VM 1 2016 - Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär
VASKULÄR MEDICIN Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin • 2016 • Volym 32 • Nr 1 I detta nummer: Kärlens åldrande Härliga hormoner Mättad rapport om mejeriprodukter Dialyshistoria Tränade kvinnor har stora hjärtan Stroke på olika sätt Och vem är en bra forskare egentligen? BÄTTRE g e lin h nd a1 nd oc ga xn ha T) yg vu be DV eb os ör s ( ör h t f bo t f LE än m am ch dk tro ) s o go en (LE DVT e en p v Äv dju lism and av mbo mm ge rko lun åte av Förebyggande av stroke/systemisk embolism vid icke-valvulärt förmaksflimmer BÄTTRE reduktion av säkerhet avseende STROKE/ SYSTEMISK EMBOLISM ALLVARLIG BLÖDNING jämfört med warfarin2 jämfört med warfarin2 ENBART ELIQUIS® UPPVISAR BÅDA Eliquis®, den enda faktor Xa-hämmare som uppvisat signifikant reduktion av stroke/systemisk embolism och färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin vid icke-valvulärt förmaksflimmer.2 Eliquis® (apixaban) Rx. är en direkt faktor Xa hämmare, ATC-kod: B01AF02, med indikationer 1. Profylax av venös tromboembolism (VTEp) hos vuxna patienter som genomgått elektiv höft- eller knäledsplastik. 2. Profylax av stroke och systemisk embolism (NVAF) hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer: med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA), ålder ≥ 75 år, hypertoni, diabetes mellitus, symtomatisk hjärtsvikt (NYHAklass ≥ II). 3. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), Förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Eliquis® är kontraindicerat vid kliniskt signifikant pågående blödning och vid händelse eller tillstånd som ger betydande risk för större blödning. Försiktighet rekommenderas vid tillstånd med ökad blödningsrisk. Eliquis® rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungembolism som är hemodynamiskt instabila eller som kan komma att genomgå trombolys eller pulmonell embolektomi. Samtidig behandling med Eliquis® och NSAID inklusive acetylsalicylsyra bör ske med försiktighet på grund av potentiellt högre blödningsrisk. Eliquis® rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 15 ml/min, till patienter som genomgår dialys eller till patienter med mekanisk hjärtklaffprotes. Användning till patienter med kreatininclearance 15-29 ml/min bör ske med försiktighet. För patienter med NVAF och som uppfyller minst två av följande kriterier: ålder ≥ 80 år, kroppsvikt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) samt för patienter med enbart allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) rekommenderas en dossänkning. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Patienter kan fortsätta använda Eliquis® under konvertering (NVAF). Eliquis® rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Eliquis® finns som filmdragerade tabletter i styrkan 2,5 mg och 5 mg. Texten är baserad på produktresumé 26 februari 2015. Eliquis® är receptbelagt. Eliquis® 2,5 mg och 5 mg ingår i läkemedelsförmånen. För fullständig information och pris se www.fass.se. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Bristol-Myers Squibb AB, tel. 08-704 71 00, www.bms.se Pfizer AB, tel. 08-550 52 000, www.pfizer.se Referenser: 1. Eliquis ® (apixaban) produktresumé. Tillgänglig på: http://www.ema.europa.eu. Senast läst 14 juli 2014. 2. Granger CB et al . N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Publiceringsdatum: juni 2015 Jobbkod: EUAPI724 www.eliquis.se Posttidning B Returadress: Mediahuset i Göteborg AB Marieholmsgatan 10 C, 415 02 Göteborg Evidens i kliniska studier styrks av resultat från klinisk vardag1, 2 Nu även vid djup ventrombos1, 3 Xarelto i klinisk vardag har visat låg frekvens av allvarliga blödningar och återkommande venös tromboembolism i en bred patientpopulation. Resultaten från klinisk vardag går i linje med resultaten från registreringsstudien för Xarelto2 Xarelto – peroral monoterapi från dag 1 Referenser: 1. Ageno W., Mantovani L., Haas S. et al.; XALIA. Lancet Haematol 2016; 3: e12–21. 2. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al.; Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med 2010, 363:2499–2510. 3. Camm A.J., Amarenco P., Haas S. et al.; XANTUS. Eur Heart J. 2015. L.SE.MKT.02.2016.2054 Bayer AB. Box 606. 169 26 Solna. Tel. 08-580 223 00. Xarelto (rivaroxaban), antitrombotiskt medel, ℞ (B01 AF01). Tabletter 15 mg, 20 mg. Indikation: 15 mg och 20 mg: Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥ 75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (F). Dosering: 20 mg en gång dagligen, vilket också är den rekommenderade maxdosen. Särskilda patientpopulationer: För patienter med måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) eller svårt (kreatininclearance 15–29 ml/min) nedsatt njurfunktion är den rekommenderade dosen 15 mg en gång dagligen. Patienter med förmaksflimmer som genomgår konvertering: Behandling med Xarelto kan initieras eller fortskrida hos patienter som kan behöva konvertering. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6. Aktiv, kliniskt signifikant blödning. Organskada eller tillstånd, som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar. Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc.), förutom vid byte av behandling till eller från rivaroxaban eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen. Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh B och C. Graviditet och amning. Varningar och försiktighet: Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min. Användning av Xarelto hos patienter med kreatininclearance < 15 ml/min rekommenderas inte. Hos flera undergrupper av patienter föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken på blödningskomplikationer efter att behandlingen inletts. För fullständig information om varningar och försiktighet var god se www.fass.se. Förpackningar och förmån: 15 mg: 28 tabl. (F), 42 tabl. (F), 98 tabl. (F), 100 tabl. (F). 20 mg: 28 tabl. (F), 98 tabl. (F), 100 tabl. (F). För ytterligare information och prisuppgift var god se www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumén juli 2015. Bayer AB. Box 606. 169 26 Solna. Tel. 08-580 223 00. ▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Innehåll Nr 1 · 2016 · Volym 32 VASKULÄR MEDICIN Tidskrift för Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin (SVM) 3Ledare: Nya behandlingsmetoder för kärlmedicinaren Redaktör och ansvarig utgivare Professor Fredrik Nyström Endokrinmedicin Universitetssjukhuset i Linköping 58185 Linköping Tel. 010-103 77 49 [email protected] 4 Från redaktionen: Ojämn kvalitet på begreppet kvalitet Redaktionsmedlemmar Specialistläkare Isak Lindstedt Ekeby vårdcentral, Ekeby, Skåne [email protected] Specialistläkare Magnus Wijkman Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset i Norrköping, 601 82 Norrköping [email protected] 10 Härliga hormoner på endokrindagarna i Stockholm Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicins styrelse Anders Gottsäter (ordförande) Mia von Euler (vice ordförande) Fredrik Nyström (redaktör) Jonas Spaak (sekreterare) Ingar Timberg (kassör) Ewa Drevenhorn Elias Johansson Thomas Kahan (adjungerad) Stefan Agewall (adjungerad) Adressändringar Via vår hemsida www.hypertoni.org eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg Myntgatan 14, 214 59 Malmö eller sänd uppgifterna till: [email protected] Annonser Dan Johansson ([email protected]) Tel. 031-707 19 30 6 Kallelse till årsmöte 7 Vem är en bra forskare? 13 50-års jubileum för Svensk Njurmedicinsk Förening 2015 17 Från redaktionen – Medlemmar i SVM 19 Ovanliga orsaker till kardioembolisk ischemisk stroke 25 SSTH:s symposier firar 10-årsjubileum i Linköping 21-22 april 2016 27 Aktuell avhandling: Cardiac function and long-term volume load 34 Vaskulärt åldrande, mekanismer och familjemönster – en uppdatering 2016 41 Aktuell avhandling: Diabetogena effekter av glukokortikoider 46 Aktuell avhandling: Protein Expression analysis of insulin producing cells exposed to endoplasmic reticulum stress Layout Peo Göthesson [email protected] 49 Mejeriprodukter och kärlpåverkan – vad visar den senaste evidensen från kohortstudier? Tryckt hos ÅkessonBerg Emmaboda. Tel. 0471-482 50 55 Aktuell avhandling: Prehospital identifiering och prioritering av akut stroke © Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin 2016 ISSN 2000-3188 (Print) ISSN 2001-8150 (Online) Omslag: ”Komet” över Brahehus, foto Fredrik Nyström. 62 Verksamhetsberättelse SVM 64Kongresskalender www.hypertoni.org VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 1 LEDARE Nya behandlingsmetoder för kärlmedicinaren Enligt SVMs stadgar (vilka du enklast hittar på vår hemsida www.hypertoni.org ) är vår förenings ändamål ”att utveckla läDet är förstås förhypertoni, oss alla som kekonsten meduppenbart avseende på stsysslar med vaskulär medicin att vår verkroke och kärlsjukdomar”. I stadgarna angsamhet är föränderlig och stadd i snabb es att vi skall uppnå ändamålet genom att utveckling. Detta exemplifieras bland ”stödja forskning och utbildning, samt anatt nat avintresse nylig och väcka för pågående och spridaintroduktion kunskap om av flera nya farmakologiska behandlingsämnesområdet”. former för patienter med arteriell och venös kärlsjukdom. F I öreningens styrelse har medlemmarnas uppdrag att se till att ovanstående samband med att nya perorala antikoaåstadkoms på bästa sätt. Ett av de vikgulantia (NOAK) vunnit mark har både tigaste är förstås genom utgivningen av den vetenskapligt och framför allt kommertidskrift du just läser – Vaskulär Medicin. siellt fokus främst varit inställt på patienter Dock har SVM även en lång tradition av med förmaksflimmer. Det faktum att de att arrangera kurser, vetenskapliga möten nya preparaten numera även förskrivs till etc för att ytterligare ”sprida kunskap om de flesta patienter som nyinsjuknar med ämnesområdet” enligt intentionerna ovan. venös tromboembolism (VTE; mellan 80 De senaste åren har dock förutsättningaroch 90 % av vid det sjukhus där jag arbetar na för denna typ [1]) har i detta sammanhang hamnat lite Anders Gottsäter i skymundan. De ökade kostnaderna för Ordförande för SVM själva läkemedlet uppvägs åtminstone delvis av att NOAK avsevärt har underlättat möjligheterna till poliklinisering av uppemot en tredjedel av våra patienter med lungembolisering (2). Bland de över 12 000 patienter som uppföljs på antikoagulationsmottagningen vid vårt sjukhus har andelen NOAK-behandlade nu nått upp till över en tredjedel (1), trots att inget systematiskt utbyte av välfungerande warfarinbehandling skett. NOAK utvärderas också i studieform på nya indikationer, bland annat i lågdos som tillägg till acetylsalicylsyra hos patienter som genomgått distala kirurgiska och endovaskulära ingrepp pga. benartärsjukdom. Ytterligare farmakologiska nyheter av potentiellt stort intresse för kärlmedicinska patienter är under introduktion. Proprotein convertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK-9) hämmare (3-4) sänker LDL-nivåerna med 50-60 % och är numera formellt godkända för användning i Sverige. De ekonomiska villkoren för förskrivning gör dock att den praktiska möjligheten att använda denna läkemedelsgrupp är starkt begränsad i väntan på resultaten från ytterligare pågående studier av hårda kardiovaskulära utfallsmått. Åtminstone vid tidpunkten när denna led- are skrives bedömer TLV att kostnaden för behandlingen är för hög, och att det föreligger alltför stor osäkerhet kring dess nytta (5) för att subvention skall kunna beviljas. Jag är förstås medveten om att de flesta av er läsare är väl pålästa och har tagit del av både originalstudier och översiktsartiklar inom ovannämnda områden. Att döma av remissinflöde och konsultförfrågningar till vår klinik återstår emellertid en hel del praktiska frågor att lösa, och det är nu dags att på allvar ta ställning till de kliniska konsekvenserna av ovanstående kunskap även för våra patienter med VTE och perifer ateroskleros. Flera spännande frågor behöver besvaras: Kan NOAK-behandling av VTE göra det möjligt att behandla ännu fler VTE-patienter utanför sjukhus? Kan den sekundärpreventiva farmakologiska behandling som erbjuds till patienter som skrivs ut från ditt sjukhus efter kärlkirurgiska ingrepp förbättras? Vilka patienter kommer att få prova de nya PCSK-9 hämmarna vid din enhet om och när ekonomiska möjligheter gives? Kom och ta del av de senaste erfarenheterna inom bland annat ovan nämnda behandlingsområden i samband med XVIII Svenska Kardiovaskulära vårmötet i Göteborg 160427-29. SVM arrangerar där också ett symposium om storkärlsvaskuliter, en ofta förbisedd grupp av kärlsjukdomar. Passa under vårmötet också på att besöka SVMs årsmöte som annonseras på annan plats i detta nummer av Vaskulär Medicin. Välkomna till Göteborg! Anders Gottsäter Ordförande SVM Referenser 1. Personligt meddelande från enhetsansvarig sjuksköterska Camilla Nilsson vid Antikoagulationsmottagningen, Skånes Universitetssjukhus. 2. Elf JE, Jögi J, Bajc M. Home treatment of patients with small to medium sized acute pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2015;39:166-72. 3. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 inhibitors the next breakthrough in the cardiovascular field? J Am Coll Cardiol 2015;65:2638–51. 4. Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, et al. The impact of proprotein convertase subtilisin kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J 2015; doi:10.1093/eurheartj/ehv563. 5.http://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/avslag-uteslutningar/Repatha-ingar-inte-i-hogkostnadsskyddet/ Sidan besökt 160203. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 3 FRÅN REDAKTIONEN Ojämn kvalitet på begreppet kvalitet K valitet har blivit ett modeord. Det skall väl just ge känslan av kvalitet. I sjukvården ägnas idag alltmer tid åt att registrera olika variabler som sedan matas in i olika så kallade ”kvalitets”-register. Ett av de register jag först kom i kontakt med har jag själv använt i min forskning där vi redovisade att det är bättre ju högre blodtryck man har när man läggs in på det som på den tiden hette HIA (hjärtintensivavdelning) för bröstsmärtor. Vi fann att det var bättre (!) att ha ett systoliskt blodtryck på 280 mmHg än att ha 200 mmHg dvs. att ju högre blodtryck man hade desto lägre mortalitet (1). På den tiden då detta började samlas in, typ 1990, fick man som underläkare ett enkelt A4 papper som skulle fyllas i för hand avseende diagnos, utredning och mediciner mm när man haft ansvar för en inneliggande patient på HIA. Jag ställde mig tveksam till kvaliteten just, minns jag, på dessa dokument, när de raskt skulle fyllas i av en ”koronarslav” (en term för oss underläkare som hade korta vikariat och som fick alla jourer som gick att ge oss, och samtidigt fick vi fr.a. arbeta med att på löpande band skriva in kranskärlspatienter för angiografi och som i regel senare genomgick coronary-bypass) som gick maximalt med jourer men som inte annars klagade så mycket då man hade 3-månaders vikariat, ett i taget. Läget var på många sätt väldigt annorlunda då. Det fanns av någon anledning massor med läkare att tillgå på kardiologen, det var svårt få in, en så kallad fot, man jobbade därför på utan knot. Idag är det läkarbrist överallt verkar det som, och de som får ST ägnar väldigt mycket tid åt annat än direkt patientarbete, t.ex. så kallat kvalitetsregistrerande eller ”förbättringsarbete”. Kvantitetsregister För att bli en kunnig läkare tror jag, såsom många andra, att det inte bara är kvalitet på din grund- och vidare utbildning som är viktig, utan det behövs också en del kvantitet. Man måste helt enkelt se mycket patienter, och inte bara se dem förresten, i de flesta specialistområden behöver man också följa upp dem långsiktigt, alldeles 4 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 själv, för att kunna lära sig av sina initiala bedömningar, åtgärder och misstag. Det är lite ironiskt att så många av de register som vi idag skall arbeta emot kanske just i detta avseende sänker kvaliteten på arbetet då de hindrar många att se fler patienter och patientfall att lära sig av. Registrandet tar tid. Men jag fick ändå en bra artikel från det gamla ”HIA registret” som startades av min dåvarande kollega Ulf Stenestrand med en för egna pengar inköpt Mac-dator som han hade på sitt rum när vi båda var ULAR på kardiologen i Linköping på 90-talet. Men det var nog kvantitet, snarare än kvalitet som gjorde det möjligt att få fram så pålitliga data, även om säkert flera av de protokoll som i alla fall jag fyllde i säkert var svåra att tyda. Min handstil är inte lättläst, har jag hört. Jag minns fortfarande siffran 119151 vilket var det antal patienter vi hade i registret, jag har inte hitintills arbetat med material som varit så stora i andra sammanhang. Den endpoint vi studerade var också mycket precis och pålitlig, totalmortalitet. Med våra personnummer i Sverige är frågan om man lever eller ej nära nog hundraprocentigt korrekt, det kräver ingen gissning av vad man skrivit på en lapp för att få fram sådana data. Osanna blodtryck I min nuvarande verksamhet som endokrinolog så är vårt största patientområde diabetes. Alla besök skall här matas in i Nationella diabetesregistret, NDR. Eftersom vi därmed skall kontrollera fötter och undersöka vibrationskänsel och registrera allehanda komplikationer, eller negera dessa, så behöver besöken numer få 45 minuter istället för tidigare 30 per gång. Enkel matematik ger vid handen att man alltså ser ca 33 % färre patienter som en direkt följd av registrandet. Även om vårt Landsting kanske anser sig ha råd med detta så kommer den enskilde läkaren förstås få mindre erfarenhet och/eller så får patienterna sämre tillgänglighet till läkare. Vi prioriterar våra register högt, det är fullt klart, på vår enhet. Och i NDR skriver man bara in mottagningsblodtrycket som ”kvalitetsmarkör”. Även om jag, som vad gäller hypertoni är intresserad av kvalitet, och som därmed ofta känner till att mina patienter har bra hemblodtryck eller nattblodtryck och därmed inte finner anledning att justera ned ett mottagningsblodtryck på 154/78 mmHg (då det hemma är 118/68 mmHg) så finns denna information inte i ens med i NDR. Det framstår i det registret alltså ofta såsom att jag inte tar hand om mina patienters blodtryck väl, när verkligheten kan vara precis tvärtom. För att vara lite övertydlig. Om jag såg till att patientens blodtryck på mottagningen låg under 140 systoliskt och man tar bort denna skillnad (-16 mmHg) från hemblodtrycket så blir det bara 102 mmHg systoliskt kvar hemma. Många patienter med lite neuropati kommer då förr eller senare att svimma. Intermittent svimning sänker livskvaliteten. Farfar Jag kan inte låta bli att jämföra med hur det var när min farfar var stadsläkare i Jönköping. Min far, som också är läkare, växte upp utan att se så mycket av sin far eftersom han, min farfar, var jour för hela staden praktiskt taget jämt och ständigt under flera decennier. Senare var de dock två läkare som delade den bördan. Men nog kunde man utifrån erfarenhet bli en mycket duktig doktor på den tiden, särskilt om man hade ett gott minne. Det hade min farfar. Journaler på den tiden skrevs ofta såsom anteckningar på kort i små kortlådor. Ännu när jag gjorde AT i Finspång för 25 år sedan fanns sådana kortregister kvar med ”journaler”. Ett besök för till exempel halsfluss kunde få den lakoniska beskrivningen, ”Halsfluss, penicillin” d.v.s. diagnos och behandling i två ord. Jag har hunnit med att uppleva en kort period när det istället var ett tecken på kvalitet att skriva långa journaler och ta mycket prover, när jag började på Endokrinkliniken 1992 i Linköping som underläkare. Numera har vi sekreterarbrist, och tidsbrist på nya sätt, så trots relativt välfungerande datajournaler i Linköping så bör vi skriva så kort som möjligt. Underläkare för 25 år sedan När jag var UL så fick man anstränga sig efter en jour för att se hur det gick med de patienter man lagt in. Man behövde kanske ringa avdelningen efteråt eller beställa in journalen för genomläsning senare för att få feedback på den ”prel. bedömning” man gjort. Idag skulle man ha kunnat kompensera det faktum att man ser färre patienter med att det i teorin är så lätt att få återkoppling genom att läsa lite i den elektroniska journalen. Men så satte systemet stopp för den tänkbara kompensationen för att vi inte ser så många patienter längre, då vi tydligen inte får rätt att läsa journalen efter att vårt ”vårdansvar” upphört. Förr obducerades också de flesta patienterna som dog på sjukhus. Det var mycket lärorikt att se vad man egentligen hade för internmedicinska problem internt i kroppen som just öppnats och avslöjat sitt innanmäte på patologen. Vilka diagnoser hade vi känt till och haft rätt om, och vilka hade vi helt missat? Patologer har ju alltid rätt (men för sent). Nu obduceras patienterna nästan inte alls. Förresten så får man inte ens information om när patienter som gått hos en länge avlidit, de bara försvinner från mottagningen. Förr fick man ofta pappersjournalen för kännedom vid dessa dystra tillfällen. De så kallade kvalitetsregistren används i stor utsträckning till att jämföra produktion mellan olika enheter. Men oftare är det fråga om hur många man gör av något än om hur bra kvalitet det varit egentligen. När man beräknat hur snabbt man fått ett besök snarare än om man fick tillräckligt med tid med doktorn för att undersökas ordentligt så är det ju inte nödvändigtvis ”kvalitet” att det hela gick fort. Det kan se bättre ut med två besök för att undersöka både blodtryckskontrollen och ont i knäna, enheten har producerat ”mer”. Trots att kanske värken i knäna påverkar blodtrycket p.g.a. smärtor och intag av värktabletter. Fett med kvalitet Såsom läsare av denna tidning säkert känner till så har jag länge ifrågasatt att det skulle vara olämpligt att äta mättat fett. Moderna forskare och modern forskning, får jag säga, har givit mig rätt i detta avseende, tycker jag mig också finna. Jag har till och med specifikt testat på patienter med typ 2 diabetes att öka mängden fett i maten och då särskilt andelen mättat fett. Vi fann förbättrade lipider (högre HDL kolesterol, oförändrat LDL kolesterol), bättre HbA1c, bättre ”livskvalitet” och mindre inflamma- Anka och smör, teckning av Lovisa Nyström 13 år tion av denna fettrika kost (2-4). När jag presenterat detta för konservativa kollegor har jag ofta fått höra att det är ”fettkvaliteten” som är viktig. Det kan man hålla med om, kanske, i betydelsen att typen av fett säkert också är viktig. Men dessa olika kollegor (flera professorer faktiskt) har med sitt påpekande alltid med detta insinuerat att mättat fett har lägre kvalitet än omättade, oftast vegetabiliska, fetter. Man tar alltså och använder kvalitetsbegreppet såsom man ofta gör i bilbranschen. En fin interiör med trevliga material och knappar ger så kallad premiumkänsla av kvalitet. Men som alla bilnördar (jag får räkna mig till sådan…) vet så finns det mycket svag koppling mellan denna känsla av kvalitet och att bilen faktiskt håller (en viktig del av kvalitetsbegreppet). Mercedes har inte alls bästa hållbarhet, långt ifrån, det brukar vara Toyota och Honda som gång efter gång vinner i den oberoende statistiken att göra bilar som inte går sönder. Detta trots ofta ganska plastiga interiörer. Nåväl, åter till saken. Rent objektivt har ju mättat fett en närmast oslagbar kvalitet som de flesta känner till om vi tänker efter. Om man gör så att köttet helt omges av mättat fett (oftast animaliskt fett, stekflott) så kan det fungera fantastiskt konserverande. En klassisk sådan rätt är konfitering där man ofta använder ankfett som är typiskt dominerat av mättade fetter. Om motsvarande matlagning utgick från omättat fett skulle detta bara härskna – precis vad som händer om man inte tar hand om sin olivolja och skruvar på korken på flaskan ordentligt, fettet reagerar kemiskt med syre i luften. Kvalitetsår och träning Kostnaderna i vården beräknas numer ofta i QALY vilket innebär ”kvalitetsjusterade levnadsår”. Dessa år av kvalitet beräknas vara billigare om man har mer skador eller lidande vilket ju är vettigt. Några extramånader med ett cytostatikum som ger konstant illamående är ju kanske inte så mycket att lägga 100-tusentals kronor på. Men annars är jag mycket tveksam att man med enkäter eller frågeformulär verkligen mäter livskvalitet med så äkta kvalitet. Ta fysisk aktivitet som exempel. När jag påpekar att man ännu inte visat att man minskar sjuklighet av att ordinera ökad fysisk aktivitet så får jag ofta höra i gengäld att ”man mår ju bättre av att träna”, eller ”livskvaliteten ökar av ökad fysisk aktivitet” därför skulle det vara viktigt att få sina patienter att röra VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 5 mer på sig än vad de gör spontant, och att använda den dyrbara arbetstiden för oss i vården för detta ändamål. Men jag har ett motargument som rör kvaliteten på den forskningen. Om man nu verkligen får en bättre livskvalitet av att till exempel gå dagliga promenader, varför är då följsamheten till det rådet så väldigt dålig? Om verkligen livet blev bättre att leva när man på läkarens eller sjuksköterskans inrådan börjar motionera, varför slutar man då som oftast ändå med detta lite senare? Inte ens i LOOK AHEAD, där man hade kontakt med patienterna varannan vecka enligt studiedesignen, så var följsamheten till promenader särskilt hög efter några år – så hur stämmer detta med att man fick bättre livskvalitet av att promenera? Jag tror den enkla sanningen är skrivna oss på näsan egentligen. Folk väljer själva den grad av fysisk aktivitet som passar just dem och den mängden är svår att justera uppåt. De som inte rör på sig så mycket och som kanske också är överviktiga har hamnat i en ond spiral av svaga muskler, stelhet, lättja, initiativlöshet m.m. Den förbättrade livskvalitet som våra enkäter anses påvisa, om man börjar träna, fångar förstås inte hela känslan under hela dygnet. Den tar säkert inte med det motstånd dessa patienter uppenbarligen själva har för att gå den dagliga promenaden (som man tillfälligt från vården kan få dem att övervinna) och som antagligen tar ut den andra känsla av nöjdhet som man kan komma att känna när man väl promenerat (om man inte får ont i knäna etc). Enkäterna fångar tydligen inte in totalbilden av livskvalitet på det sätt vi önskar. Annars skulle allt som krävdes vara att vi väl får igång våra patienter, en enda gång, och så skulle den (påstådda) känslan av ökad livskvalitet få dem att fortsätta att motionera resten av livet utan ytterligare påverkan från vårdens sida. Vi behöver helt enkelt fler ord för olika slags kvalitet så att inte begreppet tappar sin egen… Men visst är det ändå fett med kvalitet! Referenser 1 Stenestrand U, Wijkman M, Fredrikson M, Nystrom FH. Association between admission supine systolic blood pressure and 1-year mortality in patients admitted to the intensive care unit for acute chest pain. JAMA : the journal of the American Medical Association 2010 303 1167-1172. 2 Guldbrand H, Dizdar B, Bunjaku B, Lindstrom T, Bachrach-Lindstrom M, Fredrikson M, Ostgren CJ, Nystrom FH. In type 2 diabetes, randomisation to advice to follow a low-carbohydrate diet transiently improves glycaemic control compared with advice to follow a low-fat diet producing a similar weight loss. Diabetologia 2012 55 21182127. 3 Guldbrand H, Lindstrom T, Dizdar B, Bunjaku B, Ostgren CJ, Nystrom FH, Bachrach-Lindstrom M. Randomization to a low-carbohydrate diet advice improves health related quality of life compared with a low-fat diet at similar weight-loss in Type 2 diabetes mellitus. Diabetes research and clinical practice 2014. 4 Jonasson L, Guldbrand H, Lundberg AK, Nystrom FH. Advice to follow a low-carbohydrate diet has a favourable impact on low-grade inflammation in type 2 diabetes compared with advice to follow a low-fat diet. Annals of medicine 2014 46 182-187. Fredrik Nyström Från redaktionen Kallelse till ÅRSMÖTE för Svensk förening for hypertoni, stroke och vaskulär medicin, tillika för Stiftelsen Svenska hypertonisällskapet Onsdagen den 27 april 2016 kl. 09.00–10.00,i lokal R21 vid Svenska Mässan, Göteborg i samband med XVIII Svenska Kardiovaskulära vårmötet. §1 Mötets öppnande §2 Val av ordförande och sekreterare §3 Fastställande av dagordningen §4 Val av två justeringsmän §5 Styrelseberättelse för föreningen §6 Revisionsberättelse för föreningen och fråga om ansvarsfrihet för styrelsen §7 Information om Stiftelsen Svenska hypertonisällskapet §8 Val av styrelse, revisorer och valberedning §9 Fastställande av årsavgift för 2017 §10 Fastställande av traktamenten §11 Framtida mötesaktiviteter §12 Information om tidskriften Vaskulär Medicin §13 Information om föreningens hemsida §14 Övriga frågor §15 Mötets avslutande Föreningens årsberättelse för 2015-05 – 2016-04 finner du på föreningens hemsida www.hypertoni.org 6 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Vem är en bra forskare? M acchiariniaffären är ett sorgligt exempel på hur illa det kan gå om forskarsamhällets funktioner sätts ur spel. Forskningens hela väsen består av ifrågasättande och kontroll. Utbildningen av unga forskare går ut på att lära sig granska, kritisera, omtolka och diskutera. Alla som likt undertecknad arbetat med metoder inom regenerativ medicin vet att det inte fanns ens en teoretisk möjlighet att Macchiarinis luftstrupar skulle kunna fungera. Ändå fick han hållas. När han påstod sig i framtiden kunna framställa hjärnoch njurvävnad genom regenerativ medicin måste även åhörare utan specialkunskaper ha förstått att han var en bluff. Korridorgrannarna måste också ha förstått. Problemet är alltså att forskarsamhällets normala granskningsmekanismer satts ur spel. Hur? Varför? För att försöka förstå detta måste man fundera över vad forskning egentligen är och vad som är forskningens mål, innan man kommer till de enskilda forskarnas mål, vilket kan vara något annat. Försök att definiera musik! Det kan verka lätt, men försök; och du kommer att ändra åsikt. Det går att räkna upp olika sorters musik, och alla vet vad vi menar. Men alla avsiktligt framkallade mer eller mindre regelbundna ljud är inte musik. Kanske är musik alla framkallade ljud som uppskattas av en lyssnare? Knappast: Det finns musik som många avskyr. Samma sak med forskning. Försöken att definiera forskning brukar bygga på att definiera forskningsmetoder. Det är lika hopplöst som att definiera musik utifrån vilket instrument man spelar på. ”Den Vetenskapliga Metoden” finns inte. Alla försök att beskriva en allmängiltig vetenskaplig metod kan lätt demoleras av en vetenskapsfilosof. Jag själv anser att lustmomentet i att öka sin förståelse av världen på något sätt måste ingå i vad vi kallar forskning. När forskningen blir tråkig är den inte längre forskning, i alla fall inte bra forskning, som jag ser det. Men, som sagt, alla gillar inte samma sorts musik heller. Målet för forskningen innefattar så vaga begrepp som förståelse och insikt, gärna med ett inslag av lustkänsla: det vi kallar en Aha-upplevelse. Det blir högst subjektivt och är inte lätt att mäta! I medicinska sammanhang finns även målet att bota sjukdomar, och att skaffa fram evidens, gärna genom hypotesprövning i Poppersk anda i form av randomiserade kontrollerade studier. Dessa studier är dock endast en liten, närmast teknisk, del av forskningen. Att pröva hypoteser är gott och väl, men någon måste även formulera rimliga hypoteser att pröva. Detta kräver kunskaper. Förståelse och insikt! Forskning prövar inte bara hypoteser, den skapar. Vi forskare bygger på en katedral: Då och då prövas delar av konstruktionen, och ibland rasar då enstaka valv, men de ersätts med nya, och katedralen blir långsamt större och vackrare. Vad vi ska ha den till? – Tja,…vi har ju blivit bra på att bygga hus. För att fortsätta med katedralmetaforen: Katedraler byggs mitt i stan. Folk har den ständigt i blickfånget och kommer dit varje söndag för att få uppbyggelse och riktlinjer för sina liv. Den medicinska forskningen borde fungera på samma sätt i sjukvården. Forskningen, hur diffust definierad den nu är, måste kännas närvarande i sjukvårdsarbetet, och impregnera verksamheten med sitt tänkande. För att travestera: ”Upp flyga orden, tanken stilla står, vård utan tanke aldrig hälsan når”. Åter till Macchiariniaffären (och andra mindre kända forskningsskandaler). En viktig orsak till eländet är nog att forskningens mål kommit att ändras. Många människor gillar att stå i rampljuset. För kommunpolitiker ligger chansen att ”göra avtryck” i att bygga torn i våra städer, eller jättesjukhus. För forskningspolitiker är motsvarande mål att ”få fram” ett nobelpris. Eller åtminstone några artiklar i Science eller Nature. De har trott sig kunna nå sådana mål genom att tvinga universiteten att koncentrera sig på frontlinjen, skapa en strategi för slagkraft, och genombrott. När kommer ledarnas kärlek till militär terminologi att skapa pansarbrytande forskning? Lars Leijonborg med flera har VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 7 velat skapa sådana attityder. Dessutom har de velat köpa in utländska ”stjärnforskare”, ungefär som ett fotbollslag som riskerar att halka ur serien köper in utländska spelare. Detta har flera risker, utöver risken att gräset inte var så mycket grönare på grannens åker som man trodde. Dessa ”strategiskt” rekryterade forskarstjärnor har en tendens att stänga in sig och sitt entourage i en egen avdelning, där de i bästa fall skriver artiklar i Science. Men de bidrar sällan till att impregnera sjukhuset med sitt tänkande eller sina insikter. För sjukhuset hade de gjort lika stor nytta om de stannat kvar på Harvard: Avståndet till dem är detsamma. Ledningen för universiteten känner en svår press på sig att uppnå ära och berömmelse, i kombination med att man tror sig kunna nå detta genom att imitera näringslivet. Strategiska rekryteringar, omorganisationer och marknadsföringsavdelningar tenderar att ersätta den välfungerande akademiska vardagslunken. Samtidigt tävlar forskarna inbördes om pengar för att kunna hålla sig kvar som forskare. Man tävlar genom att kunna påvisa prestigevinster i form av publikationer i vetenskapliga modetidningar. Det är stenhårt. Universiteten har avsiktligt gjort det stenhårt. Eftersom prefekter och dekaner inte kan eller får sålla agnarna från vetet, låter man en sorts forskningens marknadskrafter avgöra. I en 8 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 sådan miljö har man helt enkelt inte tid att ägna åt att försöka hejda en fuskande kollega. Om man dessutom har en ledning som är mer upptagen av varumärken än av vetenskap, riskerar man visselblåsarens bistra öde. Jag har sett det hända på två andra medicinska fakulteter utanför Karolinska institutet under mina 35 år som forskare. När rektor låtit förleda sig att rekrytera en utländsk stjärna förbi den vanliga tågordningen, blir den som opponerar sig en bromskloss, hur rätt han än har. Det leder till tystnad: bland dem som hörts i medierna i Macchiariniaffären är få aktiva forskare på KI, men många pensionerade och från andra universitet. Hur förhindra att det händer igen? Risken är nu att de hederliga, goda forskarna straffas för vad en enstaka ohederlig ställt till med, på så sätt att forskarsamhället sätts under byråkratiskt förmynderskap, med ännu fler tidsödande regler, blanketter och kommittéer. Detta riskerar att bli den mest skadliga utgången av Macchiariniaffären. En fristående organisation för granskning av misstänkt fusk är en självklarhet som många länge begärt, men annars är det viktiga att stärka eller återställa forskarsamhällets ursprungliga arbetssätt; att faktiskt göra det som vi lär de unga forskarna: granska, kritisera, omtolka och diskutera. Forskningen måste frigöras från det antiintellektuella varumärkestänkandet. En forskares prestige ska ligga i de insikter och kunskaper han bidragit till att skapa, inte enbart i hur mycket pengar eller rubriker han kunnat dra till sig, eller i om han haft turen att synas någon enstaka gång i en av de trendkänsliga ”topp-tidskrifterna”. Det går snabbt att se på impaktfaktorer och pengar, men att använda dem som mått på forskningens innehåll är den breda väg som år helvite bär. Kort sagt: När en forskare ska bedömas måste någon som kan området faktiskt få ta sig tiden att läsa och bedöma hans originalarbeten. Så enkelt är det! Per Aspenberg Professor i ortopedi, Linköping PRADAXA® (dabigatranetexilat) – den enda NOAK som har en specifik antidot Referens: 1. Pollack CV et al. N Engl J Med 2015;373(6):511–20. Pradaxa® (dabigatranetexilat), antikoagulantium, Rx, F. Indikationer: Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥ 75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II); diabetes mellitus; hypertension. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. Styrkor och förpackningar: 60 x 1 samt multiförpackning 3 x 60 x 1, blister. Kapslar 110 mg resp 150 mg. Varningar och försiktighet: Njurfunktionen bör bedömas innan behandling påbörjas. