1. No category

Perttu Arkkila, Eero Mattila ja Veli-Jukka Anttila | KATSAUS
Ulosteensiirto Clostridium difficile
-infektion hoitona
Clostridium difficile on tärkein tunnistettu mikrobilääkehoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja.
Taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta rajuun,
jopa henkeä uhkaavaan infektioon. Ensisijaisena
hoitona on käytetty metronidatsolia. Tauti uusiutuu herkästi tavanomaisten hoitojen jälkeen,
ja tällöin annetaan vankomysiiniä. Uusia mikrobilääkehoitoja on kehitetty, mutta niihin on
liittynyt muun muassa resistenssiongelmia. Immuunihoitoa ja probiootteja on myös kokeiltu,
mutta niiden teho on osoittautunut vaatimattomaksi. Ulosteensiirtoa on jo pitkään käytetty kokeellisena hoitona uusiutuvassa C. difficile
-infektiossa. Tavoitteena on suoliston mikrobiston normalisointi, mutta tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Vasta hiljattain julkaistu
kotimainen laaja potilassarja ja satunnaistettu
tutkimus ovat vahvistaneet ulosteensiirron olevan tehokas ja turvallinen hoitomuoto toistuvan
C. difficile -infektion hoidossa.
on anaerobinen, itiöitä
muodostava grampositiivinen sauvabakteeri,
jonka kannoista osa tuottaa toksiineja. C. difficile on tärkein tunnistettu mikrobilääkehoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja. Mikä tahansa
mikrobilääke voi aiheuttaa oireisen C. difficile
-infek­tion, mutta eniten sitä esiintyy kefalo­
sporiinien, fluorokinolonien ja klindamysiinin
käytön yhteydessä. Infektion kehittymiselle
on keskeistä mikrobilääkealtistuksen lisäksi
tartunnan saaminen nielemällä vegetatiivisia C. difficile -soluja tai -itiötä. Itiöt saadaan
useimmiten kosketustartuntana pinnoilta.
Taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta
hengenvaaralliseen rajuun infektioon. Tyypilliseen C. difficile -infektioon kuuluvat vetinen,
vihertävä ripuli, vatsakivut, kuume ja tuleh-
Clostridium difficile
dusarvojen merkittävä suurentuminen. Osalle
potilaista kehittyy pseudomembranoosinen
koliitti, johon liittyy joskus myös veriripulia. Näille potilaille voi syntyä myös toksinen
megakoolon, jonka yhteydessä kuolleisuus on
huomattava.
Tauti saattaa alkaa mikrobilääkealtistuksen
jälkeen jopa vuorokausissa, mutta itämisaika
voi olla useita viikkojakin. Taudin ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmeninä
Länsi-Euroopassa (Mattila ja Anttila 2009).
Sairaus on aiempaa useam­min vaikea, ja kuolleisuus on lisääntynyt ­(Pépin ym. 2004, McFarland ym. 1999). Suomessa ilmaantuvuus ei
ole kuitenkaan enää viime vuosien aikana kasvanut merkittävästi, todennäköisesti sairaalahygienian parantumisen myötä (Kanerva ym.
2012). Terveydenhuollon ja hyvinvoinnin laitoksen tartuntatautirekisterin tilastotietokannan (www3.ktl.fi/stat/) mukaan tapauksia on
ilmoitettu vuodesta 2008 alkaen 6 301, 5 700,
4 825, 5 387 ja 5 062 vuonna 2012.
Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa on havaittu, että aikaisempaa vaikeammat tautimuodot ovat lisääntyneet erityisesti vanhuspotilaiden keskuudessa. Aiheuttajaksi on osoittautunut C. difficile -kanta (ribotyyppi 027), joka
tuottaa muihin kantoihin nähden moninkertaisen määrän toksiineja. Kanta tuottaa myös
runsaasti itiöitä, ja infektion uusiutumisen
riski on näillä potilailla tavallista suurempi.
Se aiheuttaa muita kantoja rajumman taudin­
kulun, ja lisäksi se on vastustuskykyinen kinoloniryhmän mikrobilääkkeille (www.ecdc.
europa.eu/Health_topics/Clostridium_difficile/
Articles.html).
Tavanomaiset hoidot
Sairaalahygieeniset keinot. Hoidon kaksi tavoitetta ovat potilaan parantaminen ja infek-
1671
Duodecim 2013;129:1671–9
KATSAUS
tion leviämisen estäminen. Lääkitys on vain
osa hoitoa. Käsihygienia (saippuapesu) on
paras tapa estää infektion leviämistä potilaasta
toiseen, mutta on huomioitava, että itiöt kestävät alkoholikäsihuuhteita. C. difficile -potilas
hoidetaan kosketuseristyksessä ja tavallisesti yhden hengen huoneessa tai sijoittamalla
kaksi tai useampia C. difficile -potilaita samaan
huoneeseen. Sairaaloissa ja muissa laitoksissa
desinfektioaineiden (klooripohjaiset) käytöllä
on myös suuri merkitys.
Infektion leviämisen estäminen kotona.
