Dersom behandlingen med metotreksat gjenopptas, skal det skje med forsiktighet, etter
nøye vurdering av behovet for behandling og med økt oppmerksomhet på mulig residiverende
toksisitet.
Frekvensene i denne tabellen er rangert etter følgende inndeling: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥
1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært
sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).
Nærmere opplysninger er oppgitt etter tabellen.
Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad
Følgende bivirkninger kan forekomme:
Etter intramuskuær administrering av metotreksat kan det av og til forekomme lokale bivirkninger
(brennende fornemmelse) eller skade (dannelse av steril abscess, nedbrytning av fettvev) på
injeksjonsstedet.
Svært vanlige
Hjertesyk
dommer
Sykdomm
er i blod
og
lymfatiske
organer*
Forstyrrel
ser i
immunsyst
emet*
Stoffskifteog
ernæringsb
etingede
sykdommer
Psykiatris
ke lidelser
Nevrologis
ke
sykdomme
r*
Vanlige
Mindre vanlige
Svært sjeldne
Ikke
Sepsis, opportunistiske infeksjoner (i
noen tilfeller fatal), infeksjon forårsaket
av cytomegalovirus. Videre er det
rapportert nokardiose, histoplasmose,
cryptococcus mycosis og disseminert
herpes simplex.
Perikarditt,
perikardial
effusjon,
perikardial
tamponade
Leukocytopeni, Pancytopeni,
Megaloblast Alvorlig forløp av benmargssuppresjon,
trombocytopeni, agranulocytose,
isk anemi
aplastisk anemi.
anemi
hematopoietisk
Lymfadenopati, lymfoproliferativ
sykdom.
sykdom (delvis reversibel), eosinofili
og nøytropeni.
De første tegnene på disse livstruende
komplikasjonene kan være: feber, sår
hals, sår i munnslimhinnen,
influensalignende plager, kraftig
utmattelse, epistakse og hudblødninger.
Metotreksatbehandlingen skal avbrytes
umiddelbart dersom antall blodceller
synker betydelig.
Allergiske
Immunsuppresjon
reaksjoner,
Hypogammaglobulinemi, allergisk
anafylaktisk sjokk
vaskulitt
Diabetes mellitus
Depresjon
Stemningss
vingninger
Hodepine,
Vertigo,
fatigue, døsighet forvirring,
epileptisk anfall
Alvorlige
synsforstyrr
elser
Øyesykdo
mmer
Godartede
,
ondartede
og
Sjeldne
Enkelttilfeller av
lymfom, som i
mange tilfeller
forsvant når
Søvnløshet
Smerte, muskulær asteni eller parestesi
i ekstremitetene, endret
smaksoppfatning (metallisk smak),
meningitt med miningisme (paralyse,
oppkast)
Konjunktivitt, retinopati
Tumorlysesyndrom
Leuk
alopa
uspesifiser
te svulster
(inkludert
cyster og
polypper)
Karsykdo
mmer
Sykdommer i
respirasjonsorganer, thorax
og mediastinum
metotreksatbehan
dlingen ble
seponert. I en
nylig studie var
det ikke mulig å
fastslå at
metotreksatbehan
dling førte til økt
insidens av
lymfom
Vaskulitt (som
alvorlig toksisk
symptom)
Hypotensjo
n,
tromboemb
oliske
hendelser
(inkludert
arteriell og
cerebral
trombose,
tromboflebi
tt, dyp
venetrombo
se, retinal
venetrombo
se,
lungeembol
isme).
Lungekomplikasjo Lungefibrose
ner på grunn av
interstitiell
alveolitt/pneumon
itt og relaterte
dødsfall
(uavhengig av
dose og
varigheten av
metotreksatbehan
dlingen). Typiske
symptomer kan
være: generell
sykdomsfølelse;
irriterende
tørrhoste;
kortpustethet som
utvikles til
hviledyspné,
brystsmerte, feber.
Dersom slike
komplikasjoner
mistenkes, må
metotreksatbehan
dlingen seponeres
umiddelbart og
infeksjon
Faryngitt, apné,
bronkialastmalig
nende
reaksjoner med
hoste, dyspné,
patologiske funn
ved
lungefunksjonst
est
Lungebetennelse
forårsaket av
Pneumocystis carinii og
andre lungeinfeksjoner,
kronisk obstruktiv
lungesykdom. Pleural
effusjon
(deriblant
lungebetennelse)
må avkreftes.
Redusert
appetitt,
Diaré (spesielt de Sår og blødning i
Gastrointestinale
kvalme, oppkast,
første 24-48 timer mage/tarm.
sykdommer*
abdominal smerte,
etter
inflammasjon og sår administrering av
i slimhinnen i munn metotreksat).
og svelg (spesielt de
første 24-48 timer
etter administrering
av metotreksat).
Stomatitt, dyspepsi
Økt nivå av
Utvikling av
Sykdommer i
fettlever, fibrose
lever og galleveier leverenzymer
(ALAT [GPT],
og cirrhose
ASAT [GOT],
(forekommer
alkalisk fosfatase og
hyppig til tross for
bilirubin).
regelmessige
undersøkelser,
normale
leverenzymverdier
); redusert
serumalbumin.