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min). Pågående kliniskt signifikant blödning. Organskador med risk för blödning. Spontan eller farmakologisk nedsättning av hemostasen. Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden. Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron. Mekanisk hjärtklaffprotes. För senaste prisuppgift samt övrig information se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén 10/2015. Praxbind® (idarucizumab), Rx, EF, ATC-kod V03AB. Indikation: För vuxna patienter behandlade med Pradaxa® (dabigatranetexilat) när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt krävs: Inför akut kirurgi/brådskande procedurer; Vid livshotande eller okontrollerad blödning. Styrkor och förpackningar: 2 injektionsflaskor à 2,5 g/50 ml injektions-/infusionsvätska, lösning. Varningar och försiktighet: Känd överkänslighet (t ex anafylaktisk reaktion) mot idarucizumab eller något av hjälpämnena eller ärftlig fruktosintolerans är tillstånd som noga måste vägas mot den potentiella fördelen med behandlingen. Genom att reversera dabigatranbehandlingen utsätts patienterna för den risk för trombos som är knuten till deras underliggande sjukdom. För att minska denna risk skall återinsättning av behandling med blodförtunnande medel övervägas så snart det är medicinskt lämpligt. För fullständig förskrivarinformation se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén 11/2015. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Boehringer Ingelheim AB. Box 47608, 117 94 Stockholm. Telefon 08-721 21 00. Telefax 08-710 98 84. www.boehringer-ingelheim.se CV-15-91 NYHET: PRAXBIND® (idarucizumab) – omedelbar, fullständig och ihållande reversering av PRADAXA®1 Härliga hormoner på endokrindagarna i Stockholm Svenska Endokrinologföreningen arrangerade för sjätte året i rad Endokrindagarna, och i år var det Stockholm som var värdstad när mötet gick av stapeln den andra till femte februari. Cirka 250 endokrinologer och endokrinologisjuksköterskor närvarade, och vi fick under tre intensiva dagar ta del av ett spännande vetenskapligt, kliniskt och socialt program. Under mötet högtidlighölls även Svenska Endokrinologföreningens 70-års-jubileum, vilket firades med gemensam båtfärd från konferenshotellet vid Saltsjöqvarn till Fotografiska Museet, där en stämningsfull högtidsmiddag väntade. Kardiovaskulära konsekvenser av akromegali Professor Vera Popovic, internmedicinare och endokrinolog verksam i Belgrad, inledde endokrindagarna med en elegant stateof-the art-föreläsning om akromegali. Föreläsningen innehöll ett patientfall, där samma patient under loppet av ett par år hade drabbats av multipla akromegali-relaterade sjukdomstillstånd såsom karpaltunnelsyndrom, obstruktivt sömnapnesyndrom, hypertoni och typ 2 diabetes, men där det dröjde flera år innan den gemensamma nämnaren – överskott av tillväxthormon från ett hypofysadenom – konstaterades. Professor Popovic konstaterade att det ofta är först när patienten byter doktor som diagnosen upptäcks – de akromegala dragen utvecklas långsamt under årens lopp och det kan krävas nya ögon för att se dessa tydligt. Tillväxthormon (Growth Hormone, GH) stimulerar produktion av IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor 1) i levern, och diagnosen konfirmeras vanligtvis genom ett förhöjt värde av IGF-1, eftersom GH-sekretionen är så pass pulsatil att enstaka GH-värden är svåra att tolka. Normalfynd på MR-avbildning av hypofysen utesluter inte ett GH-utsöndrande mikroadenom, eftersom dessa ibland kan vara så små att de inte låter sig upptäckas med bild-diagnostik. Behandlingen är oftast kirurgisk: med transnasal operation avlägsnas hypofys- 10 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 adenomet. Även farmakologisk behandling med i första hand somatostatin-analoger finns att tillgå, som alternativ till kirurgi eller vid otillräcklig biokemisk effekt av kirurgi. Men kan akromegali även vara av vaskulärmedicinskt intresse? Ja absolut! Hypertoni är exempelvis överrepresenterat hos patienter med akromegali. Sannolikt kan detta förklaras av att överskott av GH och IGF-1 leder till natriumretention, dels genom direkta effekter på njurtubuli, dels genom att minska utsöndringen av natriuretiska peptider (ANP), samt att GH och IGF-1 stimulerar tillväxt och strukturella förändringar av kärlväggarna (1). Vidare kan en specifik kardiomyopati ses hos patienter med akromegali, särskilt hos dem som under lång tid haft obehandlad sjukdom (2). De glukometabola effekterna av GH inkluderar stimulerad glukoneogenes, som ofta åtföljs av hyperinsulinemi, insulinresistens och ökad risk för typ 2 diabetes. Det är med andra ord viktigt att betrakta patienter med akromegali som högriskpatienter för att drabbas av kardiovaskulär sjukdom, vilket man bör ha i åtanke vid långtidsuppföljning av dessa patienter. Årets högtidsföreläsning Onsdagkvällen avslutades med att årets högtidsföreläsare, Ove Törring, förärades en nyinstiftad förtjänstmedalj som utdelades av Endokrinologföreningens ordförande Jeanette Wahlberg. Ove Törring tog oss under föreläsningen med på en resa genom sin långa läkar- och forskargärning i Stockholm, Danmark och USA, kantad med minnesvärda episoder som berörde såväl enskilda patientfall som forskningens medoch motgångar. Särskilt nämnde han den banbrytande studien som visade att patienter med Graves sjukdom löper ökad risk för ögonkomplikationer om de behandlas med radioaktivt jod (3). Denna studie har sannolikt bidragit starkt till en ökad användning av medicinsk terapi och kirurgi för dessa patienter, inte minst i USA. Vi fick även ta del av roande berättelser om hur forsk- ningens villkor förändrats under årens lopp, och om hur diagnostik och behandling av patienter med osteoporos och kalciumrubbningar glädjande nog förfinats och förbättrats under åren. Hypoglykemier efter överviktskirurgi Överviktskirurgi, framför allt gastric-bypass-kirurgi, har förknippats med markant viktnedgång och förbättrad diabeteskontroll hos patienter med typ 2-diabetes, men hur ser det ut med komplikationer på lång sikt? En inte oansenlig grupp av övervikts-opererade patienter drabbas ett par år efter det kirurgiska ingreppet av blodsockerfall, framförallt efter måltid. Detta kan medföra stort lidande för patienterna och diagnostiska och terapeutiska problem för sjukvården. Enligt en ofta citerad svensk registerstudie är det till exempel signifikant vanligare att patienter som genomgått överviktskirurgi söker sjukvård för kramper, svimning och epilepsi, jämfört med icke-opererade kontroller (4). Beror detta i själva verket på hypoglykemier? Intresset för hur dessa patienter bäst kan hjälpas är stort, och vid ett uppskattat seminarium med den lite uppfordrande titeln ”Vad varje endokrinolog borde veta om dumping efter bariatrisk kirurgi” delgav oss Pontus Curman och Joanna Uddén Hemmingsson sina erfarenheter av hur problemen kan tacklas. Man tror att hypoglykemierna provoceras av en accelererad passage av näringsämnen ned i distala ileum, där de inkretin-utsöndrande cellerna stimuleras till ett markant gensvar, vilket leder till hyperinsulinemi och åtföljande blodsockerfall. Detta kan provoceras fram genom att utföra ett peroralt glukostoleranstest, eller med så kallat ”mixed meal test”. Intressant nog har man emellertid funnit att fler än hälften av dem som inte får en hypoglykemi efter en sådan måltidsprovokation trots allt har blodsockerfall som upptäcks om man utför flera dygns registrering av vävnadsglukos med kontinuerlig glukosmätning (5). Hur kan då detta handikappande tillstånd Foto: Jeppe Wikström/mediabank.visitstockholm.com behandlas? Vid lindriga symptom rekommenderades i första hand kostrådgivning av specialintresserad dietist, vilket många patienter kan bli hjälpta av. Vid svårare besvär, framförallt vid förekomst av neuroglykopena symptom, kan läkemedelsbehandling bli aktuell, och då rekommenderades i första hand behandling med akarbos. Vid biverkningsproblematik kan behandling med GLP1-agonist möjligen prövas, vilket i en fallserie publicerad av Niklas Abrahamsson från Uppsala fungerat väl för vissa patienter (6). Endokrin autoimmunitet Hormonbristsjukdomar har ofta sin grund i autoimmun sjukdom, och när flera autoimmuna hormonbristsjukdomar förekommer samtidigt kan det röra sig om så kallade autoimmuna polyendokrina syndrom. Ett klassiskt och vanligt exempel är autoimmunt polyendokrint syndrom typ 2 (APS 2) som i sin klassiska form inbegriper Morbus Addison i kombination med typ 1 diabetes och/eller autoimmun sköldkörtelsjukdom. Olle Kämpe höll en uppskattad föreläsning om dessa tillstånd, men med tonvikt på det betydligt ovanligare syndromet APS 1. Den klassiska triad som kännetecknar APS 1 är hypoparathyreoidism, Morbus Addison och kronisk Candida-infektion i hud och slemhinnor, men andra manifestationer som också kan ses vid APS 1 inkluderar exokrin pancreasinsufficiens, autoimmun hepatit och gastrit, tidig gonadsvikt, vitiligo och alopeci. För att fastsälla diagnosen finns både serologiska och genetiska tester att tillgå. Majoriteten av patienterna med APS 1 utmärks av en muterad AIRE-gen, vilket medför att autoreaktiva T-celler inte elimineras på normalt sätt i thymus (7). Frånsett sedvanlig hormonell substitutionsbehandling är det viktigt att dessa patienter följs och behandlas avseende sin orala hälsa, eftersom Candida-infektioner i munhålan medför ökad risk för cancerutveckling, och av samma skäl är rökstopp naturligtvis mycket viktigt (8). Uppdatering om hyperaldosteronism Cristina Volpe uppdaterade oss om utredning och behandling av patienter med hypertoni på basen av primär hyperaldosteronism. Inledningsvis konstaterade Cristina att patienter med primär hyperaldos- teronism löper en signifikant ökad risk att drabbas av kardiovaskulära komplikationer jämfört med patienter med essentiell hypertoni. Sannolikt förklaras detta av att aldosteron inte bara har natrium-retinerande och blodtryckshöjande effekter, utan även verkar pro-inflammatoriskt och kan inducera fibrosutveckling och endotelcellspåverkan. Prevalensen av primär hyperaldosteronism bland patienter med hypertoni är svår att säkerställa på grund av att skiftande diagnostiska kriterier har använts i olika studier, men säkerligen finns på våra mottagningar en inte oansenlig andel patienter med denna endokrina rubbning. Vilkas skall då utredas? Enligt de nu aktuella riktlinjerna från Endocrine Society (9) rekommenderas att primär hyperaldosteronism skall misstänkas hos följande patientgrupper med hypertoni: hypertoni grad 2 (dvs viloblodtryck > 160/100 mmHg), hypokalemi, känd binjure-expansivitet, känd ärftlighet för primär hyperaldosteronism, eller släkting som drabbats av stroke innan de fyllt 40 år. Cristina avslöjade att i de nya riktlinjerna, som inom kort kommer att publiceras, rekommenderas man även VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 11 misstänka primär hyperaldosteronism hos patienter med hypertoni och obstruktivt sömnapnesyndrom. Utredningen bygger initialt på att påvisa lågt renin-värde vid samtidig förekomst av högt (eller möjligen normalt) aldosteron-värde, dvs en patologisk aldosteron:renin-kvot. Här måste man ta hänsyn till vilka läkemedel som patienten använder. Spironolakton, eplerenon och amilorid måste seponeras helt innan provtagningen. Betablockerare, NSAID-preparat och östrogen leder till förhöjd aldosteron:renin-kvot, medan ACE-hämmare, ARB-preparat, diuretika och även kärlselektiva kalciumantagonister kan leda till sänkt aldosteron:renin-kvot. Optimalt är det därför förstås om patienten vid provReferenser 1. Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti EC: Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary 2001;4:239249 2. Colao A: The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system: clinical implications. Clinical endocrinology 2008;69:347-358 3. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992;326:1733-1738 4. Marsk R, Jonas E, Rasmussen F, Naslund E: Nationwide cohort study of post-gastric bypass hypoglycaemia including 5,040 patients undergoing surgery for obesity in 1986-2006 in Sweden. Diabetologia 2010;53:23072311 12 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 tagningen inte använder något av dessa preparat. Rekommenderade antihypertensiva preparat att byta till inför provtagningen inkluderar verapamil samt alfa-blockerare. Vid patologisk aldosteron:renin-kvot rekommenderas konfirmerande tester, såsom natriumkloridbelastning eller florinef-test. Vid bekräftad hyperaldosteronism rekommenderas DT binjurar för att utesluta/ påvisa malign binjuresjukdom. Om kirurgi är önskvärd och patienten är operabel, måste man sedan komplettera med binjurevenskateterisering. Cristina visade data från Andreas Muths nyligen publicerade litteraturgenomgång (10), där andelen patienter som botats biokemiskt efter operation var hög, medan andelen patienter som blev fria från hypertoni efter operationen varierade mellan 20 och 72 %. Bland de prediktiva faktorer som talar för lyckat operationsutfall fanns låg ålder, kvinnligt kön, normal njurfunktion och användande av få blodtrycksmedciner pre-operativt. Väljer man istället för kirurgi medicinsk behandling är spironolakton eller eplerenon effektiva läkemedel. Förhoppningen att kunna använda aldosteronsyntas-hämmare som medicinsk behandling har tyvärr hittills inte visat sig vara en framkomlig väg, på grund av samtidig oönskad hämning av kortisolsyntesen av dessa preparat. 5. Kefurt R, Langer FB, Schindler K, ShakeriLeidenmuhler S, Ludvik B, Prager G: Hypoglycemia after Roux-En-Y gastric bypass: detection rates of continuous glucose monitoring (CGM) versus mixed meal test. Surgery for obesity and related diseases: official journal of the American Society for Bariatric Surgery 2015;11:564-569 8. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. Journal of internal medicine 2009;265:514-529 6. Abrahamsson N, Engstrom BE, Sundbom M, Karlsson FA: GLP1 analogs as treatment of postprandial hypoglycemia following gastric bypass surgery: a potential new indication? European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2013;169:885-889 7.Kampe O: Introduction: Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1): a rare monogenic disorder as a model to improve understanding of tolerance and autoimmunity. Journal of internal medicine 2009;265:511-513 Magnus Wijkman Endokrinolog, Vrinnevisjukhuset i Norrköping 9. Funder JW, Carey RM, Fardella C, GomezSanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF, Jr., Montori VM, Endocrine S: Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2008;93:3266-3281 10.Muth A, Ragnarsson O, Johannsson G, Wangberg B: Systematic review of surgery and outcomes in patients with primary aldosteronism. The British journal of surgery 2015;102:307-317 50-års jubileum för Svensk Njurmedicinsk Förening 2015 Njurmedicin kan betraktas som en relativt ”ung” specialitet men nyligen kunde svensk njurmedicinsk förening (SNF) fira sitt 50-års jubileum. Men om 50 år ska anses som gammalt eller ungt kan diskuteras. Nåväl, jubiléet hölls i Stockholm 18-20 november 2015 i samband med SNFs årliga höstmöte som nu fick titeln ”Dåtid-nutid-framtid”. är mycket stimulerande och också väl känt att falldiskussioner underlättar för auditoriet att ta till sig och bearbeta informationen som nyss getts. Koagulation och antikoagulation är ett S om brukligt är så anordnades först en utbildningsdag för de yngre kollegorna (ST-utbildning). Då man tittade sig omkring så var det dock flera med mig jämnåriga nefrologer som deltog också på denna programpunkt. Denna dag ägnades åt hematologi och njursjukdom. Först inledde Torbjörn Karlsson från Akademiska sjukhuset i Uppsala med en utomordentligt fin översikt över sjukdomar som är associerade med M-komponent i blodet; myelom, AL-amyloidos, Morbus Waldenström, MGUS samt lågmalignt lymfom och andra lymfoproliferativa tillstånd. Under senare år har diagnostiken underlättats då man kan analysera fria lätta kedjor i plasma (S-FLC) och självklart så kan man också använda denna analys för uppföljning av patienter med dessa sjukdomar. Upptäckten av MGUS ställer ibland till problem då vi inte vet vilka patienter som senare kan utveckla en lymfoproliferativ sjukdom. Enligt en publikation av Turesson et al i Blood 2014;123:338-45 så är den kumulativa risken cirka 5 % för myelom och några få % för NHL respektive AML 10 år efter diagnos av MGUS. Patienter med nyupptäckt MGUS som har en M-komponent av IgG där halten i plasma är <15g/l alternativt om M-komponent av klass IgA eller IgM och med koncentration <10g/l så skall de följas upp efter 3 respektive 6 månader under det första året efter diagnos, därefter en gång årligen. Man ska återremittera patienten till hematolog om M-komponenten stiger med 25 % eller mer alternativt om symtom som kan anses förenliga med myelom uppträder. Behandlingen av myelom får anses Alwalls engångsnjure ”plattdialysator” 1967. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson. som framgångsrik, och det har hänt en del sedan den gamla modellen med ”Alexanian-kur” introducerades. Autolog stamcellstransplantation är idag en väl etablerad terapi men naturligtvis måste hänsyn tas till patientens komorbiditet och ålder. Olof Heimburger, Njurmedicinska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge fortsatte med att presentera njurkomplikationer vid monoklonala gammopatier och myelom. Njurkomplikationer ses hos 40 % av patienter med myelom, t.ex. njurfunktionsnedsättning sekundärt till dehydrering respektive hyperkalcemi men också som en följd av den tubulotoxiska effekten av lätta kedjor/myelomprotein (myeloma cast nephropathy). Var tionde patient (10-15 %) med myelom behöver dialys. Heimburger avslutade sin presentation med några fallrapporter som självklart uppskattades. Det ”hett ämne” inom nefrologin idag. Ska vi antikoagulera äldre dialyspatienter med förmaksflimmer? När ska man avstå från de nya och moderna antikoagulantia? Vid kronisk njursjukdom finns en ökad blödningsbenägenhet men samtidigt en ökad trombosrisk p.g.a. endothelpåverkan och en ökning av vissa koagulationsfaktorer. Margareta Holmström, Koagulationsmottagningen Karolinska universitetssjukhuset Solna, presenterade en mycket bra översikt, och gav oss flera utmärkta råd och tabeller för ordination av antikoagulantia hos njursjuka patienter. Jag är fortfarande förundrad över hur man har fått nya antikoagulantia godkända, innan man har en fungerande och etablerad antidot, men lyckligtvis så tycks ju sådana vara på väg. Eftermiddagen fortsatte med presentationer om amyloidos. Annette Bruchfeld, Njurmedicin Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge gav en intressant och uppdaterad information angående AL-amyloidos. Det kan här vara värt att nämna att njurtransplantation är möjligt för patienter med AL-amyloidos, förutsatt att en adekvat behandling av amyloidosen har getts och att man har uppnått remission under åtminstone 9-12 månader före en njurtransplantation. Hareth Nahi, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, presenterade flera patientfall som illustration till amyloidos med dess mycket lömska förlopp och svårighet att diagnostisera. Sist på ST-utbildningsprogrammet kom Bo Nilsson, Uppsala Universitet och presenterade komplementsystemet, som en introduktion till det efterföljande symposiet om aHUS. Komplementsystemet är liksom koagulationssystemet ett multifaktoriellt system med stimulatorer och inhibitorer. Var- VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 13 je gång jag försöker uppdatera mina kunskaper upptäcker jag nya vägar och rön. Komplementsystemet är otroligt intressant men är också ganska svårt att få ett säkert ”grepp” om. Det har många funktioner och när dysreglering uppträder så kan njurarna affekteras, t.ex. C3-nefropatier (membranoproliferativ glomerulonefrit) och atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS). Sist denna första dag var ett symposium om aHUS. Detta eftersom vi under 2015 fick besked från NT-rådet (nationella terapirådet) att de hade beslutat att inte godkänna subventionerad behandling med Eculizumab för behandling av patienter med aHUS. Vi var flera inom Svensk njurmedicinsk förening som ansåg att detta beslut var mycket förvånande och en besvikelse. Inte minst eftersom man i Storbritannien har ett godkännande. Läkemedlet i fråga är visserligen mycket dyrt och självklart så anser jag att det endast ska användas på strikt indikation och det ska införas i terapiarsenalen på ett ordnat sätt. Besvikelsen inom professionen var stor över NTs beslut, framför allt över de argument som framfördes för avslaget, och därför anordnade vi ett symposium angående aHUS. Till detta symposium var också representanter från TLV (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) inviterade, men endast en av tre ledamöter kom. Professor Diana Karpman, Barnmedicin, Lunds Universitet höll en ”state-of-the-art” föreläsning om diagnos och behandling av aHUS. Professor Karpman har en gedigen erfarenhet både kliniskt och forskningsmässigt inom detta fält och hennes forskning har avsevärt fört oss till en högre grad av kunskap i ämnet. Patienter med aHUS har en mycket svår och farlig sjukdom och majoriteten utvecklar terminal njursvikt. Dessutom så har de en högst avsevärd ökad risk att avlida i förtid. Tre fjärdedelar av de barn som får recidiverande aHUS utvecklar terminal njursvikt (dialysbehov) eller dör (Taylor CM et al Pediatr Nephrol 2004) men också vuxna med sjukdomen har en hög risk. Av vuxna patienter som insjuknar med aHUS så är det 30-40 % som antingen dör eller hamnar i kronisk dialys vid första insjuknandet, respektive 65 % inom tre års uppföljning (Loirat C et al, Pediatr Nephrol 2015). Det finns idag ett flertal mutationer beskrivna vid aHUS. Men alla mutationer är ännu inte kartlagda! Om en patient med mutation i faktor H får terminal njursvikt och startar dialys så är en njurtransplantation 14 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Gambro AK1 1968-70. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson . endast möjlig om behandling med Eculizumab ges – annars är alternativet fortsatt liv i dialys. Detta kan kanske accepteras om det gäller en äldre patient (?) men om patienten är 15 år? 30 år? Ett liv i dialys, åtminstone institutionsdialys, är förenat med en flerfaldigt ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och död. Då NT-rådet beslöt att avböja godkännande så refererade man till en analys av QALY (Quality Adjusted Life Year)-samtidigt som man ansåg denna analys bristfällig. Den vetenskapliga dokumentationen om terapieffekten ansågs däremot som mycket god. Marie Evans, Njurmedicin, Karolinska Universtitetssjukhuset Huddinge gjorde en utmärkt presentation angående hälsoekonomisk kostnads-nyttoanalys. Det finns flera problem med QALY, men den aktuella analysen byggde bara på ett års studie. Sedan kan man fundera över begreppet QALY – vad är det? Dag två inleddes med föreläsningar om in- fertilitet och fertilitet vid kronisk njursjukdom. Men här tror jag att vi kan få tillfälle att återkomma till detta ämne i ett senare nummer av Vaskulär medicin, så därför refererar jag inte till detta nu. Eftermiddag och kväll dag två ägnades helt åt att ”fira” vår 50-åriga förening. Nils Grefberg, f.d. överläkare Njurmedicinska kliniken i Växjö hade tillsammans med föreningens ordförande Peter Barany, Njurmedicinska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge initierat en jubileums- skrift över vår njurmedicinska historia i Sverige. Det har blivit en jubileumsskrift ”Svensk Njurmedicinsk Förening 50 år, Berättelser om dialys och njursjukvård i Sverige” med drygt 20 författare som minns sina dagar inom specialiteten. Vi fick också tillfälle att lyssna till flera av medförfattarna på mötet. Mattias Aurell, professor emeritus, Njurmedicin, Sahlgrenska Göteborg och Nils Grefberg presenterade jubileumsskriften. Jag ska här kort referera en del av de presentationer som gavs på mötet och som finns i jubileumsboken. Svensk njurmedicinsk förening grundades 15 mars 1965 på ett möte på St. Eriks sjukhus i Stockholm, och godkändes som specialistförening av Svenska Läkarsällskapet 30 maj 1967. Nils Alwall (1904-86) som var professor i njurmedicin i Lund var dess förste ordförande. Föreningen såg som sin uppgift att få dialys som en etablerad behandlingsform vid kronisk njursvikt. Detta kan vi idag tycka skulle vara självklart, men på 1960-talet så fanns ett ganska stort motstånd mot införandet av dialys. I det inledande kapitlet i vår jubileumsbok kan man läsa att många ansåg dialys som en lyxvård som kunde hota sjukvården, behandlingen ”räddar människor till ett miserabelt liv som till 100 % blir kontinuerligt sämre” och enligt Svensk internmedicinsk förening så tyckte man att ”med dispensärverksamhet mot urinvägsinfektioner kommer dialyserna att spela samma obetydliga roll som thoracoplastikoperationer nu för tiden vid tuberku- Gambro AK1 1968-70. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson . losvården”. Det var således ganska motigt att introducera dialys, men sedan denna behandling väl var etablerad på några sjukhus så skedde utbyggnaden mycket snabbt på de flesta håll i landet. Den första akuta hemodialysen i Sverige utfördes i Lund av Nils Alwall den 3 september 1946. Professor Alwall konstruerade en dialysapparat oberoende av samtida holländaren Willem Kolff som redan 1945 lyckades rädda en akut njursviktig patient med sin modell av konstgjord njure. ”Alwallnjuren” var i princip en stående tunna där blodet pumpades runt i en cellofanslang som var lindad kring en cylinder. Cellofanslangen rymde cirka 1 liter blod så man fick först ”fylla upp” systemet med blod. Dialyscylindern var nersänkt i en sluten cylinder/tunna som innehöll ett bad bestående av dialysvätska. Genom cellofanslangen diffunderade substanser från blod till dialysvätska. Aparaten var en lufttät cylinder och man kunde därför applicera ett negativt tryck i dialysvätskan för att dra ut vätska från patienten med så kallad ultrafiltration. Som många vet så utvecklades sedan det svenska dialysföretaget Gambro efter att Nils Alwall fått kontakt med Holger Crafoord. En förutsättning för hemodialys är tillgång till blodbanan. Idag anlägger vi en arteriovenös fistel, oftast på underarmen där patienten utvecklar ett åderbråcksliknande kärl som är lätt att punktera och få in en dialysnål. Här tål att påpekas att dialysnålar är grova nålar! Men i dialysens barndom fanns inte denna möjlighet utan då fick man kanylera efter friläggning av kärl. Karl Erik Hagstam, f.d. överläkare Njurmedicin Malmö, beskriver hur han fick frilägga arteria radialis och sedan lägga in en glaskanyl i kärlet, och försöka fästa denna kanyl med sutur (det fanns en midja på kanylen så man kunde ”låsa” densamma med sutur) och koppla till en gummislang. Kanylen på vensidan lades in på ett liknande sätt. Efter avslutad dialys, som tog cirka 7-8 timmar, fick man ta bort glaskanylerna och ligera kärlen. Det är lätt att förstå att tillgången till blodbanan blev en begränsande faktor, tills man uppfann de så kallade Scribner shuntarna där man använde en teflonslang som inopererades. Senare kom silikongummi och 1966 presenterades den subcutana arteriovenösa fisteln. Härefter blev dialysbehandling en etablerad terapi, kärltillgången var nu betydligt enklare, heparin möjliggjorde extrakorporeal cirkulation och dialysfilter och dialysapparater blev allt bättre; mer effektiva och med högre säkerhet. En fascinerande historia presenteras också av Gunnela Nordén Professor emeritus Sahlgrenska akademin. Gunnela Nordén arbetade som dialysassistent en sommar innan medicinstudierna påbörjades. Måhända kom detta feriearbete att påverka hennes specialistinriktning? Dialys kan antingen ges som hemodialys (”konstgjord njure” med blod som passerar ett semipermeabelt membran d.v.s. dialys- filter) eller då man utnyttjar patientens peritoneum som dialysmembran (peritonealdialys= PD). Det skulle dock dröja till in på 1980-talet innan PD blev en etablerad kontinuerlig behandling (CAPD Continous Ambulatory Peritoneal Dialysis). Där-emot användes PD inte sällan som akut behandling vid akuta starter i dialys eller vid exogena intoxikationer. Man använde då en lång och vass ledare med vilken man punkterade bukhålan strax nedom naveln. Ingreppet skedde med hjälp av lokalbedövning och patienten var vaken. Man behövde oftast patientens medverkan att spänna bukmuskulaturen, genom att lyfta upp huvudet från kudden, då man skulle perforera linea alba och peritoneum. Över ledaren förde man sedan in den stela plastkatetern som fick ligga kvar i bukhålan så länge dialysen pågick, vilket oftast var 12-20 timmar. Den ledare som användes för punktion liknade ett grillspett, och vid ett tillfälle då jag skulle lägga en sådan kateter så var en assisterande men nyanställd undersköterska nära att svimma då hon tyckte att ingreppet såg brutalt ut. Lars-Olof Norée höll en mycket engagerad presentation om sina tidiga upplevelser på S:t Eriks sjukhus, och där liksom i Lund kom enstaka patient för att få intermittent PD, man fick då punktera bukhålan vid varje dialysstart d.v.s. en gång i veckan. Införandet av dialysbehandling i Sverige skedde tämligen snabbt efter att de första klinikerna blivit etablerade; Lund 1946, Umeå 1958, S.t Erik Stockholm och Sahlgrenska Göteborg 1960 och Linköping 1965. Men tyvärr så uppträdde en del obehagliga biverkningar i samband med hemodialys behandlingen. På 1960-talet uppträdde hepatit utbrott på en del dialysavdelningar. Annette Bruchfeld, Njurmedicin Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge redogjorde för blodsmitta inom njursjukvården. Hepatit B upptäcktes 1965 då man identifierade Australien-antigenet och det var flera patienter och också dialyspersonal som insjuknade i Hepatit B, som ju är extremt smittsam. Man får komma ihåg att tillgången på centrala dialyskatetrar var synnerligen begränsad ända fram till 1980talet. I Lund använde vi ofta femoralkateter för dialys om patienten inte hade en fungerande kärlaccess. Det blev punktion av femoralkärlet vid upprepade tillfällen, så länge patienten inte hade en fungerande access. Även om lokalbedövning användes så var det besvärligt för patienten och det blev oftast allt svårare med tiden för punk- VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 15 tören p.g.a. fibros i punktionsområdet. En annan mycket allvarlig komplikation var de fall av aluminiumintoxikation som uppträdde under sent 1970-tal. De drabbade patienterna fick en encefalopati med tal-minnessvårigheter, kramper och med dödlig utgång. De drabbade patienterna hade hem-hemodialys och det visade sig att dessa patienter hade höga halter av aluminium i vattnet som användes för dialysen. Det fanns således en lokal ansamling av fall med dialysdemens. Det var nämligen inte rutin på den tiden att analysera aluminium i vattnet, men det görs självklart idag och efter att man införde en ny variant av vattenrening för dialys så har tack och lov problemet försvunnit. Innan dialys introducerades så användes olika dieter. Vi använder idag ibland en proteinreducerad diet för att fördröja uremisymtom och dialysstart och då den ordineras så sker ett nära samarbete med dietist. Det är särskilt viktigt att tillräckligt med kalorier och näringsämnen ges, samtidigt som man reducerar intaget av protein, fosfat, kalium t.ex. Den så kallade Giovanetti-dieten är precis som det låter ursprungligen från Italien, och som Anders Alvestrand, professor emeritus, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge så bestod dieten av pasta och äggprotein. Men patienterna upplevde denna diet som enformig och följde sannolikt inte ordinationerna. Det har gjorts en hel del forskning och utveckling av diet vid kronisk njursvikt och den är således aktuell som ett terapialternativ än idag. Viktigt är att en proteinreducerad diet följs upp av en njursviktskunnig dietist. Njurtransplantation är idag den optimala behandlingen vid kronisk njursvikt. Den första njurtransplantationen utfördes på Serafimerlasarettet i Stockholm 1964. De initiala problemen var inte kirurgin men risken för transplantatavstötning och bristen på potenta immunosuppressiva medel. Avstötningar (rejektioner) av transplantat var vanligt. Gudrun Nyberg, Professor emeritus Sahlgrenska akademin beskriver i boken hur utvecklingen har gått framåt inom transplantationsverksamheten. Överlevnaden för såväl transplantat som för patienterna har drastiskt ökat under de senaste decennierna. Många faktorer har bidragit till detta, bl.a. införandet av calcineurininhibitorer som immunosuppressiva läkemedel, hjärndödsbegreppet med tillgång till njurar från avlidna och upptäckten av potenta antivirala medel. 16 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Gambro AK 1, dialysvätsketunnor. Dialysvätskan blandades fram till 1972 i stora tunnor för hand. 7,14 liter koncentrat blandades med avhärdat vatten, vilket gav 250 liter dialysvätska. Med 4 maskiner och 1 l/min i flöde räckte en tunna en timme. Dialysbehandlingen varade mellan 8 och 9 timmar. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson. och karaktärisera olika typer av nefrit och naturligtvis histopatologisk diagnostik av njurbiopsier. Även här var Nils Alwall en föregångare, men tyvärr var erfarenheten av de första perkutana njurbiopsierna så smärtsam att han snabbt slutade att göra njurbiopsier. Istället blev det den danske patologen Claus Brun som har fått erkännande för införandet av njurbiopsiverksamheten. Jag kan inte låta bli att referera till kapitlet ”Plasmaferes-en historisk återblick” av Björn Forsberg i ”Att rena Njurmedicin, Dialys, Transplantation” Sydsvenska medicinhistoriska sällskapets årsskrift 2015, red. B Rippe, B E B Persson, sid. 137. Forsberg beskriver målande hur Brun fick idén att göra perkutan njurbiopsi då han såg hur ostmästare stack in långa rörformade nålar i ostarna för att bedöma mognadsgraden. ”Claus Brun ville se om samma sak var möjlig på levande varelser. Han valde initialt häst” Men som Forsberg skriver ”det skulle han inte ha gjort” Hästen fick nämligen mjälten punkterad och föll ihop i blödningschock. Men Brun fortsatte att njurbiopsera! Nu är metoden väletablerad, och Claus Brun har gjort banbrytande insatser också i diagnostiken och klassifikationen av olika njursjukdomar. Detta var bara några axplock ur vår svens- Man kan konkludera att njurmedicinen inte hade varit vad den är idag om inte behandling av kronisk njursvikt hade introducerats och varit så effektiv som den är. Men självklart är njurmedicinens mål inte bara att göra behandling av uremi så effektiv och bra som möjligt. Det är minst lika angeläget att finna orsakerna till kronisk njursvikt och att försöka förhindra progress av njursvikten. Idealet är självklart att uppnå en bot för de olika uremiorsakande sjukdomarna. Diabetes mellitus är en utmaning, men här har utvecklingen gått framåt och vi ser idag en lägre incidens av terminal njursvikt p.g.a. diabetesnefropati vid typ I diabetes. Man får här ge en eloge till bättre blodtrycksbehandling där fr.a. RAS-blockaden varit betydelsefull. Men självklart också en bättre metabol kontroll och sannolikt en bättre uppföljning, bättre kunskap hos patienterna och bättre omhändertagande från professionen. Diagnostiken av njursjukdomar har förbättrats genom förbättrade analyser av urin ; (olika typer och grader av proteinuri), njurfunktion där fr.a. den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) är betydelsefull, serologiska markörer för att identifiera ka njurmedicinska historia. Vi välkomnar fler bidrag i detta ämne, och vi planerar att lägga ut hela jubileumsskriften och då inkludera ev. nytillkomna inlägg på vår hemsida, http://www.njur.se Vårt höstmöte fortsatte sedan med blickar framåt i tiden. Professor Nyström (Göteborg), Stenvinkel (Stockholm), Segelmark (Linköping) gav sina aspekter på vad framtiden har att bjuda. Det var en mycket spännande session, och framtiden får visa vad vi faktiskt kan åstadkomma. Förhoppningsvis blir nästa jubileum också ett tillfälle att se bakåt med glädje och stolthet över utvecklingen! Kerstin Westman Docent, överläkare Ordförande i Svensk njurmedicinsk förening Njurmedicin, Skånes Universitetssjukhus Malmö FRÅN REDAKTIONEN Bäste/bästa tidigare, nuvarande eller blivande medlem i SVM Ja, då har vi kommit in i det nya året 2016. Det innebär att det är dags för Dig att förnya Ditt medlemskap i SVM. Vi hoppas att Du vill fortsätta att vara medlem i SVM! Hur går jag tillväga för att betala? Betalningen på 100 kr som medlemsavgift till SVM, går lättast att sätta in på vårt bankgiro 383-0114. Glöm inte att ange namn och mailadress på talongen. Du som är läkare och medlem i Sveriges läkarförbund, kan även betala per automatik, genom avisering från Sveriges läkarförbund. Men då måste Du anmäla detta till Sveriges Läkarförbund eller enklast till mig via mail, [email protected] Varför skall Du vara med i SVM? Jo, därför att Du som medlem därmed: –försäkrar Dig om att fortsatt få Vaskulär Medicin i pappersformat, hem till Dig i brevlådan 4 ggr per år. –får reducerad anmälningsavgift till våra föreningsarrangemang, såsom kursen för sjuksköterskor i Stockholm. Men även vid deltagande i t.ex. den europeiska kongressen i vaskulär medicin, som i år har möte i Rom i maj. –har möjlighet att ansöka om deltagande i nordiska forskarutbildningskurser och att nomineras till European Society of Hypertensions Summer School. –har möjlighet att göra Din röst hörd och påverka föreningens centrala frågor. Både direkt på våra årsmöten och via vår moderförening Svenska Läkarsällskapet. –genom föreningens vidsträckta kontakter ha goda möjligheter att påverka även nationella och internationella organ rörande vaskulär medicin. –löpande får information om kommande konferenser, möten och fortbildningskurser och andra viktiga aktiviteter. – håller Dig uppdaterad på vad som händer inom vaskulär medicin i Sverige och världen. En blygsam summa Anmäl Dig Om Du som läser dessa rader, inte är medlem redan, anmäler Du Dig enklast med hjälp av det elektroniska formuläret under fliken ”Medlemsinformation” på vår hemsida: www.hypertoni.org Om Du läser detta och inser att Du nog har trillat ur vårt medlemsregister, så beror detta på att vi nog inte har fått in någon medlemsavgift från Dig de senaste åren. 2014 gjorde vi ju en revision i vårt medlemsregister. De medlemmar som ej betalt avgiften på ett par år togs bort. Men vi ser ju gärna Dig igen, så varmt välkommen tillbaka. Betala in avgiften så får Du medlemskap direkt igen. 100 kr är en blygsam summa, men Ditt bidrag i form av betald medlemsavgift är ändå viktig för föreningen! Vi hoppas därför på Ditt fortsatta/nya stöd och medlemskap genom att Du betalar 100 kr till SVM. För styrelsen i SVM Ingar Timberg kassör [email protected] Bankgiro 383-0114 100 kr Bild: byggarn.se/shutterstock VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 17 IENTEN T A P T Å L VÄ L J A ELLER - PENNA A SPRUT NB-PS-291NNE-0915-114329 En gång i månaden redan från start! Aranesp ® är godkänt för både korrektion och underhållsbehandling, av renal anemi, hos CKD-patienter (utan dialysbehandling). Varje, varannan eller var fjärde vecka. 