Pyjama, alusvaatteet ja lakanat tulee vaihtaa
riittävän usein akuutin ripulitaudin aikana,
esimerkiksi kahdesti viikossa. Pyykit voi pestä
pesukoneessa normaalin pesuohjelman mukaisesti 60 °C:n lämpötilassa. C. difficile -infektion aikana on tärkeää, että kodin pinnat
pidetään puhtaina, sillä siivouksella voidaan
vähentää pintojen bakteerimääriä. Normaalioloissa kotona ei tarvita desinfioivia siivousaineita, mutta C. difficile -infektion yhteydessä
siivousta tehostetaan väliaikaisesti käyttämällä
wc-tiloissa klooripitoista puhdistusainetta. Infektion leviämisen ehkäisyssä käsihygieniasta
huolehtiminen on tärkeää myös kotona.
Lääkehoito. Tavanomainen ja edelleen ensisijainen lääkehoito C. difficile -infektiossa on
suun kautta otettava metronidatsoli. Mikäli
tauti uusiutuu, metronidasolihoito toistetaan
tai hoidoksi annetaan vankomysiinikuuri (TAULUKKO 1). Molemmat vaikuttavat C. difficilen
lisäksi laajalti myös suoliston normaaliin mikrobistoon, heikentävät kolonisaatioresistenssiä
ja altistavat siten myös ripulin uusiutumiselle.
Uusiutumisriski näiden hoitojen jälkeen on
noin 20 % (McFarland 2009). Riski on 40 %
ensimmäisen uusiutumisen ja yli 60 % kahden jälkeen. Oireettomia ei pidä hoitaa, ja
lievä­oireisilla tauti voi rauhoittua altistavan
mikrobilääkityksen lopettamisen myötä. Metronidatsolihoito aiheuttaa INR-arvon suurentumisen varfariinihoidon aikana, ja antabusreaktion riski alkoholinkäytön yhteydessä on
20 %:n luokkaa.
Uudet lääkehoidot. Rifaksimiini on hyvin
siedetty rifamysiinijohdos, jota on alun perin
käytetty turistiripulin hoitoon. Lääke imeytyy vain vähän, eikä yhteisvaikutuksia muiden
lääkkeiden kanssa ole havaittu. Huolena rifaksimiinin käytössä on kuitenkin resistenssin kehittyminen. Annettaessa rifaksimiinia 400 mg
kolmasti vuorokaudessa kolmen viikon ajan
potilailla esiintyi vähemmän oireiden uusiutumista kuin lumelääkettä saaneilla tavanomaisen C. difficile -hoidon jälkeen (21 % vs 49 %)
(Garey ym. 2011). C. difficile -infektio uusiutui
15 %:lla rifaksimiinia ja 35 %:lla lumelääkettä
saaneista. Suomalaisen tutkimuksen perusteella toistuvaa C. difficile -infektiota sairastavista
vain 53 % parani 12 viikon seurannassa (Mattila ym. 2013). Parhaat tulokset saavutettiin
muilla kuin 027-kannoilla, joilla rifaksimiinin
MIC-arvo oli pieni. Hoito on ollut hyvin siedetty, eikä haittavaikutuksia ole esiintynyt.
Fidaksomisiini on uusi makrosyklisten
bakteerilääkkeiden ryhmään kuuluva kapeakirjoinen, lähes imeytymätön mikrobilääke.
Fidaksomisiini on bakterisidinen, ja se estää
RNA-synteesiä bakteeri-RNA:n polymeraasin kautta. C. difficilessä RNA-polymeraasi estyy 20 kertaa pienemmällä pitoisuudella kuin
Taulukko 1. Clostridium difficile -infektion hoito.
Oireeton kantaja
Ei hoitoa
Primaari-infektio
Metronidatsoli 400 mg x 3, p. o. 10 vrk
Vaikea taudinkuva Vankomysiini 125 mg x 4, p. o. 10 vrk
1672
Komplisoitunut
taudinkuva
Metronidatsoli 500 mg x 3, i. v. ja vankomysiini 125–250 mg x 4, p. o. sekä laajakirjoinen gramnegatiiviset bakteerit kattava hoito
Uusiutuminen
Metronidatsoli 400 mg x 3, p. o. 10 vrk tai vankomysiini 125 mg x 4, p. o. 10 vrk
Uusiutuminen
Vankomysiini 125 mg x 4, p. o. 1 vk ja annosta 1 tabletti/vrk viikon välein pienentäen
Uusiutuminen
Ulosteensiirto tai fidaksomisiini 200 mg x 2 10 vrk tai rifaksimiini 200 mg x 4 10 vrk
P. Arkkila ym.
Escherichia coli -entsyymi (1 μm vs 20 μm),
mikä osaltaan selittää fidaksomisiinin vaikutuksen erityisen spesifisyyden. Fidaksomisiinin on osoitettu olevan vankomysiinin veroinen C. difficile -infektion hoidossa (Loiue ym.
2011). Fidaksomisiinia saaneilla tauti uusiutui harvemmin kuin vankomysiiniä saaneilla
(15 % vs 25 %). Lääke on rekisteröity, mutta
toistaiseksi se ei ole korvattava. Yhden hoitokuurin hinta on lähes 2 000 euroa.