Enteritt, melena, Hematemese, toksisk
gingivitt,
megacolon
malabsorpsjon
Akutt hepatitt
og
levertoksisitet
Reaktivering av kronisk
hepatitt, akutt
levernedbrytning.
Videre er det observert
hepatitt forårsaket av
herpes simplex samt
leverinsuffisiens (se
også opplysningene om
leverbiopsi i pkt. 4.4).
Hud- og
underhudssykdommer
Sykdommer i
muskler,
bindevev og
skjelett
Sykdommer i
nyre og urinveier
Generelle lidelser
og reaksjoner på
administrasjonsstedet
Lidelser i
kjønnsorganer og
brystsykdommer
Eksantem, erytem, Urtikaria,
kløe
lysfølsomhet,
kraftigere
hudpigmentering,
hårtap, forverring
av revmatoide
knuter, herpes
zoster, smertefulle
lesjoner med
psoriatisk plakk
(Psoriasislesjoner
kan forverres på
grunn av UVstråling under
samtidig
behandling med
metotreksat (se
også pkt. 4.4);
alvorlige toksiske
reaksjoner:
vaskulitt,
herpetiforme
huderupsjoner,
Stevens-Johnsons
syndrom, toksisk
epidermal
nekrolyse (Lyells
syndrom).
Artralgi, myalgi,
osteoporose
Inflammasjon og
sår i urinblæren
(eventuelt med
hematuri), dysuri.
Økt
pigmentering i
neglene,
onykolyse,
akne, petekkier,
ekkymose,
multifokalt
erytem,
erytematøse
huderupsjoner.
Akutt paronyki,
furunkulose,
telangiektasi, hidradenitt
Stressbrudd
Nyresvikt,
oliguri, anuri,
azotemi
Proteinuri
Feber
Inflammasjon og
sår i vagina
Oligospermi,
Redusert libido,
menstruasjonsfo impotens, vaginal utflod,
rstyrrelser
infertilitet, gynekomasti
Utvikling og alvorlighetsgrad av bivirkninger er avhengig av doseringsnivå og hyppigheten av
administrasjon. Siden alvorlige bivirkninger kan forekomme også ved lavere doser, er det helt
nødvendig at pasientene blir overvåket regelmessig av lege med korte mellomrom.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å
overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens
legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
Field Cod
4.9
Overdosering
Symptomer:
Toksisitet av metotreksat påvirker hovedsakelig det hematopoietiske og gastrointestinale systemet.
Symptomene omfatter leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni,
benmargssuppresjon, mukositt, stomatitt, munnsår, kvalme, oppkast, gastrointestinale sår og
gastrointestinal blødning. Noen pasienter viser ingen tegn på overdosering.
Det er rapportert om dødsfall på grunn av sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi.
Behandling:
Kalsiumfolinat er en spesifikk antidot for nøytralisering av de toksiske bivirkningene av metotreksat.
Ved utilsiktet overdosering skal en dose av kalsiumfolinat som tilsvarer eller er høyere enn dosen med
metotreksat, administreres intravenøst eller intramuskulært i løpet av 1 time, og administreringen skal
fortsette inntil serumnivået av metotreksat er under 10-7 mol/l.
Ved massiv overdose kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å forebygge
utfelling av metotreksat og/eller metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonealdialyse
har vist seg å øke eliminasjonen av metotreksat. Ved bruk av akutt, intermitterende hemodialyse og en
high-flux dialysemaskin er det rapportert om effektiv utskillelse av metotreksat.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antimetabolitter, Folsyreanaloger, ATC-kode: L01B A01
Metotreksat er en folsyreantagonist som tilhører klassen av cytotoksiske midler som kalles
antimetabolitter. Det virker via kompetitiv hemming av enzymet dihydrofolatreduktase og hemmer
derved DNA-syntesen. Det er foreløpig ikke klarlagt hvorvidt effekten av metotreksat ved behandling
av psoriasis, psoriasisartritt og kronisk polyartritt skyldes en antiinflammatorisk eller
immunundertrykkende effekt, eller i hvilken grad metotreksat-indusert økning av ekstracellulær
adenosinkonsentrasjon på inflammasjonsstedene bidrar til disse virkningene.
5.2
Farmakokinetiske egenskaper
Metotreksat absorberes fra gastrointestinalkanalen etter peroral administrering. Ved administrering i
lave doser (7,5 mg/m2 til 80 mg/m2 kroppsoverflate) har metotreksat en gjennomsnittlig
biotilgjengelighet på omtrent 70 %, men det kan forekomme betydelige variasjoner individuelt og fra
pasient til pasient (25-100 %). Maksimal plasmakonsentrasjon nås i løpet av 1-2 timer. Det er vist at
biotilgjengeligheten er omtrent den samme ved subkutan, intravenøs og intramuskulær administrering.