08-695 11 00 www.amgen.se * TLV har omprövat subventionen för samtliga ESL. Efter prissänkning kvarstår Aranesp® i högkostnadsskyddet med generell subvention, www.tlv.se. Aranesp ® (darbepoetin alfa) R xs F, ATC: B03XA02. Indikationer: Behandling av symptomgivande anemi hos vuxna och barn med kronisk njursvikt (CRF). Behandling av symptomgivande anemi hos vuxna cancerpatienter med icke-myeloida maligniteter som behandlas med kemoterapi. Förfyllda sprutor 10 - 500 μg samt injektionspennor 20, 40, 60, 80, 100, 150, 300 samt 500 μg. För fullständig information vid förskrivning, produktresumé och aktuella priser, se www.fass.se och www.tlv.se. Datum för översyn av produktresumén: sept 2015. Ovanliga orsaker till kardioembolisk ischemisk stroke Introduktion Stroke är en av de stora folksjukdomarna i Sverige och drabbar omkring 30 000 personer om året (1). Stroke som beror på embolier ifrån hjärtat står för cirka en fjärdedel till en tredjedel av alla ischemiska stroke, eller upp emot 10 000 fall per år i Sverige (2). Största andelen är orsakade av förmaksflimmer (70-80 %), men även andra orsaker förekommer (se tabell I). I jämförelse med andra subtyper av stroke är prognosen efter en ischemisk stroke med kardioembolisk genes vanligtvis sämre (3). Risken för ett återinsjuknande är hög (3-6 % inom en vecka) och dödligheten under sjukhusvistelsen är också hög (upp emot 27 %) (3). Det är inte alltid enkelt att veta om embolin kommer ifrån hjärtat. Om något av de tillstånd som finns i tabell I föreligger är genesen sannolikt kardiell, förutsatt att noggrann utredning inte visat andra förklaringar som karotisstenos, karotisdissektion, intrakraniell stenos eller att den kliniska eller radiologiska bilden är förenlig med lakunär stroke. Det är dock viktigt att notera att upp till 5 % av alla lakunära stroke kan vara relaterade till små embolier ifrån hjärtat (4). Typiska särdrag vid kardioembolisk stroke sammanfattas i Tabell II, men inget av dessa är specifikt. Storleken på embolin förutsäger delvis vilka artärer i hjärnan som drabbas. En liten emboli kan orsaka retinal ischemi, eller ocklusion av små perforerande artärer, medan de flesta embolier ifrån hjärtat är av större storlek och hamnar därför i arteria cerebri media eller arteria basilaris och deras grenar. Storleken och sammansättningen av embolin kan variera beroende på bakomliggande hjärtsjukdom. Vid förmaksflimmer och tromb i vänster kammare är embolin sammansatt av fibrin och är ofta ganska stor. Vid degenerativ klaffsjukdom handlar det snarare om små kalciuminnehållande embolier. Vid hjärttumörer utgörs embolin av tumörvävnad. Ischemisk stroke med kardioembolisk genes anses vara mer benägen att genomgå hemorragisk transformation än stroke relaterat till andra orsaker (5). Hemorragisk transformation antas ske när tromben löses upp, eller när den flyttas till mer perifera delar av kärlträdet med följande reperfusion i infarktområdet. Mekanismen är dock inte helt klarlagd. Diagnostik En noggrann hjärtutredning vid stroke är nödvändig för att fastställa etiologin. Genom ett vanligt elektrokardiogram (EKG) kan man diagnosticera patienter med pågående förmaksflimmer och vidare upptäcka akut myokardischemi, men ett 24- till 48timmars bärbart EKG (Holter) är oftast nödvändigt för att upptäcka ett paroxysmalt förmaksflimmer. Ofta fångar man dock inte paroxysmal förmaksflimmer trots upprepade Holter mätningar (6). En längre hjärtövervakning kan vara indicerad hos patienter där det föreligger en stark klinisk misstanke om odiagnosticerat förmaks- Tabell I. Huvudorsakerna till ischemisk kardioembolisk stroke •Förmaksflimmer • Nylig transmural hjärtinfarkt • Reumatisk klaffsjukdom • Mekanisk klaffprotes • Bakteriell endokardit •Förmaksmyxom •Fibroelastom • Dilaterad kardiomyopati • Öppetstående foramen ovale flimmer, i första hand med Tum-EKG och möjligen i enstaka fall med en implanterbar hjärtmonitor/dosa. Transthorakal ekokardiografi (TTE) utgör en väsentlig del av emboliutredningen. M-mode och tvådimensionell ekokardiografi kan definiera hjärtkamrar, klaffar och vänsterkammarfunktion. Användning av kontrastmedel kan hjälpa till att detektera en intrakardiell shunt, såsom ett öppetstående foramen ovale (”patent foramen ovale – PFO”). PFO förekommer i ökad omfattning hos yngre patienter med sk kryptogen stroke, dvs där man inte har funnit någon säker genes till strokeinsjuknandet. Den eventuella nyttan med att sluta hålrummet är inte helt klarlagd (se nedan). För att korrekt upptäcka en shunt med TTE krävs en bra Valsalva-manöver. Då ser man vid en ev. passage mellan förmaken att kontrastmedlet går från det högra till det vänstra Tabell 2. Särdrag vid kardioembolisk stroke • Plötslig början • Krampanfall vid debut • Uttalade symptom redan i samband med insjuknandet • Infarkter i flera vaskulära områden • Infarktlokalisation både i djupa och ytliga regioner i hjärnan • Hemorragisk omvandling • Avsaknad av storkärlstenos eller ocklusion • Tecken på systemisk embolisering Sammanfattning • Stroke med kardioembolisk genes står för cirka en fjärdedel av alla ischemiska stroke (14-30 %). • Största andelen av dessa (70-80 %) är orsakade av förmaksflimmer. • I jämförelse med andra subtyper av ischemisk stroke är prognosen efter stroke med kardioembolisk genes vanligtvis sämre. • Risken för ett återinsjuknande är hög (3-6 % inom en vecka) och dödligheten under sjukhusvistelsen är hög (upp emot 27 %). • Elektrokardiografi och ekokardiografi (TTE och TEE) är nyckelundersökningar för korrekt diagnostik av kardiella embolikällor. • I princip skall alla patienter med kardioembolisk ischemisk stroke antikoagulantiabehandlas med enstaka undantag. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 19 förmaket, två till fyra hjärtcykler efter Valsalva-manövern. Bäst visualisering av PFO och kontrastövergång fås via transesophagal ekokardiografi (TEE) som också kan påvisa förekomst av trombmassa i vänster förmaksöra. Transesophageal ekokardiografi är en mer känslig metod för att upptäcka andra möjliga embolikällor som mindre pålagringar på klaffar (t.ex. endokardit och fibroelastom) och i aortabågen jämfört med TTE (7). Det är tveksamt om det är kostnadseffektivt att utföra TEE hos alla patienter med ischemisk stroke (8). Därför rekommenderas TEE i första hand för patienter med misstänkt embolisk stroke där vanlig hjärtövervakning och TTE har utfallit negativa, i synnerhet hos yngre patienter. Som nämndes tidigare orsakar förmaksflimmer majoriteten av alla kardioemboliska stroke, ischemisk stroke med förmaksflimmer som genes kommer inte att beröras närmare i denna artikel. Vad gäller behandling vid förmaksflimmer hänvisas till Socialstyrelsens riktlinjer (1). I denna artikel beskriver vi ett antal fall där tromb i hjärtat har gett upphov till ischemisk stroke. Ofta hade dessa patienter olika kontraindikationer för trombolys eller så hade denna inte haft avsedd effekt. Därför genomgick många av dem endovaskulär behandling med trombektomi, som numera är en evidensbaserad behandling (9). Fall 1. Endokardit och stroke En 33-årig man med mekanisk mitralisklaffprotes vårdades på infektionsavdelning på misstanke om endokardit, då han haft febertoppar upp till 40° och man hade påvisat Serratia marcerens i blodet. TEE hade visat vegetationer på mitralisklaffprotesen och behandling med meropenem och ciprofloxacin påbörjades. Vid midnatt efter fem dagars antibiotikabehandling blev patienten plötslig paretisk i hela höger sida och afatisk. DT angiografi visade tromb i vänster M1 strax före bifurkationen (bild 1). DT visade en begränsad färsk infarkt i de basala ganglierna på vänster sida med stor penumbrazon på perfusionserien. På grund av antikoagulation och infektiös endokardit gav man inte någon intravenös trombolysbehandling. Patienten genomgick istället trombektomi med lyckat resultat varefter han återfick kraften i höger sida, dock med en kvarstående måttlig afasi. Stroke förekommer hos 10 % - 20 % av patienter med endokardit. Vanligtvis sker strokeinsjuknandet inom första veckan 20 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 lär behandling där vidare utredning med DT-perfusion visade en stor penumbrazon. Man beslutade om trombektomi där man snabbt lyckades få helt fritt flöde i mediaterritoriet (bild 2a+b) varefter patienten blev neurologiskt helt återställd. Bild 1. DT-angiografi av hjärnans kärl visar trombos med ocklusion (pil) i distala delen av a. cerebri media på vänster sida. efter insjuknandet. Lämplig antibiotikabehandling minskar dramatiskt risken för stroke. Sen embolism förekommer hos färre än 5 % av fallen (10). Trots antibiotikabehandling är dödligheten 15 % - 20 % hos patienter med endokardit (11). Den höga dödligheten beror framförallt på multimorbiditet och komplikationer såsom stroke, meningit och hjärtsvikt. Fynd av en stor vänstersidig klaffendokardit är indikation för thoraxkirurgibedömning och ställningstagande till tidig kirurgi. De vanligaste organismerna som orsakar endokardit är streptokocker, stafylokocker och enterokocker, mer sällan andra arter av bakterier (spiroketer, rickettsiae) eller svampar (12). Infektiös endokardit kan kompliceras av så kallade mykotiska, dvs infektionsorsakade aneurysm, vilka kan rupturera och orsaka subaraknoidalblödning. Denna risk för subarachnoidblödning anses av många representera en kontraindikation för användning av antikoagulantia vid infektiös endokardit. Det gäller dock inte patienter med mekaniska klaffar. Bild 2a) Konventionell cerebral angiografi med ocklusion (pil) av a. cerebri media på vänster sida strax efter sifontoppen. God fyllnad av a. cerebri anterior. Fall 2. Stroke efter hjärtinfarkt och PCI Bild 2b) Efter tromboektomi ses åter god fyllnad av a cerebri media sin. Notera lätt spasm (pil) på platsen för trombosen. En 53-årig kvinna med hypertoni blev inlagd på sjukhus på grund av subendokardiell infarkt. Under pågående koronarangiografi fick hon en oväntad dissektion i huvudstammen, LAD, och i avgående kärl vilka alla stentades. I samband med detta fick hon en utökad, procedurrelaterad hjärtinfarkt. En dag senare blev hon plötsligt svag i hela höger sida och afatisk. DT hjärna visade infarkt i vänster insula och DT-angiografi visade en tromb i vänster a. cerebri media. Patienten flyttades till sjukhus med möjlighet att utföra endovasku- Hjärtkateterisering Hjärtkateterisering kan leda till ischemisk stroke under själva angioförfarandet, oftast sekundärt till embolisering ifrån aterosklerotiska plack i aorta eller på grund av annan hjärt/kärl-skada. Faktorer som ökar risken för stroke i samband med ingreppet är grav kranskärlssjukdom, duration av undersökningen, hypertension, ålder (> 60 år) och perifer kärlsjukdom. Risken är också ökad om ingreppet är akut och om angioplastik genomförs. Akut myokardiell infarkt Inom 2 - 4 veckor efter akut hjärtinfarkt drabbas 2,5 % av patienterna av stroke (13,14). Stroke är vanligast efter framväggsinfarkt (4 % till 12 % av fallen) medan endast 1 % får stroke efter diafragmal infarkt (13,14). Ökad risk för trombbildning existerar om det samtidigt föreligger vänsterkammardysfunktion, hjärtsvikt, aneursym i vänster kammare eller förmaksflimmer. Tromb bildas i vänster kammare hos ungefär en tredjedel av alla patienter med framväggsinfarkt och kan upptäckas med TTE. Tromben utvecklas vanligen under de första 2 veckorna, vilket sammanfaller med högst risk för embolisk stroke (13,14). Trots avsaknad av data från kliniska prövningar väljer många ofta att ge antikoagulantia och behandla under minst 3 till 6 månader vid vänsterkammartrombos. Att ge intravenös plasminogenaktivator (t-PA) hos patienter med akut ischemisk stroke på grund av vänsterkammartromb har visat sig vara säkert (15). Bild 3a. DT-angiografi med ocklusion av a. cerebri media på höger sida (pil). Bild 3b. DT-perfusion (MTT) visar fördröjd genomblödning i mediaterritoriet på höger sida, mest uttalat i operculum (rött område). Bild 3d. Bild 3c. Fall 3. Stroke i samband med klaffoperation En 65 årig kvinna opererades med en mekanisk aortaklaff och mådde initialt bra efter klaffoperationen. Två dagar senare vaknade hon med vänstersidiga hemisymtom och neglekt åt vänster. Insjuknandetiden var oklar, det vill säga det var en så kallad "wake-up stroke". Patienten hade warfarinbehandling på grund av klaffprotesen och provtagning påvisade ett terapeutiskt INR-värde på 2,3. Utredning med DT-angiografi och DT-perfusion avslöjade en högersidig M1-ocklusion (bild 3a) med omfattande hypoperfusion i höger hemisfär (bild 3b) men inga stora, manifesta infarkter. Det beslutades därför om trombektomi vilken utfördes framgångsrikt (bilder 3c-d). Patienten blev signifikant förbättrad, dock inte helt återställd utan hade kvarstående lätta, vänstersidiga hemisymtom. Patienten insattes initialt efter ingreppet på Fragmin® 5000 IE x 2 och sedan åter på warfarin. Ungefär 3 % - 6 % av patienter som genomgår koronar bypass-kirurgi eller hjärtklaffskirurgi drabbas av en perioperativ stroke (16,17). Mekanismen för stroke kan vara hjärtembolism, lågt flöde (watershed hypotensive ischemia), eller artär-till-artär emboli från aortabågen (18). Riskfaktorerna omfattar ålder > 75 år, nydebuterad eller instabil angina, tidigare stroke, karotisstenos, högt blodtryck, diabetes, tidigare kranskärlskirurgi, postoperativt FF, låg EF, och lung- eller njursvikt (16). Diffusions- Bilder 3c-d. Konventionell cerebral angiografi visar ocklusion (pil) inom distala delen av a. cerebri media på höger sida (3c). Efter trombektomi ses god rekanalisering av mediaterritoriet (3d). viktad MRT är mycket känsligare än DT för att visualisera små, akuta infarkter, vilka ofta är flera till antalet och kan manifesteras som encefalopati (19). Av någon anledning finns en viss tendens till embolier i bakre cirkulationen efter koronar bypass-kirurgi (20). Fall 4. Mitralisstenos och stroke En 19-årig kvinna insjuknade plötsligt med högersidig ataxi. DT visade en svag hypodensitet i övre delen av höger lillhjärnshemisfär medan DT-angiografi avslöjade en ocklusion på grund av tromb i höger a. cerebelli superior. Patienten fick trombolys och förbättrades. Dagen efter bekräftade MRT en högersidig infarkt i övre främre delen av lillhjärnshemisfären (bild 4). Därtill fanns enstaka mycket små ischemiska Bild 4. MRT med diffusionssekvens visar färsk infarkt (pil) i området för a. cerebelli superior i höger lillhjärnshemsifär. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 21 förändringar högt upp i höger frontallob samt i vänster parietallob. Ekokardiografi visade mitralisvitium grad 1-3 av 4 samt lindrig skleros och patienten blev insatt på sekundärprofylax med warfarin. Mitralisstenos, ofta i samband med reumatisk hjärtsjukdom, ökar betydligt risken för stroke, inte minst vid samtidig förekomst av förmaksflimmer. Den årliga strokerisken är ungefär 2 % hos patienter med mitralisstenos (högre vid koexisterande förmaksflimmer) och man finner tromb i vänster förmak hos 15 % - 17 % i obduktionsserier (21).Warfarin bör övervägas, särskilt om förmaksflimmer föreligger. Fall 5. Förmaksmyxom och stroke En 68 årig man som haft tilltagande ansträngningsdyspné och nedsatt kondition sedan några månader tillbaka inkom till akutmottagningen med vänstersidig svaghet och blickdeviation åt höger. DT visade tre färska infarkter i höger hemisfär med hemorragiskt inslag, varför man misstänkte embolisering. Vidare utredning med ekokardiografi visade en 5 x 5 cm stor stjälkad struktur i vänster förmak vilken delvis oblitererade mitralisostiet. Patienten genomgick operation vilket bekräftade myxommisstanken. Vid uppföljning kvarstod lindrig synfältsstörning och lätta vänstersidiga symtom. Myxom är den vanligaste primära hjärttumören som i över 75 procent av fallen är lokaliserad till vänster förmak. Andra hjärttumörer är bland annat sarkom, fibroelastom och metastaser. Hos ungefär en tredjedel av fallen med myxom i vänster förmak är första symptomet TIA eller stroke (22,23). Diagnosen ställs relativt lätt med ekokardiografi. Operation ska utföras så snart som möjligt för att minimera risken för vidare embolisering eller hjärtsymtom. Operation innebär låg risk för komplikationer och mycket få patienter (under 5 %) får recidiv. Hos de med embolisering till cerebrala kärl kan små, oftast distalt belägna aneurysm uppstå och medförande risk för subaraknoidalblödning. Den optimala behandlingen för sådana multipla perifera aneurysm i hjärnan är inte klarlagd. Fall 6. Persisterande foramen ovale 47-årig man, tidigare väsentligt frisk, insjuknade med talstörning efter en löptur på 2 mil, precis då han stigit ur duschen. Han fick initialt endast fram ”läten” under ca 15 min, därefter felaktiga ord, men besvären gick i regress efter ytterligare några 22 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Bild 5. MRT med diffusions-sekvens visar små färska emboliska infarkter i gyrus angularis på vänster sida (pilar). minuter. Vid inkomsten till sjukhus var han helt återställd. Han lades in för observation och genomgick initialt DT som inte visade några avvikelser, men kompletterande MRT-hjärna visade flera små infarktsuspekta förändringar i vänster gyrus angularis (bild 5). TEE visade god systolisk funkton med EF över 60 %, inga klaffvitier av betydelse, men ett öppetstående foramen ovale som redan i vila visade en lång kanal med färgflöde. Vid valsalva sågs ett ännu tydligare färgflöde och stor kontrastövergång. Man fann inte några andra riskfaktorer, patienten insattes på behandling med ASA, och var fullt återställd redan i akutskedet. Patienten randomiserades i klinisk prövning avseende PFO och kryptogen stroke till slutning av PFO med endovaskulär teknik och genomgick detta utan komplikationer. PFO och stroke PFO förekommer i ökad omfattning hos yngre patienter med s.k. kryptogen stroke, dvs där man inte har funnit någon säker genes till strokeinsjuknandet. Ett samband misstänks föreligga då ett påvisat PFO bedöms kunna utgöra en risk för s.k. paradoxal embolisering ifrån hjärtat, i synnerhet om insjuknandet har skett i anslutning till en Valsalva-manöver. Patienter med kryptogen stroke och PFO bör ha sedvanlig sekundärprofylax efter ischemisk stroke. Det finns inga säkra bevis för att risken för ett återinsjuknande är mindre för patienter med antikoagulantia jämfört med antiaggregantia (24, 25). Slutning av PFO efter förstagångsinsjuknande efter ischemisk stroke förekommer, men är debatterat och randomiserade kliniska prövningar pågår avseende den eventuella nyttan med slutning av öppningen. De senaste meta-analyserna har visat divergerande resultat; större risk för återinsjuknande i ischemisk stroke med enbart medicinsk behandling i en studie, medan en annan meta-analys inte visade att slutning var överlägset medicinsk behandling (26, 27). De senaste randomiserade studierna som jämför slutning med medicinsk behandling har inte säkert kunnat påvisa någon säker nytta för de patienter som genomgick slutning av defekten även om antalet händelser i studierna var generellt lågt. En del övrigt kring studiedesign och genomförande har ifrågasatts. Ett multiprofessionellt omhändertagande av dessa patienter med bla neurolog och kardiolog är att föredra och patienterna bör fortsatt inkluderas i kliniska randomiserade prövningar. Olafur Sveinsson1 biträdande överläkare Lars Herrman2 biträdande överläkare Tommy Andersson2 överläkare Eva Mattsson3 överläkare Christina Sjöstrand1 docent, överläkare 1 Neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna 2 Neuroradiologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna 3 Hjärtkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Korresponderande författare: Olafur Sveinsson Neurologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm [email protected] Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Christina Sjöstrand och Eva Mattsson deltar i kliniska provningen Gore Reduce, en randomiserad klinisk prövning av septumförslutning vid kryptogen bildverifierad stroke eller TIA. Referenser 1) Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2013. Antikoagulationsbehandling vid förmaksflimmer. Preliminär version. Stockholm: Socialstyrelsen; 2013. 2) Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller O, et al. Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in ischemic stroke subtypes: a population-based study. Stroke. 2001;32(12):2735-40. 3) Arboix A, Vericat MC, Pujades R, et al. Cardioembolic infarction in the Sagrat Cor-Alianza Hospital of Barcelona Stroke Registry. Acta Neurol Scand. 1997; 96:407-412. 4) Arboix A, Alió J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Curr Cardiol Rev. 2012;6(3):150-61. 5) Hart RG, Easton JD. Hemorrhagic infarcts. Stroke. 1986; 17:586-589. 6) Jabaudon D, Sztajzel J, Sievert K, et al. Usefulness of ambulatory 7-day ECG monitoring for the detection of atrial fibrillation and flutter after acute stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2004; 35:1647-1651. 7) Pearson AC, Labovitz AJ, Tatineni S, et al. Superiority of transesophageal echocardiography in detecting cardiac source of embolism in patients with cerebral ischemia of uncertain etiology. J Am Coll Cardiol. 1991; 17:66-72. 8) McNamara RL, Lima JA, Whelton PK, et al. Echocardiographic identification of cardiovascular sources of emboli to guide clinical management of stroke: A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med. 1997; 127:775-787. 9)Wahlgren N, Moreira T, Michel P, et al. Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke: Consensus statement by ESO-Karolinska Stroke Update 2014/2015, supported by ESO, ESMINT, ESNR and EAN. Int J Stroke. 2016 Jan;11(1):134-47. 10)Salgado AV, Furlan AJ, Keys TF, et al. Neurologic complications of endocarditis: A 12year experience. Neurology. 1989; 39:173178. 20)Barbut D, Grassineau D, Lis E, et al. Posterior distribution of infarcts in strokes related to cardiac operations. Ann Thorac Surg. 1998; 65:1656-1659. 11)Hart RG, Foster JW, Luther MF, et al. Stroke in infective endocarditis. Stroke. 1990; 21:695-700. 21)Coulshed N, Epstein EJ, McKendrick CS, et al. Systemic embolism in mitral valve disease. Br Heart J. 1970; 32:26-34. 12)Karchmer AW. Infective endocarditis. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al, editors. Harrison’s principles of internal medicine, ed 15. New York: McGraw-Hill; 2001. 22)Reynen K. Cardiac myxomas. N Engl J Med. 1995;333:1610-7. 13)Komrad MS, Coffee CE, Coffee KS, et al. Myocardial infarction and stroke. Neurology. 1984; 34:1403-1409. 14)Puletti M, Cusmano E, Testa MG, et al. Incidence of systemic thromboembolic lesions in acute myocardial infarction. Clin Cardiol. 1986; 9:331-333. 15)Derex L, Nighoghossian N, Perinetti M, et al. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with cardiac thrombus. Neurology. 2001; 57:2122-2125. 16)Roach GW, Kanchuger M, Mangano CM, et al. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation Investigators. N Engl J Med. 1996; 335:1857-1863. 17)Barbut D, Caplan LR. Brain complications of cardiac surgery. Curr Probl Cardiol. 1997; 22:449-480. 23)Sveinsson O, Herrman L, Ivert T. Cardiac myxomas may debut as TIA or stroke. Echocardiography provides tumor diagnosis. Lakartidningen. 2013;110(27-28):1285-7. 24)Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med. 2012; 366: 991–999. 25)Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. PC Trial Investigators. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med. 2013;368(12):1083-91. 26)Agarwal S, Bajaj NS, Kumbhani DJ, et al. Meta-analysis of transcatheter closure versus medical therapy for patent foramen ovale in prevention of recurrent neurological events after presumed paradoxical embolism. JACC Cardiovasc Interv. 2012;5:777-89 27)Riaz IB, Dhoble A, Mizyed A, et al. Transcatheter patent foramen ovale closure versus medical therapy for cryptogenic stroke: a meta-analysis of randomized clinical trials. BMC Cardiovasc Disord. 2013;13(1):116. 18)Salazar JD, Wityk RJ, Grega MA, et al. Stroke after cardiac surgery: Short- and longterm outcomes. Ann Thorac Surg. 2001; 72:1195-1201. 19)Wityk RJ, Goldsborough MA, Hillis A, et al. Diffusion- and perfusion-weighted brain magnetic resonance imaging in patients with neurologic complications after cardiac surgery. Arch Neurol. 2001; 58:571-576. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 23 Vi har fått tillökning i sortimentet! Innohep® (tinzaparin) har fått 3 nya styrkor Innohep®, injektionsvätska, lösning 10 000 anti-Xa IE/ml samt 20 000 anti-Xa IE/ml. Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 2.500 anti-Xa IE, 3.500 anti-Xa IE, 4.500 anti-Xa IE, 8.000 anti-Xa IE, 10.000 anti-Xa IE, 12.000 antiXa IE, 14.000 anti-Xa IE, 16.000 anti-Xa IE samt 18.000 anti-Xa IE. ATC-kod: B01AB10. Antitrombosmedel. Aktiv substans: Tinzaparin. Indikationer: Behandling av djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling eller kirurgi inte är aktuell. Patienter med cancersjukdom: Förlängd behandling av symtomatisk venös tromboembolism samt prevention av återfall. Trombosprofylax vid allmän och ortopedisk kirurgi. Trombosprofylax – antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation av blod under hemodialys och hemofiltration. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Aktuell eller anamnes på immunmedierad heparin-inducerad trombocytopeni (typ II). Allvarlig blödning eller tillstånd som predisponerar för allvarlig blödning, d v s a) uppkommer på kritiskt område eller organ (ex. intrakranialt, intraspinalt, intraokulärt, retroperitonealt, intraartikulärt eller perikardiellt, intrauterint eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom), b) orsakar en minskning av hemoglobinnivå på 20 g/L (1,24 mmol/L) eller mer, eller c) leder till transfusion av två eller fler enheter av blod eller röda blodceller. Svår koagulationsrubbning. Akut gastroduodenalt ulcus. Septisk endokardit. Det får ej ges till prematura barn och nyfödda med anledning av risken för ”Gasping syndrome”. Varningar och försiktighetsmått: Neuraxial anes tesi: Patienterna bör övervakas noga för tecken och symtom på neurologisk skada. Blödning: Försiktighet rekommenderas vid administrering av Innohep till patienter som löper risk för blödning. Kombinationen med läkemedel som påverkar trombocytfunktionen eller koagulationssystemet bör undvikas eller noga övervakas. Intramuskulär injektion: Innohep ska inte administreras genom intramuskulär injektion på grund av risken för hematom. På grund av risken för hematom, ska även samtidiga intramuskulära injektioner av andra läkemedel undvikas. Hyperkalemi: Heparinprodukter kan hämma sekretionen av aldosteron, som kan leda till hyperkalemi. Riskfaktorer inkluderar diabetes mellitus, kronisk njursvikt, befintlig metabol acidos, ökad plasma-kalium under inledande behandling, samtidig behandling med läkemedel som kan höja plasma-kalium, och långvarig användning av Innohep. Hjärtklaffsproteser: Innohep rekommenderas inte för att förhindra klafftrombos hos patienter med hjärtklaffsproteser. Nedsatt njurfunktion: Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut). Äldre: Försiktighet rekommenderas vid behandling av äldre med nedsatt njurfunktion. Hjälpämnen varningar: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d v s är näst intill ”natriumfritt”. Bensylalkohol kan orsaka förgiftning och anafylaktiska reaktioner hos spädbarn och barn upp till 3 års ålder. Vissa formuleringar av Innohep innehåller natriummetabisulfit. Metabisulfit kan i sällsynta fall orsaka allvarliga överkänslighetsreaktioner och bronkospasm. Innohep formuleringar innehållande natriummetabisulfit måste användas med försiktighet hos patienter med astma. Graviditet: Antikoagulerande behandling av gravida kvinnor kräver involvering av specialist. För fullständig produktinformation och priser se www.fass.se Datum för översyn av produktresumén 2015-04-22 LEO® 201231 © LEO Pharma AB SEP 2015 DIX Org.nr. 556075-4318. ALLA LEO VARUMARKEN SOM NÄMNS ÄGS AV LEO GROUP. LEO Pharma AB, Box 404, 201 24 Malmö. www.leo-pharma.se SSTH:s symposier firar 10-årsjubileum i Linköping 21-22 april 2016 Vad gör SSTH? Svensk koagulationsforskning har en lång tradition och stark internationell ställning ända sedan Jorpes arbeten kring heparinet på 1930-talet. Den kliniska verksamheten byggdes först upp kring koagulationslaboratorierna och deras verksamhet kring vården av blödarsjuka. Traditionellt har koagulationsspecialisterna främst hanterat mer eller mindre avancerade blödningsrubbningar. Kunskapsutvecklingen har nu lett till att en allt större del av den kliniska verksamheten handlar om trombostillstånd, såväl arteriella som venösa. Ny kunskap inom koagulationsområdet berör främst de stora patientgrupperna inom internmedicinen, i första hand behandling och profylax vid hjärtinfarkt och stroke. Ämnesområdet är verkligen multidisciplinärt. Spetskunskap krävs såväl inom de opererande specialiteterna som inom internmedicinen och pediatriken samt för den forskning som sker inom ramen för specialiteten klinisk kemi. För tio år sedan tog en grupp kollegor med hjärtat inom koagulation initiativet till en intresseförening för alla som är engagerade inom ämnesområdet. För att möta det behov av grund- och fortbildning som kunskapsutvecklingen medför och främja vetenskaplig utveckling inom koagulationsområdet bildades 2006 Svenska Sällskapet för trombos och hemostas (SSTH) med International Society for Thrombosis and Hemostasis (ISTH) som vetenskaplig förebild. I första hand har vi arbetat med utbildningsfrågor. Föreningen har nu under sina tio år varje vår arrangerat ett årligt fortbildningsmöte. Detta symposium har varit förlagt till olika städer och i år är det Linköpings tur. Vidare har vi arbetat med såväl SK- som fortbildningskurser i koagulation för specialister och dessutom har vi varje höst kunnat erbjuda ett mer specialiserat endagsmöte. Sverige är ett litet land men med en stark forskningstradition. Men åtminstone vad gäller den kliniska forskningen är nyckeln till att återta förlorad terräng samordning och samarbete. Vår idé är att föreningen även där har en funktion att fylla. I blygsam Trombos på yta, låg flödeshastighet. Foto: L Faxälv. skala har SSTH börjat stödja unga forskare inom området. I år har vi glädjen att förutom två stipendier finansierade av läkemedelsindustrin också introducera ett eget stipendium. Utdelningen av stipendierna sker traditionsenligt i samband med det årliga symposiet. Ambitionen är att vår hemsida www.ssth. se ska fortsätta att utvecklas till ett informativt centrum för frågor kring hemostas och trombos. Där finns idag upplagt flera vårdprogram och kliniska råd, egna och andras. Antalet besökare har ökat kraftigt sannolikt beroende på ett behov av den här typen av råd. Om programmet i Linköping Vi har i år satsat extra mycket på föreningens vårmöte. Denna gång är tre välkända internationella föreläsare inbjudna. Marc Carrier från Kanada är först ut och talar om ett komplicerat men mycket viktigt område, cancer och trombos. Ibland kan cancer ge upphov till tromboser på ovanliga lokaler, men det finns andra orsaker och Margareta Holmström från Stockholm gör en genomgång av dessa. Även blödningssidan har en utländsk gäst, Mikael Makris från England, som presenterar blödarsjuka i ett europeiskt perspektiv. Det finns stora skillnader i behandling inom Europa. I Linköping står trombocyterna i centrum i hemostasforskningen. Inom detta område är kardiologen Steen Husted från Danmark inbjuden för att tala om trombocythämning vid hjärt-kärlsjukdomar. Med allt effektivare trombocythämmare har blödningar blivit ett större problem. Hur hanteras problemet att vid utsättning patienten mister sitt skydd mot nya trombotiska händelser? Från Linköping kommer Sofia Ramström som presenterar trombocyternas fascinerande liv. De senaste åren behandlas allt fler patienter med förmaksflimmer eller venös tromboembolism med nya orala antikoagulantia (NOAK). De har fördelar jämfört med warfarin, men också nackdelar. Alla NOAK utsöndras till större eller mindre del genom njurarna, men njurfunktionen har prognostisk betydelse också för warfarinpatienter. Peter Svensson från Malmö tar upp VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 25 ”Alla med intresse av trombossjukdomar och blödningssjukdomar är varmt välkomna till Linköping och årets SSTH-symposium!” detta angelägna ämne. Ibland kan det vara önskvärt att reversera effekten av NOAK; Mika Skeppholm från Danderyd visar på exempel med fallbeskrivningar. Till skillnad från behandling med warfarin monitoreras inte behandling med NOAK, men skulle mätningar kunna göra en bra behandling ännu bättre? I några få av de stora kliniska studierna mättes plasmakoncentrationer och patienter med de lägsta hade sämre skydd mot trombos och de med de högsta högre incidens av blödningar. Hur kan vi mäta när det verkligen behövs inför kirurgi eller om reversering övervägs? Tomas Lindahl från värdstaden Linköping ger en uppdatering. En viktig del av mötet är att diskutera diagnostik och behandling med kollegor. På fredag morgon blir det möjlighet till diskussion med experter. I en postersession kan man presentera sina egna studier eller projekt. SSTH bjuder varje vårmöte in några yngre forskare för att presentera sina aktuella projekt. Denna gång kommer Maria Bruzelius och Maria Ljungqvist från Stockholm som studerar venös trombos hos kvinnor, från klinik till genetik och proteomik. Vidare från Linköping Anna Södergren som studerar hur olika aktiverade trombocyter kan bete sig samt Kjersti Claesson som videofilmar och mäter hur blodplättarna bygger upp tromber i flödeskammare och studerar effekter av trombocythämmare. Alla med intresse av trombossjukdomar och blödningssjukdomar är varmt välkomna till Linköping och årets SSTH-symposium! Linköpings domkyrka Jonas Wallvik Ordförande SSTH Tomas Lindahl Symposievärd Ny färsk bok om vaskulärt åldrande av professor Peter M Nilsson i Lund! Early Vascular Aging (EVA) New Directions in Cardiovascular Protection Läs mer om boken på: http://store.elsevier.com/ Early-Vascular-Aging-EVA/isbn-9780128013878/ Kontakt: [email protected] 26 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Aktuell avhandling Cardiac function and long-term volume load – Physiological investigations in endurance athletes and in patients operated on for aortic regurgitation Bakgrund Hjärtat har en imponerande förmåga att anpassa sig till olika situationer och krav. Detta ses inte minst när man går från vila till arbete, då hjärtminutvolymen ökar mångfaldigt som svar på ökade metabola krav i arbetande muskler. Vältränade konditionsidrottare kan nå hjärtminutvolymer närmare 40 liter per minut, vilket förstås ställer höga krav på hjärtfunktion under arbete. Särskilt viktig blir hjärtats förmåga till relaxation, då diastole förkortas mer än systole