Immuunihoito ja muut hoidot. Immuunihoidon tarkoituksena on tukea potilaan omaa
immuuniteettia, ja sitä käytetään C. difficile
-infektioon suunnatun mikrobilääkehoidon
tukena. Nykyisin ainoa markkinoilla oleva
immuunihoidon muoto on suonensisäinen
immunoglobuliini. Tästä on julkaistu vain tapausselostuksia, ja laajempi kokemus hoidosta
puuttuu. Monoklonaalisen C. difficile -vastaaineen tehosta on nyt käynnissä kolmannen
vaiheen tutkimus, johon myös Suomi osallistuu. Aiempien tutkimuksien perusteella hoidon merkittävin etu on taudin uusiutumisen
vähentyminen (O’Horo ja Safdar 2009, Lovy
ym. 2010).
Probiooteista voi olla apua antibioottiripulin ja C. difficile -infektion ehkäisyssä, kun ne
otetaan mikrobilääkehoidonhoidon yhteydessä (Kotzampassi ja Giamarellos-Bourboulis
2012). C. difficile -infektion hoidossa pro­bioot­
tien tehosta ei ole riittävää näyttöä (Pillai ja
Nelson 2008). Eniten tutkimuksia on Saccharo­
myces boulardiista, mutta siitäkin kaivataan satunnaistettuja tutkimuksia (McFarland ym.
1994, Tung ym. 2009).
Erittäin vaikeassa ja hengenvaarallisessa
C. difficile -infektiossa, johon liittyy paralyyttinen ileus, toksinen megakoolon tai sepsis,
oikein ajoitettu paksusuolen poistoleikkaus
voi olla hengen pelastava toimenpide (Mäkelä
ym. tässä numerossa).
Ulosteensiirto uusiutuneen
taudin hoitona
C. difficile -infektio uusiutuu herkästi tavanomaisten ja uusienkin lääkehoitojen jälkeen,
mikä aiheuttaa paljon sairastavuutta ja kuormittaa terveydenhuoltoa erityisesti epidemioi-
den muodossa. Tämän vuoksi jo vuosien ajan
on yritetty löytää tavanomaisia lääke- ja muita
hoitoja tehokkaampia hoitomuotoja.
Tehokkain suoja C. difficile -infektion ehkäisyssä ja todennäköisesti myös uusiutumisen
ehkäisyssä on normaali suoliston mikrobisto.
Suolistobakteerien on jo pitkään tiedetty toimivan muiden bakteerien kolonisaatioresistenssinä. Tämä tarkoittaa sitä, että suoliston
normaali mikrobisto estää uusien, mahdollisesti patogeenisten bakteerien tarttumisen
kohteeseensa. Mikrobisto vaikuttaa merkittävästi myös immuniteetin kehittymiseen ja
siihen, miten elimistössä syntyy toleranssi
ravintoaineiden antigeenirakenteita kohtaan
(Eerola 2006, Brandt ym. 2013). Ulosteensiirron tavoitteena on suoliston mikrobiston
normalisointi, mutta tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta. Todennäköisesti kyse on
rekolonisaatiosta, joka mahdollistaa kolonisaatioresistenssin. Kyseessä saattaa olla myös
normaaliflooran suora antagonistinen vaikutus C. difficile -bakteeria kohtaan.
Ensimmäiset raportit ulosteensiirrosta on
julkaistu jo vuonna 1958 (Eiseman ym.).
Vuoteen 2011 mennessä oli julkaistu tapausselostuksia tai potilassarjoja yhteensä 124:stä
toistuvaa C. difficile -infektiota sairastavista.
Ulosteensiirron on arvioitu estävän taudin uusiutumisen 83 %:lla C. difficile -potilaista. Hiljattain on julkaistu ensimmäinen satunnaistettu tutkimus, jossa ulosteensiirtoa verrattiin
vankomysiiniin C. difficile -infektion hoidossa
(van Nood ym. 2013). Tutkimus jouduttiin
keskeyttämään ulosteensiirron ylivertaisuuden
vuoksi. Kertaalleen suoritettu ulosteensiirto
paransi 13 kaikkiaan 16:sta C. difficile -potilaasta, ja vielä kaksi henkilöä näiden lisäksi
parani uusintasiirron avulla. Vankomysiiniryhmässä neljä 13 potilaasta parani pelkällä vankomysiinillä ja kolme 13:sta parani vankomysiinin ja suolen tyhjentämisen yhdistelmällä.
Ulosteensiirron teho ja turvallisuus. Suomessa ensimmäiset ulosteensiirrot tehtiin jo
1960-luvulla pian Eisemanin tapausselostuksen jälkeen. Gastrokirurgi Niilo Härkönen
julkaisi kuvauksen onnistuneesta hoidosta
Duodecim-lehdessä 1996. Hoitoa pidettiin
kuitenkin edelleen kokeellisena.
1673
Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona
KATSAUS
Y DI N A S I AT
88 Clostridium difficile on tärkein tunnistettu mikrobilääkehoitoon liittyvän ripulin aiheuttaja.
88 Taudinkuva vaihtelee oireettomuudesta rajuun,
jopa henkeä uhkaavaan infektioon.
88 Tauti uusiutuu helposti tavanomaisten hoitojen
jälkeen.