Bindingsgraden av metotreksat til serumproteiner er omtrent 50 %. Etter distribusjon til kroppsvev kan
man finne høye konsentrasjoner av metotreksat, spesielt i lever, nyrer og milt i form av
polyglutamater, som kan forbli høye i uker eller måneder. Ved administrering av lave doser går
metotreksat i liten grad over i vevsvæsken. Ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt) har man målt
konsentrasjoner mellom 4 og 7 μg/ml i vevsvæsken. Gjennomsnittlig terminal halveringstid er 67 timer, med betydelige variasjoner (3-17 timer). Halveringstiden kan være 4 ganger lenger enn
normalt hos pasienter med et tredje kompartment (pleural effusjon, ascites). Omtrent 10 % av den
administrerte metotreksatdosen blir metabolisert i leveren. Hovedmetabolitten er 7hydroksymetotreksat.
Metotreksat utskilles hovedsakelig som uendret forbindelse, primært via glomerulær filtrasjon i nyrene
samt ved aktiv utskillelse via proksimale tubuli. Omtrent 5-20 % av metotreksatdosen og 1-5 % av 7hydrokymetotreksat-metabolitten elimineres via gallen. Det foreligger betydelig enterohepatisk
sirkulasjon.
Ved nyreinsuffisiens er eliminasjonstiden vesentlig forlenget. Det er ikke kjent hvorvidt
leverinsuffisiens medfører nedsatt eliminasjon.
Metotreksat passerer placentabarrieren hos rotter og aper.
5.3
Prekliniske sikkerhetsdata
Kronisk toksisitet
Studier av kronisk toksisitet hos mus, rotter og hunder viste toksiske effekter i form av
gastrointestinale lesjoner, myelosuppressjon og levertoksisitet.
Mutagenitet og karsinogenitet
Langtidsstudier med rotter, mus og hamstre ga ingen evidens for at metotreksat er tumorigent.
Metotreksat induserer gen- og kromosommutasjoner både in vitro og in vivo. Det mistenkes at det
foreligger en mutagen effekt hos mennesker.
Reproduksjonstoksikologi
Teratogene effekter er observert hos fire arter (rotter, mus, kaniner, katter). Hos rhesusaper forekom
ingen misdannelser med relevans for mennesker.
6.
FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1
Fortegnelse over hjelpestoffer
Natriumhydroksid
Vann til injeksjonsvæsker
6.2
Uforlikeligheter
Sterke oksideringsmidler og syrer. Utfelling eller dannelse av en uklar oppløsning er sett ved
kombinasjon med klorpromazinhydroklorid, droperidol, idarubicin, metoklopramidhydroklorid,
heparinoppløsning, prednisolonnatriumfosfat og prometazinhydroklorid.
Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.
6.3
Holdbarhet
2 år.
Etter anbrudd: 24 timer.
Kjemisk og fysikalsk stabilitet er påvist i 24 timer. Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet benyttes
umiddelbart. Dersom preparatet ikke blir brukt umiddelbart, er betingelser for bruk og oppbevaring
brukerens ansvar.
6.4
Oppbevaringsbetingelser
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.
Oppbevares ved høyst 25 °C.
For oppbevaringsbetingelser for legemidlet etter anbrudd, se pkt. 6.3.
6.5
Emballasje (type og innhold)
Pakninger på 1 eller 5 hetteglass:
5 ml hetteglass: klart glass (Ph. Eur. Type I)
10 ml hetteglass: klart glass (Ph. Eur. Type I)
50 ml hetteglass: klart glass (Ph. Eur. Type I)
Propp belagt med fluorpolymer.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6
Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering
Parenterale metotreksatpreparater inneholder ikke antimikrobielle konserveringsmidler. Ikke benyttet
oppløsning må derfor kastes.
Parenterale metotreksatpreparater kan fremstilles med følgende intravenøse infusjonsvæsker: 0,9 %
natriumklorid, 5 % glukose, 10 % glukose og Ringer-laktat.
Andre legemidler skal ikke blandes med metotreksat i samme infusjonsbeholder.
Håndtering av cytostatika:
Cytostatika skal håndteres kun av personale med spesialopplæring og skal skje kun på steder som er
egnet for dette. Arbeidsflatene skal dekkes med plastbelagt, absorberende papir, som kastes etter bruk.
Beskyttelseshansker og briller skal brukes for å unngå kontakt med hud eller øyne.
Metotreksat medfører ikke blemmer og skal derfor ikke forårsake skade på huden. Dersom
forbindelsen skulle komme i kontakt med hud, bør huden likevel skylles med vann umiddelbart.
Forbigående svie kan lindres med en mild krem. Dersom det er fare for at store mengder metotreksat
er absorbert (uansett absorpsjonsvei), bør behandling med leukovorin igangsettes.
Cytostatika skal ikke håndteres av personer som er gravide.
Avfall skal destrueres i henhold til sykehusets standardprosedyrer for cytotoksiske midler og i samsvar
med gjeldende lover for kassering av farlig avfall.
7.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Østerrike
8.
MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
09-6923
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 03.01.2011
Dato for siste fornyelse: 06.04.2014
10.
OPPDATERINGSDATO
14.10.2015