under arbete, och hos vältränade nära maxarbete har man funnit fyllnadshastigheter närmare två liter per sekund.1 Även på lång sikt anpassar sig hjärtat till upprepade eller kontinuerligt förändrade betingelser. Redan 1898 beskrev den svenske läkaren Salomon Eberhard Henschen, som genom perkussion bestämde hjärtstorlek hos skidåkare, följande observation: ”Häraf framgår att de täflande inkommo i samma ordning som deras hjärta var stort” och drog följande slutsats: ”Det tycks sålunda som att dessa stora hjärtan i regel varit kraftiga”.2 Det är således sedan länge känt att hjärtat tillväxer som svar på ökad belastning, och denna hypertrofi tycks ske enligt olika morfologiska mönster beroende på stimulus. En vedertagen modell presenterades på 70-talet,3 där koncentrisk respektive excentrisk hypertrofi sker för att normalisera en ökad wall stress som följd av ökad afterload (tryckbelastning) respektive ökad preload (volymbelastning) i enlighet med LaPlace lag, se figur 1. Volymbelastningen vid kronisk aorta insufficiens (AI) innebär en dubbel fyllnad av vänster kammare från vänster förmak respektive aorta, genom en läckande aortaklaff. Detta gör att den slutdiastoliska volymen i vänster kammare (LVEDV) ökar påtagligt. Slutdiastoliska trycket i vänster kam- ISBN: 978-91-7685-916-2 Fritt tillgänglig via http://liu.diva-portal.org sök via ISBN eller författarnamn. mare kan dock inledningsvis hållas inom normala gränser, genom en eftergivlighet i kammarväggen.4 Slutsystoliska trycket ökar dock då vänster kammare behöver producera en stor total slagvolym beroende av den återflödande (regurgiterande) slagvolymen. Detta, i kombination med ökad kammardiameter, kommer att öka wall stress och leda till en hypertrofi av kammarväggen. Då både kammarens innerdimensioner och väggtjocklek ökar klassificeras denna hypertrofi som excentrisk. Vanliga mått på vänsterkammarfunktion, såsom ejektionsfraktion (LVEF) hålls inom normala gränser i sjukdomens inledande skede, men i takt med ökande total slagvolym och progression i kammardilatation följer systolisk hypertension och successivt ökande wall stress. När vänster kammares kompensatoriska mekanismer uttömts sker en progress av systolisk och diastolisk kammarfunktion med risk för irreversibla fibrotiska förändringar i kammarväggen.4, 5 Målsättningen med aortaklaffoperation (AVR) vid AI är att normalisera de hemodynamiska förhållandena innan oåterkalleliga förändringar skett i kammarens vägg. Samtidigt strävar man efter att inte operera för tidigt, då det för patienter finns nackdelar med såväl biologiska som mekaniska klaffar och dessutom risker med hjärtkirurgin som sådan.6 I aktuella riktlinjer från American Heart Association / American College of Cardiology från 2014 (se figur 2) är AVR indicerat vid symtomgivande AI, när LVEF sjunker under 50 % eller när dilatationen av vänster kammare är omfattande.6 Volymbelastningen vid konditionsträning innebär mer modesta ökningar av slagvolymen, även om hjärtminutvolymen är påtagligt ökad under arbete.7 Den är också av intermittent karaktär, även om elitidrottare inte sällan tränar uppemot 20 timmar per vecka.8 Sedan Henschen perkuterade fram större hjärtgränser hos konditionsidrottare vid förra sekelskiftet2 har röntgen,9 ekokardiografi10 och på senare tid magnetkamera11 påvisat förstorade hjärtan i jämförelse med otränade individer. Kvinnliga idrottare uppvisar i regel mindre absoluta kammar- och väggdimensioner, men skillnaden i jämförelse med otränade är i regel i samma storleksordning som hos män.12 I en inte försumbar andel av vältränade konditionsidrottare överstiger vänsterkammarens innerdiameter och väggtjocklek rådande normalvärden,13 vilket kan innebära ett differentialdiagnostiskt dilemma kontra nedärvda hjärtsjukdomar såsom kardiomyoVASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 27 Aktuell avhandling Delarbete I18 r h Endurance exercise Pregnancy cy Arterial hy yperten hypertension ve Aortic valve ion regurgitation A Aortic va valve stenos stenosis Volume load h Haemodynamic stimulus Haemodynamic stress Pressure load r h P r Cardiac adaptation P Wall stress; σ (σ = P h× r ) Eccentric phenotype Cardiac phenotype Concentric phenotype Class I: AVR should be performed Regurgitant fraction (%) Class IIa: It is reasonable to perform AVR Class IIb: AVR may be considered Hemodynamic consequences None or trace (e.g. bicuspid valve or aortic valve sclerosis) Mild <25 <0.3 <30 <30 Moderate 25- 0.3- 30- 3064 0.6 59 49 B Progressive AR C Asymptomatic severe AR >65 >0.6 >60 >50 D Symptomatic severe AR >65 >0.6 >60 >50 Surgery? (level of evidence) No None Normal LV systolic function (LVEF >50%) Normal LV volume or mild LV dilation C1 LVEF >50% and mild-to-moderate LV dilation (LVIDS <50mm) C2 LVEF <50% or severe LV dilation (LVIDS >50mm or LVIDSi >25 mm/m2) Normal LVEF to severe LV dysfunction Moderate-to-severe LV dilation Asymptomatic Regurgitant volume (mL/beat) Level of evidence Class IIa If other cardiac surgery (CS) Class IIa LVEF >50% and LVIDS >50mm Class I LVEF <50% Class IIb or other CS LVEF >50% and LVIDD >65mm if low surgical risk Dyspnea or angina A Definition At risk of AR Vena contracta (cm) Stage Jet width (% of LVOT) Figur 1. Modell för hypertrofi som svar på volym- respektive tryckbelastning. Class I Yes Figur 2. Definition och klassificering av aortainsufficiens (i bilden betecknat AR), modifierat utifrån nu gällande riktlinjer för kirurgi (AVR) hos dessa patienter.6 LVOT, vänster kammares utflödestrakt; LVEF, ejektionsfraktion; LVIDs och LVIDd, vänster kammares diameter i systole respektive diastole. ”i” betecknar indexering utifrån kroppsyta (BSA). patier, vilket är den ledande dödsorsaken i samband med idrottsutövande hos unga konditionsidrottare.14 Nya ekokardiografiska tekniker, såsom vävnadsdoppler och speckle tracking, har i detta avseende visat sig lovande för att diskriminera fysiologisk från patologisk hypertrofi.15, 16 Huruvida skillnader i hjärtfunktion (utöver lägre hjärtfrekvens och större slagvolym) mellan konditionstränade och otränade individer kan uppmätas under vilobe28 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 tingelser är något omdiskuterat, och tycks till viss del vara beroende av vilken parameter som undersöks.17 Merparten av tidigare forskning är utfört på män och med fokus på vänsterkammarfunktion. I den aktuella avhandlingen studerades kardiovaskulära effekter av volymbelastning, dels hos patienter opererade för kronisk aortainsufficiens (delarbete I) och dels hos unga, kvinnliga konditionsidrottare på elitnivå (delarbete II-IV). Decreased aerobic capacity 4 years after aortic valve replacement in male patients operated upon for chronic aortic regurgitation. Clin Physiol Funct Imaging. 2012; 32:167-171. I denna prospektiva studie av 21 patienter opererade för AI studerade vi högsta uppmätta syreupptag (peakVO2) i genomsnitt 4 år efter operationen. Detta då samma patienter uppvisat oförändrad och låg peakVO2 6 månader efter operationen, trots att ekokardiografisk undersökning visat normaliserad vänsterkammarstorlek och LVEF. Huvudfyndet i denna studie var att högsta syreupptag nu hade minskat från 26±6 till 23±5 mL/kg/min (p=0.001) och att alla patienter utom en hade en låg eller mycket låg kondition enligt Åstrands klassifikation av aerob förmåga, som tar hänsyn till ålder, kön och kroppsmassa.19 En nackdel med denna klassificering är att den bygger på normalvärden från 1960-talet och några nyare svenska normaldata i större skala saknas. Emellertid hade en tredjedel av patienterna ett högsta syreupptag som var lägre än den nedre 5:e percentilen enligt ett normalmaterial innefattande 253 män från Tyskland, publicerat 2009.20 Minskningen i peakVO2 var dessutom större än förväntat utifrån endast deras ökade ålder.21 Orsakerna till denna minskning i peakVO2 medger inte studiedesignen att vi drar några slutsatser kring, men det är förstås tänkbart att det finns nedsättningar i hjärtfunktion som vi inte uppmätt. LVEF (%) hade sjunkit från 56±10 till 52±8 (p=0.033) vilket vi inte bedömde som kliniskt signifikant. En nedsättning i hjärtfunktion skulle teoretiskt kunna bero på irreversibla förändringar i hjärtmuskeln pre-operativt eller negativa effekter av att ha en klaffprotes. En annan, kanske mer plausibel förklaring, är att patienterna var mer fysiskt inaktiva post-operativt, eventuellt beroende på en rörelserädsla relaterat till hjärtkirurgin, grundsjukdomen eller klaffprotesen. I jämförelse med de få, tidigare studierna inom området22-24 (se figur 3) har denna studie längre uppföljning, högre pre-operativt peakVO2 och är av senare datum. Detta skulle var för sig eller i kombination kunna påverka diskrepansen i jämförelse med tidigare resultat. Det faktum att syreupptagningsförmågan var låg post-operativt är något oroväckande och väcker frågor kring om rehabiliteringen av dessa patienter skulle kunna förändras. Kanske skulle arbetsprov pre- eller postope- Aktuell avhandling IV, The size and shape of the inferior vena cava in trained and untrained females. In manuscript. I dessa tre studier undersöktes 46 kvinnliga konditionsidrottare på tävlingsnivå och 48 otränade kvinnor matchade för ålder (båda grupperna 21±2 år, p=0.743). Idrottarna utövade en rad olika idrotter, där alla innebar ett högt krav på maximal aerob förmåga (VO2max) i enlighet med rådande klassifikation av idrotter.28 Det övergripande syftet var att karaktärisera effekter av fysiologisk volymbelastning på hjärtfunktion i vila hos kvinnor och att relatera hjärtfunktion och hjärtdimensioner till VO2max. I delarbete IV önskade vi dessutom jämföra vena cava inferiors (IVC) dimensioner och form hos dessa grupper och även relatera detta till syreupptagningsförmågan. Vi använde en rad ekokardiografiska mått på hjärtfunktion, med fokus på longitudinell funktion mätt med M-mode, vävnadsdoppler och speckle tracking. Utöver mått på global systolisk funktion utvidgade vi undersökningarna till att mäta hjärtfunktionen i separata segment i hjärtmuskeln, både i höger och vänster hjärthalva. Därtill mätte vi synkronicitet (grad av dyssynkroni) inom vänster kammare och mellan de båda kamrarna. I delarbete II fann vi att hjärtdimensionerna var klart större hos de tränade kvinnorna, även efter korrigering för deras större kroppskonstitution (se tabell 1). Det fanns skillnader i global systolisk longitudinell funktion både i vänster och höger kammare, medan dessa skillnader endast kvarstod i höger kammare efter korrigering för den längre kammarlängden hos tränade 15 10 Trikas et al. (1994) 13 AR 4 yr Ueshima et al. (2004) 19 MR, 14 AR 1 yr Kim et al. (2003) Hedman et al. (2012) 21 AR 30 MR, 15 AR, 2 MR+AR 5 6 mo III, Cardiac systolic regional function and synchrony in endurance trained and untrained females. BMJ Open Sports Exerc Med. 2015; 1e000033.26 20 3 mo II, Female athlete’s heart: Systolic and diastolic function related to circulatory dimensions. Scand J Med Sci Sports. 2015; 25(3): 372-81.27 25 Pre-op 1 mo Delarbete II-IV26, 27 30 PeakVO2 (mL/kg/min) rativt kunna ha en roll i att anpassa rehabiliteringen och följa effekten av densamma. Mycket få studier har utvärderat effekter av träning hos denna patientgrupp,23, 25 och det finns uppenbarligen ett fortsatt behov av forskning kring det postoperativa omhändertagandet av klaffopererade patienter. Figur 3. Longitudinell förändring av maximalt syreupptag (peakVO2) efter aortaklaffoperation i tidigare tillgängliga studier22-24 samt i delarbete I.18 Tabell 1. Hjärt- och nedre hålvensdimensioner hos tränade och otränade kvinnor. Tränade kvinnor Otränade kvinnor Relativ skillnad P-värde SWT (mm) 8.7±1 7.8±1 +13 % <0.001 PWT (mm) 8.4±1 7.6±1 +11 % 0.001 LVIDD (mm) 51±3 46±3 +11 % <0.001 LVILD (mm) 85±5 79±5 +7 % <0.001 LVM (g) 156±25 114±24 +37 % <0.001 LVEDV (mL) 114±19 86±13 +32 % <0.001 LAAS (cm2) 18±3 14±3 +30 % <0.001 RVOT-prox (mm) 29±3 26±4 +15 % <0.001 RVD1 (mm) 35±5 31±4 +10 % 0.001 RAAS (cm ) 16±3 11±2 +39 % <0.001 IVC LAXEXP (mm) 24±3 20±3 +17 % <0.001 2 IVC LAXINSP (mm) 17±5 15±5 +15 % 0.035 IVC SAXEXP-MAJOR (mm) 31±5 29±5 - 0.054 0.023 IVC SAXINSP-MAJOR (mm) 24±5 22±5 +13 % IVC SAXEXP-MINOR (mm) 23±4 22±4 - 0.155 IVC SAXINSP-MINOR (mm) 18±5 16±5 - 0.052 IVC SAXEXP-AREA (cm2) 5.5±1.5 4.7±1.4 +17 % 0.014 IVC SAXINSP-AREA (cm2) 3.4±1.4 2.7±1.2 +27 % 0.020 Data presenterat som medel±standarddeviation. Röd färg markerar att måttet är större hos tränade kvinnor efter korrigering för kroppsyta. SWT och PWT, väggtjocklek i septum resp. bakväggen; LV, vänster kammare; IDD och ILD, diastolisk kammardiameter resp. -längd; M, massa; EDV, slutdiastolisk volym, LAA och RAA, vänster och höger förmaksarea; RVOT och RVD1, mått på högerkammardimensioner; IVC, nedre hålvenen; LAX och SAX, längs- resp. kortaxel (se figur 7 för detaljer). kvinnor. I vänster kammare sågs även tecken på en förbättrad förmåga till relaxation i diastole (8 % högre E-vågshastighet mätt med bloddoppler, p=0.029). Vi fann att hjärtdimensioner var starkare relaterat till VO2max än något mått på systolisk eller diastolisk hjärtfunktion. Allra starkast var sambandet mellan vänsterkammar- VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 29 Hennes cancer är under kontroll. Lat inte en blodpropp komma i vägen för tillfrisknandet. Venös tromboembolism (VTE) utgör en av de vanligaste dödsorsakerna hos patienter med cancer.1 Risken för återkommande VTE är tre gånger högre vid cancersjukdom.2 Risken för VTE ökar signifikant när patienter med cancer blir immobiliserade.3 Fragmin (dalteparin) var det första lågmolekylära heparinet med indikation för behandling och sekundärprevention av VTE hos patienter med cancer.4 Fragmin® (dalteparinnatrium). Injektionsvätska. Rx. B01AB04. Ingår i läkemedelsförmånen. Godkända indikationer: 1. Behandling av akut djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling eller kirurgi inte är aktuell. 2. Cancerpatienter: Behandling och sekundärprevention av djup ventrombos och lungemboli. 3. Trombosprofylax vid kirurgi. 4. Profylax till patienter med kraftigt ökad risk för venös tromboembolism och som är tillfälligt immobiliserade p.g.a. akut sjukdomstillstånd som t.ex. hjärtinsufficiens, andningsinsufficiens, allvarlig infektion. 5. Instabil kranskärlssjukdom (instabil angina och icke Q-vågsinfarkt). 6. Trombosprofylax-antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation under hemodialys och hemofiltration. Kontraindikationer: Överkänslighet för Fragmin eller andra lågmolekylära hepariner och/eller heparin t.ex. tidigare konstaterad eller misstänkt immunologiskt medierad heparininducerad trombocytopeni (typ II). Akut gastroduodenalt ulcus och hjärnblödning eller annan aktiv blödning. Svår koagulationsrubbning. Akut eller subakut septisk endokardit. Skador och operationer i centrala nervsystemet, öga och öra. Epidural anestesi eller punktion av spinalkanalen och samtidig behandling med höga doser dalteparin (såsom vid behandling av akut djup venös trombos, lungemboli och instabil kranskärlssjukdom). Epidural anestesi under förlossning är absolut kontraindicerat hos kvinnor som behandlas med antikoagulantia. Hos gravida kvinnor har halveringstider för dalteparin på 4-5 timmar uppmätts under den sista trimestern. Styrkor: 2500 IE/ml, 10000 IE/ml, 25000 IE/ml. Förpackningar och priser: se www.fass.se. För gällande priser på sjukhusartiklar på rekvisition, se regionala upphandlingsavtal. Datum för senaste översyn av produktresumén 2014-11-19. För mer information se www.fass.se. www.pfizer.se. FRA20150219PSE04 Pfizer 19190 Sollentuna Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se FRA20151007PSE05 Referenser: 1. Khorana AA. Thromb Res. 2010;125(6):490–493. 2. Kakkar AK et al. The Oncologist 2003;8,381-88 3. Lyman GH et al. J Clin Oncol. 2013;49:1118-1134. 4. www.fass.se R2 = 0.503 ß = 0.709 p<0.001 Figur 4. Förhållande mellan maximalt syreupptag och vänsterkammarvolym hos kvinnor. A 3Ch +10 % POSTER IOR -12 % -7 % -6 % POSTER SEPTUM LAT HT R ERIO AL RIG ANT ERA L 2Ch AL ANTEROSEPT 4Ch OLA TER AL Strain (%) LATER LAT TER O POS SEPTUM +17 % IOR AL ER 2% LAT +1 POSTER +6 % +7 % +6 % R HT ERIO RIG 3Ch +19 % ANT -10 % +9 % 2Ch AL ANTEROSEPT 4Ch ERA L B Vävnadshastighet (s’, cm/s) AL LATER C (TS, ms) POSTERIO R SEPTUM AL LAT ER HT R ERIO +7 % = medelvärde högre hos idrottare (p≤0.05) ANT +8 % RIG 2Ch 3Ch AL ANTEROSEPT 4Ch P +15 % OSTERO L +10 ATERAL % Tid till s’ AL LATER volym (LVEDV) och VO2max, där LVEDV kunde förklara 50 % av variabiliteten i VO(se figur 4). I delarbete IV fann vi att 2max det mått på IVC som var starkast relaterat till VO2max var det kliniskt vanligast använda måttet: maximal, expiratorisk IVC-diameter i längsaxelvyn (R2=0.274, β=0.523, p<0.001). I delarbete III utvidgade vi undersökningarna till segmentell systolisk hjärtfunktion och fann att det fanns skillnader i flera segment mellan grupperna (se figur 5). Utmärkande var att i segment i eller i nära anslutning till höger kammare så var de systoliska vävnadshastigheterna mätt med vävnadsdoppler högre hos de tränade kvinnorna. Däremot fann vi ingen skillnad i graden av dyssynkroni mellan tränade och otränade kvinnor (se figur 6), tydande på att detta inte förändras av träning, även om hjärtat tillväxer i storlek och volym och uppvisar förändringar i funktion. I delarbete IV utförde vi en utvidgad ekokardiografisk undersökning av IVC (se figur 7). Vi fann att de flesta måtten var större hos idrottarna (se tabell 1), vilket tidigare visats i ett fåtal studier på manliga idrottare, såsom av Goldhammer m.fl.29 Vi fann vidare att formen var lätt oval och lika hos de båda grupperna (se figur 8), och att den inspiratoriska minskningen i dimension var lika mellan grupperna för samtliga mått. Orsaken till en dilatation av IVC hos idrottare är inte känd, men skulle kunna bero på den plasmavolymexpansion som ses i denna grupp,30 och teoretiskt även på skillnader i parasympatisk signalering i vila. Ett annat intressant fynd i delarbete IV var att IVC diameter mätt i längsaxelvyn motsvarade den mindre diametern i kortaxelvyn, och således underskattade maximal IVC diameter. Sammantaget tycks det finnas, under vilobetingelser, tecken på bättre systolisk longitudinell funktion hos tränade kvinnor, åtminstone i höger kammare och septum, där skillnaderna kvarstår efter korrigering för kammarens längd. Detta kan vara logiskt då tidigare studier visat att höger kammare är mer beroende av longitudinell förkortning än vänster kammare.32 I vänster kammare däremot, fann vi istället tecken på bättre diastolisk relaxation hos de tränade kvinnorna, ett fynd som tidigare är omdiskuterat utifrån studier på framför allt män.17 Dyssynkroni har tidigare inte undersökts hos kvinnliga konditionsidrottare, och våra resultat kan vara av värde som del av idrottskardiologiska bedömningar. = medelvärde lägre hos idrottare (p≤0.05) Figur 5. Segmentella skillnader i hjärtfunktion mellan tränade och otränade kvinnor. A, strain (%, deformation) mätt med speckle tracking; B, Högsta systoliska vävnadshastighet (s’) mätt med vävnadsdoppler; C, tid till högsta vävnadshastighet (Ts) mätt med vävnadsdoppler. I ofärgade segment fanns inga skillnader och i svarta segment skedde ingen mätning. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 31 15 65 ms A Idrottare Kontroller 10 5 10 70 (60-100) ms 0 5 85 (70-100) ms 10 50 100 S-L-delay (ms) C 0 50 100 Max-LV-delay (ms) 150 50 100 RV-LV-delay (ms) 150 D 15 35.4 10 Number of subjects 39 (31-47) 0 41 (35-48) 10 Kristofer Hedman Leg. Sjukgymnast, Med. Dr. ST-läkare, Fysiologiska kliniken Universitetssjukhuset i Linköping 110 (100-128) ms 5 150 10 5 0 15 0 5 105 (90-120) ms 5 10 15 15 105 ms B 15 Number of subjects Slutligen skulle jag vilja rikta ett stort mått av tacksamhet till mina handledare: professor och överläkare Eva Nylander, fysiologiska kliniken, Linköpings universitetssjukhus, specialistläkare, adj lektor Éva Tamás, thorax-kärlkliniken, Linköping och adj professor Lars Brudin, fysiologiska kliniken Kalmar länssjukhus för allt gott samarbete och handledarskap genom åren. Även ett stort tack till min opponent professor Mats Börjesson, Sahlgrenska akademin och Sahlgrenska sjukhuset/Östra för en strålande insats vid mitt försvar av avhandlingen 22 januari på Linköpings universitet. 80 (70-100) ms 5 0 85 (60-100) ms 5 10 15 15 10 30 TS-SD 50 0 Figur 6. Histogram som visar spridning i mått på dyssynkroni hos tränade (röd) och otränade (grå) kvinnor (medianvärde med 25- och 75-percentiler). Ingen statistiskt signifikant skillnad förelåg i något mått mellan grupperna. S-L-delay, tidsskillnad mellan septum och vänsterkammares (LV) laterala vägg; Max-LV-delay, maximal tidsskillnad mellan alla 12 LV segment; Ts-SD, standarddeviationen för alla 12 LV-segment; RV-LV-delay, tidskillnad mellan höger och vänster kammares fria vägg. Maximala dimensioner (expiration) Minimala dimensioner (inspiration) 3 cm LAXINSP LAXEXP 3 cm IVC-form = Major-axis diameter Minor-axis diameter SAXEXP-MAJOR SAXEXP-MINOR 90° SAXEXP-AREA IVC inspiratorisk kollaps = 100 × (Expiratorisk - Inspiratorisk dimension) (Expiratorisk dimension) SAXINSP-MAJOR SAXINSP-MINOR SAXINSP-AREA Figur 7. Schematisk metodbeskrivning avseende mätningar av nedre hålvenens längsaxel (LAX) och kortaxel (SAX) dimensioner och beräkning av dess form och inspiratoriska kollaps. 32 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 15 Antalet idrottare (röd) och kontroller (grå) Vid minsta arean (inspiration) Median 1.4 (1.2-1.6) Median 1.4 (1.2-1.6) p=0.881 10 5 5 Vid maximal area (expiration) 10 Median 1.3 (1.2-1.6) Median 1.3 (1.2-1.4) p=0.844 15 1.0 1.5 2.0 2.5 Ratio av major-genom-minor diameter Figur 8. Histogram som visar nedre hålvenens form hos tränade (röd) och otränade (grå) kvinnor under inspiration (överst) och expiration (nederst). Ingen skillnad mellan grupperna förelåg. Referenser 1. Gledhill, N., D. Cox, and R. Jamnik, Endurance athletes' stroke volume does not plateau: major advantage is diastolic function. Med Sci Sports Exerc, 1994. 26(9): p. 1116-21. 2. Henschen, S.E., Om Skidlöpning och Skidtäfling ur medicinsk synpunkt. Upsala Universitets årssskrift 1897. 1898, Upsala: Akademiska boktryckeriet. 3. Grossman, W., D. Jones, and L.P. McLaurin, Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle. J Clin Invest, 1975. 56(1): p. 56-64. 4. Bekeredjian, R. and P.A. Grayburn, Valvular heart disease: aortic regurgitation. Circulation, 2005. 112(1): p. 125-34. 5. Carabello, B.A., Volume overload. Heart Fail Clin, 2012. 8(1): p. 33-42. 6.Nishimura, R.A., et al., 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2014. 129(23): p. e521-643. 7. Ferguson, S., et al., Cardiac performance in endurance-trained and moderately active young women. Med Sci Sports Exerc, 2001. 33(7): p. 1114-9. 8. Seiler, K.S. and G.O. Kjerland, Quantifying training intensity distribution in elite endurance athletes: is there evidence for an "optimal" distribution? Scand J Med Sci Sports, 2006. 16(1): p. 49-56. 9. Beckner, G.L. and T. Winsor, Cardiovascular adaptations to prolonged physical effort. Circulation, 1954. 9(6): p. 835-46. 10.Longhurst, J.C., et al., Echocardiographic left ventricular masses in distance runners and weight lifters. J Appl Physiol, 1980. 48(1): p. 154-62. 11.Petersen, S.E., et al., Sex-specific characteristics of cardiac function, geometry, and mass in young adult elite athletes. J Magn Reson Imaging, 2006. 24(2): p. 297-303. 12.Pelliccia, A., et al., Athlete's heart in women. Echocardiographic characterization of highly trained elite female athletes. JAMA, 1996. 276(3): p. 211-5. 13.Lang, R.M., et al., Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2015. 16(3): p. 233-70. 14.Maron, B.J. and A. Pelliccia, The heart of trained athletes: cardiac remodeling and the risks of sports, including sudden death. Circulation, 2006. 114(15): p. 1633-44. 15.D'Ascenzi, F., et al., Novel echocardiographic techniques for the evaluation of athletes' heart: A focus on speckle-tracking echocardiography. Eur J Prev Cardiol, 2015. 16.Krieg, A., et al., Cardiac tissue Doppler imaging in sports medicine. Sports Med, 2007. 37(1): p. 15-30. 17.George, K.P., et al., Diastolic function in healthy humans: non-invasive assessment and the impact of acute and chronic exercise. Eur J Appl Physiol, 2010. 108(1): p. 1-14. 18.Hedman, K., E. Tamas, and E. Nylander, Decreased aerobic capacity 4 years after aortic valve replacement in male patients operated upon for chronic aortic regurgitation. Clin Physiol Funct Imaging, 2012. 32(3): p. 167-71. 19.Åstrand, I., Aerobic work capacity in men and women with special reference to age. Acta Physiol Scand Suppl, 1960. 49(169): p. 1-92. 20.Koch, B., et al., Reference values for cardiopulmonary exercise testing in healthy volunteers: the SHIP study. Eur Respir J, 2009. 33(2): p. 389-97. 21.Fleg, J.L., et al., Accelerated longitudinal decline of aerobic capacity in healthy older adults. Circulation, 2005. 112(5): p. 674-82. 22.Kim, H.J., et al., The role of cardiopulmonary exercise test in mitral and aortic regurgitation: it can predict post-operative results. Korean J Intern Med, 2003. 18(1): p. 35-9. 23.Ueshima, K., et al., Effects of exercise training after open heart surgery on quality of life and exercise tolerance in patients with mitral regurgitation or aortic regurgitation. Jpn Heart J, 2004. 45(5): p. 789-97. 24.Trikas, A., et al., Factors affecting the postoperative exercise capacity of patients with mitral stenosis and aortic regurgitation. Cardiology, 1994. 85(3-4): p. 201-6. 25.Jairath, N., et al., The effect of moderate exercise training on oxygen uptake post-aortic/mitral valve surgery. J Cardiopulm Rehabil, 1995. 15(6): p. 424-30. 26.Hedman, K., et al., Cardiac systolic regional function and synchrony in endurance trained and untrained females. BMJ Open Sport Exerc Med, 2015. 1:e000015: p. E-pub 14 September 2015, doi:10.1136/bmjsem-2015-000015. 27.Hedman, K., et al., Female athlete's heart: Systolic and diastolic function related to circulatory dimensions. Scand J Med Sci Sports, 2015. 25(3): p. 372-81. 28.Mitchell, J.H., et al., Task Force 8: classification of sports. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(8): p. 1364-7. 29.Goldhammer, E., et al., Dilated inferior vena cava: a common echocardiographic finding in highly trained elite athletes. J Am Soc Echocardiogr, 1999. 12(11): p. 988-93. 30.Sawka, M.N., et al., Blood volume: importance and adaptations to exercise training, environmental stresses, and trauma/sickness. Med Sci Sports Exerc, 2000. 32(2): p. 332-48. 31.Stickland, M.K., et al., Does fitness level modulate the cardiovascular hemodynamic response to exercise? J Appl Physiol (1985), 2006. 100(6): p. 1895-901. 32.Carlsson, M., et al., The quantitative relationship between longitudinal and radial function in left, right, and total heart pumping in humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007. 293(1): p. H636-44. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 33 Vaskulärt åldrande, mekanismer och familjemönster – en uppdatering 2016 Det vaskulära åldrandet tilldrar sig ett ökande intresse då man i olika observations- och interventionsstudier försöker att kvantifiera dess grundläggande kännetecken i form av ökad artärstyvhet (arterioskleros). Nya studier ger belägg för ett nära samband mellan störd glukosmetabolism samt artärstyvhet i artärmedian, sannolikt på basen av en underliggande insulinresistens. Detta förefaller att i viss mån skilja sig från det mer traditionella riskfaktormönstret som ses vid åderförkalkning (ateroskleros) i artärintiman, i form av hypertoni, hyperkolesterolemi, och rökning, där förvisso diabetes även kan utgöra en försämringsfaktor. Samband mellan artärstyvhet, försämrad kognition samt även med nedsatt njurfunktion börjar nu studeras liksom ansamling av artärstyvhet inom familjer med tidig kardiometabol sjukdom. Nya läkemedel är under framtagande, bl.a. Compound 21 (C21) en lovande substans för möjlig vaskulär prevention, verksam via renin-angiotensin systemet M ed tilltagande ålder ökar den kardiovaskulära risken liksom risk för ett flertal andra kroniska sjukdomar. Detta betyder att något som kan associeras med själva den biologiska åldrandeprocessen kan ha betydelse för ökad sjukdomsrisk hos äldre. Frågan kan då uppstå vad som är definitiva sjukdomstillstånd och vad som mera skulle kunna betraktas som varianter av åldrandet i sig. Detta har bl.a. kommit till uttryck i diskussioner om ifall åderförkalkning (ateroskleros) är ett definierat sjukdomstillstånd, ett förstadium till sjukdom, eller även skulle kunna utgöra en del av ett spektrum av gradvis påverkan som gränsar till normala (förväntade) åldrandeprocesser, åtminstone i vår del av världen [1]. Det finns en rad välkända riskfaktorer för ateroskleros som även tas upp i internationella och nationella riktlinjer för prevention av hjärtkärlsjukdom (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, rökning och diabetes). Ett annat perspektiv erbjuder oss studier av artärstyvhet (arterioskleros) som är en process företrädesvis i artärmedian medan aterosklerosen anses börja i artärintiman. 34 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Under senare år har ett ökande intresse noterats för artärstyvhet, dess epidemiologi, patofysiologi, orsaksmekanismer, riskpotential samt eventuella behandlingsmöjligheter. Artärstyvhetens biologi Numera anses den primära orsaken till ökad artärstyvhet vara orsakad av en ändrad extracellulärmatrixkomposition med minskat elastin-innehåll och ökat kollagen-innehåll i median [2]. Ökad artärstyvhet kan påverka kroppens centrala hemodynamik, bland annat genom ett ökat centralt blodtryck och en högre pulsvågshastighet (pulse wave velocity, PWV) längs aorta. Mätning av artärstyvhet/arterioskleros görs ofta via mätning mellan art. carotis och art. femoralis, så kallad c-f PWV. Detta mått avser tiden det tar för ett hjärtslags pulsvåg att sprida sig hela vägen från hjärtat och dels uppåt till a. carotis men även nedåt till a. femoralis och är idag fastställd som en ”golden standard” metod för att mäta arteriell styvhet [3,4]. Det går även att mäta artärstyvhet i andra kärl, bl.a. med ultraljudsmetoder. Ett annat sätt för att påvisa artärstyvhet är via s.k. augmentation index (AIx), vilket inne- bär att man mäter förstärkningen i pulsvågorna som bildas i större kärl, t.ex. aorta, via pulsvågsreflektion. Detta mått återspeglar dilatationsförmågan i de små artärerna och står i relation till pulstrycket. Båda metoderna utgör en indirekt mätning av styvhetsgraden i artärväggen. Denna process är fr.a. intressant i de elastiska artärerna då dessa, t.ex. aorta, har en tunica media uppbyggd av elastin i hög grad. I nästa kärlsegment finns muskelartärerna, t.ex. a. radialis, vilka har en tunica media uppbyggd av framförallt glatta muskelceller. Hur mäta artärstyvhet? Det finns idag ett flertal metoder för att kunna mäta artärstyvhet i stora elastiska artärer, såväl direkt (Sphygmocor ®, Complior ®) som indirekt (Arteriograph ®, Mobilo-Graph ®, CAVI ®), vilket är till nytta för klinisk diagnostik och forskning (Figur 1). Mycket talar för att användandet av dessa metoder kan komma att öka i framtiden i takt med att kunskaperna ökar om den kliniska betydelsen av artärstyvhet. Av kostnadsskäl kan det bli så att mer dyrbara metoder och utrustning mest används inom forskning eller vid vissa specialiserade kli- Figur 1. Mätning av pulsvågshastighet mellan art.carotis och art. femoralis (Sphygmor, Complior metod), respektive mellan art. brachialis och art. tibialis. Till detta kommer indirekta metoder som utgår från pulsvågsanalys av mätningar envart i art. brachialis (Arteriograph, Mobil-o-Graph). De olika metoderna har viss intern överensstämmelse, men speglar olika analysmodeller. niska centra, medan enklare (och billigare) metoder kan komma att användas bredare kliniskt. Eftersom det vaskulära åldrandet är associerat med prematurt åldrande i vidare bemärkelse så kan det finnas anledning att mäta artärstyvhet även vid en del andra kroniska sjukdomstillstånd, bl.a. kronisk njursjukdom samt kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) vilka båda är associerade med kronisk inflammation och en ökad kardiovaskulär risk [5]. Artärstyvhet har samband med störd glukosmetabolism Intressant nog förefaller det finnas ett något annorlunda riskfaktorkluster för artärstyvhet (arterioskleros) än vid traditionell ateroskleros. Studier i kohorten Malmö Kost Cancer (MKC) har kunnat identifiera att riskmarkörer som associeras till störd glukosmetabolism och dyslipidemi (som uttryck för en underliggande insulinresistens) har ett signifikant oberoende samband med arterioskleros, efter justering för bl.a. blodtryck och puls samt pågående läkemedelsbehandling, medan de traditionella riskfaktorerna för ateroskleros inte uppvisar detta samband [6]. Slutsatsen blir att negativ påverkan av glukosmetabol rubbning kan tänkas spela en påtaglig roll för den tidigt i livet uppträdande artärstyvheten. Denna kan yttra sig som ökad c-f PWV samt förändrad hemodynamik med ökad centralt blodtryck relativt det perifera blodtrycket, liksom en snabbare reflexvåg med ökad Aix i den centrala cirkulationen. Ytterligare belägg för detta möjliga samband skulle kunna fås via genetiska studier avseende definierade genetiska risk scores (GRS) för typ 2 diabetes undersökta för samband med c-f PWV, och sådana studier är nu pågående i MKC kohorten. Effekter av SGLT2-inhibitor behandling på artärstyvhet En annan infallsvinkel kan vara effekter på artärstyvhet genom intervention på hyperglykemi. Nyligen har man i den uppmärksammade EMPA-REG Outcome Study kunnat visa att behandling med en SGLT2 hämmare (empagliflozin) för att öka glukosuri ledde till stora kardiovaskulära vinster och sänkt total mortalitet hos patienter med typ 2 diabetes och tidigare känd kardiovaskulär sjukdom (sekundärprevention) och därav en omfattande medikamentell bakgrundsbehandling [7]. Denna positiva effekt drevs fr.a. av en sänkning av risken för att utveckla hjärtsvikt, såväl för individerna under studiens gång som bland de som hade en diagnosticerad hjärtsvikt redan vid baslinjen [8]. Man har funderat mycket på potentiella mekanismer bakom denna gynnsamma effekt. Bland dessa har räknats in den diuretiska effekten av empagliflozin, men även viss viktreduktion samt mindre blodtryckssänkning. Mindre effekter på glykemisk kontroll och lipidnivåer kan inte förklara de relativt snabbt uppträdande skyddseffekterna av empagliflozin. Av särskilt stort intresse är tidigare observationer av att behandling med detta läkemedel även har satts i samband med minskad artärstyvhet, åtminstone mätt med surrogatmarkörer som pulstryck (PP) och Aix i aorta, visat för både typ 1 [9] och typ 2 diabetes [10] patienter. Av detta följer att flera indicier nu talar för att störd glukosmetabolism och underliggande insulinresistens spelar en viktig roll för utvecklingen av artärstyvhet (arterioskleros), då processen förefaller kunna reverseras även om en bättre dokumentation behöver tas fram för detta antagande, och med mer precisa metoder (c-f PWV). Experimentella studier med nya lovande läkemedel kan komma att ytterligare belysa dessa samband. Ett sådant är compound 21 (C21) som är en selektiv angiotensin II (AT2) receptor agonist med gynnsamma effekter i djurmodell på vaskulär funktion och reducerad artärstyvhet utan att blodtrycket primärt påverkades [11]. Substansen C21 beräknas komma att testas i Fas-2 studier inom ett år efter utvärdering av en Fas-1 studie på friska frivilliga som nu är pågående (Björn Dahlöf, personligt meddelande). Det är fortfarande oklart vilken den huvudsakliga indikationen för C21 skulle kunna bli, men experimentella studier för vaskulär protektion tilldrar sig intresse. I så fall skulle man kunna tänkas få fram ett nytt läkemedel (C21) som i kombination med redan kända läkemedel mot hypertoni, lipidstörning och diabetes kunde utgöra en attraktiv möjlighet för att motverka kärlåldrande och artärstyvhet, det som har benämnts Early Vascular Ageing (EVA) syndromet [12]. Konceptet med det s.k. Metabola syndromet har kommit att kritiseras under senare år, inte minst för bristande precision samt avsaknad av gemensam sammanhållande etiologi [13]. Kärnan i det Metabola syndromet är organskada som kan utgöra länken för riskprediktion av kardiovaskulära händelser i observationella studier. Eftersom ett samband föreligger mellan Metabola syndromet och artärstyvhet [14] så skulle man förenklat kunna hävda att EVA konceptet bygger vidare på konceptet med det Metabola syndromet, utvecklar detsamma samt går utöver dess gränser. På så sätt kan vetenskapen utvecklas i förståelsen av nya patofysiologiska mekanismer i bakgrunden till kardiovaskulär sjukdom. Sannolikt uppträder arteriosklerosen tidigt i livet, före aterosklerosen, men mycket talar för att dessa två processer i artärväggen efterhand ”flätas samman” i patogenesen till de kardiovaskulär händelser som kan börja uppträda i medelåldern och hos äldre. Tidiga preventiva insatser skulle kunna vara av särskild betydelse hos unga individer från familjer med en ökad kardiovaskulär och kardiometabol sjukdomsbörda eftersom det finns vissa belägg för att en positiv familjehistoria för dessa kardiometabola tillstånd är associerad med ökad artärstyvhet hos avkomma i ung vuxenålder [15]. Här samspelar sannolikt genetiska faktorer med fostertillväxt och arteriell struktur, inte minst elastin-innehållet i artärväggen som preformeras under fosterlivet [16]. När elastin-innehållet sedan minskar i takt med åldrandet så ökar artärstyvhet, av särskild betydelse i stora elastiska kärl som t.ex. aorta. Familjeförekomst av kardiometabol risk och artärstyvhet En litteraturstudie (av EPR) har granskat publicerade vetenskapliga studier med belägg för samband mellan ökad arterioskleros hos unga normotensiva individer från familjer med tidig hjärtkärlsjukdom eller typ 2 diabetes före 65 års ålder. Flera av de 14 funna artiklarna (Tabell) angav liknande resultat och ger belägg för att en positiv familjehistoria för kardiometabola sjukdomar såsom stroke, typ 2 diabetes eller hjärtsjukdomar verkligen leder till, eller är associerad med, ökad artärstyvhet hos unga vuxna i dessa familjer. I en studie från 2014 i Japan kunde ett signifikant resultat peka mot ett samband för ökad arteriell styvhet hos individer där förstagradssläktingar råkat ut för stroke [17]. Samma studie visade däremot inte på några signifikanta förändringar i arteriell styvhet hos förstagradssläktingar till individer med ischemisk hjärtsjukdom. Något som genomsyrar i stort sett alla studier är att barn till hypertensiva individer ofta har högre PWV/artärstyvhet än de utan hypertensiva föräldrar. Det är enbart ett fåtal studier som inte stödjer detta antagande, framför allt en studie från 1999 [18] där normotensiva studenter delades in i grupper utifrån familjehistoria och det VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 35 Zenicor MEDICAL SYSTEMS lare och k n e u n n rä gsstöd fö n rytmier i a n k v l a o t g d n i e r e Nu m iagnostis d e r a v i t effek Hitta flimmer - Stoppa stroke Enkelt, Effektivt¹ & Kostnadsbesparande² www.zenicor.se AP/Abdullah al-Yassin/Scanpix 1) Orrsjö et.al. (2014) Screening of Paroxysmal Atrial Fibrillation after Ischemic Stroke: 48-Hour Holter Monitoring versus Prolonged Intermittent ECG recording. Hindawi. 