88 Ulosteensiirto on toistuvan infektion tehokas ja
turvallinen hoito.
1674
Vuonna 2008 aloitettiin useissa suomalaisissa sairaaloissa ulosteensiirrot Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n koulutuspäivillä esitellyn hoito-ohjelman mukaisesti. Myöhemmin vuonna 2012 (Mattila ym.) julkaistiin aiempia kansainvälisiä sarjoja selvästi suurempi
potilassarja ulosteensiirron tehosta toistuvan
C. difficile -infektion hoidossa. Takautuvan tutkimuksen aineistoon kuului 70 potilasta, joille
kaikille oli tehty ulosteensiirto standardoidulla
menetelmällä. Siinä metronidatsoli- tai vankomysiinihoidon sekä tavanomaisen suoliston
tyhjennyksen jälkeen tuore siirre ruiskutettiin kolonoskopiassa paksusuolen alkuosaan.
Luovuttajina toimivat useimmiten potilaiden
lähiomaiset (61/70). Hoidon tehottomuuden
määritelmänä oli jatkuva tai uusiutuva ripuli
sekä uuden hoidon tarve.
Kaksitoista viikkoa ulosteensiirron jälkeen
94 % potilaista oli parantunut. Potilaista 34:llä
ei ollut ribotyypin 027 kantaa, ja kaikki heistä
paranivat. Vuoden seurannassa C. difficile -infektio uusiutui neljällä potilaalla. Kaksi heistä
hoidettiin toisella ulosteensiirrolla ja kaksi parani tavanomaisilla mikrobilääkkeillä.
Tutkimus osoitti ulosteensiirron olevan tehokas hoitovaihtoehto uusiutuvan C. difficilen,
myös hypervirulentin 027-kannan, aiheuttamissa infektioissa. Hoitomuotoon ei liittynyt
haittavaikutuksia, ja se oli turvallinen myös
vakavia perussairauksia potevilla.
Kansainvälisissä tutkimuksissa ulosteensiirron teho toistuvan C. difficile -infektion hoi-
P. Arkkila ym.
dossa on ollut 73–100 % (Aas ym. 2003, Garborg ym. 2010, Rohlke ym. 2010, Silverman
ym. 2010, Yoon ja Brandt 2010, Mellow ja Kanatzar 2011, Brandt ym. 2012) ja vaikutuksen
on osoitettu säilyvän ainakin 90 vuorokauden
ajan. Yhdysvaltalaisessa hoitosuosituksessa
kehotetaan kokeilemaan ulosteensiirtoa, mikäli infektio uusiutuu kolmannen kerran pienentyvällä annoksella toteutetun vankomysiinihoidon jälkeen (TAULUKKO 1) (Surawicz ym.
2013). Hoito poistaa potilaan oireet eli voimakkaan ripulin useimmilla jo kolmen vuorokauden kuluessa. Merkittäviä komplikaatioita
ei ole ilmennyt. Yhdessä potilassarjassa neljä
henkilöä sai immuunivälitteisenä pidetyn uuden sairauden (Brandt ym. 2012). Suomessa
yksi potilas on saanut muutamia päiviä kolonoskopiateitse tehdyn ulosteensiirron jälkeen
sepsiksen toimenpiteen jälkeen. Kyseessä on
harvinainen kolonoskopian komplikaatio ilman ulosteensiirtoakin. Meilahden sairaalassa
on tehty ulosteensiirto myös useille immuno­
suppressiopotilaille, kuten maksasiirteen saaneille, ja hoito on ollut tehokas ja turvallinen.
Siirrolla on hoidettu onnistuneesti myös viiden tulehduksellista suolistosairautta potevan
C. difficile -infektio.
Milloin ulosteensiirtoon?
Ulosteensiirto on aiheellinen, jos C. difficile -infektio tavanomaisesta hoidosta huolimatta uusiutuu kahdesti. Uusien lääkehoitojen käyttöä
ulosteensiirron sijasta voidaan harkita, mikäli
ulosteensiirrolle tai paksusuolen tähystykselle
katsotaan olevan vasta-aiheita. Ulosteensiirto
saattaa tulla kyseeseen jo primaari-infektion
jälkeen, mikäli taudinkulku on ollut erittäin
vaikea ja vaatinut esimerkiksi tehohoitoa.
Ulosteensiirron toteuttaminen. Siirto on
mahdollista tehdä eri tavoin, kuten ruiskuttamalla ulostetta nenä-mahaletkun tai gastroskoopin kautta tai viemällä sitä paksusuoleen
kolonoskoopin avulla tai peräruiskeella (Bak­
ken ym. 2011).
C. difficile -infektion uusiutuminen varmistetaan ulosteviljelyllä ja toksiinin määrityksellä. Tämän jälkeen potilas aloittaa uudelleen
vankomysiini- tai metronidatsolilääkityksen,
Taulukko 2. Ulostesiirteen valmistaminen.
Noin 30 g tuoretta, alle kuusi tuntia ennen siirtoa
luovutettua ulostetta sekoitetaan huoneenlämpöiseen vesijohtoveteen. Pakastettua (−80 astetta)
ulostetta käytettäessä se sulatetaan ensin huoneen
lämmössä (kestää useita tunteja), ja tämän jälkeen
valmistus tapahtuu saman periaatteen mukaisesti
kuin tuoretta ulostetta käytettäessä.