2) Levin, L-Å. et.al. (2014) ”A cost-effectiveness analysis of screening for silent atrial fibrillation after ischaemic stroke”. Europace Sms:a AKUT SYRIEN till 72 900 och skänk 50 kr så är du med och räddar liv i Syrien! 36 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 inte sågs en signifikant skillnad i c-f PWV på gruppnivå. Dock sågs här en signifikant skillnad i blodtryck och LDL kolesterol. I en studie från 2009 [19] kunde man inte se en ökning av brachialt PWV men däremot kunde en ökning av AIx ses, vilket indirekt tyder på en ökad artärstyvhet. 2012 utfördes en studie [17] på individer med positiv familjehistoria för tidig koronarsjukdom hos förstagradssläktingar. De hade en ökad carotis-radialis PWV (c-r PWV) på 10 % jämfört med kontroller. Här kunde också ses att prevalensen för rökning hos förstagradssläktingar till patienter med tidig koronarsjukdom var högre än hos kontrollpersonerna, 38 % respektive 20 %. Hos barn mellan 10 och 21 år jämfördes individer med positiv föräldrahistoria för hypertension mot kontroller utan positiv föräldrahistoria. Barnen i studien fick inte vara överviktiga för att inkluderas. Trots detta såg man att både längd, vikt och kroppsyta var högre hos de barn som angav en positiv familjehistoria för hypertension, och dessa barn hade även en stegrad artärstyvhet. Vid justering av resultat för kroppsyta var resultaten fortsatt statistiskt signifikanta för ökad artärstyvhet [20]. Sedan 1999 har det sålunda kommit flera större studier vars nya resultat anger att det finns ett samband mellan ökad pulsvågshastighet och en positiv familjehistoria för kardiometabola sjukdomar. De flesta studier som gjorts har involverat barn till hypertensiva föräldrar. Hypertension är ett tillstånd (riskfaktor för sjukdom) som är mycket vanligt men som dock inte är lika allvarlig vid jämförelse med manifesta kliniska sjukdomstillstånd som stroke eller ischemisk hjärtsjukdom. Utifrån många av de studier som gjorts där hypertension har utgjort den positiva familjehistorien har det noterats att undersökta barn ofta har såväl högre PWV som ett högre AIx. De studier där ökad artärstyvhet och positiv familjehistoria korrelerade i alla resultat var då föräldrarna hade utvecklat manifest typ 2 diabetes. Här kunde det bland annat ses en 10 % ökning i PWV hos deras barn jämfört med kontroller [21]. Typ 2 diabetes är en smygande sjukdom och det kan mycket väl vara så att det finns tidiga tecken på arteriell patologi från en eventuell pre-diabetes innan det kan beläggas en definitiv diabetesdiagnos genom upprepade förhöjda faste-glukos värden över 7 mmol/l. Som tidigare diskuterats kanske en ohälsosam livsstil, där föräldrar och syskon påverkar till ett beteende som gynnar en typ 2 diabetes debut senare i livet, även ger effekt på unga människors hemodynamik. Med ökad kunskap om vaskulärt åldrande kan framtida preventionsprojekt designas för att tidigt kunna diagnosticera/screena personer med en ökad risk för att drabbas av kardiovaskulära sjukdomar såsom stroke eller koronarsjukdom. Dock är det så att fler studier behövs för att bedöma vid vilken nivå ett förhöjt c-f PWV utgör ett så pass stort medicinskt hot att patienten behöver behandlas eller informeras om livsstilsförändringar. I internationella riktlinjer anges denna risknivå för c-f PWV till 10 m/s [22], men är inte anpassat till olika åldersgrupper eller populationer. Kanske kan detta mått användas i samband med andra mätbara faktorer som carotid ultraljud av intima-media tjocklek (IMT) eller AIx för att definiera rätt målgrupper av unga riskpatienter från riskfamiljer? Nedsatt njurfunktion, vaskulär kalcifiering samt ökad artärstyvhet En annan aspekt av det vaskulära åldrandet som tilldragit sig intresse är dess samband med nedsatt njurfunktion. Sedan tidigare är det känt att njursjuka patienter löper en avsevärt ökad kardiovaskulär risk som tilltar med ökande CKD (Chronic Kidney Disease) kategori (renal insufficiens). Detta hänförs vanligtvis till en progredierande ateroskleros på basen av lipidrubbning (sekundär till uremi), kronisk inflammation och hypertoni, varvid behandling med riskfaktorkontroll samt statinbehandling har gett gynnsam effekt åtminstone ner till CKD-4 stadiet, men knappast i mer avancerade stadier av njursvikt (CKD-5, dialys). Sambandet njurfunktion och artärstyvhet går även åt andra hållet där höga pulstryck, som är sekundära till artärstyvhet, är skadliga för glomeruli [23]. Detta faktum har åskådliggjorts i en studie som visade på att en njurdonators c-f PWV predikterar kardiovaskulära händelser och transplantatfunktionen hos mottagaren [24]. Tilläggas ska dock att fynden från denna studie med 95 deltagare var gränssignifikanta. Ett ytterligare kännetecken är den tilltagande artärstyvhet som också åtföljer en progredierande njurfunktionsnedsättning. Det förmärks fr.a. genom en s.k. vaskulär (medial) kalcifiering (Mönckeberg´s skleros) där störd kalcium-fosfatbalans är av central patofysiologisk betydelse [23, 25]. I CKD stadierna 4-5 kan denna mediasklerosering bli påtaglig och med kalkinlagring synlig också på röntgen. Frågan är dock när processen börjar. Det har hävdats att metabola förändringar kan tänkas föreligga redan i CKD stadierna 2-3 men att detta inte går att visualisera med den imaging-teknik som finns idag. Det pågår dock ett omfattande utvecklingsarbete för att ta fram nya tekniker för en sådan imaging, med möjlighet att visualisera också metabola processer i aortaväggen. Detta kan vara av betydelse för att förstå den höga kardiovaskulära risken som finns hos njursjuka trots insatser med sedvanlig läkemedelsbehandling där statineffekten kan tänkas vara mer uttalad i artärintiman (ateroskleros) är i artärmedian (arterioskleros). Risken för kognitiv svikt ökar med tilltagande artärstyvhet Omfattande forskning pågår även för att studera samband mellan artärstyvhet som en markör för det vaskulära åldrandet å den ena sidan med nedsatt kognition å den andra sidan. Denna nedsatta kognition kan tänkas utgöra förstadier till demens. Ny forskning har visat att kardiovaskulära riskfaktorer, fr.a. hypertoni, kan utgöra en riskmarkör för framtida demenssjukdom av både vaskulär typ samt av Alzheimer typ, sannolikt gäller detta även risken som förknippas med artärstyvhet [26]. Detta talar för att en effektiv kontroll av hypertoni skulle kunna förebygga nedsatt kognition samt förekomst av de cerebrala småskador i vitsubstansen (”white matter lesions”, WML) som ofta åtföljer dåligt reglerad hypertoni. Även ökad artärstyvhet kan sättas i samband med nedsatt minnesfunktion och cerebrala mikroskador [27]. Vad behandling av artärstyvhet skulle kunna medföra för neuroprotektion är ännu inte testat. Studier i Malmö har kunnat påvisa att det föreligger samband mellan artärstyvhet och nedsatt kognition (MMSE, AQT) justerat för andra riskmarkörer, och att detta samband förefaller vara icke-linjärt med högst risk för kognitionsstörning hos individer med mest uttalad artärstyvhet [28]. Nya opublicerade data antyder dessutom att glukosmetabol störning kan spela en additiv och ibland oberoende roll i detta hänseende för nedsatt kognitiv förmåga (Elin Dybjer, uppsats 2016). Studier i New York uppvisar liknande fynd [29] men utan tillgång till OGTT eller c-f PWV som man har i Malmöstudien, där även inkretin-nivåer under OGTT studeras i relation till kognition. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 37 Sammanfattning Forskningsstöd Det finns åtskilliga belägg för att intresset för artärstyvhet och vaskulärt åldrande är i växande på basen av nya studier och resultat av interventionsstudier. Mycket talar för att en störd glukosmetabolism med nedsatt insulinkänslighet och därigenom uppkommen dyslipidemi kan spela en väsentlig roll för utveckling av artärstyvhet. Tillkomsten av nya farmakologiska principer kan innebära att det i framtiden skulle kunna erbjudas en mer riktad behandling mot artärstyvhet och vaskulärt åldrande [11, 30] vid sidan av den traditionella riskfaktorkontrollen [31]. En studie i Frankrike (SPARTE) pågår nu [32] för att utröna om en preventionsbehandling baserat på upprepade mätningar av artärstyvhet (c-f PWV) och reglering av denna faktor kan leda till större kliniska vinster än en mer traditionell behandling inriktad på sedvanlig riskfaktorkontroll. Resultaten emotses med stort intresse. Finansiellt stöd för studier av vaskulärt åldrande, glukosmetabolism och kognition i MKC kohorten har erhållits av Vetenskapsrådet (grant K2011-65X-20752-04-6). Peter M Nilsson Erik Petersson Rosberg Mikael Gottsäter Institutionen för kliniska vetenskaper, samt VO Internmedicin, Klinisk forskningsenhet, Lunds universitet, Skånes universitetssjukhus, Malmö Mail: [email protected] Tabell 1. Resultat av en systematisk litteraturgenomgång för analys av samband mellan positiv familjehistoria för kardiometabol sjukdom samt ökad artärstyvhet hos avkomma. Författare, årtal Design Undersökt grupp Datainsamling Sammanfattning Uemura H, Katsuura-Kamano S, Yamaguchi M, Nakamoto M, Hiyoshi M, Arisawa K. 2014 Tvärsnittsstudie ur en prospektiv kohort 1065 individer med familjehistoria för stroke och ischemisk hjärtsjukdom jämfört med individer utan familjehistoria för stroke och ischemisk hjärtsjukdom. b-a PWV och insamlad information av familjehistoria utifrån ett frågeformulär. Resultatet visade att personer från båda könen med en familjehistoria av stroke hade högre b-a PWV än de utan positiv familjehistoria (p<0,001). b-a PWV hade ingen signifikant skillnad mellan män med eller utan positiv familjehistoria för ischemisk hjärtsjukdom. Däremot sågs här skillnad hos kvinnor. Mulders TA, van den Bogaard B, Bakker A, Trip MD, Stroes ES, van den Born BJ, et al. 2012 Fallkontrollstudie Patienter med prematur CAD (n=50) och deras förstagradssläktingar (n=50) samt kontroller (n=50). PWV mättes med Arteriograph. Patienter med prematur CAD hade högre PWV än förstagradssläktingar samt kontroller (P<0,05). Förstagradssläktingar hade också högre PWV än kontroller, oberoende av blodtryck (P<0,05). Prevalensen för rökning hos förstagradssläktingar till individer med prematur CAD var högre än hos kontroller, 38 % respektive 20 %. Ghaleb M., Ashour Z., Abd Elghany M., El Damaty A. 2015 Fallkontrollstudie 56 personer med positiv familjehistoria för diabetes jämfördes med 56 personer utan. Alla personer matchades efter ålder och kön. Mätning av HbA1c, lipidprofil samt aortastyvhet och a. carotis IMT vilka mättes via ekokardiografi. HbA1c, a. carotis IMT och aorta styvhet via AIx var signifikant högre hos personer med positiv familjehistoria för diabetes jämfört med personer utan. Rapaee A., Nor Hanim M.A., Ong T.K., Ang C.K., Liew H.B., Alwi S.A.R.S. et al. 2009 Fallkontrollstudie 203 friska personer, medelålder 21,1 +- 1,2 år, studerades och delades in i grupper efter föräldrars hjärt- och kärlsjukdomar. PWV analyserades via tonometri (Sphygmocor). Personer med positiv familjehistoria för mer än en hjärt- och kärlsjukdom och eller diabetes mellitus hade högre artärstyvhet än personer med familjehistoria för en kardiovaskulär sjukdomshändelse. Grupperna jämfördes även mot kontroller utan positiv familjehistoria. Kontrollerna hade signifikant lägre artärstyvhet än fallen. McEleavy O.D., McCallum R.W., Petrie J.R., Small M., Connell J.M.C., Sattar N. et al. 2004 Fallkontrollstudie Avkommor till personer med typ 2 diabetes (n=19) jämfördes med avkommor till personer utan typ 2 diabetes (n=19). Blodtryck, hjärtfrekvens och c-r PWV mättes. Fallen och kontrollerna matchades mot ålder, BMI, bukomfång och systoliskt blodtryck. c-f PWV var 10 % högre hos avkommor till personer med typ 2 diabetes. 38 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Författare, årtal Design Undersökt grupp Datainsamling Sammanfattning Evrengul H, Tanriverdi H, Kilic ID, Dursunoglu D, Ozcan EE, Kaftan A, et al. 2012 Fallkontrollstudie Friska personer i ålder 18-22 delades in i 2 grupper. Grupp 1 (n=70): personer med familjehistoria för hypertension där minst en förälder är diagnostiserad med hypertension. Grupp 2 (n=70): kontroller utan positiv familjehistoria. Mätning av aorta och brachialartärens endotelberoende och endoteloberoende vasodillatation via doppler-ekokardiografi . Avkommor till personer med hypertension visade högre arteriellstyvhet samt mindre flödesmedierad dilatation av artärer än personer utan positiv familjehistoria (P<0.001). Artärstyvhet mättes med arterial stiffness index* i relation till arteriell distention. Meaney E, Samaniego V, Alva F, Valdovinos RA, Marrufo R, Vela A, et al. 1999 Fallkontrollstudie Friska icke-obesa personer, 10-21 års ålder, delades in i två grupper: Grupp A (n=50): Personer med hypertensiva föräldrar. Grupp B (n=50): personer med normotensiva föräldrar. Ultraljud användes för att beräkna arteriell styvhet. Längd och vikt användes för beräkna kroppsyta. Även om obesitas utgjorde ett exklusionskriterium var längd, vikt och kroppsyta högre hos personer med hypertensiva föräldrar. Alla individer hade ett blodtryck inom normalområdet, dock hade personer med positiv familjehistoria för hypertension generellt ett högre normalt blodtryck. A. carotis och aortastyvhet var högre hos grupp A än hos grupp B och fortsatte vara statistiskt signifikant vid viktning för kroppsyta (p<0.05) Yildirim A., Kosger P., Ozdemir G., Sahin F.M., Ucar B., Kilic Z. 2015 Fallkontrollstudie 67 normotensiva barn med hypertensiva föräldrar jämfördes med 39 normotensiva barn utan föräldrar med hypertension. Mätning av a .carotis IMT, blodtryck, aorta distensabilitet, aorta styvhet. Det sågs ingen skillnad i blodtryck mellan de två grupperna. A. carotis IMT var högre hos gruppen med positiv familjehistoria. Aortastyvhet hade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två grupperna. Dock var aortastyvhet högre hos barn över 15 år jämfört med yngre barn i gruppen för en positiv familjehistoria. Quiroz R., Enserro D.M., Xanthakis V., Larson M.G., et al 2013 Kohortstudie 1564 icke-hypertensiva barn till personer med högt blodtryck undersöktes. Artärstyvhetmättes via c-f PWV. Då ålder, längd och vikt justerades sågs att en föräldrahistoria för hypertension ger högre sannolikhet för att hamna i den övre kvartilen vad gäller c-f PWV. El Tebi I., Baligh E., Gamal H., Ashour Z., Youssef G., Shahata A, et al. 2013 Fallkontrollstudie 110 normotensiva personer, ålder 20-30, delades in i två grupper för en positiv (n=57) respektive negativ familjehistoria för hypertension (n=53). Undersökning av artärstyvhet hos aorta via ekokardiografi. Personer med positiv familjehistoria hade signifikant (p=0,001) högre PWV än gruppen utan positiv familjehistoria, samt lägre aorta distensibilitet (p=0,001) och AIx (p=0,002). Delgado-Leon A.J., Celis S.I., Duarte A., Edde G., Feo M. 2012 Fallkontrollstudie 62 normotensiva barn till hypertensiva personer jämfördes med 110 normotensiva personer med normotensiva föräldrar. Hjärtfunktion och a. brachialis distensabilitet mättes som mått på artärstyvhet. Resultaten visar att personer med hypertensiva föräldrar har sämre vänsterventrikelfunktion, dock inte en statistiskt signifikant ökad artärstyvhet. Kyvelou S.-M.G., Vyssoulis G.P., Karpanou E.A., Adamopoulos D.N., Gialernios T.P., Spanos P.G, et al. 2010 Fallkontrollstudie 150 personer 14-30 år delades in i tre olika grupper beroende på familjehistoria. Grupp 1: två hypertensiva föräldrar. Grupp 2: en hypertensiv förälder. Grupp 3: kontroller utan hypertensiva föräldrar. Data angående PWV samlades in via Sphygmocor c-f PWV. Personer med två hypertensiva föräldrar visade den högsta ökningen i PWV (P<0,001) men ökning sågs även hos personer enbart med en hypertensiv förälder (p<0,001). Yasmin, Falzone R., Brown M.J. 2009 Fallkontrollstudie Forskningspersoner delades in i två grupper. Grupp 1: Barn till hypertensiva personer (medelålder 39 år). Grupp 2: Barn till normotensiva personer (medelålder 43). AIx och brachial PWV mättes. AIx var signifikant förhöjt hos personer med positiv familjehistoria (P=0,027) medan brachial PWV inte hade en statistiskt signifikant skillnad. Rajzer MW, Klocek M, Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Baran W, Dudek K, et al. 1999 Fallkontrollstudie 70 normotensiva studenter, medelålder 22,3 år, varav 31 kvinnor och 39 män delades in i två grupper. Grupp A (n=33): positiv familjehistoria för kardiometabola sjukdomar. Grupp B (n=37): Kontroller utan positiv familjehistoria. Blodtryckstagning, kolesterolnivåer och c-f PWV mättes via en automatisk datoriserad inspelnings apparatur. Gruppen med positiv familjehistoria visade högre blodtryck och LDL kolesterol än gruppen utan. Dock sågs ingen signifikant skillnad i PWV mellan grupperna. Däremot sågs en ökning av PWV hos män jämfört med kvinnor oberoende av familjehistoria (p<0.001). VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 39 Referenser 1. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-95. 2. Díez J. Arterial stiffness and extracellular matrix. Adv Cardiol. 2007;44:76-95. 3. Huybrechts SA, Devos DG. Carotid to femoral pulse wave velocity: a comparison of real travelled aortic path lengths determined by MRI and superficial measurements. J Hypertens. 2011;29:1577-82. 4. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27:2588-605. 5. Kooman JP, Shiels PG, Stenvinkel P. Premature aging in chronic kidney disease and chronic obstructive pulmonary disease: similarities and differences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015;18:528-34. 6. Gottsäter M, Östling G, Persson M, Engström G, Melander O, Nilsson PM. Nonhemodynamic predictors of arterial stiffness after 17 years of follow-up: the Malmö Diet and Cancer study. J Hypertens. 2015;33:95765. 7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28. 8. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, Salsali A, et al.; on behalf of the EMPA-REG OUTCOME® trial investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2016 (online January 26th) DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv728 ehv728. 9. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Har R, Fagan N, Johansen OE, et al. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28. 10.Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, Crowe S, Woerle HJ, Broedl UC, et al. Effects of empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015;17:1180-93. 11.Paulis L, Becker ST, Lucht K, Schwengel K, Slavic S, Kaschina E, et al. Direct angiotensin II type 2 receptor stimulation in Nω-nitro-L-arginine-methyl ester-induced hypertension: the effect on pulse wave velocity and aortic remodeling. Hypertension. 2012;59:485-92. 40 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 12.Nilsson PM, Boutouyrie P, Cunha P, Kotsis V, Narkiewicz K, Parati G, et al. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention. J Hypertens. 2013;31:1517-26. 13.Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2005;48:1684-99. 14.Safar ME, Thomas F, Blacher J, Nzietchueng R, Bureau JM, Pannier B, Benetos A. Metabolic syndrome and age-related progression of aortic stiffness. J Am Coll Cardiol. 2006;47:72-5. 15.Liu J, Wang H, Zhao H, Liu H, Li L, Zhou Y. Arterial stiffness is increased in healthy subjects with a positive family history of hypertension. Clin Exp Hypertens. 2015;37:622-6. 23.Safar ME, Plante GE, Mimran A. Arterial stiffness, pulse pressure, and the kidney. Am J Hypertens. 2015; 28:561-569. 24.Bahous SA, Stephan A, Blacher J, Safar M. Cardiovascular and renal outcome in recipients of kidney grafts from living donors: role of aortic stiffness. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27:2095-2100. 25.Lanzer P, Boehm M, Sorribas V, Thiriet M, Janzen J, Zeller T, et al. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. Eur Heart J. 2014;35:1515-25. 26.Hughes TM, Craft S, Lopez OL. Review of 'the potential role of arterial stiffness in the pathogenesis of Alzheimer's disease'. Neurodegener Dis Manag. 2015;5:121-35. 27.Cooper LL, Woodard T, Sigurdsson S, van Buchem MA, Torjesen AA, Inker LA, et al. Cerebrovascular Damage Mediates Relations Between Aortic Stiffness and Memory. Hypertension. 2016;67:176-82. 16.Martyn CN, Greenwald SE. Impaired synthesis of elastin in walls of aorta and large conduit arteries during early development as an initiating event in pathogenesis of systemic hypertension. Lancet. 1997;350:953-5. 28.Nilsson ED, Elmståhl S, Minthon L, Nilsson PM, Pihlsgård M, Tufvesson E, et al. Nonlinear association between pulse wave velocity and cognitive function: a population-based study. J Hypertens. 2014;32:2152-7. 17.Mulders TA, van den Bogaard B, Bakker A, Trip MD, Stroes ES, van den Born BJ, et al. Arterial stiffness is increased in families with premature coronary artery disease. Heart. 2012;98:490-4. 29.Luchsinger JA, Cabral R, Eimicke JP, Manly JJ, Teresi J. Glycemia, Diabetes Status, and Cognition in Hispanic Adults Aged 5564 Years. Psychosom Med. 2015;77:653-63. 18.Rajzer MW, Klocek M, Kawecka-Jaszcz K, Czarnecka D, Baran W, Dudek K, et al. Aortic pulse wave velocity in young normotensives with a family history of hypertension. J Hypertens. 1999;17:1821-4. 19.Yasmin, Falzone R, Brown MJ Determinants of arterial stiffness in offspring of families with essential hypertension. Am J Hypertens 2004; 17:292-298. 20.Meaney E, Samaniego V, Alva F, Valdovinos RA, Marrufo R, Vela A, et al. Increased arterial stiffness in children with a parental history of hypertension. Pediatr Cardiol. 1999;20:203-5. 21.McEleavy OD, McCallum RW, Petrie JR, Small M, Connell JMC, Sattar N, et al. Higher carotid-radial pulse wave velocity in healthy offspring of patients with Type 2 diabetes. Diabetic Medicine 2004; 21:262266. 22.Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie P, Chowienczyk P, Cruickshank JK, De Backer T, et al; Artery Society; European Society of Hypertension Working Group on Vascular Structure and Function; European Network for Noninvasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity. J Hypertens. 2012;30:445-8. 30.Guo Y, Xu A, Wang Y. SIRT1 in endothelial cells as a novel target for the prevention of early vascular ageing. J Cardiovasc Pharmacol. 2015 Nov 26. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26657715. 31.Ong KT, Delerme S, Pannier B, Safar ME, Benetos A, Laurent S, Boutouyrie P; investigators. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. J Hypertens. 2011;29:1034-42. 32.Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Arterial stiffness as surrogate end point: needed clinical trials. Hypertension. 2012;60:518-22. Aktuell avhandling Diabetogena effekter av glukokortikoider – Påverkan av PP5 och GLP-1-receptor aktivering Bakgrund Kortisol hos människa och kortikosteron hos mus och råtta produceras i binjurarna ifrån kolesterol och ingår i den grupp steroidhormoner som kallas glukokortikoider (GC). GC är stresshormoner och har en rad viktiga funktioner för kroppen bland annat gällande kontroll av ämnesomsättning och immunförsvar [1, 2]. På grund av deras starkt hämmande effekt på immunförsvaret används en mängd effektiva läkemedel baserade på GC för att trycka ner inflammation och immunförsvarsreaktioner vid sjukdomstillstånd som till exempel astma, allergier och autoimmuna sjukdomar [3]. Det är sedan länge känt att dessa typer av läkemedel kan ha svåra biverkningar, speciellt då de används under en längre tid. Biverkningarna har främst att göra med GCs påverkan på ämnesomsättningen då de bland annat ökar leverns insöndring av glukos till blodet [4, 5] och hämmar glukosupptag i muskel och fettväv [6, 7]. Patienter på långtidsbehandling med GC kan utveckla övervikt med bukfetma, förhöjt blodsocker, förhöjda blodfetter och insulinresistens, ett tillstånd som mycket liknar det metabola syndromet [8-10]. En förhöjd egenproduktion av kortisol, som till exempel vid hypofystumör vid Cushings sjukdom, ger samma symptom [5, 11]. Det är också känt i klinik att patienter som lider av diabetes typ 2 riskerar att förvärra sin diabetessjukdom om de samtidigt behandlas med GC-baserade läkemedel. De negativa metabola effekterna av förhöjda kortisolnivåer kan många gånger gå tillbaka om behandlingen med GC upphör [12], men hos vissa individer kan biverkningarna övergå till en steroidorsakad manifest diabetessjukdom [13, 14]. På grund av GCs kraftfulla diabetogena effekter har ett antal studier försökt utröna om kortisol har en roll även vid sedvanlig utveckling av metabola syndromet och diabetes. Man har funnit att patienter med metabola syndromet eller glukosintolerans har förhöjda nivåer av kortisol [15-21] även om höjningen är låg jämfört med patienter med Cushings syndrom eller sjukdom. Studier har också visat att patienter med metabola syndromet har störd reglering av kortisolinsöndring [8] och att individer med uttalad bukfetma har ökade kortisolnivåer i urin [22], förändrad dygnsvariation av kortisol [23] och störd feedback-reglering av kortisolproduktion [24]. Då metabola syndromet och symptom på kortisolöverskott även är fenotypiskt och patologiskt väldigt lika har det vuxit fram en hypotes att kortisol är involverat vid sjukdomsutvecklingen av metabola syndromet [8, 2527]. På cellnivå är det också känt att GC är direkt toxiska för isolerade Langerhanska öar och för beta-cellinjer [28-31]. Men studier med friska människor och råttor har samtidigt givit att GC ger insulinresistens och hyperinsulinemi men med bibehållen glukoshomeostas och glukostolerans [3136]. En möjlig förklaring till det är en kompensatorisk ökad effektivitet, hypertrofi och proliferation av beta-cellerna [12, 37-39]. Det liknar i så fall även utvecklingen vid diabetes då beta-cellerna visar stor kompensatorisk förmåga med ökad insulininsöndring under lång tid innan en trolig beta-cellsdöd leder till minskad insulinproduktion och sjukdomen diagnosticeras. Syfte Mekanismer som ligger bakom de direkta toxiska effekterna av GC på beta-celler är relativt okända. Avhandlingens syfte var dels att undersöka signaleringsvägar som reglerar GC-effekter i beta-celler in vitro med avseende på aktivering av glukokortikoidreceptorn (studie IV) och dels att utvärdera och karakterisera en ny föreslagen musmodell för studier av metabola effekter av GC in vivo och påverkan av GLP-1-receptor aktivering och proteinfosfatas 5 (studie I-III). Studie I och II Studie I (L. Fransson et al (2013). Beta-cell adaptation in a mouse model of glucocorticoid-induced metabolic syndrome. Journal of Endocrinology 219(3), 213-241) bygger vidare på en musmodell som först beskrevs av Karatsoeros et al [25] där möss fick kortikosteron i sitt dricksvatten. I studie II (L. Fransson et al (2014). Liraglutide counteracts obesity and glucose intolerance in a mouse model of glucocorticoid-induced metabolic syndrome. Diabetology & Metabolic Syndrome 6:3.) användes samma upplägg men mössen fick även behandling med GLP-1-receptor agonisten liraglutid, ett diabetesläkemedel som används i klinik för att bland annat öka insulinsekretionen ifrån beta-cellerna vid ökade blodglukosnivåer efter födointag, den så kallade inkretineffekten. I studie I och II fick C57BL/6J möss antingen vehikel eller kortikosteron (25 eller 100 µg/ml) i sitt dricksvatten under 5 veckor. En subgrupp av mössen i studie I följdes också upp under en återhämtningsstudie då de efter de 5 veckornas behandling enbart fick vehikel under 3 veckor. I studie II fick mössen en daglig subkutan injektion av liraglutid eller PBS. För att minska risken för bieffekter såsom illamående gavs liraglutid i ökande doser tills måldosen var uppnådd med 0.3 mg/kg kroppsvikt. Denna dos användes under studietiden. Mössen i studie I och II monitorerades varje vecka med avseende på kroppsvikt, födointag, vattenintag, blodglukosnivåer och insulinnivåer i serum. I slutet av studieperioden utfördes insulintoleranstest (InsTT) och glukostoleranstest (IPGTT) och vid avslut samlades organ och vävnader. Från ett antal möss togs Langerhanska öar till vara för fortsatta in vitro försök gällande glukosstimulerad insulinsekretion (GSIS). På en grupp av möss i studie I utfördes även blodtrycksmätningar innan avslut. Resultaten ifrån studie I och II visar tydliga metabola effekter av GC-behandlingen. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 41 Aktuell avhandling Mössen som fått GC gick upp betydligt mer i vikt och hade förstorade omentala, perirenala, subkutana och epididymala fettdepåer jämfört med möss som fått vehikel (Fig. 1A-B). Effekterna var dosberoende då den högre dosen GC gav större effekt på fetma än den lägre dosen. De behandlade mössen fick också dyslipidemi med ökning av NEFA, triglycerider och kolesterol i serum (Fig. 1C). Ökade nivåer av NEFA, från adipocyter, har stor påverkan på insulinresistens [40-43] och höga kolesterol- och triglyceridnivåer är starkt associerade med kardiovaskulär risk, framför allt i ett sammanhang med flera andra riskfaktorer som har samband med metabola syndromet. Mössen hade också tydligt ökade nivåer av ektopiskt fett i lever och femoralismuskel och mössen fick förhöjt blodtryck (Fig. 1D-E). Sammantaget visar resultaten på en obes och dyslipidemisk fenotyp med högt blodtryck och fettinlagringar i insulinkänsliga organ, typiska kännetecken för human bukfetma och kliniska fynd hos patienter med metabola syndromet [44]. Studie II visade att de ovan nämnda parametrarna var delvis positivt påverkade av liraglutid. Mössen som fått liraglutid tog längre tid på sig att bli obesa, de hade mindre fettdepåer och mindre ektopisk fettinlagring i levern. Liraglutid kunde inte helt förhindra de negativa effekterna av GC vad gäller dyslipidemi men liraglutid hade signifikant positiv effekt på mössens metabola profil. Insulinresistens och hyperglykemi är också en del av metabola syndromet och GC-överskott. Flera parametrar var påverkade hos mössen som fått GC. Insulinnivåer i serum hade ökat redan efter en veckas behandling och var kraftigt förhöjda under hela studieperioden, vilket tyder på insulinresistens och kompensatorisk insulinsekretion (Fig. 2A). Insulinresistensen utvärderades också i vävnad där mössen som fått GC hade kraftigt försämrad sänkning av blodglukos då de injicerades med insulin under IPinsTT (Fig. 2C) och ingen fosforylering av AKT, vilket krävs för translokation av GLUT4 till cellmembranet och upptag av glukos (Fig. 2D-E). Också blodglukos var förhöjt under hela studieperioden hos möss som fått GC (Fig. 2B), trots de höga insulinnivåerna, och IPGTT visade på glukosintolerans (Fig. 2F). Resultaten ifrån subgruppen med möss som fått vehikel i 3 veckor efter 5 veckors GC-behandling visar tydligt att de negativa effekterna på glukoshomeostasen var snabbt övergående. 42 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Figur 1. GC-behandling av mössen gav upphov till obesitas, dyslipidemi, ektopisk fettdistribution och hypertoni. Fettdepåer (A) och lipidprofil i serum (C) efter 5 veckors behandling med vehikel (vita staplar), 25 µg/ml GC (randiga staplar) eller 100 µg/ml GC (svarta staplar). (n=5-15). Ökning av kroppsvikt för vehikelbehandlade möss (vita cirklar), 25 µg/ml GC (svarta trianglar) eller 100 µg/ml GC (svarta diamanter) visas i B. (n=6-37). Ektopiskt fett i lever och M. femoralis (D) och blodtryck (E) efter 5 veckors behandling med vehikel (vita staplar) eller 100 µg/ml GC (svarta staplar). (n=3-6). Foton i D är representativa bilder av Oil-red-O-infärgning av vävnad (20X förstoring, svart mätsticka representerar 150 µm). Data visar medelvärde ± SEM. En * visar på en statistiskt signifikant (P<0.05) effekt av GC-behandling. Redan en vecka efter avslutad GC-behandling normaliserades insulin- och glukosnivåer (Fig. 2A-B) och IPinsTT i slutet av återhämtningsperioden gav glukosvärden i samma nivåer som möss som enbart gått på vehikel. Studie II visade även här att de glukometabola parametrarna var delvis positivt påverkade av liraglutid. Mössen som fått liraglutid hade lägre insulin och blodglukosnivåer och lägre blodglukos under IPGTT vilket tyder på en bättre glukostolerans. Däremot påverkade liraglutid inte insulinkänsligheten och i slutet av studieperioden kunde liraglutid inte heller längre förhindra hyperglykemi. Vad gäller effekterna på Langerhanska öar visade studierna på en tydlig kompensatorisk effekt. Isolerade öar från GC-behandlade möss hade större GSIS och uppreglerade nivåer av chaperoner som är viktiga för insulinproduktionen. Immunohistokemiska färgningar visade också på en ökad beta-cellsmassa (Fig. 3) och ökad proliferation i beta-celler samt ökat insulininnehåll i pankreas. Däremot kunde ingen skillnad hittas vad gäller markörer för celldöd eller för endoplasmatisk retikulum-stress mellan grupperna. Aktuell avhandling Figur 2. GC-behandling av mössen gav upphov till reversibel glukosintolerans och insulinresistens. Seruminsulin (A) och blodglukos (B) visas under behandlingstiden och under återhämtningsperioden (grå bakgrund) för möss som fått vehikel (vita cirklar), 25 µg/ml GC (svarta trianglar) eller 100 µg/ml GC (svarta diamanter). (n=6-36 under behandling och n=3-5 under återhämtning). Blodglukos vid IPinsTT (C) och IPGTT (F) visas ifrån slutet av behandlingstiden för vehikel (vita cirklar) och 100 µg/ml GC (svarta diamanter). (n=6-11). Nivå av AKT1/2/3-fosforylering i olika vävnader efter kort IPinsTT med injektion av PBS (-) eller insulin (+) (D och E) efter 5 veckors behandling med vehikel (vita staplar) eller 100 µg/ml GC (svarta staplar). (n=4-5). Bilder i E visar representativa immunblottar. Data visar medelvärde ± SEM. En * visar på en statistiskt signifikant (P<0.05) effekt av GC-behandling. Figur 3. GC-behandling av mössen gav upphov till ökad volym på Langerhanska öar. Figuren visar representativa immunohistokemibilder på insulinpositiv vävnad i pankreas (20X förstoring, svart mätsticka representerar 150 µm). Studie III och IV Studie III (L. Fransson et al. Genetic disruption of protein phosphatase 5 protects against corticosterone-induced hyperglycemia and hyperinsulinemia in mice. Manuskript) använde samma studieupplägg för djurförsöken som i studie I men för att studera eventuell effekt av serin threonin proteinfosfatas 5 (PP5) användes knockout möss som saknar PP5 (Ppp5c-/-) och vildtypsmöss med bibehållet PP5-uttryck (Ppp5c+/+) i studien [45]. Effekterna av GC är beroende av glukokortikoidreceptorn (GR) och ett fosfatas som visat sig kunna påverka fosforyleringen av GR och därmed också aktiveringen av GR är PP5. Tidiga- re studier har visat att möss som saknade PP5 var delvis skyddade ifrån de negativa effekterna av högfettsdiet [46]. Studie III visade att de även var delvis skyddade ifrån de negativa effekterna av GC. Honor som saknade PP5 gick upp mindre i vikt än vildtypsmössen då de behandlades med GC medan hanarna var skyddade mot en GC-inducerad blodglukosökning och hade inte lika uttalad hyperinsulinemi. Däremot fanns ingen skillnad i lipider eller fettdepåer. Studien visade också att mössen som saknade PP5 var generellt bättre på att eliminera glukos, oavsett behandling. Skillnaden mellan mössen kan bero på vävnadens förmåga att ta hand om glukos men det kan också bero på de Langerhanska öarnas kapacitet för insulinsekretion. Tidigare studier har till exempel visat att en nedreglering av PP5-nivåerna i en beta-cellinje ger ökad GSIS [47]. Studie IV (L. Fransson et al (2014). Mitogen-activated protein kinases and protein phosphatase 5 mediate glucocorticoid-induced cytotoxicity in pancreatic islets and beta-cells. Molecular and Cellular Endocrinology 383, 126-136.) bygger också på ef- VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 43 Aktuell avhandling fekterna av PP5s påverkan på GR. I denna studie användes MIN6 celler (beta cellinje från mus) med siRNA-beroende nedreglering av PP5 och isolerade Langerhanska öar ifrån Ppp5c+/+ och Ppp5c-/--möss [45]. Celler och öar exponerades för en syntetisk GC, dexametason, och signaleringsvägar involverade i GR-aktivitet studerades. GC gav en tydligt ökad celldöd vilket visats även i tidigare studier [28, 29, 31]. Denna celldöd var beroende av aktivering av GR då celldöden var på normala nivåer då GC gavs tillsammans med en GR inhibitor. Studie IV visade även att celler med minskade nivåer av PP5 och isolerade öar som saknade PP5 var mer känsliga för GC och uppvisade högre grad av celldöd, vilket tyder på att PP5 agerade skyddande mot celldöd i detta sammanhang. Fortsättningsvis visade studien att MAPK-signaleringsvägar var aktiverade med ökning av fosforylering av ASK-1, p38 och JNK, även detta beroende av GR-aktivering. Inhibering av p38 visade sig minska den GC-inducerade celldöden medan inhibering av JNK hade motsatt effekt. Dessutom visade p38 högre fosforyleringsgrad vid en högre celldöd och en inhibering av p38 minskade fosforyleringen av GR på ett aktiverande site (S220), vilket tyder på att p38 ökar aktiveringen av GR och därmed ökar de negativa effekterna av GC på cellerna, medan JNK minskar desamma. Slutsatser Studie I, II och III visar att musmodellen med GC i dricksvattnet ger en tydlig fenotyp som mycket liknar metabola syndromet och GC-överskott hos människa vad gäller dyslipidemi och hantering av glukos, med förhöjda blodfetter, ektopisk fettinlagring, hypertoni, hyperglykemi, hyperinsulinemi, glukosintolerans och insulinresistens. Musmodellen kan användas både för att studera metabola syndromet och negativa konsekvenser av GC-överskott. Studie II visar att liraglutid hade positiv effekt på mössens metabola profil och delvis förbättrade glukoshomeostasen och ökade glukostoleransen vid IPGTT. Studien visar att det kan vara fördelaktigt med liraglutid-behandling för patienter som riskerar att få negativa biverkningar relaterade till metabolism då de behandlas med GC-baserade läkemedel. Studie III visar att en avsaknad av PP5 in vivo delvis förhindrade hyperglykemi och hyperinsulinemi. Vad som ligger bakom den positiva effekten av PP5 knockout på glukoshomeostas återstår att utreda. Effekten av PP5 är komplex då studie IV visar att nedreglering eller knockout av PP5 in vitro ger ökad celldöd i betaceller och Langerhanska öar. Detta tyder på att PP5 kan ha motsatt verkan i olika vävnader med skyddande effekt i betaceller men helt andra effekter i andra celltyper. Avhandlingens titel: Diabetogenic Effects of Glucocorticoids – Role of Protein Phosphatase 5 and GLP-1 Receptor Activation Avhandlingen i sin helhet hittas på: https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/ 10616/41910 ISBN 978-91-7549-466-1 Liselotte Fransson, PhD Institutionen för Klinisk Forskning och Utbildning, Södersjukhuset Karolinska Institutet Välkommen till SIM-veckan 2016 Den 26-30 september 2016 på Elite Park Avenue Hotel i Göteborg Svensk Internmedicinsk Förening (SIM) inbjuder till årlig fortbildning för ST-läkare och specialister inom internmedicin Årets teman är bl.a. kardiologi, lungmedicin, endokrinologi, neurologi och stroke, samt angiologi, njurmedicin och vaskuliter. Veckan bjuder på högklassiga State-of-the-Art-översikter högtidsföreläsningar, presentation av vetenskapliga arbeten, kunskapsprov i internmedicin, årsmöte med middag, mm. Läs mer och anmälan dig på www.sim-veckan.se Mer information om SIM finns på vår hemsida, www.sim.nu www.sim-veckan.se, www.sim.nu 44 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Aktuell avhandling Referenser 1. Qi, D. and B. Rodrigues, Glucocorticoids produce whole body insulin resistance with changes in cardiac metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007. 292(3): p. E654-67. 2.Wajchenberg, B.L., et al., Glucocorticoids, glucose metabolism and hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Advances in experimental medicine and biology, 1984. 171: p. 25-44. 3. Rhen, T. and J.A. Cidlowski, Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med, 2005. 353(16): p. 1711-23. 4. De Feo, P., et al., Contribution of cortisol to glucose counterregulation in humans. Am J Physiol, 1989. 257(1 Pt 1): p. E35-42. 5. Vegiopoulos, A. and S. Herzig, Glucocorticoids, metabolism and metabolic diseases. Mol Cell Endocrinol, 2007. 275(1-2): p. 43-61. 6. Burén, J., et al., Insulin action and signalling in fat and muscle from dexamethasone-treated rats. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2008. 474(1): p. 91-101. 7. Caperuto, L.C., et al., Distinct regulation of IRS proteins in adipose tissue from obese aged and dexamethasone-treated rats. Endocrine, 2006. 29(3): p. 391-8. 8. Anagnostis, P., et al., The Pathogenetic Role of Cortisol in the Metabolic Syndrome: A Hypothesis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. 94(8): p. 2692-2701. 9. Gulliford, M.C., J. Charlton, and R. Latinovic, Risk of diabetes associated with prescribed glucocorticoids in a large population. Diabetes Care, 2006. 29(12): p. 2728-9. 10.Raul Ariza-Andraca, C., et al., Risk factors for steroid diabetes in rheumatic patients. Arch Med Res, 1998. 29(3): p. 259-62. 11.Newell-Price, J., et al., Cushing's syndrome. Lancet, 2006. 367(9522): p. 1605-17. 12.Rafacho, A., et al., The adaptive compensations in endocrine pancreas from glucocorticoid-treated rats are reversible after the interruption of treatment. Acta Physiol (Oxf ), 2010. 200(3): p. 223-35. 13.Origuchi, T., et al., Increased incidence of pre-diabetes mellitus at a department of rheumatology: a retrospective study. Mod Rheumatol, 2011. 21(5): p. 495-9. 14.Suissa, S., A. Kezouh, and P. Ernst, Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. Am J Med, 2010. 123(11): p. 1001-6. 15.Duclos, M., et al., Increased cortisol bioavailability, abdominal obesity, and the metabolic syndrome in obese women. Obesity research, 2005. 13(7): p. 1157-66. 18.Reynolds, R.M., et al., Elevated plasma cortisol in glucose-intolerant men: differences in responses to glucose and habituation to venepuncture. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(3): p. 1149-53. 19.Sen, Y., et al., Children and adolescents with obesity and the metabolic syndrome have high circulating cortisol levels. Neuro endocrinology letters, 2008. 29(1): p. 141-5. 20.Stalder, T., et al., Cortisol in hair and the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2013. 98(6): p. 2573-80. 21.Weigensberg, M.J., C.M. Toledo-Corral, and M.I. Goran, Association between the metabolic syndrome and serum cortisol in overweight Latino youth. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2008. 93(4): p. 1372-8. 22.Marin, P., et al., Cortisol secretion in relation to body fat distribution in obese premenopausal women. Metabolism, 1992. 41(8): p. 882-6. 23.Rosmond, R., M.F. Dallman, and P. Bjorntorp, Stress-related cortisol secretion in men: relationships with abdominal obesity and endocrine, metabolic and hemodynamic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83(6): p. 1853-9. 24.Pasquali, R., et al., Cortisol and ACTH response to oral dexamethasone in obesity and effects of sex, body fat distribution, and dexamethasone concentrations: a dose-response study. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(1): p. 166-75. 25.Karatsoreos, I.N., et al., Endocrine and physiological changes in response to chronic corticosterone: a potential model of the metabolic syndrome in mouse. Endocrinology, 2010. 151(5): p. 2117-27. 26.Muhtz, C., et al., Depressive symptoms and metabolic risk: effects of cortisol and gender. Psychoneuroendocrinology, 2009. 34(7): p. 1004-11. 27.Vogelzangs, N., et al., Hypercortisolemic depression is associated with the metabolic syndrome in late-life. Psychoneuroendocrinology, 2007. 32(2): p. 151-9. 28.Avram, D., et al., IGF-1 protects against dexamethasone-induced cell death in insulin secreting INS-1 cells independent of AKT/PKB phosphorylation. Cell Physiol Biochem, 2008. 21(5-6): p. 455-62. 29.Ranta, F., et al., Dexamethasone induces cell death in insulin-secreting cells, an effect reversed by exendin-4. Diabetes, 2006. 55(5): p. 1380-90. 30.Ranta, F., et al., Regulation of calcineurin activity in insulin-secreting cells: stimulation by Hsp90 during glucocorticoid-induced apoptosis. Cell Signal, 2008. 20(10): p. 1780-6. 16.Krikorian, A. and M. Khan, Is metabolic syndrome a mild form of Cushing's syndrome? Rev Endocr Metab Disord, 2010. 11(2): p. 141-5. 31.Reich, E., et al., Involvement of thioredoxin-interacting protein (TXNIP) in glucocorticoid-mediated beta cell death. Diabetologia, 2012. 55(4): p. 1048-57. 17.Misra, A., et al., Novel phenotypic markers and screening score for the metabolic syndrome in adult Asian Indians. Diabetes research and clinical practice, 2008. 79(2): p. e1-5. 32.Binnert, C., et al., Dexamethasone-induced insulin resistance shows no gender difference in healthy humans. Diabetes Metab, 2004. 30(4): p. 321-6. 33.Hollingdal, M., et al., Glucocorticoid induced insulin resistance impairs basal but not glucose entrained high-frequency insulin pulsatility in humans. Diabetologia, 2002. 45(1): p. 49-55. 34.Nicod, N., et al., Metabolic adaptations to dexamethasone-induced insulin resistance in healthy volunteers. Obes Res, 2003. 11(5): p. 625-31. 35.Rafacho, A., A.C. Boschero, and H. Ortsäter, Functional and Molecular Aspects of Glucocorticoids in the Endocrine Pancreas and Glucose Homeostasis. State of the Art of Therapeutic Endocrinology. 2012. 36.Schneiter, P. and L. Tappy, Kinetics of dexamethasone-induced alterations of glucose metabolism in healthy humans. Am J Physiol, 1998. 275(5 Pt 1): p. E806-13. 37.Karlsson, S., et al., Beta cell adaptation to dexamethasone-induced insulin resistance in rats involves increased glucose responsiveness but not glucose effectiveness. Pancreas, 2001. 22(2): p. 148-56. 38.Rafacho, A., et al., Morphofunctional alterations in endocrine pancreas of short- and longterm dexamethasone-treated rats. Horm Metab Res, 2011. 43(4): p. 275-81. 39.Rafacho, A., et al., Glucocorticoids in vivo induce both insulin hypersecretion and enhanced glucose sensitivity of stimulus-secretion coupling in isolated rat islets. Endocrinology, 2010. 151(1): p. 85-95. 40.Bjorntorp, P., Neuroendocrine perturbations as a cause of insulin resistance. Diabetes Metab Res Rev, 1999. 15(6): p. 427-41. 41.Kahn, S.E., R.L. Hull, and K.M. Utzschneider, Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature, 2006. 444(7121): p. 840-6. 42.Kopelman, P.G., Obesity as a medical problem. Nature, 2000. 404(6778): p. 635-43. 43.Tchernof, A. and J.P. Despres, Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiol Rev, 2013. 93(1): p. 359-404. 44.Kassi, E., et al., Metabolic syndrome: definitions and controversies. BMC Med, 2011. 9: p. 48. 45.Amable, L., et al., Disruption of serine/threonine protein phosphatase 5 (PP5:PPP5c) in mice reveals a novel role for PP5 in the regulation of ultraviolet light-induced phosphorylation of serine/threonine protein kinase Chk1 (CHEK1). The Journal of biological chemistry, 2011. 286(47): p. 40413-22. 46.Grankvist, N., et al., Genetic disruption of protein phosphatase 5 in mice prevents high-fat diet feeding-induced weight gain. FEBS Lett, 2013. 587(23): p. 3869-74. 47.Grankvist, N., et al., Serine/threonine protein phosphatase 5 regulates glucose homeostasis in vivo and apoptosis signalling in mouse pancreatic islets and clonal MIN6 cells. Diabetologia, 2012. 55(7): p. 2005-15. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 45 Aktuell avhandling Protein Expression analysis of insulin producing cells exposed to endoplasmic reticulum stress Bakgrund Antalet människor som drabbas av typ 2-diabetes (T2D) ökar i hela världen [1]. Denna ökning går hand i hand med en ökad förekomst av övervikt och fetma orsakad av vår västerländska livsstil med ett högt kaloriintag i kombination med att vi rör oss för lite. Sjukdomen kännetecknas av att den drabbade inte kan kontrollera sitt blodsocker, vilket på sikt kan leda till både makrovaskulära och mikrovaskulära komplikationer [2]. Tidigare var T2D en sjukdom som drabbade främst vuxna, men en snabb ökning ses nu även bland barn och ungdomar [1]. Vid utveckling av T2D sker en gradvis försämring och förlust av de insulinproducerande β-cellerna i pankreas och uppskattningsvis har 50 % av den funktionella β-cellsmassan gått förlorad vid den tidpunkt T2D diagnosticeras [3]. Vad som orsakar den försämrade funktionen och cellsdöden hos β-cellerna är inte helt klarlagd. Individer som lider av fetma har ökade nivåer av fettsyror i blodet [4, 5] och man har sett att fettsyror kan leda till försämrad funktion och död hos β-cellerna [6-8]. Man har även sett att fettsyror kan leda till sk endoplasmatisk retikulum stress (ER stress) [9], något som uppstår då cellen inte förmår att bearbeta (vecka) nybildade proteiner så att de antar sin rätta form. Då β-cellen är en sekretorisk cell är den utrustad med ett väl utvecklat endoplasmatiskt retikulum (ER) för att assistera veckningsprocessen av nybildade proteiner som t.ex. insulin [10]. Undersökningar har påvisat ER stressmarkörer som t.ex. BiP, CHOP och klyvd XBP1 (XBP1s) i β-celler från patienter med T2D [11, 12]. Då ER stress uppstår i cellen försöker den skydda sig genom att öka tre signaleringsvägar som tillsammans kallas ER stressrespons [13] (Figur 1). Om cellen misslyckas med att återställa homeostasen i ER aktiverar cellen istället siganleringsvägar för celldöd [12, 14]. Forskningen som ligger till grund för denna avhandling 46 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Figur 1. Huvudkomponenterna i ER stressresponsen. Ackumulering av ej veckade proteiner resulterar i att BiP släpper från PERK, ATF6 och IRE1 vilket leder till aktivering av dessa tre proteiner och vidare signalering i tre separata signaleringsvägar. Fortsatt signalering resulterar i ökat uttryck av chaperoner för att öka veckningsprocessen, minskad translation av nya proteiner, ökad nedbrytning av proteiner och apoptos. Dessa mekanismer syftar till att minska trycket på ER. har undersökt proteinnivåer hos insulinproducerande celler som exponerats för ER stress, och på så sätt undersöka möjliga mekanismer involverade i utvecklingen av de negativa effekterna i β-cellen som kan ses vid T2D. Studie I Ackumulering av ej veckade proteine i ER initierar aktivering av de tre signaleringsvägarna i ER stressresponsen för att återställa homeostasen i cellen [13] (Figur 1). Signaleringsvägarna via PERK och IRE1 är möjliga aktivatorer av cytotoxiska signaler medan signalering via ATF6 kan ge en skyddande effekt genom uppreglering av chaperoner [15]. I ER finns många olika chaperoner för att hjälpa till i vecknings- processen av nybildade proteiner [16]. ER chaperonet BiP är en central regulator av ER stressresponsen eftersom den kontrollerar aktiveringen av de tre signaleringsvägarna. I studie I använde vi oss av en teknik som kallas proteomik. Denna teknik kan användas för att studera i princip alla proteiner i cellen på en och samma gång. Syftet med proteomikundersökningen var att undersöka proteiner som hjälper till i veckningsprocessen av nybildade proteiner. Ett vanligt modellsystem för undersökning av β-celler är INS-1E celler från råtta [17]. Dessa celler exponerades för den ER stress-inducerande substansen thapsigargin innan undersökningen. Resultatet visade minskade proteinnivåer av BiP, PDIA3 och PDIA6 när cellen utsattes för ER stress [18]. Fortsatt under- Aktuell avhandling Figur 2. Behandling med palmitat och thapsigargin inducerar apoptos och ER stress i INS-1E celler. Celler exponerades för 0,4 mM palmitat och 200 nM thapsigargin. (A) Apoptos mättes efter 16 timmars behandling genom att mäta nivåerna av cytoplasmiska oligonukleososmer. Data normaliserades mot kontrollen. Staplarna representerar medel ±SEM, n = 9. *P<0,05. (B) Membran från Western blot visar proteinnivåer av klyvd kaspas 3, CHOP och fosforylering av eIF2α. sökning av BiP visar att de minskade nivåerna beror på att att cellen minskar syntesen av proteinet, i kombination med en ökad nedbrytning genom proteosomal degradering och eventuellt via autofagi. De minskade proteinnivåerna av BiP, PDIA3 och PDIA6 efter induktion av ER stress med thapsigargin i INS-1E celler kan vara en bidragande orsak till känsligheten för ER stress i denna β-cells modell och visar att en fungerande veckningsprocess är nödvändig för att cellen ska överleva. Studie II Det finns en stark koppling mellan T2D och fetma [19] där de drabbade individerna uppvisar en förändrad lipidprofil [4, 5]. Det har visats att ökade nivåer av fettsyror kan vara skadligt för β-cellen vilket kan leda till en försämrad funktion av cellen men även en minskad β-cellsmassa. Studier har visat att den minskade β-cellsmassan kan bero på ökad apoptos [20] men de exakta mekanismerna är inte kända. Mättade fettsyror kan inducera apoptos [21] men har även visats inducera ER stress [10, 22]. I studie II udersökte vi proteinnivåer i INS-1E celler exponerade för den mättade fettsyran pal- mitat och jämförde dessa nivåer med celler exponerade för den ER stress-inducerande substansen thapsigargin. Nivåerna undersöktes vid tre olika tidpunkter och jämfördes med kontrolltidpunkten (0 timmar). Även i denna studie användes proteomiktekniken. Innan undersökning med proteomik upprättade vi förhållanden i cellen där palmitat och thapsigargin inducerar samma grad av apoptos (Figur 2). Vi kunde även se att de använda koncentrationerna inducerar ER stress, men thapsigargin visade sig vara en mer potent inducerare av ER stress även om graden av apoptos var densamma (Figur 2). I proteomikundersökningen identifierades 7,786 proteiner. Proteinerna klustrades i en heatmap baserade på likheter i reglering av proteinerna (Figur 3) (rött för uppreglerade proteinter och blått för nedreglerade proteiner). Av dessa var 227 ökade eller minskade efter exponering för palmitat, medan 1,000 var ökade eller minskade efter exponering för thapsigargin. Av de reglerade proteinerna var 136 lokaliserade till ER vilket visar att det är en organell som påverkas av behandlingarna. Av dessa proteiner var 7 specifikt påverkade av palmitat. Fortsatta analyser visade en Figur 3. Heatmap över reglerad proteiner efter behandling med palmitat och thapsigargin. Celler exponerades för 0,4 mM palmitat och 200 nM thapsigargin i 0, 4, 16 eller 24 timmar (n=2). Rött indikerar uppreglerade proteiner och blått indikerar nedreglerade proteiner jämfört med 0-tidpunkten. Den grå/svarta skalan till höger indikerar antal reglerade tidpunkter för respektive protein. grupp metabola transkriptionsfaktorer som påverkas på samma sätt av de båda behandlingarna. Denna studie visde att både den palmitat och thapsigargin orsakar ER stress i cellen, samtidigt som båda även påverkar fettmetabolismen i cellen genom att påverka transkriptionsfaktorer på ett likartat sätt. Studie III Samtidigt som typ 2 diabetes och fetma ökar i världen så ökar även det ”metabola syndromet” vilket är ett samlingsnamn för olika riskfaktorer för ämnesomsättningssjukdom. Det metabola syndromet är förknippat med en ökad risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdomar och typ 2 diabetes [23]. Det har visats att individer med metabola syndromet har ökade nivåer av kortisol i blodet [24]. Kortisol tillhör en grupp steroidhormoner som kallas glukokortikoider. En rad läkemedel är baserade på glukokortikoider och de används t.ex för att dämpa VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 47 Aktuell avhandling allergiska reaktioner. En biverkan hos denna typ av läkemedel är symptom förknippade med metabola syndromet och även utveckling av diabetes [25]. I studie III kunde vi se att β-celler exponerade för glukokortikoider dog [26]. Vi ville därför undersöka vilka signaleringsvägar som var förknippade med de negativa effekter på cellen efter glukokortikoidbehandling. Vi såg att proteinfosfatas 5 var viktig för att reglera effekten av glukokortikoider. Vi kunde visa att om detta protein saknas blir cellerna extra känslig för de negativa effekterna som glukokortikoiderna ger. Resultaten indikerar även på en minskad ER stressrespons efter exponering för glukokortikoider vilket kan leda till en reducerat förmåga för cellen att återställa homeostasen i ER [26]. Slutsatser Studier på insulinproducerande β-celler är nödvändig för att få en större förståelse för de mekanismer och faktorer som reglerar de negativa effekterna på dessa celler. Detta kommer förhoppningsvis i framtiden leda till verktyg för att bevara funktionen och mängden av β-cellerna, och på så sätt hindra eller fördröja utvecklingen av typ 2 diabetes. Referenser Cell Death Differ, 2004. 11(4): p. 381-9. 1. Zimmet, P.Z., et al., Diabetes: a 21st century challenge. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014. 2(1): p. 56-64. 2. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2014. 37 Suppl 1: p. S81-90. 3. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes, 1995. 44(11): p. 1249-58. 4. Yi, L., et al., Simultaneously quantitative measurement of comprehensive profiles of esterified and non-esterified fatty acid in plasma of type 2 diabetic patients. Chem Phys Lipids, 2007. 150(2): p. 204-16. 5.Rhodes, C.J., Type 2 diabetes-a matter of beta-cell life and death? Science, 2005. 307(5708): p. 380-4. 6. Bergman, R.N. and M. Ader, Free fatty acids and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab, 2000. 11(9): p. 351-6. 7. Kashyap, S., et al., A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed to develop type 2 diabetes. Diabetes, 2003. 52(10): p. 2461-74. 8. Salgin, B., et al., Higher fasting plasma free fatty acid levels are associated with lower insulin secretion in children and adults and a higher incidence of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97(9): p. 3302-9. 9. Cunha, D.A., et al., Initiation and execution of lipotoxic ER stress in pancreatic beta-cells. J Cell Sci, 2008. 121(Pt 14): p. 2308-18. 10.Eizirik, D.L., A.K. Cardozo, and M. Cnop, The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr Rev, 2008. 29(1): p. 42-61. 11.Marchetti, P., et al., The endoplasmic reticulum in pancreatic beta cells of type 2 diabetes patients. Diabetologia, 2007. 50(12): p. 2486-94. Victoria Rosengren Inst. för Klinisk Forskning och Utbildning, Södersjukhuset Karolinska Institutet, Stockholm Avhandling: ISBN 978-91-7549-802-7 12.Laybutt, D.R., et al., Endoplasmic reticulum stress contributes to beta cell apoptosis in type 2 diabetes. Diabetologia, 2007. 50(4): p. 752-63. 13.Wang, S. and R.J. Kaufman, The impact of the unfolded protein response on human disease. J Cell Biol, 2012. 197(7): p. 857-67. 14.Oyadomari, S. and M. Mori, Roles of CHOP/ GADD153 in endoplasmic reticulum stress. 15.Wu, J., et al., ATF6alpha optimizes long-term endoplasmic reticulum function to protect cells from chronic stress. Dev Cell, 2007. 13(3): p. 351-64. 16.Gething, M.J. and J. Sambrook, Protein folding in the cell. Nature, 1992. 355(6355): p. 33-45. 17.Merglen, A., et al., Glucose sensitivity and metabolism-secretion coupling studied during two-year continuous culture in INS-1E insulinoma cells. Endocrinology, 2004. 145(2): p. 667-78. 18.Rosengren, V., et al., Thapsigargin down-regulates protein levels of GRP78/BiP in INS-1E cells. J Cell Biochem, 2012. 113(5): p. 163544. 19.Prevalence of overweight and obesity among adults with diagnosed diabetes--United States, 1988-1994 and 1999-2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2004. 53(45): p. 1066-8. 20.Butler, A.E., et al., Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes, 2003. 52(1): p. 102-10. 21.Diakogiannaki, E., et al., Mechanisms involved in the cytotoxic and cytoprotective actions of saturated versus monounsaturated long-chain fatty acids in pancreatic beta-cells. J Endocrinol, 2007. 194(2): p. 283-91. 22.Ortsater, H. and A. Sjoholm, A busy cell-endoplasmic reticulum stress in the pancreatic beta-cell. Mol Cell Endocrinol, 2007. 277(12): p. 1-5. 23.Shin, J.A., et al., Metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabetes, and its clinical interpretations and usefulness. J Diabetes Investig, 2013. 4(4): p. 334-43. 24.Sen, Y., et al., Children and adolescents with obesity and the metabolic syndrome have high circulating cortisol levels. Neuro Endocrinol Lett, 2008. 29(1): p. 141-5. 25.Suissa, S., A. Kezouh, and P. Ernst, Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. Am J Med, 2010. 123(11): p. 1001-6. 26.Fransson, L., et al., Mitogen-activated protein kinases and protein phosphatase 5 mediate glucocorticoid-induced cytotoxicity in pancreatic islets and beta-cells. Mol Cell Endocrinol, 2014. 383(1-2): p. 126-36. Beställ kostnadsfria påminnelsekort till din klinik: [email protected] Medicininstruktioner Sverige AB · 031-779 99 87 · [email protected] 48 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Mejeriprodukter och kärlpåverkan – vad visar den senaste evidensen från kohortstudier? Introduktion Trots att västvärlden under de senaste c:a 60 åren upplevt en dramatisk nedgång i incidensen av kardiovaskulära sjukdomar, är dessa fortfarande en ledande orsak till död och lidande i vår del av världen och prevalensen av dessa sjukdomar ökar p.g.a. en åldrande befolkning. WHO rapporterade att 17,3 miljoner individer (c:a 30 % av den globala dödligheten) dog av kardiovaskulär sjukdom 2008; 7,3 miljoner dog av kranskärlssjukdom och 6,2 miljoner dog av stroke, de två viktigaste delkategorierna till kardiovaskulär sjukdom [1]. Det föreligger starka bevis för att en ansenlig del av den kardiovaskulära sjukligheten skulle kunna förebyggas genom en mera hälsosam livsstil hos befolkningen överlag och genom riktade livsstilsförbättringar hos den individuelle högriskindividen med förhöjda kardiovaskulära riskfaktorer. Fundamentala livsstilsråd som att äta nyttigt, röra sig regelbundet, behålla en bra vikt, sluta röka och att inte dricka mer än måttligt med alkohol är grunden i all prevention. T.ex. har det estimerats att en effektiv kardiovaskulär prevention skulle kunna reducera hjärtinfarktsincidensen med över 60 %, strokeincidensen med c:a 30 % och öka den förväntade medellivslängden med 1,3 år [2]. Effekten av mejeriprodukter som mjölk, ost, grädde, smör, yoghurt, etc. som livsstilsprevention mot kardiovaskulära sjukdomar och dödlighet har varit omdebatterat genom åren. Tidiga studier på fetmjölk antydde en ökning i koronarkärlssjukdom, stroke och totalmortalitet hos individerna med högst konsumtion av mejeriprodukter och skyldes på dess höga innehåll av fett. T.ex. sågs i en tidig klinisk obuktionsstudie på magsårspatienter att de som konsumerat en diet rik på fet mjölk och grädde riskerade signifikant mera hjärtinfarkt än kontrollgruppen [3]. I överensstämmelse med denna studie sågs även i en tidig epidemiologisk översiktsstudie en korrelation mel- lan mjölkintag och död i ischemisk hjärtsjukdom [4]. Författaren konkluderade att innehållet av fett, överhettade mjölkproteiner, laktos, eller risken för övernutrition kunde ligga bakom sambandet. Tron på att mjölk och andra mejeriprodukter ledde till övervikt och hjärtsjukdom gav idéer om att man skulle undvika sådana produkter. Å andra sidan är mejeriprodukter komplexa och innehåller förutom olika typer av fett (mättat och omättat) även proteiner (kasein och vassle), vitaminer (D vitamin), mineraler (kalcium, magnesium, kalium) och kolhydrater som skulle kunna påverka kardiovaskulära riskfaktorer och händelser fördelaktigt [5]. I denna översiktsartikel om mejeriprodukter har analyserats den senaste evidensen från epidemiologiska studier på kända riskfaktorer, kardiovaskulär sjukdom och dödlighet. Det primära målet har varit att sammanställa befintliga, internationella, prospektiva kohort-metaanalyser. Det sekundära målet har varit att även sammanställa svenska fall-kontrollstudier och observationsstudier som dels bättre avspeglar läsarnas egna arvsfaktorer och miljöer och dels ger en möjlighet att jämföra utfallen från svenska populationer med den övergripande internationella evidensen. Som kommer att framgå kan den negativa bilden av mejeriprodukter som sågs under mitten av 1900-talet snarare ändras till en mera neutral eller positiv syn på dessa i förhållande till kardiovaskulär sjukdomsrisk idag. Mättat fett och kardiovaskulär sjukdom Siri-Tarino et al [6] publicerade 2010 en metaanalys över prospektiva kohortstudier som undersökt förhållandet mellan mättat fett och kardiovaskulär sjukdom. Författarna sökte efter publicerade studier fram till september 2009 med sökord som ”mättat fett”, ”dietfett”, ”koronar”, ”kardiovaskulär”, ”stroke”, ”kohort” och ”uppföljning”. Inklusionskriterier var: 1) konsumtion av mättat fett; 2) icke-dödliga eller dödliga kardiovaskulära händelser (ej riskfaktorer); 3) association mellan mättat fett och kardiovaskulär sjukdom var undersökt; 4) prospektiv kohortundersökning; samt 5) friska individer vid baslinjen. Utav 661 potentiellt relevanta artiklar utvaldes till sist 21 studier som ingick i metaanalysen. Data deriverades från 347 747 individer av vilka 11 006 utvecklade kardiovaskulär sjukdom. Det blev 16 studier som beaktade associationen mellan mättat fett och koronarkärlssjukdom och 8 studier som beaktade motsvarande samband mellan mättat fett och stroke. Alla studierna korrigerade för störfaktorer men på varierande sätt. Uppföljningstiden sträckte sig från 6 till 23 år med en medeluppföljningstid på 14,3 år. Antalet individer sträckte sig från 266 till 85 764 stycken med en ålder mellan 30 till 89 år. De flesta studierna genomfördes i USA och Europa. Resultaten angav att mättat fettintag inte associerades till koronarkärlssjukdom RR 1,07 (0,96 – 1,19), stroke RR 0,81 (0,62 – 1,05) eller kardiovaskulär sjukdom som kombinerat effektmått RR 1,00 (0,89 – 1,11). Författarna konkluderade att det fanns otillräckligt bevis från prospektiva kohortstudier att konkludera att mättat fett i dieten kunde associeras med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Mejeriprodukter och totalmortalitet, ischemisk hjärtsjukdom och stroke Elwood et al [7] påbörjade sin meta-analys med hjälp av sökord som ”mjölk”, ”mejeriprodukter”, ”ost”, ”smör”, ”grädde”, ”yoghurt” och effektmått som ”död”, ”hjärtsjukdom” och ”stroke”. De fann en signifikant invers association, högsta jämfört med lägsta intaget, mellan mejeriprodukter och totalmortalitet RR 0,87 (0,77 – 0,98; 0,64 millioner person-år, 5092 dödsfall); mjölk/mejerikonsumtion och ischemisk hjärtsjukdom RR 0,92 (0,80 – 0,99; 4,3 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 49 millioner person-år, 16 212 händelser); mjölk/mejerikonsumtion och stroke RR 0,79 (0,68 – 0,91; 8,4 millioner person-år, 9725 händelser). Resultaten visade också på gränssignifikanta riskreduktioner för vaskulär sjukdom och död och smörintag, RR 0,93 (0,84 – 1,02), respektive ostintag, RR 0,90 (0,79 – 1,03) men dessa associationer baserades på få studier. Elwood et al konkluderade att det tillsynes förelåg en påtaglig diskrepans mellan bevisbördan från prospektiva studier av lång duration och uppfattningen om skada från intag av mejeriprodukter. Mjölkintag och kardiovaskulär sjukdom I 2011 publicerade Soedamah-Muthu SS et al [8] resultatet av en meta-analys baserad på kohortstudier fram till februari 2010. Av över 5000 funna vetenskapliga artiklar valdes ut 17 som överensstämde med inklusionskriterierna. Medelåldern var 56 ± 13 år och medeluppföljningstiden var 14 ± 6 år. De flesta studierna utfördes i USA och Europa. Totalt inkluderades 2283 fall av kardiovaskulär sjukdom (15 518 individer), 4391 fall av koronarkärlssjukdom (259 162 individer), 15 554 fall av stroke (375 381 individer) och 23 949 dödsfall (62 779 individer). Resultatet visade på en invers association mellan mjölkintag (200 ml/dag) och total kardiovaskulär sjukdom RR 0,94 (0,89 – 0,99; 4 studier). För övrigt sågs ingen association mellan mjölkintag och koronarkärlssjukdom RR 1,00 (0,96 – 1,04; 6 studier), 50 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 stroke RR 0,87 (0,72 – 1,05; 6 studier), eller total mortalitet RR 0,99 (0,95 – 1,03; 8 studier). På grund av otillräcklig mängd studier (≤ 2) analyserade författarna inte exponering för ost, yoghurt eller fetmjölk/ lättmjölk. Begränsade data visade dock på avsaknad av association mellan högt intag av fett (200 g/dag) RR 1,05 (0,93 – 1,19), eller lågt intag av fett RR 1,01 (0,95 – 1,08) från mejeriprodukter och koronarkärlssjukdom. Författarna konkluderade att det inte gick att rekommendera mjölk eller andra mejeriprodukter för att förbättra kardiovaskulära hälsoutfall, men konkluderade att produkterna inte verkade vara farliga dock utan att ett ”sant” inverst förhållande säkert gick att fastställa. Mejeriprodukter, totalmortalitet och kardiovaskulär mortalitet I en systematisk översiktsartikel och metaanalys publicerad 2013 av O’Sullivan et al [9] genomsöktes den vetenskapliga litteraturen mellan 1952 fram till maj 2012. Inkluderade effektparametrar var totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet och cancer och inkluderade kostparametrar var mejeriprodukter och kött. I allt utvaldes 26 prospektiva observationsstudier från totalt 933 identifierade. De flesta studierna kom från Japan och USA. Det fanns stora skillnader i kohortstorlek, varierande mellan 162 och 764 343 individer, studielängden varierade mellan 5 och 41 år, och ålder vid inklusion i studie mellan 15 och 103 år. I 24 av de 26 studierna användes icke- eller semikvan- titativa matfrekvensfrågeformulär. Samtliga studier korrigerades för ålder och kön men det fanns för övrigt stora skillnader i justering för störfaktorer. Resultatet visade på en signifikant ökad risk för död vid högt intag av kött (och processat kött) men där sågs ingen relation mellan mjölk RR 1,01 (0,92 – 1,11), ost RR 1,03 (0,97 – 1,09), smör RR 0,96 (0,85 – 1,08), eller alla mejeriprodukter RR 0,64 (0,31 – 1,29) och totalmortalitet. På liknande vis sågs en signifikant ökad risk för död vid högt intag av processat kött men ingen relation mellan mjölk RR 0,96 (0,81 – 1,13), ost RR 1,00 (0,81 – 1,24), eller alla mejeriprodukter RR 0,87 (0,62 – 1,20) och kardiovaskulär mortalitet. Författarna observerade en signifikant negativ kurvlinjär relation mellan antalet mjölkintag/vecka och totalmortalitet men risksänkningen var minimal. Den största riskreduktionen observerades vid 12 mjölkintag per vecka (servings/week), varemot risken ökade vid 8 ostintag per vecka. Författarna konkluderade att de inte kunde stödja en rekommendation att begränsa intag av mat med högt innehåll av mättat fett för att sänka mortaliteten, men å andra sidan bedömde de att då kvaliteten av de inkluderade studierna var låg och då det fanns stor variation i resultaten mellan studierna gick det inte heller att stödja eller motbevisa rådande riktlinjer. Sammantaget konkluderade författarna att det mättade fettets roll för hälsan snarare berodde på källan och typen av mättat fett än den totala mängden. Mejeriprodukter och stroke I 2014 presenterade Hu et al [10] resultaten från en meta-analys om mejeriprodukter och stroke. Lämpliga vetenskapliga studier söktes fram from tillgängliga databaser t.o.m. november 2013. Meta-analysen inkluderade 18 separata resultat från 15 prospektiva kohortstudier med 28 138 strokes och totalt 764 635 individer. Mejeriprodukter RR 0,88 (0,82 – 0,94), mejeriprodukter med lågt fettinnehåll RR 0,91 (0,85 – 0,97), fermenterad mjölk RR 0,80 (0,71 – 0,89) och ost RR 0,94 (0,89 – 0,995) var signifikant associerade med lägre risk för stroke. Mejeriprodukter med högt fettinnehåll, icke-fermenterad mjölk, smör eller grädde associerades inte med stroke. Ett icke-linjärt dosresponsförhållande sågs mellan mjölkintag och risken för stroke då den relativa risken för stroke var 0,88 (0,86 – 0,91); 0,82 (0,79 – 0,86); 0,83 (0,79 – 0,86); 0,85 (0,81 – 0,89); 0,86 (0,82 – 0,91); 0,91 (0,84 – 0,98) och 0,94 (0,86 – 1,02) respektive för 100, 200, 