Ulosteen kiinteät osat hienonnetaan spaattelilla
tai sauvasekoittimella veteen tasaiseksi suspen­
sioksi.
Ulostesuspensiota ruiskutetaan Record-ruiskulla
100–200 ml kolonoskoopin toimenpidekanavan
kautta paksusuolen alkupäähän (umpisuoleen tai
nousevaan paksusuoleen).
Ulosteen käsittelyssä noudatetaan tavanomaista
hygieniaa, mutta potilaan hoidossa suojaudutaan
kosketuseristysohjeistuksen mukaisesti.
jonka hän lopettaa 36 tuntia ennen paksusuolen tähystystä. Paksusuoli tyhjennetään poly­
etyleeniglykolilla. Paksusuolen tähystys suoritetaan tavanomaiseen tapaan ja tutkimuksen
aikana voidaan ottaa tarvittaessa kudosnäytteet lukuun ottamatta paksusuolen alkupäätä.
Siirteenä käytetään ensisijaisesti samassa
ruokataloudessa asuvan henkilön tuoretta
ulostetta. Tämä saattaa olla eduksi erityisesti
C. difficile -infektiota ajatellen, koska on todennäköistä, että samassa perhepiirissä olevalla henkilöllä on sellainen bakteerikanta, joka
toimii kolonisaatioresistenssinä. Luovuttajana
voi olla myös sukulainen tai erikseen tutkittu
henkilö. Ulosteensiirtoja on tehty myös pakastetulla siirteellä, joka näyttää toimivan yhtä
hyvin kuin tuore uloste (Hamilton ym. 2012).
Ulostesiirteen valmistus on kuvattu TAULUKOSSA 2 ja siirtotekniikka KUVASSA.
Mikäli paksusuoli ei ole tyhjentynyt kunnolla, pyritään se tutkimuksen aikana huuhtelemaan vedellä mahdollisimman puhtaaksi. Ulosteensiirron jälkeen vältetään turhaa
suolen tyhjentämistä ja tarvittaessa käytetään
esimerkiksi loperamidia hidastamaan suolen
toimintaa. Potilas voi kotiutua ulosteensiirron
jälkeen, ellei hän muuten tarvitse sairaalahoitoa. Hoidon onnistuminen testataan ulosteviljelyllä ja toksiinimäärityksellä kuukauden
kuluttua siirrosta. Mikäli oireet uusiutuvat,
varmistetaan infektio ulostetestillä; tarvit­
taessa siirto toistetaan. Uusintasiirto kannattaa todennäköisesti suorittaa toisen luovuttajan ulosteella. Siirron jälkeen potilaalle ei
tule määrätä alun perin C. difficile -infektion
aiheut­tanutta mikrobilääkettä.
Luovuttajan testaaminen. Ulosteen luovuttajalle tehdään TAULUKOSSA 3 luetellut laboratoriokokeet. Ehdottomat ja suhteelliset vasta-aiheet ulosteen luovuttajan valinnalle on esitetty
TAULUKOSSA 4. Nämä suositukset on muokattu
Yhdysvalloissa annetuista suosituksista (Bak­
ken ym. 2011).
Ulostesiirteen saaneella potilaalla komplikaatioiden tai sairastumisen riski saattaa suurentua, jos hänellä on merkittävä immuunivasteeseen vaikuttava sairaus (esim. HIV, maksakirroosi, hiljattain tehty luuydinsiirto) taikka
jos hän saa solunsalpaajia tai immunosuppressiivista tai immunomoduloivaa (biologiset
lääkkeet) lääkitystä (Bakken ym. 2011).
Taulukko 3. Luovuttajan testaaminen.
Näyte
Mikrobi
Laboratoriotesti
Uloste
Clostridium difficile
Viljely ja toksiinin määritys, A/B
Madon munat ja parasiitit
Ulosteen parasiitit
Valomikroskopia
Seerumi
Eri ameebat, mm. Dientamoeba fragilis
Ameebavärjäys
Moniresistentit enterobakteerit esim. ESBL ja
karbapenemaasia tuottavat kannat
Moniresistentit gramnegatiiviset sauvat, viljely
Helicobacter pylori
Helikobakteerin antigeeni ulosteesta
HIV
HIV Ag/Ab
A-hepatiitti
anti-HAV, IgM ja IgG
B-hepatiitti
HBs-antigeeni C-hepatiitti
HCV-vasta-aineet
1675
Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona
KATSAUS
1676
P. Arkkila ym.
Kuva. Siirteen valmistus ja
ruiskuttaminen kolonoskoopin kautta.
Ulosteensiirron tehoa muissa suolistosairauksissa tulee tutkia ennen kuin suosituksia
voidaan antaa. Omat muutaman potilaan kokemuksemme ulosteensiirron tehosta ärtyvän
suolen oireyhtymässä ovat lupaavia (4 potilasta), mutta teho ei ole ollut yhtä hyvä kuin toistuvan C. difficile -infektion hoidossa.