300, 400, 500, 600 and 700 ml mjölkintag per dag. Författarna konkluderade att mejeriprodukter kunde vara inverst associerade med risken för stroke. Mejeriprodukter och kardiovaskulär sjukdom I en nyligen publicerad meta-analys av Qin et al [1] samlades lämpliga artiklar in fram till februari 2014. Sökord som ”mejeriprodukter”, ”mjölk”, ”yoghurt”, ”ost” och ”smör” i kombination med sökord som ”kardiovaskulär”, ”stroke” och ”koronarkärlssjukdom” användes. Inklusionskriterierna var: 1) prospektiv kohortstudie; 2) vuxna individer (≥ 18 år); 3) expositionskällan var mejeriprodukter; 4) utfallet var kardiovaskulär sjukdom (dödlig/ icke-dödlig), eller stroke, eller koronarkärlssjukdom; 5) rapporterade risk rato/hazard ratio (RR/ HR) med konfidensintervall för högst och lägst kategori. Utav totalt 861 artiklar fann författarna till sist 22 stycken kvalificerade vetenskapliga studier. Studierna hade publicerats mellan 1997 och 2013 och representerades huvudsakligen av populationer från Europa, USA och Japan. Uppföljningstiden sträckte sig från 8 år upp till 26 år och kohortstorlekarna från 1529 till 127 160 individer. De flesta studierna inkluderade både män och kvinnor, använde sig av validerade matfrekvensfrågeformulär, och korrigerades för sedvanliga störfaktorer. Resultatet visade på en invers association mellan intag av mejeriprodukter och risken för kardiovaskulär sjukdom överlag RR 0,88 (0,81 – 0,96; 9 studier) och stroke RR 0,87 (0,77 – 0,99; 12 studier). Ingen association sågs mellan mejeriprodukter och koronarkärlssjukdom RR 0,94 (0,82 – 1,07; 12 studier). Mejeriprodukter med lågt fettinnehåll reducerade risken för stroke signifikant RR 0,93 (0,88 – 0,99; 6 studier), och ostkonsumtion reducerade risken för både stroke RR 0,91 (0,84 – 0,98; 4 studier) och koronarkärlssjukdom RR 0,84 (0,71 – 1,00; 7 studier). Författarna konkluderade att intag av mejeriprodukter visat på en signifikant och invers association med kardiovaskulär sjukdom men att associationen mellan mejeriprodukter och stroke skulle tolkas med försiktighet pga. bevis på heterogenitet mellan studierna tillsammans med möjlig publikationsbias. Metabola syndromet Chen et al [11] publicerade 2015 en metaanalys baserat på studier som undersökt förhållandet mellan mejeriprodukter och det metabola syndromet. Totalt 23 studier inkluderades som hade publicerats mellan åren 2000 och 2014. Resultatet visade att en högre konsumtion av mejeriprodukter minskade risken signifikant för metabola syndromet; 17 % riskreduktion i tvärsnittsstudier/fall-kontrollstudier OR 0,83 (0,73 – 0,94) och 14 % i kohortstudierna RR 0,86 (0,79 – 0,92). Dosresponsanalys av kohortstudierna visade på en signifikant riskreduktion för att insjukna i det metabola syndromet med 6 %, RR 0,94 (0,90 – 0,98), för varje mejeriproduktsökning av ytterligare 1 intag/dag (serving/day). Det inversa sambandet mellan mejeriprodukter och metabola syndromet förblev oförändrat trots korrektion för störfaktorer. Författarna konkluderade att deras resultat understödde ett ökat intag av mejeriprodukter för att förebygga metabolasyndromet. Diabetes I 2013 publicerade Gao et al [12] en metaanalys av kohortstudier som undersökt sambandet mellan intag av mejeriprodukter och diabetes typ 2. Litteraturen genomsöktes från 1966 fram till mars 2013 och 16 studier (15 prospektiva kohortstudier och 1 fall-kontrollstudie) inkluderades för analys. De flesta studierna hade genomförts i Europa och USA. Resultat: Högt intag av alla typer av mejeriprodukter jämfört med lågt intag och risken för diabetes, RR 0,89 (0,81 – 0,89; 27 095 diabetesfall/457 893 individer), ökning av 200 g/dag RR 0,94 (0,91 – 0,97); Intag av mejeriprodukter med lågt fettinnehåll jämfört med högt och risken för diabetes RR 0,81 (0,74 – 0,89; 9398 fall/260 700 individer), ökning av 200 g/dag RR 0,88 (0,84 – 0,93). Ingen association fanns mellan intag av mejeriprodukter med högt fettinnehåll och diabetes. Högt jämfört med lågt intag av yoghurt och ost och risken för diabetes visade RR 0,85 (0,75 – 0,97; 18 532 fall/254 552 individer), RR 0,82 (0,77 – 0,87; 14 810 fall/178 429 individer). Precis som för alla mejeriprodukter och mejeriprodukter med lågt fettinnehåll fanns ett dosresponssamband mellan yoghurt/ost och diabetes typ 2 för varje ökning av 50 g/dag respektive 30 g/ dag. Ingen signifikant association fanns mellan mjölk, fermenterade mejeriprodukter, grädde och diabetesrisk. Dock fanns en signifikant association mellan intag av mjölk med lågt fettinnehåll, RR 0,82 (0,69 – 0,97), och glass, RR 0,84 (0,73 – 0,95), men sambanden baserades på få studier. I ett liknade studieupplägg som ovan utförde även Aune et al [13] en meta-analys baserat på sambandet mellan kohortstudier och diabetes typ 2. Litteraturen undersöktes fram t.o.m. juni 2013 och man fann i allt 17 kohortstudier som inkluderades i analysen. Resultatet blev också snarlikt. Forskarna fann ett inverst förhållande mellan risken för diabetes och intaget av mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, yoghurt och ost: RR 0,83 (0,76 – 0,90; 11 168 fall/278 875 individer); RR 0,86 (0,75 – 0,98; 19 082 fall/254 892 individer); RR 0,91 (0,84 – 0,98; 17 620 fall/242 960 individer). Övergripande fann man ett inverst förhållande mellan intag av mejeriprodukter överlag RR 0,93 (0,87 – 0,99) per 400 g/dag intag. Ingen association kunde ses för mejeriprodukter med högt fettinnehåll eller mjölk. Hypertoni Soedamah-Muthu et al [14] undersökte sambandet mellan mejeriprodukter och hypertoni. De sökte i litteraturen upp till juli 2011 och inkluderade 9 stycken kohortstudier. Medelåldern var 48 ± 12 år och uppföljningstiden varade mellan 5 och 15 år. De flesta studierna hade genomförts i Europa. Totalt intag av mejeriprodukter associerades linjärt och inverst med hypertoni-incidens med RR för hypertoni på 0,97 (0,95 – 0,99; 15 367 fall/57 256 individer) per 200 g/dag ökning i intag. På liknande vis sågs ett linjärt inverst samband mellan mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 51 mjölk och hypertoni-incidens, RR 0,96 (0,93 – 0,99; 11 365 fall/42 407 individer) respektive RR 0,96 (0,94 – 0,98; 14 398 fall/47 647 individer) per 200 g/dag ökning i intag. Där sågs inget samband mellan intag av fermenterade mejeriprodukter, yoghurt eller ost och hypertoni-incidens. Svenska kohortstudier För oss svenskar är det av särskilt intresse att känna till resultaten från svenska studier. Vi är alla beroende av vårt arv med de gener som vi fått nedärva och vår miljö som vi växt upp i. Detta kan vara avgörande för hur vår hälsa påverkas av mejeriprodukter jämfört med befolkningar i andra länder. Dessutom får man beakta att även skillnader inom landet kan ha betydelse. Med detta i åtanke är det glädjande att konstatera att det utförts flera studier med svenska populationer som underlag och att det dessutom har rört sig om populationer från olika delar av landet. Malmö Kost Cancer Kohorten – MKC Siri-Tarino et al [6] fann ingen association mellan mättat fett och kardiovaskulär sjukdom. I sin meta-analys hade de inkluderat prospektiva kohortstudier från främst Europa och USA, men även studier från Israel, Canada och Japan fanns med. I en svensk studie utförd av Leosdottir et al [15] togs utgångspunkt i ”Malmö Kost Cancer Studien”. Detta underlag inkluderade en inbjudan till alla män födda mellan 1923 och 1945 och alla kvinnor födda mellan 1923 och 1950 som bodde i Malmöområdet. De individer som valde att delta svarade på ett frågeformulär om olika livsstilsfaktorer och sjukdomshistorik och de genomgick en fysikalisk undersökning utförd av sjuksköterskor som även tog blodprover. Värvning till studien avslutades 1996 då man inkluderat 28 098 individer (60,6 % kvinnor). Leosdottir et al inkluderade dem som deltagit mellan 1991 och 1996 efter exklusion av individer med känd kardiovaskulär sjukdom. Under en uppföljningstid på 8,4 ± 2 år registrerades totalt 1556 dödliga och icke-dödliga händelser, 908 akuta koronara händelser och 648 ischemiska strokes. Resultatet kunde inte påvisa någon association mellan totalt fett eller mättat fett och risk för kardiovaskulära händelser, detta i likhet med resultatet från meta-analysen av SiriTarino et al. Baserat på dessa resultat konkluderade författarna att de inte såg någon mening i att begränsa intaget av totalt eller mättat fett för kardiovaskulär prevention. 52 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 I en annan svensk studie utförd av Sonestedt et al [16] tog man också utgångspunkt i MKC för att studera associationen mellan mejeriprodukter och dess undergrupper samt kardiovaskulär sjukdom. Man studerade mjölk, ost (> 10 % fett), grädde och smör. Mjölk delades ytterligare upp i fermenterade (yoghurt/filmjölk) och icke-fermenterade mjölkprodukter och mjölkprodukter med lågt fettinnehåll (< 2,4 %) och högt fettinnehåll. Individer med tidigare kardiovaskulär sjukdom och diabetes exkluderades och totalt 26 445 individer inkluderades i studien. Under en uppföljningstid på i medel 12 år (0 – 16 år) inträffade 2520 kardiovaskulära händelser, 1344 koronara händelser och 1176 strokes. Resultaten visade att konsumtion av mejeriprodukter hade en tendens mot att inverst associeras med risken att få kardiovaskulär sjukdom, HR 0,88 (0,78 – 1,00, p = 0,04). Vid en mera rigorös justering för störfaktorer försämrades sambandet något, HR 0,88 (0,77 – 1,02, p = 0,05). Den högsta jämfört med lägsta kategorin av fermenterat mjölkintag associerades med lägre risk för kardiovaskulär sjukdom, HR 0,85 (0,76 – 0,95, p = 0,003). Vid mera rigorös justering för ytterligare störfaktorer försämrades sambandet till en tendens, HR 0,88 (0,77 – 1,00, p = 0,04). Ostintaget var också signifikant associerat med sänkt risk för kardiovaskulär sjukdom, men bara hos kvinnor. Författarna konkluderade att det var viktigt att studera de olika mejeriprodukterna var för sig och att de positiva resultaten som sågs för fermenterade mjölkprodukter och ost understöddes av deras association med flera biologiska riskfaktorer. Svenska Mammografi Kohorten (SMC) – Västmanland/Uppsala Patterson et al [17] ville undersöka effekten av mejeriprodukter på hjärtinfarktincidensen och tog sin utgångspunkt i den ”Svenska mammografikohorten”. Denna etablerades 1987 och alla kvinnor födda mellan 1914 och 1948 som bodde i Västmanland och Uppsala kommun bjöds in (totalt 90 303 stycken). Sammanlagt 74 % av populationen returnerade ett ifyllt frågeformulär om kost, födslar, vikt, längd och utbildningsnivå. 1997 kontaktades de som fortfarande levde och inte hade flyttat igen och 70 % responderade (38 984 stycken). Frågeformuläret 1997 var mera detaljerat när det gällde hälsostatus och livsstilsfaktorer. Kvinnor med kardiovaskulära diagnoser, cancer och diabetes exkluderades. I allt följdes 33 636 kvinnor med åldern 48 – 83 år. När den högsta kvintilen jämfördes med den lägsta, sågs att den totala mejerikonsumtionen inverst associerades med risken att få hjärtinfarkt, HR 0,77 (0,63 – 0,95). Totalt ostintag var också inverst associerat med hjärtinfarktincidensen, HR 0,74 (0,60 – 0,91). Smör använt på bröd (inte i matlagning) associerades positivt med hjärtinfarktincidens, HR 1,34 (1,02 – 1,75). Precis som Sonestedt et al [16] konkluderade författarna att det var viktigt att se mejeriprodukter som en heterogen grupp och att det kan ha betydelse för utvecklingen av kostriktlinjer framöver. Kohorten av Svenska Män (COSM) – Västmanland/Örebro Larsson et al [18] publicerade 2012 en kohortstudie som baserades på data från SMC och COSM. Under 1997 svarade 39 227 kvinnor och 48 850 män från Uppsala, Västmanland och Örebro på ett frågeformulär om livsstilsfaktorer och diet. Larsson et al exkluderade individerna med känd stroke, kranskärlssjukdom, cancer, inkorrekta eller saknade personnummer och dem med väldigt låga eller höga kaloriintag. Kvar för analys blev 74 961 deltagare, ålder 45 till 83 år. Under en uppföljningstid på 10,2 år framkom 4089 strokefall (3159 ischemier, 583 blödningar och 347 ospecificerade). Konsumtionen av mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, högsta kvintilen jämfört med lägsta kvintilen, var inverst associerat med risken för alla strokes, HR 0,88 (0,80 – 0,97) och för ischemiska händelser, HR 0,87 (0,78 – 0,98). Associationen mellan mejeriprodukter med lågt fettinnehåll och cerebral infarkt visade på ett dos-responsförhållande medan det verkade vara ett tröskelförhållande för alla strokes. Författarna konkluderade att det förelåg ett inverst förhållande mellan mejeriprodukter med lågt fettinnehåll och stroke, och att detta förhållande i alla fall delvis kan bero på vitamin D-medierad sänkning av blodtrycket. Norra Sveriges Hälso- och Sjukdomsstudie (NSHDS) – Norrbotten/Västerbotten Warensjö et al [19] publicerade 2010 en kohortstudie baserad på NSHDS. Målet var att studera associationen mellan biomarkörer i serum från mjölkfett och en första hjärtinfarkt. Studien utfördes som en prospektiv fall-kontrollstudie, med 444 fall och 556 kontroller matchade efter ålder, kön, undersökningsdatum och geografi. Andelen av mjölkfettsbiomarkörer i plasmafosfolipider var högre hos kvinnliga kontroller än hos kvinnliga fall och korrelerade inverst med riskfaktorer för metabola syndromet. OR för att bli ett hjärtinfarktfall var 0,74 (0,58 – 0,94) för kvinnor och 0,91 (0,77 – 1,1) för män. I linje med resultaten från biomarkörerna sågs också att de kvartilerna med högst intag av mjölkprodukt, ost, OR 0,52 (0,29 – 0,93) för män, och OR 0,12 (0,03 – 0,46) för kvinnor, och fermenterade mejeriprodukter, OR 0,49 (0,28 – 0,84) för män, korrelerade inverst med risken för en första hjärtinfarkt. Författarna konkluderade att fettbiomarkörer associerades med en lägre risk att utveckla en första hjärtinfarkt hos kvinnor och att detta delvis bekräftades vid analys av ost och fermenterade mjölkprodukter. Komponenter av det metabola syndromet identifierades som potentiella intermediära riskförmedlare. Diskussion Denna översiktsartikel har sammanfattat det aktuella vetenskapliga läget om associationerna mellan mejeriprodukter å den ena sidan med kardiovaskulära riskfaktorer, kardiovaskulära händelser och mortalitet å den andra, utifrån en sammanställning av befintliga internationella, prospektiva kohortmetaanalyser och svenska fall-kontrollstudier och observationsstudier. Det hade varit av värde för helhetens skull, men inget hinder, att utöver kohortmetaanalyser om riskfaktorer som metabola syndromet, diabetes och hypertoni, även ha med separata analyser på vikt och lipider, men inom ramen för vår kunskap har några sådana meta-analyser inte utförts. Däremot har det publicerats enskilda observationsstudier om vikt och lipider och meta-analyser över randomiserade kontrollerade studier om dito, men en genomgång av dessa gick utöver syftet med denna översiktsartikel. Lipider (triglycerider) och vikt var dock representerade som en del av metabola syndromet. Översiktsartikeln har visat att en högre konsumtion av mejeriprodukter överlag associerats med en 14 % lägre risk för metabola syndromet [11], 11 % riskminskning för typ 2 diabetes [12], 7 % riskminskning för typ 2 diabetes per 400 g/dag ökat intag [13], och 3 % lägre risk för hypertoni per 200 g/dag ökning i intag [14]. Om det kunnat visas en association mellan viktiga intermediära riskfaktorer som dessa angivna så förväntades också en effekt på kardiovaskulära händelser, vilket var fallet. En högre konsumtion av mejeriprodukter överlag associerades med en riskminskning för stroke på 21 % [7], 12 % [10], och 13 % [1]. En högre konsumtion av mejeriprodukter överlag visade också på en riskminskning för ischemisk hjärtsjukdom på 8 % [7] (6 % (p > 0,05!) [1]) och en riskminskning på 12 % för all kardiovaskulär sjukdom [1]. Högt intag av mejeriprodukter associerades också med minskad totalmortalitet på 13 % [7] (och 36 % (p > 0,05!) [9], och en minskad kardiovaskulär mortalitet på 13 % (p > 0,05!) [9]). Olika typer av mejeriprodukter uppdelat på mejeriprodukter med lågt respektive högt fettinnehåll, fermenterade eller icke-fermenterade, mjölk, ost, yoghurt, smör och grädde har visat på varierande resultat. Det har dock funnits en klar tendens till att mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, fermenterade mjölkprodukter, mjölk, yoghurt och ost oftare visat på signifikanta kardiovaskulära riskminskningar än mejeriprodukter med högt fettinnehåll, smör och grädde. Överlag har resultaten visat på negativa associationer eller ingen association mellan intag av mejeriprodukter och kardiovaskulär risk; vid endast mycket få tillfällen har det rört sig om positiva associationer, dvs. riskökningar. Resultaten från de svenska studierna visade också, precis som för de övergripande meta-analyserna, på en association mellan intag av mejeriprodukter och en riskminskning av olika kardiovaskulära sjukdomar som ischemisk hjärtsjukdom och stroke. Dessutom sågs de gynnsamma effekterna bland svenska populationer bosatta från söder till norr. Det kan vara av betydelse för resultaten om studierna baserats på tidiga eller sena kohorter. I många länder dracks mestadels fetmjölk och åts feta mejeriprodukter på 1900-talet. Det var t.ex. först efter 1989 för USA:s del och 2000 för Storbritanniens del som mjölk med lågt fettinnehåll började konsumeras [7]. Då de flesta kohorterna som meta-analyserna baserats på kommer från 1900-talet är det troligt att dessa baseras på feta mejeriprodukter jämfört med idag då det har blivit mera populärt med lättmjölk och fermenterade mjölkprodukter. Sverige är bland de topp-fem länder i världen med högst per capita konsumtion av mejeriprodukter; speciellt ost, filmjölk och yoghurt [18]. Mejeriprodukter är komplexa och innehåller förutom olika typer av fett (mättat och omättat) även proteiner (kasein och vassle), vitaminer (D vitamin), mineraler (kalcium, magnesium, kalium) och kolhydrater som kan påverka kardiovaskulära riskfaktorer och händelser fördelaktigt. De har på olika sätt förmågan att patofysiologiskt påverka endotelfunktion, inflammation, koagulation, lipid- och glukosmetabolism, vikt, blodtryck och sammansatt bidra till mindre organskada [20]. På senare tid har flertalet översiktsartiklar skrivits om mejeriprodukter och kardiovaskulära riskfaktorer och sjukdomar [2, 5, 20 - 24]. Rice et al skrev i sin review från 2011 ”att det aktuella bevismaterialet indikerade att konsumtionen av mejeriprodukter associerades med en lägre risk för kardiovaskulär sjukdom, typ 2 diabetes, lägre blodtryck hos vuxna och fördelaktiga effekter på metabola syndromet ” [20]. I en uppdaterad review av Rice själv publicerad 2014 konstaterade VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 53 hon ”att baserat på tillgängliga data framstod det som att mjölk, ost och yoghurt var inverst associerade med kardiovaskulär risk” [21]. I en översikt av Huth och Park publicerad 2012 konstaterade de ”att utav många prospektiva kohortstudier och meta-analyser som undersökt förhållandet mellan mjölk, mejeriprodukter och risk för kardiovaskulär sjukdom och stroke visade de flesta, men inte alla, antingen ingen association eller en invers association” [22]. I en översikt av Chrysant och Chrysant publicerad 2013 konkluderade författarna ”att framtaget underlag visade på förmodade kliniska och experimentella bevis på att mjölk med lågt fettinnehåll och mejeriprodukter besatt flera pleiotrofiska effekter som kunde hjälpa till att förebygga framkomsten av ateroskleros, kranskärlssjukdom, hypertoni, stroke och typ 2 diabetes” [5]. 2014 publicerade Visioli och Strata en översikt som var något mera ambivalent till mejeriprodukternas effekter: ”Det underliggande bevismaterialet Referenser 1. Qin L-Q, Xu J-Y, Han S-F, et al. Dairy consumption and risk of cardiovascular disease: an updated meta-analysis of prospective cohort studies. Asia Pac J Clin Nutr 2015; 24: 90-100. 2. Astrup A. Yogurt and dairy product consumption to prevent cardiometabolic diseases: epidemiologic and experimental studies. Clin Nutr 2014; 99 (suppl): 1235S-42S. 3. Briggs RD, Rubenberg ML, O´Neal RM, et al. Myocardial infarction in patients treated with Sippy and other high-milk diets: an autopsy study of fifteen hospitals in the USA and Great Britain. Circulation 1960; 21: 538-542. 4. Segall JJ. Is milk a coronary health hazard? Br J Prev Soc Med 1977; 31: 81-85. 5. Chrysant SG, Chrysant GS. An update on the cardiovascular pleiotropic effects of milk and milk products. J Clin Hypertens 2013; 15: 503-510. 6. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Meta-analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010; 91: 535-546. 7. Elwood PC, Pickering JE, Givens DI, Gallacher JE. The consumption of milk and dairy foods and the incidence of vascular disease and diabetes: An overview of the evidence. Lipids 2010; 45: 925-939. 8. Soedamah-Muthu SS, Ding EL, Al-Delaimy WK, et al. Milk and dairy consumption and incidence of cardiovascular diseases and all-cause mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2011; 93: 158-71. 54 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 på en effekt (vare sig fördelaktig eller skadlig effekt) av mjölk och mejeriprodukter på kardiovaskulär risk är blandat och medger inte några säkra konklusioner” [23]. Å andra sidan publicerade Astrup en översikt samma år som var mera optimistisk: ”Konsumtionen av yoghurt och andra mejeriprodukter har från observationsstudier associerats med en minskad risk för viktuppgång och obesitas så väl som kardiovaskulär sjukdom” [2]. Till sist publicerade Aguero et al förra året en review över främst ost och dess inverkan på kardiovaskulär sjukdom och konkluderade ”att regelbundet intag av ost hade mer godartade effekter än skadliga sådana” [24]. Sammanfattning Det föreligger starka bevis för att en ansenlig del av den kardiovaskulära sjukligheten skulle kunna förebyggas genom en mer hälsosam livsstil hos befolkningen överlag. Mejeriprodukter innehåller förutom olika typer av fett även proteiner, vitaminer, 9.O´Sullivan TA, Hafekost K, Mitrou F, Lawrence D. Food sources of saturated fat and the association with mortality: a meta-analysis. Am J Public Health 2013; 103: e31-42. 10.Hu D, Huang J, Wang Y, et al. Dairy foods and risk of stroke: a meta-analysis of prospective cohort studies. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 460-9. mineraler och kolhydrater som kan påverka kardiovaskulära riskfaktorer och kärl fördelaktigt. Meta-analyser av internationella prospektiva kohortstudier har visat på ett samband mellan intag av mejeriprodukter och lägre risk för kardiovaskulära riskfaktorer som det metabola syndromet, diabetes, hypertoni och kardiovaskulära sjukdomar som stroke och ischemisk hjärtsjukdom. En närmare subanalys av kohortstudier baserade på Svenska populationer från norr till söder har visat överensstämmande resultat. Mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, mjölk och fermenterade produkter som yoghurt och ost har visat sig mera fördelaktiga att reducera kardiovaskulär risk än mejeriprodukter med högt fettinnehåll. Isak Lindstedt Peter M Nilsson 17.Patterson E, Larsson SC, Wolk A, Åkesson A. Association between dairy food consumption and risk of myocardial infarction in women differs by type of dairy food. J Nutr 2013; 143: 74-9. 18.Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Dairy consumption and risk of stroke in Swedish women and men. Stroke 2012; 43: 1775-80. 11.Chen G-C, Szeto IMY, Chen L-H, et al. Dairy products consumption and metabolic syndrome in adults: systematic review and meta-analysis of observational studies. Sci Rep 2015; 5: 1-10 19.Warensjö E, Jansson JH, Cederholm T, et al. Biomarkers of milk fat and the risk of myocardial infarction in men and women: a prospective, matched case-control study. Am J Clin Nutr 2010; 92: 194-202. 12.Gao D, Ning N, Wang C, et al. Dairy products consumption and risk of type 2 diabetes: Systematic review and dose-response meta-analysis. PLoS One 2013; 8: 1-15. 20.Rice BH, Cifelli CJ, Pikosky MA, Miller GD. Dairy components and risk factors for cardiometabolic syndrome: Recent evidence and opportunities for future research. Adv Nutr 2011; 2: 396-407. 13.Aune D, Norat T, Romundstad P, Vatten L. Dairy products and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and dos-response meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 2013; 98: 1066-83. 14.Soedamah-Muthu SS, Verberne LDM, Ding EL, et al. Dairy consumption and incidence of hypertension. A dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Hypertension 2012; 60: 1131-1137. 15. Leosdottir M, Nilsson PM, Nilsson JA, Berglund G. Cardiovascular event risk in relation to dietary fat intake in middle-aged individuals: data from the Malmö diet and cancer study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14: 701-6. 16.Sonestedt E, Wirfält E, Wallström P, et al. Dairy products and its association with incidence of cardiovascular disease: the Malmö diet and cancer cohort. Eur J Epidemiol 2011; 26: 609-18. 21.Rice BH. Dairy and cardiovascular disease: A review of recent observational research. Curr Nutr Rep 2014; 3: 130-138. 22.Huth PJ, Park KM. Influence of dairy product and milk fat consumption om cardiovascular disease risk: A review of the evidence. Adv Nutr 2012; 3: 266-285. 23.Visioli F, Strata A. Milk, dairy products, and their functional effects in humans: A narrative review of recent evidence. Adv Nutr 2014; 5: 131-143. 24.Aguero SD, Garcia JT, Catalan JS. Consumption of cheese and milk and chronic diseases associated with obesity, friend or foe? Nutr Hosp 2015; 32: 61-68. Aktuell avhandling Prehospital identifiering och prioritering av akut stroke Annika Berglund disputerade i juni 2015 på Karolinska Institutet, Institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset med en avhandling med titeln: Prehospital identification and priority of acute stroke. Huvudhandledare var Mia von Euler och bihandledare Katarina Bohm, Karin Schenck-Gustafsson och Nils Wahlgren. Sammanfattning Bakgrund: I syfte att öka andelen trombolysbehandlingar vid ischemisk stroke och minska tid till behandling och vård på strokeenhet utfördes en randomiserad studie gällande prioritet från SOS Alarm och ambulansen i Stockholm år 2008. Andelen strokepatienter som behandlades med trombolys var låg och många strokepatienter kom sent eller vårdades inte på strokeenhet. I en första studie jämfördes prioritet 1 med prioritet 2 från SOS Alarm vid misstänkt stroke. Kopplat till prioriteringen studerades sedan prehospital identifiering av stroke. Face-Arm-Speech-Time testet, FAST, infördes på SOS Alarm och i ambulans i syfte att underlätta identifiering av stroke. Resultat: Patienterna med prioritet 1 kom till sjukhus 13 minuter snabbare och anlände till strokeenhet 26 minuter snabbare jämfört med prioritet 2 och andelen trombolysbehandlingar fördubblades i gruppen med prioritet 1. Hälften av patienterna som misstänktes ha stroke från SOS Alarm fick diagnos stroke eller TIA under vårdtiden. FAST-test från SOS Alarm var positivt både bland patienterna med stroke/TIA-diagnos (56 %) och patienter med annan diagnos (44 %). Strokespecifika symtom framkom i högre utsträckning i larmsamtal om strokepatienter utlarmade som stroke jämfört med samtal utlarmade som annat än stroke visade en analys av larmsamtal. Fall eller att patienten befann sig liggande var det vanligaste problemet, 66 %, i larmsamtal som utlarmades som annat än stroke jämfört med 22 % av dem som utlarmades som stroke. Faktorer som underlättade respektive hindrade identifiering av stroke i larmsamtal var patientens förmåga att uttrycka sig, inringarens kännedom om patienten och kunskap om stroke, överkoppling till larmsjuksköterska, larmmottagarnas auktoritet, larmsjuksköterskans coaching samt larmsjuksköterskans expertkunskaper. Expertkunskaper hos larmsjuksköterskan var den enda faktor som kunde vara avgörande för identifiering av stroke. Konklusion: Högsta prioritet från SOS Alarm minskade tid till sjukhus och behandling samtidigt som behandling med trombolys fördubblades och strokepatienterna anlände till strokeenhet tidigare. Identifiering av stroke i larmsamtal försvårades i larmsamtal där ospecifika symtom och problem presenteras t.ex. fall. Via larmmottagare kan inringarens information påverkas och därmed öka möjligheten att identifiera stroke i larmsamtal. Bakgrund Stroke drabbar ca 25 000 personer varje år i Sverige med död eller stora funktionsbortfall till följd för många av de överlevande (1). Med akut behandling som trombolys och trombektomi finns det möjlighet att återställa hjärnans cirkulation vid ischemisk stroke och minska konsekvenserna av skadan. Ändå var behandlingsfrekvensen låg år 2007 i Sverige, endast 3 % av patienter med ischemisk stroke behandlades med trombolys (2). Tid till behandling är avgörande för möjlighet till trombolysbehandling och patientens fördröjning till att söka vård anses vara den främsta anledningen till låg behandlingsfrekvens (3-5). Sjukvårdens möjlighet att påverka tidsfördröjningen börjar vid den första vårdkontakten, ofta genom ett larmsamtal till 112. I larmsamtalet bedöms hjälpbehov och ärendet prioriteras efter bedömt tillstånd och allvarlighetsgrad. Trots att tiden var avgörande för behandling av stroke så gavs stroke inte högsta prioritet, prioritet 1, från SOS Alarm i Stockholm år 2007. För att utvärdera om en högre prioritet vid misstänkt stroke inom 6 timmar kunde minska fördröjning till vård och behandling med trombolys studerades skillnaden mellan prioritet 1 och prioritet 2 i en randomiserad studie. I ett historiskt perspektiv har tidsfaktorn inte varit viktig vid stroke då akut behandling för att återställa cirkulationen har saknats. Behandlingen har istället inriktats mot att stabilisera och optimera tillståndet, att undvika komplikationer, rehabilitera och minska risken för ny stroke. Undantaget är subarachnoidalblödning som har behandlas kirurgiskt. Idag kan ischemisk stroke behandlas med trombolys eller mekanisk trombektomi men tid från symtomdebut är avgörande (3-5). Trombolys godkändes som behandling av ischemisk stroke i Sverige 2003 och var den första behandlingen som godkändes för rekanalisering vid akut stroke (6). Tidfönstret för trombolysbehandling vid ischemisk stroke var 3 timmar från strokedebut vid godkännandet men utökades senare till 4,5 h. Ju tidigare trombolysbehandling ges desto större är möjligheten till gott behandlingsresultat med färre bestående funktionsbortfall hos patienten (5, 7). Det senaste året har ett flertal studier också visat att endovaskulär intervention, trombektomi, är en effektiv behandling vid ischemisk stroke. Även vid endovaskulär intervention är tid till behandling avgörande för såväl möjlighet till behandling som för behandlingsresultat (8, 9). Andelen patienter som är aktuella för trombolysbehandling eller vaskulär intervention är ändå förhållandevis låg till följd av begränsande behandlingskriterier i motsats till vård på strokeenhet. Vård på strokeenhet kan ges till alla patienter med stroke oavsett tid från debut, ålder eller svårighetsgrad av stroke och förbättrar strokepatienters prognos och överlevnad. Även här fanns en förbättringspotential i Stockholm år 2007 då endast 59 % av strokepatienterna vårdades initialt på strokeenhet och 72 % vårdades på strokeenhet någon gång under vårdtiden (2, 10). VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 55 Aktuell avhandling Larmcentral och prioritering Orsakerna till patienters fördröjning att söka vård vid stroke är flera; patienten känner inte igen symtom som stroke eller uppfattar inte symtomen, andra insjuknar under sömnen eller är oförmögna att kalla på hjälp eller förmedla sig. Ungefär 75 % av patienterna med stroke kommer till sjukhus med ambulans (11). För dessa patienter kan vi påverka tidsfördröjningen från larmsamtalet för att snabbare påbörja bedömning och åtgärder. Utifrån identifiering av tillstånd, allvarlighetsgrad och debut utlarmas ambulans med stöd av medicinska riktlinjer för prioritet. •Prioritet 1 används vid livshotande tillstånd och innebär en omedelbar utlarmning av ambulans med påkallande av fri väg med blåljus och siren. •Prioritet 2 används för akuta men inte livshotande tillstånd och innebär att ambulansen bör nå patienten inom 30 minuter. Prioritet 2-larm kan bli avbrutet till förmån för ett mer brådskande prioritet 1-larm varpå en ny ambulans skickas ut. • Prioritet 3 används för andra ambulansuppdrag som inte omfattar prioritet 1 eller 2. •Prioritet 4 innebär transport som inte kräver övervakning eller medicinsk vård. Riktlinjerna för prioritering av olika tillstånd skiljer sig mellan olika larmcentraler. En ny bedömning av prioritering görs av ambulanspersonalen vid ankomst till patienten. Om stroke med debut inom 3 timmar misstänktes höjdes prioriteringen på plats hos patienten enligt standardförfarande för transport till sjukhuset med prioritet 1. Syfte Syftet med studierna var att undersöka prehospital identifiering av stroke och om ökad prioritet vid stroke kan minska tid till vård och behandling på strokeenhet samt om fler patienter kan behandlas med trombolys (12-15). Metod I en randomiserad studie jämfördes prioritet 1-intervention, med prioritet 2-kontroll, från larmsamtal till ankomst till strokeenhet i studie I, HyperAkut STrokeAlarm, HASTA. Alla larmsamtal där stroke misstänktes med debut inom 6 h, där patienten var mellan 18-85 år och tidigare ADL-oberoende inkluderades under 6 månader i Stockholm år 2008. Undantaget var de larmsamtal som bedömdes som livshotande tillstånd och er- 56 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 fordrade prioritet 1-larm. SOS Alarm, samtliga ambulansföretag och alla akutsjukhus i Stockholm deltog i studien. Patienter med misstänkt stroke inkluderas i första hand av SOS Alarm men kunde även inkluderas av ambulanspersonal på plats hos patienten om SOS Alarm inte hade identifierat och inkluderat patienten. I studien behöll patienten prioriteringen fram till ankomst till strokeenhet. Riktlinjen med ökad prioritering på plats hos patienten vid misstänkt stroke inom 3 timmar följdes även under studien. Alla patienter mottogs på akuten för bedömning innan datortomografi, s.k. ”fast-track” saknades vid tiden för studien, och trombolysbehandling gavs på strokeenhet eller MIVA/IVA enligt standardrutiner. Tidsfönstret för trombolysbehandling var tre timmar vid studieperioden (12). Identifiering av stroke från SOS Alarm och ambulansen undersöktes också för patienterna som randomiserades till Prioritet 1 eller 2, studie II, tabell 1. För att underlätta identifiering av stroke i den prehospitala vårdkedjan infördes Face-Arm-SpeechTime testet, FAST. FAST-testet är framtaget från National Institute of Healths’ strokeskala, NIHSS, för prehospital identifiering av stroke och innehåller frågor om ansiktspares, armpares samt talsvårigheter (16). Symtom enligt FAST innebar misstanke om stroke i studieprotokollet (13). FAST är i princip samma test som AKUTtestet som användes i den svenska nationella strokekampanjen (17). I syfte att undersöka hur stroke uttrycks i larmsamtal analyserades 179 samtal till nödnummer 112 gällande patienter som senare fick strokediagnos på sjukhus, studie III, tabell 1. Larmsamtalen lyssnades igenom och förekomst av symtom fördes in i ett fördefinierat samtalsprotokoll (14). Studien följdes upp i en kvalitativ analys av faktorer som underlättar och försvårar identifiering av stroke i larmsamtal, studie IV, tabell 1. Larmsamtal där fall eller att patienten befanns liggande visade sig mer sällan identifieras som stroke varför studie IV undersökte 29 av dessa larmsamtal närmare (15). Resultat I HASTA-studien inkluderades 942 patienter totalt, 488 med prioritet 1 och 454 med prioritet 2. SOS Alarm inkluderade 71 % av patienterna vid larmsamtalet till 112, 25 % inkluderades av ambulansen hos patienten och för 4 % av patienterna var källan för inklusion okänd. Av de inkluderade patienterna var 56 % män och medelåldern var 71 år, 70 år för män och 73 år för kvinnor (12). Tid Studieresultaten för HASTA visade en signifikant tidsvinst för patienterna som inkluderades från SOS Alarm med prioritet 1, både prehospitalt och på sjukhus, tabell 2. Patienterna med prioritet 1 nådde strokeenhet 26 minuter snabbare jämfört med kontrollgruppen. Patienterna med prioritet 1 från utlarmning av ambulans, kom till sjukhus 13 minuter fortare jämfört med prioritet 2. Detta trots att även patienter i prioritet 2-gruppen kan ha omprioriterats till prioritet 1 för transporten till sjukhus. Tidsskillnaden visade sig ännu större på sjukhuset d.v.s. från ankomst till akuten till ankomst till strokeenhet med 20 minuter kortare tid för patienterna med prioritet 1. Av de patienter som inkluderats av ambulanspersonal kunde däremot ingen signifikant skillnad mellan grupperna påvisas (12). Trombolys Dubbelt så många patienter med ischemisk stroke fick trombolys i interventionsgruppen, 35 % jämfört 17 % i kontrollgruppen. Detta trots att det inte fanns någon signifikant skillnad i andelen