Tulehduksellista suolistosairautta (IBD)
potevilla on suurentunut riski sairastua C. difficile -infektioon (Ananthakrishnan ym. 2012).
Kansainvälisten yksittäisten potilastapausten
tai sarjojen perusteella ulosteensiirron on
osoitettu olevan tehokas ja turvallinen hoito
(yhteensä 15 potilasta) IBD-potilaiden C. difficile -infektion hoitona (Aas ym. 2003, Anderson ym. 2012). Myös omat kokemuksemme
neljän potilaan onnistuneesta hoidosta viittaavat tähän. Pieniä potilassarjoja (yhteensä
25 potilasta) ulosteensiirrosta itse IBD:n hoidossa on myös julkaistu (Bennet ja Brinkman
1989, Borody ym. 1989, Vermeire ym. 2010,
Anderson ym. 2012, Grehan ym. 2012). Niiden perusteella ulosteensiirto vähentää potilaiden oireita (19/25 potilasta). Osalla potilaista IBD-lääkitys on voitu lopettaa (13/17)
ja IBD:n remissio on saavutettu joillain potilailla (15/24). Satunnaistettuja ja kontrolloitua tutkimuksia IBD-potilaista ei toistaiseksi
ole julkaistu.
Muiksi gastrointestinaalisiksi aiheiksi ulosteensiirrolle on ehdotettu kroonista ummetusta, käänteishyljintäreaktiota ja suoliston bakteeriylikasvua. Suoliston ulkopuolisista sai­
rauk­sista ja tiloista ulosteensiirtoa on ehdotettu kokeiltavaksi metaboliseen oireyhtymään,
ylipainoon, autoimmuunisairauksiin, astmaan
ja Parkinsonin tautiin. Laihojen henkilöiden
ulostetta on kokeellisesti siirretty tukeville
metabolista oireyhtymää sairastaville. Näin on
saatu aikaan insuliiniherkkyyden paranemista
(Vrieze ym. 2012).
Ulosteensiirron eli miljoonia mikrobeja sisältävän hoidon standardoiminen muun kuin
siirto-ohjelman osalta on vaikeaa. On myös
todennäköistä, että vain tietty osa ulosteesta
on hoitotuloksen kannalta tehokasta. Mikrobiston aiempaa paremmat tutkimusmenetelmät ovat avanneet mahdollisuuden selvittää
entistä tarkemmin, mitkä suoliston mikrobit
Taulukko 4. Ulosteen luovutuksen vasta-aiheet.
Ehdottomat
Taulukossa 3 luetelluissa testeissä ilmenevät infektiot tai mahdollinen altistus niille edeltävien 12
kuukauden aikana
Ulkomaanmatka turistiripulin suhteen suuren riskin alueelle edeltävien kuuden kuukauden aikana
Edeltävien kolmen kuukauden aikana saatu mikrobilääkekuuri
Riskialtis seksuaalikäyttäytyminen
Huumeiden käyttö tai lääkkeiden väärinkäyttö
Tatuoinnin hankkiminen edeltävien kuuden kuukauden aikana
Akuutti hengitystieinfektio
Tiedossa oleva Creutzfeldt–Jakobin taudin riskitekijä
Immunosuppressiivisen tai immunomoduloivan
lääkityksen käyttö (esim. kalsineuriinin estäjät,
systeeminen glukokortikoidi)
Gastrointestinaaliset sairaudet
– tulehduksellinen suolistosairaus
– ärtyvän suolen oireyhtymä
– krooninen ummetus tai ripuli
– keliakia tai muu ohutsuolen alueen merkittävä
sairaus (esim. maha-suolikanavan eosinofilia)
– sairastettu syöpä tai tiedossa oleva polypoosi
– tiedossa oleva tai sairastettu suolitukos
(inkarseraatio)
– suoliston mikrobistoon merkittävästi vaikut tavat tekijät
Hiljattain ilmennyt esim. pähkinöiden aiheuttama
allerginen reaktio
Suhteelliset
Aiemmin tehty merkittävä vatsan alueen leikkaus
(esim. lihavuusleikkaus tai suoliresektio)
Metabolinen oireyhtymä
Autoimmuunisairaus (esim. MS-tauti, sidekudossairaudet)
Atooppinen ihottuma tai systeeminen eosinofilia
Krooninen kipu- tai väsymysoireyhtymä ja fibromyalgia
Sairastettu syöpä tai solunsalpaajahoito
Ulosteensiirron saaja on nauttinut ruoka-aine­aller­
giaa aiheuttavaa ravintoainetta 5 vrk:n aikana
ennen siirtoa
ovat merkityksellisiä eri sairauksissa. Mahasuolikanavan sairauksien osalta esimerkiksi
ärtyvän suolen oireyhtymässä todennäköisesti Firmicutes- ja Bacteroidetes-sukujen (fyyla)
1677
Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona
KATSAUS
bakteerit ovat tärkeitä oireiden lievittämisessä.
Todennäköisesti tulevaisuudessa ulosteensiirto tullaan tekemään eri sairauksissa ja eri potilaille erilaisilla bakteerikannoilla.