patienter som ankom till sjukhus inom tid för trombolys mellan interventions- och kontrollgrupp. Däremot var det fler patienter som ankom till strokeenhet inom tid för trombolys, 61 % i interventionsgruppen jämfört med 46 % i kontrollgruppen. Det var ingen tidsvinst i tid till trombolysbehandling från ankomst till sjukhus, 57-58 minuter för båda grupperna, tabell 2 (12). Identifiering Drygt hälften, 53 % (n 496), av de 942 patienterna som inkluderades i HASTA fick stroke/TIA-diagnos vid utskrivning. Av patienterna som inkluderats av SOS Alarm (n 667) fick 51 % stroke/TIA-diagnos och av patienterna som inkluderats från ambulansen (n 233) fick 58 % stroke/TIA-diagnos. Patienterna som inkluderades av ambulanspersonal hade alltså inte identifierats som misstänkt stroke i larmsamtalet (13). Face-Arm-Speech-Time test, FAST Att testa FAST i larmsamtalet var valfritt i HASTA-studien medan ambulansen noterade FAST på alla inkluderade patienter. Utöver positivt FAST-test så inkluderades också patienter på misstanke om stroke. Av Aktuell avhandling de 667 patienter som misstänktes ha stroke från SOS Alarm noterades positivt FASTtest hos 74 % och av patienterna med positivt FAST-test fick 56 % stroke/TIA-diagnos, studie II. Av patienterna med stroke/ TIA-diagnos hade 83 % positivt FAST-test men även 65 % av patienterna med annan diagnos än stroke noterades ha positivt FAST-test. Av de 233 patienterna som inkluderades av ambulansen noterades positivt FASTtest hos 64 % och av dessa fick 74 % stroke/ TIA-diagnos. Hos patienterna med stroke/ TIA-diagnos noterades 80 % ha positivt FAST-test men FAST var även positivt hos 40 % av patienterna som fick annan diagnos än stroke. Talpåverkan var vanligaste förekommande av FAST-symtomen från både SOS Alarm och ambulansen, även hos de patienter som fick annan diagnos än stroke (13). Symtom vid stroke Talpåverkan framkom i 54 % av larmsamtalen gällande stroke och var det vanligaste symtomet i studie III. I de 114/179 larmsamtal som utlarmades som stroke framkom talpåverkan i högre utsträckning, 68 % jämfört med 31 % av de 64 samtal som utlarmades som annat än stroke. Strokespecifika symtom som talpåverkan, arm- ben- ansiktspares, halvsidiga symtom och känselpåverkan utlarmades oftare som ”Stroke” jämfört med larmsamtalen som utlarmades som annat än stroke. Utöver talpåverkan framkom fall eller att patienten befanns liggande i 38 % och mental påverkan i 27 % av alla larmsamtal. Mental påverkan handlade om beskrivningar av en plötslig förändring hos patienten såsom förvirring eller beskrevs inte vara sig lik. Fall/ liggande läge dominerade i larmsamtalen som utlarmades som annat än stroke, 66 % jämfört med 22 % i larmsamtalen utlarmade som stroke. Efter fall eller att patienten låg ner framkom talpåverkan och mental påverkan hos patienterna som utlarmades som annat än stroke (14). Debuttid och prioritering Symtomdebut inom 6 timmar framkom i 46 % av alla larmsamtal i studie III och var vanligare i larmsamtalen som var utlarmade som stroke, 54 % jämfört med 32 % i samtalen utlarmade som annat än stroke. Larmsamtal utlarmade som stroke fick i högre utsträckning prioritet 1 jämfört med patienterna som utlarmades med annan utlarmningskod, 70 % jämfört med 54 % (14). Studie Fokus Design Inklusionskriterier Studie I Prioritering Randomiserad klinisk studie Kvantitativ Prospektiv Misstänkt stroke Symtomdebut <6 h 18-85 års ålder Tidigare ADL oberoende 942 Larmsamtal Ambulans Akutmottagning Strokeenhet Studie II Identifiering Deskriptiv studie Kvantitativ Prospektiv Misstänkt stroke Symtomdebut < 6 h 18-85 års ålder Tidigare ADL oberoende 900 Larmsamtal Ambulans Studie III Identifiering Deskriptiv studie Kvantitativ Retrospektiv Strokediagnos Larmsamtal till 112 179 Larmsamtal Strokediagnos Larmsamtal till 112 Fall/liggande position 29 Larmsamtal Studie IV Identifiering Kvalitativ studie Retrospektiv Antal Plats patienter Tabell 1. Översikt av studierna som ligger till grund för data i denna artikel och avhandlingen ”Prehospital identification and priority of acute stroke”. Antal patienter valida Prioritet 1 Median (minuter) Antal patienter valida Prioritet 2 Median (minuter) P-värde SOS Alarm 112-samtal till utlarmning 324 5 327 8 <0.001 Ambulans Utlarmning till ankomst patient 324 9 318 15 <0.001 Ambulans På hämtplats 315 14 315 13 0.270 Ambulans Hämtplats till sjukhus 313 12 313 14 0.013 Prehospital tid 112-samtal till sjukhus 308 42 310 55 <0.001 Tid på sjukhus Sjukhus till trombolys 36 58 16 57 0.751 Tid på sjukhus Sjukhus till strokeenhet 132 60 116 80 0.010 Akut strokevårdkedja 112-samtal till strokeenhet 129 106 116 132 <0.001 Gäller patienter randomiserade från SOS Alarm (n 667) Tabell 2. Tider för de 667 patienter som identifierades som misstänkt stroke och inkluderades från SOS Alarm i HASTA studien. Faktorer som hindrar respektive underlättar identifiering av stroke Under genomgången av larmsamtalen i studie IV framkom också andra faktorer som påverkade identifiering av stroke, utöver symtompresentation. Det fanns samtal med bristande information som blev utlarmade som stroke och vice versa, det fanns samtal med flera ledtrådar om stroke som inte utlarmades som stroke. Vi fann sex olika teman med faktorer som underlättade respektive hindrade identifiering av stroke i en subgruppsanalys av en av larmsamtal gällande stroke som angavs ha fallit eller befann sig liggande. Faktorer som påverkade identifieringen av stroke i larmsamtal: –patientens förmåga att uttrycka sig –inringarens kännedom om patienten samt kunskap om stroke –larmoperatörens och larmsjuksköterskans auktoritet – larmsjuksköterskans coaching av samtalet –larmsjuksköterskans expertkunskaper (15) VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 57 Aktuell avhandling Patientens förmåga att uttrycka symtom, effekterna av symtomen och debuttid påverkade information även när inringaren var en tredje person. Likaså påverkade inringarens kännedom om patienten och kunskap om stroke identifieringen av stroke. När inringaren kände till patientens habitualtillstånd och funktion kunde försämringen lättare urskiljas och beskrivas jämfört med om patienten var okänd för inringaren. Att inringaren angav misstanke om stroke relaterat till symtom ökande möjligheten att identifiera stroke (15). Strukturen på larmsamtalet påverkade identifieringen negativt av att det pågående larmsamtalet överlämnades från larmoperatör till larmsjuksköterska. Larmoperatören startade samtalen med att frågor om vad som inträffat, vakenhet och andning samt inhämtade patientuppgifter varpå samtalet kopplades över till larmsjuksköterska. Överkopplingen medförde förvirring i samtalet, kommunikationen avbröts och samtalet började om med tidsfördröjning och förlorad information till följd (15). Larmoperatörens och larmsjuksköterskans auktoritet påverkade också samtalets utfall. Auktoritet ingår automatisk i rollen som larmmottagare med förfogande över hjälpresurser såväl som medicinsk kompetens. Auktoriteten användes positivt genom att t.ex. bekräfta inringarens hjälpbehov vilket påverkade både kommunikationen och information. I negativ form blev auktoriteten synlig genom att inringaren förringades eller blev misstolkad då larmsjuksköterskans ansträngningar att tolka inringarens beskrivning uteblev vilket påverkade informationen (15). Sjuksköterskans coaching av inringare i larmsamtalet var viktigt för kommunikation och information. Detta blev uppenbart när sjuksköterskans coaching saknades, då uteblev interaktionen mellan inringare och larmsjuksköterska och ingen ny information av värde framkom. När larmsjuksköterskan var passiv lämnades inringaren utan guidande frågor. Larmsamtalet underlättades när larmsjuksköterskan styrde samtalet och ställde riktade frågor utifrån inringarens information (15). Det gick inte att förutspå utlarmningskod för larmsamtalen utifrån innehåll och information. Alla samtal innehöll försvårande respektive underlättande faktorer gällande identifiering av stroke. Den enda faktorn som visade sig kunna vara avgörande var larmsjuksköterskans expertkunskaper. Expertkunskaperna visades i sjuksköterskans 58 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Tabell 3. Symtom eller problem som framkom i larmsamtal om patienter som senare fick strokediagnos vid utskrivning från sjukhus. förmåga att lyssna, höra, tolka och analysera information som var viktig för bedömningen. Dessa expertkunskaper utvecklas med klinisk erfarenhet som kompletterar de medicinska kunskaperna och används i bedömning och identifiering (15). Faktorer relaterade till patient och inringare kan vi inte påverka, däremot kan faktorer som berör larmmottagare och larmsamtalets struktur påverkas. Utifrån dessa faktorer skulle identifiering av stroke i larmsamtal kunna underlättas och förbättras. Diskussion Prioritering Att ge högsta prioritet vid utlarmning av ambulans visade positiva resultat med förkortad tid i vårdkedjan, prehospitalt 13 minuter och på sjukhus 20 minuter, men också till en högre frekvens trombolysbehandlingar. Trots att det inte fanns någon signifikant skillnad i andelen strokepatienter som anlände till sjukhus inom tidsfönstret för trombolys (tre timmar då studien genomfördes, idag 4,5 h) var andelen patienter som trombolysbehandlades dubbelt så många i prioritet 1-gruppen. Prioritet 1 medförde också en förvarning från ambulans till sjukhus om ankomst med misstänkt strokepatient vilket aktiverar ett larm/strokelarm på akuten. Förvarning från ambulansen är rutin för alla prioritet 1-larm och kan ha haft betydelse för skillnaden i andelen trombolysbehandlingar för strokepatienterna med prioritet 1. Larmet på akuten innebär ett snabbspår där läkarbedömning och akuta insatser startar direkt vid patientens ankomst till akuten. Strokepersonal involveras ofta redan från akuten vid dessa larm vilket kan innebära att strokespecifik kompetens tillförs. Skillnaden i andelen trombolysbehandlade patienter kan också ha påverkats av tidigare ankomst till strokeenhet för prioritet 1-patienterna. Vanligtvis görs en ny bedömning för prioritet vid ankomst till akuten men i studien kvarstod prehospital prioritet för en högprioriterad inläggning på strokeenhet. Prioritet 1-patienterna anlände 20 minuter tidigare till strokeenhet jämfört med prioritet 2-gruppen och det var en signifikant skillnad för andelen patienter med prioritet 1 som anlände till strokeenhet inom tidsfönstret för trombolys. Trombolysbehandling beslutades och gavs på strokeenheten vid flera av sjukhusen vid tiden för studien. Att strokepatienter kommer snabbare till sjukhus med högsta prioritet för ambulans har också visats i en australiensisk studie där tid mellan larmsamtal till att ambulansen anlände till patienten minskade med 13 minuter vid utlarmning med prioritet 1 (18). Två andra studier har visat att tiden förkortas marginellt när ambulansen kör med prioritet 1. Körtid till sjukhus förkortades endast med 2.62 respektive 3.63 minuter för ambulans med blåljus och siren jämfört ambulans utan blåljus och siren i dessa studier vilket inte medförde några skillnader i möjlighet till behandling (19, 20). Vår studie visar att fler faktorer än just hastig- Aktuell avhandling Foto: Gina Sanders/fotolia heten på ambulansen har betydelse för att minska tidsfördröjning och påverka möjlighet till behandling när det gäller patienter med misstänkt stroke. Om strokepatienten identifieras från larmcentralen kan tidsfördröjning minskas redan mellan larmsamtal och utlarmning av ambulans och från ambulansens larmmottagande till ankomst till patienten. De flesta strokepatienter anländer till sjukhus med ambulans och berörs därmed av prehospital identifiering och prioritering. Effekten av prioritet 1 var störst hos patienterna som fick prioritet 1 från SOS Alarm vilket talar för vikten av tidig identifiering av stroke. Prioritet 1 från ambulansens ankomst till patienten visade ingen signifikant skillnad mellan prioritet 1 och 2 i vår studie vilket kan ha påverkats av att gruppen var för liten. Identifiering Identifiering en av stroke i larmsamtal är komplext vilket bekräftas i våra studier. SOS Alarm identifierade hälften av patienterna korrekt som stroke/TIA i HASTA studien och av de patienter som bedömdes ha positivt FAST-test fick 56 % stroke/ TIA-diagnos. Det visade sig också att nära en tredjedel av stroke/TIA-patienterna inte hade fångats upp i larmsamtalet utan identifierades först av ambulansen. FAST-symtom är vanliga vid stroke, en tidigare studie visar att 76 % av strokepatienterna på sjukhus uppvisade FAST-sym- tom (21). Att FAST-symtom är vanliga hos patienter som drabbas av stroke är dock inte detsamma som att symtom har uppfattats av inringare. Symtomen kan maskeras av t.ex. ett fall eller att patienten ter sig förvirrad eller är olik sig. Larmsamtal om stroke som utlarmades som annat än stroke presenterades övervägande med ospecifika symtom som fall eller att patienten befanns liggande i vår studie. En brittisk studie rapporterar att fall nämns inledande i 26 % av larmsamtalen gällande stroke och är presenterat som huvudproblem i 21 % av larmsamtalen (22). Fall är en vanlig orsak till vårdbehov och orsakerna kan vara många men en tidigare studie rapporterar att fall förekom i högre utstäckning i strokegruppen i jämförelse mellan patienter med icke stroke (23). Trots att talpåverkan framkom i 31 % av de larmsamtal om stroke som utlarmas som annat än stroke verkar talpåverkan inte har uppfattats som strokesymtom. Likaså beskrivs många strokepatienter med mental påverkan i larmsamtalen vilket också kan vara en beskrivning av strokespecifika symtom som t.ex. afasi. Talpåverkan, plötslig mental påverkan och fall eller liggande läge kan bero på ett flertal olika tillstånd och skulle kunna föranleda ett FAST-test för att fastställa eller avfärda misstanke om stroke högprioriterade sjukdomstillstånd som stroke. De flesta studier om identifiering av stroke beskriver identifiering utifrån symtom och olika protokoll som t.ex. FAST-testet. I larmsamtalet är det dock fler faktorer som påverkar identifiering av stroke, faktorer som vi kan påverka. Inringarens beskrivning av symtom kan påverkas genom larmsamtalets struktur och larmmottagarna. Larmmottagarens kompetens, förmåga att tolka inringarens beskrivning, leda och stödja inringare att ge mer information är faktorer som har betydelse i identifiering av stroke i larmsamtal. Konklusion Presentation av strokespecifika symtom ökar identifiering av stroke i larmsamtal. Genom larmmottagare kan information från inringare påverkas och därmed öka möjligheten att identifiera stroke. Ökad identifiering av stroke ökar möjligheten till rätt prioritering vilket i sin tur påverkar tid till vård och behandling på sjukhus. Annika Berglund Leg. sjuksköterska, med. dr. VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 59 Aktuell avhandling Referenser 1. Riks-Stroke. Stroke och TIA Rapport från Riksstroke utgiven december 2015. Riksstrokes årsrapport 2014 2015 [cited 2015]. Riksstrokes årsrapport 2014]. Available from: http://www.riksstroke.org/wp-content/uploads/ 2015/12/Strokerapport_AKUT-TIA_LR.pdf. 2. Riks-Stroke. Riks-Stroke The Swedish Stroke register: www.riks-stroke. org; 2007. Årsrapport 2007]. Available from: http://www.riks-stroke.org. 3. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004;363(9411):768-74. 4. Saver JL. Time is brain--quantified. Stroke. 2006;37(1):263-6. 5. Meretoja A, Keshtkaran M, Saver JL, Tatlisumak T, Parsons MW, Kaste M, et al. Stroke Thrombolysis: Save a Minute, Save a Day. Stroke. 2014. 6.Läkemedelsverket MPA. Läkemedelsverket 2003. 2003;14(1): [Medical Products Agency]. Available from: http://www.lakemedelsverket. se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/MonografierHumanlakemedel/Humanlakemedel-Arkiv/Actilyse-alteplas--Ny-indikation/. 7. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITSISTR): an observational study. Lancet. 2008;372(9646):1303-9. 8. Grotta JC, Hacke W. Stroke Neurologist's Perspective on the New Endovascular Trials. Stroke. 2015;46(6):1447-52. 9. Sheth SA, Jahan R, Gralla J, Pereira VM, Nogueira RG, Levy EI, et al. Time to Endovascular Reperfusion and Degree of Disability in Acute Stroke. Annals of neurology. 2015. 10.Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2013;9:Cd000197. 11.Riks-Stroke. Riks-Stroke The Swedish Stroke register www.riks-stroke. org2013 [cited 2015]. Available from: http://www.riksstroke.org/sve/ forskning-statistik-och-verksamhetsutveckling/forskning/arsrapporter/. 12.Berglund A, Svensson L, Sjostrand C, von Arbin M, von Euler M, Wahlgren N, et al. Higher prehospital priority level of stroke improves thrombolysis frequency and time to stroke unit: the Hyper Acute STroke Alarm (HASTA) study. Stroke. 2012;43(10):2666-70. 13.Berglund A, Svensson L, Wahlgren N, von Euler M. Face Arm Speech Time Test Use in the Prehospital Setting, Better in the Ambulance than in the Emergency Medical Communication Center. Cerebrovasc Dis. 2014;37(3):212-6. 14.Berglund A, von Euler M, Schenck-Gustafsson K, Castren M, Bohm K. Identification of stroke during the emergency call: a descriptive study of callers' presentation of stroke. BMJ open. 2015;5(4):e007661. 15.Berglund A, Heikkila K, Bohm K, Schenck-Gustafsson K, von Euler M. Factors facilitating or hampering nurses identification of stroke in emergency calls. Journal of advanced nursing. 2015. 16.Kothari R, Hall K, Brott T, Broderick J. Early stroke recognition: developing an out-of-hospital NIH Stroke Scale. Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine. 1997;4(10):986-90. 17.Vårdguiden. Vårdguiden Tema stroke -AKUT-testet http://www.1177.se/ Tema/Stroke/Att-fa-en-stroke/AKUT-test/2016. Available from: http:// www.1177.se/Tema/Stroke/Att-fa-en-stroke/AKUT-test/. 18.Mosley I, Nicol M, Donnan G, Patrick I, Kerr F, Dewey H. The impact of ambulance practice on acute stroke care. Stroke. 2007;38(10):2765-70. 19.Marques-Baptista A, Ohman-Strickland P, Baldino KT, Prasto M, Merlin MA. Utilization of warning lights and siren based on hospital time-critical interventions. Prehospital and disaster medicine. 2010;25(4):335-9. 20.Ho J, Casey B. Time saved with use of emergency warning lights and sirens during response to requests for emergency medical aid in an urban environment. Ann Emerg Med. 1998;32(5):585-8. 21.Kaps M, Grittner U, Jungehulsing G, Tatlisumak T, Kessler C, Schmidt R, et al. Clinical signs in young patients with stroke related to FAST: results of the sifap1 study. BMJ open. 2014;4(11):e005276. 22.Jones SP, Carter B, Ford GA, Gibson JM, Leathley MJ, McAdam JJ, et al. The identification of acute stroke: an analysis of emergency calls. Int J Stroke. 2013;8(6):408-12. 23.Leathley MJ, Jones SP, Gibson JM, Ford GA, McAdam JJ, Quinn T, et al. "Can you send an ambulance please?": a comparison of callers' requests for emergency medical dispatch in non-stroke and stroke calls. Emergency medicine journal : EMJ. 2013. Bakjourskurs för specialister i internmedicin Svensk Internmedicinsk Förening (SIM) inbjuder till bakjourskurs för specialister i internmedicin. 2-4 maj 2016, internatform, Rosersberg Slottshotell, Uppland, nära Arlanda. 2 – 4 maj Årets teman är interaktivitet, etik, beslutsfattande och medikolegala aspekter på jourarbete, mm. Det ges möjlighet till diskussioner och att diskutera knepfall. Anmälan och mer information via www.sim.nu 60 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Rosersberg Slottshotell Signerade reproduktioner av omslagsbilder till Läkarmatrikeln Gör er beställning på www.mediahuset.se eller via e-post: [email protected] eller telefon: 031-707 19 30 Doktorand Skärgårdsdoktorn Husläkare Vårdval Sjuktransport Sängläge Sjukstuga Stenbrott Sjösjukan PETER ENGBERG Fjällbackakonstnär, född 1962, som i måleri och grafik ger oss sin syn på det bohuslänska landskapet. Med sitt sinne för det karga och nakna levererar han en varm och kärleksfull, lätt karikerad tolkning av sin omgivning. Peter är en autodidakt konstnär som fick sitt genombrott i slutet av åttiotalet med sina träffsäkra miljöbilder från Bohuslän. Ö-lasarett Verksamhetsberättelse Verksamhetsberättelse för verksamhetsår 2015-04-22 – 2016-04-26 för Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin Styrelsesammansättning och möten Under verksamhetsåret har SVMs styrelse bestått av Ewa Drevenhorn, Anders Gottsäter (ordförande), Elias Johansson, Fredrik Nyström (redaktör för tidskriften Vaskulär Medicin), Jonas Spaak (sekreterare), Ingar Timberg (kassör) och Mia von Euler. Thomas Kahan har varit adjungerad till styrelsen som representant för arbetsgruppen för renal denervering, samt för kommande kongressansökningar och SPCCD databasen. Stefan Agewall har varit adjungerad till styrelsen som kontaktperson för European Society of Cardiology. Föreningens administrativa sekreterare har varit Kjerstin Ädel Malmborg vid företaget Medkonf AB. Ove K Andersson, Göteborg, och Björn Rogland, Kristianstad har varit föreningens revisorer, och valberedningen har utgjorts av Bo Carlberg, Umeå, Anders Gottsäter, Malmö, Peter Nilsson, Malmö (sammankallande) och Jan Östergren, Stockholm. Under verksamhetsåret har styrelsen haft ett konstituerande styrelsemöte 150422, styrelsemöten 151113 och 160426, samt telefonmöten 150908 och 160204. SVM hade vid årsskiftet 2015-2016 336 medlemmar jämfört med fjolårets siffra på 245. I medlemssiffran ingår både betalande medlemmar och pensionärer, för vilka medlemskapet enligt stadgarna är avgiftsfritt. Föreningen disponerar nu ett i det närmaste fullständigt elektroniskt medlemsregister. och Hemostas och Svensk Njurmedicinsk Förening fortsätter och bedöms öka tidskriftens läsvärdhet. Under 2015 har instiftats ett pris till den skribent som av läsarna bedömts ha skrivit årets bästa artikel. Till styrelsemötet 151113 inbjöds representanter från Mediahuset för diskussioner kring tidskriften i syfte att förbättra samarbetet i layout-, korrektur- och tryckningsfrågor. Härefter gjordes en gemensam insats av Mediahuset och styrelsen med brevutskick till läkemedelsföretag i syfte att stärka annonseringen i tidskriften. Under året har föreningen med hjälp av sin administrativa sekreterare även startat regelbundna utskick av ett elektroniskt nyhetsbrev till medlemmarna, med bland annat information om kurser, konferenser och intressanta medicinska nyheter inom vårt intresseområde. Nationella föreningsaktiviteter Föreningen samarbetar i utbildningsfrågor med Stiftelsen Svenska Hypertonisällskapet, samt utgör sedan 2013 en fullvärdig sektion i Svenska Läkaresällskapet. SVM representerades vid sällskapets fullmäktigemöte 150505 av Anders Gottsäter. Föreningens nationella arbetsgrupp för renal denervering (RDN) vid terapiresistent hypertension under ledning av Bert Andersson från Göteborg har utformat behandlingsprotokoll, register- och uppföljningssystem för svenska RDN-patienter. Arbetsgruppen sammanträdde i Örebro 150423 under värdskap av SVMs sekreterare, Jonas Spaak. En sammanfattning av den svenska erfarenheten av RDN är under publikation. Under 2015 har SVM även inrättat en ny ”Arbetsgrupp för omvårdnad vid kardiovaskulär prevention” under ledning av Eva Drevenhorn. Kursen ”Evidensbaserad omvårdnad vid hypertoni” för sjuksköterskor arrangerades under ledning av Eva Drevenhorn i Stockholm 20160310-11 med 25 deltagare. SVM arrangerade tillsammans med Svensk förening för allmänmedicin (SFAM) både vid Kardiovaskulära Vårmötet i Örebro 150424 och vid Läkaresällskapets Riksstämma i Stockholm 151204 ett symposium om ”Nya riktlinjer för förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärl-sjukdom”. Symposiet vid riksstämman var i förväg av SLS listat som en av ”Riksstämmans Tidskriften Vaskulär Medicin Föreningens tidskrift Vaskulär Medicin publiceras i samarbete med Mediahuset med 4 nummer årligen i en upplaga på omkring 2800 exemplar. Förutom till SVMs medlemmar distribueras den till kardiologer, endokrinologer, diabetologer, nefrologer, internmedicinare, vårdcentraler och strokeenheter. Tidskriften finns också att läsa på föreningens hemsida www.hypertoni.org Redaktör för tidskriften har under verksamhetsåret varit Fredrik Nyström. Samarbetet med Svenska Sällskapet för Trombos 62 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Jonas Spaak, Peter Nilsson, Annika Rosengren, Staffan Nilsson och Anders Gottsäter. 10 höjdpunkter” och hade lockat en mer än fullsatt föreläsningssal. På bilden ses de medverkande Jonas Spaak, Peter Nilsson, Annika Rosengren, Staffan Nilsson och Anders Gottsäter. Vid vårmötet i Örebro arrangerades i föreningens regi även ett symposium om multidisciplinär mottagningsverksamhet för multisjuka hjärtpatienter vid Danderyds Sjukhus med medverkan av Jonas Spaak. Elias Johansson och Mia von Euler har representerat föreningen i Socialstyrelsens konsensuspanel i arbetet med nationella riktlinjer för strokesjukvård och Anders Gottsäter har deltagit i Socialstyrelsens arbetsgrupp för utvärdering av screening för bukaortaaneurysm. Föreningen har nominerat Elias Johansson som representant i Läkemedelsverkets arbete med en rapport om antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer. Sekreterare Jonas Spaak har för föreningens räkning besvarat en remiss från SLS betitlad ”En värdefull vård”. Den pågående översynen av svensk specialistutbildning för läkare diskuterades vid ett möte i Stockholm 150126 där föreningen representerades av Mia von Euler och Anders Gottsäter. SVM har tillsammans med Svenska Cardiologföreningen till Socialstyrelsen tidigare lämnat förslag på kardiovaskulär medicin som en basspecialitet och angiologi/stroke en tilläggsspecialitet. Detta har emellertid inte vunnit gehör, och föreningen har som en anpassning till det för- slag som varit på remiss under 2014-2015 istället bidragit med en målbeskrivning för området hypertoni, stroke och vaskulär medicin tänkt för samtliga ST-läkare inom de internmedicinska specialiteterna. Internationella föreningsaktiviteter SVM är affilierad ”National Society” inom European Society of Hypertension (ESH), International Society of Hypertension (ISH) och World Hypertension League (WHL). Detta internationella engagemang tydliggjordes vid ESHs gemensamma kongress om hypertension och kardiovaskulär protektion i Milano 150612-15. Thomas Kahan och Anders Gottsäter representerade föreningen vid ESH representantskapsmöte i samband med kongressen, vid vilket Thomas Kahan invaldes i ESHs council. Peter Nilsson är dessutom styrelseledamot i WHL. Styrelsen har för föreningens räkning besvarat en internationell enkät från WHL avseende prevention av och kontrollprogram för arteriell hypertension. Två svenska delegater, Mattias Brunström, doktorand i Umeå och Lukas Geary, doktorand i Stockholm deltog vid ESHs Summer School i Österrike i september 2015. Tillsammans med våra nordiska systerföreningar och Steno Center arrangerade SVM en nordisk forskarutbildningskurs 151001-03 i Gentofte, Danmark med tema metabolism. I organisationskommitten representerades SVM av Thomas Kahan och Peter Nilsson, och förutom dessa två deltog som föreläsare även Anders Gottsäter. Föreningen har under året fortsatt arbeta för profilområdet vaskulär medicin som en medicinsk specialitet. Jonas Spaak har representerat föreningen i Union Européenne des Medicins Spécialistes (UEMS), med syftet att utforma en gemensam europeisk plattform för specialiteten angiologi/vaskulär medicin. SVM har i programkommitten för European Society for Vascular Medicines (ESVM) andra kongress i Rom i maj 2016 och i ESVMs styrelse representerats av Anders Gottsäter. Planerade aktiviteter Under det kommande verksamhetsåret 2016-04 – 2017-04 planeras årsmöte och symposier vid det omedelbart förestående XVIII Kardiovaskulära Vårmötet i Göteborg 150427-29. Bl.a. kommer inflammatorisk kärlsjukdom att uppmärksammas. Flera SVM-representanter finns representerade bland fördragshållarna vid den kommande ESVM-kongressen i Rom 16050810 och vid Svensk Internmedicinsk Förenings utbildningsvecka i Göteborg 16092630. Vi har även skriftligen inlämnat flera symposieämnen inför ESH-mötet i Paris 160611-14. Mer information om samtliga dessa aktiviteter kommer under 2016 att annonseras i Vaskulär Medicin. Malmö och Danderyd, mars 2016 Anders Gottsäter Jonas Spaak Medlemsinformation Vi vill gärna dela med oss av lite information till Dig som medlem i SVM. Vi är nu drygt 300 medlemmar i föreningen. Ca 78 % är läkare och 13 % är sjuksköterskor/BMA. Resterande 7-8 % är blandat, apotekare och personer från läkemedelsindustrin, samt personer där vi tyvärr inte har registrerat något yrke. Åldersmässigt varierar vi oss från nyutbildade ST-läkare och sjuksköterskor, fram till pensionärer. Vi ser det som väldigt trevligt att Du som pensionär vill kvarstå i föreningen. Ca 30 % är kvinnor. Föreningen bildades ju genom sammanslagning av Hypertonisällskapet och SFMA, Svensk förening för Medicinsk Angiologi. Det är ca 45 % av medlemmarna som härstammar från Hypertonisällskapet, ca 25 % från SFMA och resterande 30 % är nytillkomna medlemmar. Vi spänner över alla kategorier inom sjukvården, från primärvård, privata vårdgivare, små- och medelstora, upp till sjukhus på universitetsnivå med spridning över hela vårt land. Ingar Timberg Kassör VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 63 KON GRESSK ALEN D ER 2016 April 9-12 German Society Of Internal Medicine 122nd Congress 2016 (DGIM 2016) Mannheim, Tyskland http://dgim2016.de/ April 13-15 25th European Stroke Conference 2016 Venedig, Italien http://eurostroke.eu/esc-venice-2016 April 15-17 Japanese Society of Internal Medicine 113th Annual Lecture 2016 Tokyo, Japan https://www.naika.or.jp/meeting/nenji/ April 18-21 International Society of Hematology 36th World Congress 2016 Glasgow, Storbritannien http://www.ish2016.com/ April 27-29 18:e Kardiovaskulära Vårmötet Göteborg, Sverige https://www.malmokongressbyra.se/varmotet Maj 4-7 24th International Congress on Thrombosis 2016 Istanbul , Turkiet http://www.thrombosis2016.org/ Maj 5-7 MENA Nephrology Congress Dubai, Förenade Arabemiraten http://www.cvent.com/events/menanephrology-congress/event-summary14803abb772143f18634c22f5b133d79.aspx Maj 8-10 European Society for Vascular Medicine Rom, Italien www.cong-o.de/_newsletter/20150922-ESVM/ Maj 10-12 European Stroke Organization Conference 2016 Barcelona , Spanien http://esoc2016.com/ Maj 14-17 American Society of Hypertension Annual Meeting 2016 New York , USA http://www.ash-us.org/ScientificMeetings/2016-Meeting.aspx Maj 21-24 ESC Heart Failure Congress 2016 Florens, Italien http://www.escardio.org/Congresses-&-Events/ Upcoming-congresses/Heart-Failure/Heart-Failure Maj 24-Juni 2 Primary Care Update: Type 2 Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity Baltic Cruise Köpenhamn, Danmark www.continuingeducation.net/coursedescription. php?topic=Primary_Care_Update_CME_ Cruise_Conference_May_2016 64 VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 Maj 29-Juni 1 European Atherosclerosis Society 2016 Innsbruck, Österrike www.eas2016.kenes.com/ Juni 4-7 World Congress of Cardiology & Cardiovascular Health 2016 Mexico City, Mexico www.world-heart-federation.org/congress-events/world-congress-of-cardiologycardiovascular-health-2016 Besök vår hemsida www.hypertoni.org Juni 10-13 European Society for Hypertension, ESH 2016 Palais des Congrès de Paris, Paris, Frankrike www.eshonline.org/meetingsevents/annual-meeting/ Juni 30-Juli 2 Cardiovascular Prevention in Pre-Elderly and Elderly Individuals (CPPEI 2016) Bratislava, Slovakien www.cardioelderly.org/?utm_source=EVVNTcalendars&utm_medium=calendar&utm_campaign=calendars04August Anmäl adressändring Via vår hemsida www.hypertoni.org eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg, Myntgatan 14, 214 59 Malmö eller sänd uppgifterna till [email protected] Juli 2-9 NANOTEXNOLOGY 2016, Nanotechnologies & Organic Electronics Thessaloniki, Grekland http://www.nanotexnology.com/ Juli 30-Augusti 1 21st WORLD CONGRESS ON HEART DISEASE Boston, USA www.cardiologyonline.com/wchd2016/index.html Författaranvisningar September 2-3 15th European Congress of Internal Medicine 2016 Amsterdam , Nederländerna http://www.medical.theconferencewebsite.com/ conference-info/15th-european-congress-ofinternal-medicine-2016-2 Vaskulär Medicin publicerar information för medlemmar i SVM och åt andra som är intresserade av området vaskulär medicin. Redovisning av vetenskapliga data, översiktsartiklar, kongressrapporter, fallbeskrivningar liksom debattinlägg, notiser och allmän information välkomnas. Vaskulär Medicin sätts med hjälp av layoutprogrammet InDesign® för Macintosh®. För att kunna redigera effektivt önskas därför el-ektroniska filer via till exempel e-mail. Eventuella figurer och tabeller läggs i separata dokument och namnges. Ange författarnamn, titel, adress, telefonnummer så att redaktionen kan kontakta författaren vid eventuella oklarheter. Sänd manus till: Professor Fredrik Nyström, Endokrinmedicin, Universitetssjukhuset i Linköping, 581 85 Linköping September 14-17 Hypertension 2016 Scientific Sessions 2016 Orlando, USA http://my.americanheart.org/professional/Sessions/Hypertension/Hypertension-Scientific-Sessions_UCM_316905_SubHomePage.jsp [email protected] Tel. 010-103 77 49 September 24-29 Hypertension Seoul 2016 / The 26th Biennial Scientific Meeting of the International Society of Hypertension Seoul, Sydkorea www.ish2016.org Oktober 5-9 XXVII World Congress of the International Union of Angiology & 15th Annual Congress of the French Society for Vascular Medicine Lyon, Frankrike http://lyon2016.iua.sfmv.fr/fr/ Oktober 6-8 Arab Diabetes Medical Congress Doha, Qatar www.arabdiabetescongress.com/events/ arab-diabetes-medical-congress/event-summary-469210fb243f44d38744a743645233e4.aspx VASKULÄR MEDICIN – Utgivningsplan 2016 Nr Manusstopp Utgivning 1 22 februari 30 mars 2 4 maj 10 juni 3 8 september 14 oktober 4 8 november 16 december NYBEHANDLINGSPRINCIP FÖR ATT SÄNKA LDL-KOLESTEROL Kraftfull sänkning av LDL-C LDL-C sjönk med 55-75% under första veckan och effekten höll i sig över tid Full effekt efter första sprutan En dos, 140mg, injektion varannan vecka Upp till 95% av patienterna når LDL C<1,8 mmol/l NB-PS-145-0815-112787 Repatha™ (evolocumab) Rx, EF, ATC: C10AX13. 140 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna för engångsbruk. Indikation - Hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi: Repatha™ är avsett för behandling av primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller blandad dyslipidemi hos vuxna, som tilläggsbehandling till kostomläggning: i kombination med en statin eller statin i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar hos patienter som inte kan uppnå målet för LDL-C med den maximalt tolererade dosen av en statin eller, ensamt eller i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar hos patienter som är intoleranta mot statiner, eller för vilka statiner är kontraindicerade. Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 SOLNA, 08 695 11 00, www.amgen.se Indikation - Homozygot familjär hyperkolesterolemi: Repatha™ är avsett för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre, i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar. Effekten av Repatha™ på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har ännu inte fastställts. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. För fullständig information vid förskrivning samt produktresumé, Amgen juli 2015, se www.fass.se. EM P AGL I F LO ZI N Glykemisk kontroll med samtidig viktreduktion * 1 JARDIANCE® (empagliflozin) för ut överflödigt socker via njurarna1 SGLT2-hämmare för behandling av typ 2-diabetes • Signifikant sänkning av HbA1C jämfört med placebo2, 3 • Signifikant viktminskning jämfört med placebo2,4 * • En tablett, en gång om dagen1 * JARDIANCE är inte indicerat för viktminskning. Viktminskning var ett sekundärt effektmått i de kliniska studierna. Boehringer Ingelheim AB Liljeholmsstranden 3 Box 47608 117 49 Stockholm Tel 08-721 21 00 Förskrivarinformation: JARDIANCE® (empagliflozin) är en SGLT2-hämmare, Rx, (F). JARDIANCE är avsett för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2 för att förbättra glykemisk kontroll som 1. Monoterapi: När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans. 2. Kombinationsbehandling: I kombination med andra glukossänkande läkemedel, inklusive insulin, när dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll. JARDIANCE finns som tabletter i styrkorna 10 mg och 25 mg. Senaste översyn av produktresumén: 2014-12-19. För information om kontraindikationer, försiktighet, biverkningar, dosering och pris se www.fass.se. Begränsning: JARDIANCE subventioneras endast som tillägg till behandling med metformin. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. DIAB-15-71 Referenser: 1. JARDIANCE® produktresumé 14-12-19. 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208–19. 3. Häring HU, et al. Diabetes Care 2014; 37:1650–9. 4. Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:691–700.
© Copyright 2024