Lopuksi
C. difficile -infektio on yleinen, ja tauti uusiutuu herkästi tavanomaisen hoidon jälkeen.
Metronidatsoli tai vankomysiini ovat edelleen
PERTTU ARKKILA, dosentti, sisätautien ja
gastroenterologian erikoislääkäri, ylilääkäri
HYKS, gastroenterologian klinikka
EERO MATTILA, LL, sisätautien ja infektiosairauksien
erikoislääkäri, osastonlääkäri
VELI-JUKKA ANTTILA, dosentti, sisätautien ja
infektiosairauksien erikoislääkäri
ensisijaiset hoidot. Uudet mikrobilääkkeet kuten rifaksimiini ja fidaksomisiini ovat tuoneet
uusia hoitovaihtoehtoja, mutta näiden käyttöön liittyy omat ongelmansa. Ulosteensiirto
on tehokas ja turvallinen hoitomuoto uusiutuvan C. difficile -infektion hoidossa, ja siitä on
tullut hyväksytty kliininen hoitomuoto uusiutuvassa taudissa. Lisää tutkimuksia tarvitaan,
jotta ulosteensiirtoa voitaisiin suositella muiden sairauksien hoidoksi. ■
Sidonnaisuudet
Perttu Arkkila: Luentopalkkio (Abbvie, Roche), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Abbott, MSD)
Eero Mattila: Luentopalkkio (Algol, Astellas), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Astellas)
Veli-Jukka Anttila: Luentopalkkio (Astellas, Leo Pharma, MSD,
Pfizer, Ratiopharma), koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella
(Astellas, MSD, Pfizer)
HYKS, infektiosairauksien klinikka
KIRJALLISUUTTA
• Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent
Clostridium difficile colitis: case series
involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric
tube. Clin Infect Dis 2003;36:580–5.
• Ananthakrishnan AN, Guzman-Perez
R, Gainer V, ym. Predictors of severe
outcomes associated with Clostridium
difficile infection in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:789−95.
• Anderson JL, Edney RJ, Whelan K.
Systematic review: faecal microbiota
transplantation in the management of
inflammatory bowel disease. Aliment
Pharmacol Ther 2012;36:503−16.
• Anttila V, Tissari P. Lisääntyneet C. difficile -ripulit aiheuttavat kustannuksia ja
kuolleisuutta. Duodecim 2008;124:2147–
8.
• Bakken JS. Fecal bacteriotherapy for
recurrent Clostridium difficile infection.
Anaerobe 2009;15:285–9.
• Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, ym.
Fecal Microbiota Transplantation Workgroup. Treating Clostridium difficile
infection with fecal microbiota transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol
2011;9:1044−9.
• Bennet JD, Brinkman M. Treatment
of ulcerative-colitis by implantation of
normal colonic flora. Lancet 1989;1:164.
• Borody TJ, George L, Andrews P, ym.
Bowel-flora alteration – a potential cure
for inflammatory bowel-disease and
1678
P. Arkkila ym.
irritable bowel syndrome. Med J Aust
1989;150:604.
• Borody TJ, Warren EF, Leis S, ym. Treatment of ulcerative colitis using fecal bacteriotherapy. J Clin Gastroenterol 2003;
37:42–7.
• Brandt LJ. American Journal of Gastroenterology Lecture: Intestinal microbiota and the role of fecal microbiota
transplant (FMT) in treatment of C. difficile infection. Am J Gastroenterol 2013;
108:177−85.
• Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M,
ym. Long-term follow-up of colonoscopic
fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am J
Gastro­enterol 2012;107:1079−87.
• Eerola E. Suolistobakteeriston yhteys
tauteihin. Duodecim 2006;122:2338−42.
• Eiseman B, Silen W, Bascom GS, ym.
Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery 1958;44:854−9.
• Garborg K, Waagsbo B, Stallemo A,
Matre J, Sundoy A. Results of faecal
donor instillation therapy for recurrent
Clostridium difficile-associated diarrhoea. Scand J Infect Dis 2010;42:857–61.
• Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN, ym.
A randomized, double-blind, placebocontrolled pilot study to assess the
ability of rifaximin to prevent recurrent
diarrhoea in patients with Clostridium
difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011;66:2850−5.
• Grehan MJ, Borody TJ, Leis SM, Camp-
bell J, Mitchell H, Wettstein A. Durable
alteration of the colonic microbiota by
the administration of donor fecal flora.
J Clin Gastroenterol 2010;44:551−61.
• Guo B, Harstall C, Louie T, Veldhuyzen
van Zanten S, Dieleman L. A.Systematic
review: faecal transplantation for the
treatment of Clostridium difficileassociated disease. Aliment Pharmacol
Ther 2012;35:865–75.
• Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Standardized
frozen preparation for transplantation
of fecal microbiota for recurrent Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 2012;107:761−7.
• Härkönen N. Uusiutuneen pseudo­
membranoottisen koliitin hoito ulosteen­
siirrolla. Duodecim 1996;112:1803−4.
• Kanerva M, Mentula S, VirolainenJulkunen A, Kärki T, Möttönen T, Lyytikäinen O; the Hospital Infection Surveillance Team. Reduction in Clostridium
difficile infections in Finland, 2008−2010.
J Hosp Infect 2012;83:127−31.
• Kotzampassi K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Probiotics for infectious diseases:
more drugs, less dietary supplementation. Int J Antimicrob Agents 2012;40:
288−96.
• Louie TJ, Miller MA, Mullane KM,
Weiss ym.; OPT-80-003 Clinical Study
Group. Fidaxomicin versus vancomycin
for Clostridium difficile infection. N Engl
J Med 2011;364:422−31.
• Lowy I, Molrine DC, Leav BA, ym.
Treatment with monoclonal antibodies
against Clostridium difficile toxins. N
Engl J Med 2010;362:197−205.
• Mattila E, Anttila VJ. Hyvä mikrobi­
politiikka ja bakteeritartuntojen estäminen ehkäisevät C. difficile -infektioita.
Suom Lääkäril 2009;64:2775−81.
• Mattila E, Anttila VJ, Broas M, ym. A
randomized, double-blind study comparing Clostridium difficile immune whey
and metronidazole for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea:
efficacy and safety data of a prematurely interrupted trial. Scand J Infect Dis
2008;40:702−8.
• Mattila E, Arkkila P, Mattila PS, Tarkka
E, Tissari P, Anttila VJ. Rifaximin in the
treatment of recurrent Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther
2013;37:122−8.
• Mattila E, Uusitalo-Seppälä R, Wuorela
M, ym. Fecal transplantation, through
colonoscopy, is effective therapy for
recurrent Clostridium difficile infection.
Gastroenterology 2012;142:490−6.
• McFarland LV. Renewed interest in
a difficult disease: Clostridium difficile
infections – epidemiology and current
treatment strategies. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:24–35.
• McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM.
Breaking the cycle: treatment strategies
for 163 cases of recurrent Clostridium
difficile disease. Am J Gastroenterol
2002;97:1769−75.
• McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, ym. A randomized placebo-con-
trolled trial of Saccharomyces boulardii
in combination with standard antibiotics
for Clostridium difficile disease. JAMA
1994;271:1913−8.
• McFarland LV, Surawicz CM, Rubin
M, Fekety R, Elmer GW, Greenberg RN.
Recurrent Clostridium difficile disease:
epidemiology and clinical characteristics. Infect Control Hosp Epidemiol
1999;1:43−50.
• Mellow MH, Kanatzar A. Colonoscopic
fecal bacteriotherapy in the treatment
of recurrent Clostridium difficile infection–results and follow-up. J Okla State
Med Assoc 2011;104:89–91.
• O’Horo J, Safdar N. The role of immunoglobulin for the treatment of Clostridium difficile infection: a systematic
review. Int J Infect Dis 2009;13:663−7.
• Pépin J, Valiquette L, Alary ME, ym.
Clostridium difficile-associated diarrhea
in a region of Quebec from 1991 to
2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ 2004;171:466−72.
• Pillai A, Nelson RL. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated
colitis in adults. The Cochrane Library
2008, Issue 3.
• Rohlke F, Surawicz CM, Stollman N.
Fecal flora reconstitution for recurrent
Clostridium difficile infection: results
and methodology. J Clin Gastroenterol
2010;44:567–70.
• Silverman MS, Davis I, Pillai DR. Success
of self-administered home fecal transplantation for chronic Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol Hepatol
2010;8:471–3.
• Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG,
ym. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium
difficile infections. Am J Gastroenterol
2013;108:478−98.
• Tung JM, Dolovich LR, Lee CH. Prevention of Clostridium difficile infection with Saccharomyces boulardii: a
systematic review. Can J Gastroenterol
2009;23:817−21.
• Tvede M, Rask-Madsen J. Bacteriotherapy for chronic relapsing Clostridium
difficile diarrhea in six patients. Lancet
1989;1:1156–60.
• van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M,
ym. Duodenal infusion of donor feces
for recurrent Clostridium difficile. N Engl
J Med 2013;368:407−15.
• Vermeire S, Joossens M, Verbeke K,
ym. Pilot study on the safety and efficacy
of faecal microbiota transplantation
in refractory Crohn’s disease. Gastro­
enterology 2012;142:S360.
• Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, ym.
Transfer of intestinal microbiota from
lean donors increases insulin sensitivity
in individuals with metabolic syndrome.
Gastroenterology 2012;143:913−6.
• Yoon SS, Brandt LJ. Treatment of refractory/recurrent C. difficile associated
disease by donated stool transplanted
via colonoscopy: a case series of 12 patients. J Clin Gastroenterol 2010;44:562–
6.
Summary
Fecal transfusion as treatment of Clostridium difficile infection
Clostridium difficile is the major identified cause of antibiotic-associated diarrhea. Metronidazole
has been applied as the first-line treatment, while vancomycin has been used in recurring cases
of the disease. Fecal transfusion has already long been applied as experimental therapy in the
treatment of recurring C. difficile infection. The aim of fecal transfusion is normalization of
the intestinal microbial flora. An only recently published extensive Finnish patient series and a
randomized study have confirmed fecal transfusion as a highly efficient and safe form of treatment
in recurrent C. difficile infection.
1679
Ulosteensiirto Clostridium difficile -infektion hoitona