Remissrunda 2 – Nationellt vårdprogram för
Remissrunda 2 – Nationellt vårdprogram för Melanom Den nationella vårdprogramgruppen för Melanom har arbetat fram en ny version av nationellt vårdprogram för melanom som inkluderar 6 bilagor. Bilagan Familjära melanom finner ni på http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/, den publicerades 2016 och är inte med vid denna remissrunda, övriga bilagor inkluderas i denna remissversion. Remissrunda 2 riktar sig till landstingens linjeorganisationer och huvudmän för kommentarer gällande organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av innehållet i vårdprogrammet. Uteblivet svar från en organisation tolkas som ett accepterande. Respektive landsting/region ansvarar för att skicka in remissynpunkter senast 2017-04-01. Skicka remissvaret till: RCC norr: RCC Stockholm Gotland: RCC syd: RCC sydöst: RCC Uppsala Örebro: RCC väst: [email protected] [email protected] och [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Under remissrunda 1 fick professionen, samt patientföreträdare möjlighet att kommentera och ge synpunkter på innehållet. Den föreliggande versionen av vårdprogrammet är reviderad med hänsyn till dessa synpunkter. På vårdprogramgruppens vägnar, Hanna Eriksson Ordförande, vårdprogramgruppen för Melanom Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Malignt melanom Nationellt vårdprogram Januari 2017 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring 2017-01-31 Inför remissrunda 2 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum sydöst. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se. Nationellt vårdprogram Hudmelanom ISBN: 978-91-87587-44-3 Januari 2017 2 Innehållsförteckning 1. Inledning................................................................................................ 8 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde ............................................. 9 1.2 Förändringar jämfört med tidigare version .................................... 9 1.3 Standardiserat vårdförlopp (SVF) ................................................ 9 1.4 Evidensgradering .................................................................... 10 1.4.1 Grad av rekommendationer ...................................................... 10 2. Mål med vårdprogrammet ...................................................................... 11 3. Bakgrund och orsaker ............................................................................ 12 4. 5. 3 3.1 Bakgrund ............................................................................... 12 3.1.1 Ålder ..................................................................................... 13 3.1.2 Lokalisation ............................................................................ 13 3.1.3 Överlevnad ............................................................................. 14 3.2 Orsaker .................................................................................. 14 3.3 Riskfaktorer för primära melanom ............................................. 14 3.3.1 Riskfaktorer för multipla primära melanom ................................. 15 3.4 Ärftlighet ................................................................................ 15 Primär- och sekundärprevention .............................................................. 17 4.1 Livsstilsfaktorer....................................................................... 17 4.2 Yttre riskfaktorer ..................................................................... 17 4.3 Primärprevention .................................................................... 17 4.4 Sekundärprevention ................................................................ 18 4.5 Screeening ............................................................................. 19 Symtom och tidig utredning .................................................................... 20 5.1 Praktiska råd vid klinisk diagnostik ............................................ 20 5.2 Symtom och kliniska fynd ........................................................ 20 5.2.1 Signaler om malignitet ............................................................. 20 5.3 Anamnes, klinisk undersökning ................................................. 21 5.3.1 Dermatoskopi ......................................................................... 21 5.4 Vid avskriven misstanke ........................................................... 22 5.5 Kliniska melanomtyper ............................................................. 22 5.5.1 Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna .............................. 22 5.6 Ingång till SVF ........................................................................ 22 5.6.1 Välgrundad misstanke – kriterier för start av utredning enligt SVF .............................................................................. 22 6. 7. 4 5.7 Utredning av misstänkt melanom med eller utan start av SVF ....................................................................................... 23 5.8 Diagnostik och behandling av melanom hos gravida och barn ...................................................................................... 23 5.8.1 Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och p-piller) .......................................................... 23 5.9 Behandling av metastatiskt melanom hos gravida ....................... 24 5.9.1 Melanom hos barn ................................................................... 25 5.9.2 Behandling och överlevnad ....................................................... 26 5.10 Diagnostik och handläggning av övriga melanom ........................ 27 5.10.1 Mukosala melanom .................................................................. 27 5.10.2 Melanom med okänd primärtumör ............................................. 27 5.10.3 Ögonmelanom ........................................................................ 28 Diagnostik ............................................................................................ 29 6.1 Utredning enligt SVF ................................................................ 29 6.2 Excision av pigmenterade hudförändringar ................................. 29 6.2.1 Diagnostisk excision ................................................................ 29 6.2.2 Biopsier ................................................................................. 29 6.3 Remissuppgifter vid primär utredning av melanom ...................... 30 6.3.1 Råd vid praktisk diagnostik ....................................................... 30 6.4 Diagnosbesked ....................................................................... 31 Kategorisering av tumören ..................................................................... 33 7.1 Patologins roll i den diagnostiska processen ................................ 33 7.2 Anvisningar för provtagarens hantering av provet ....................... 34 7.2.1 Generella anvisningar .............................................................. 34 7.2.2 Hudpreparat ........................................................................... 34 7.2.3 Sentinel node (portvaktskörtel/SN) ........................................... 34 7.3 Anamnestisk remissinformation ................................................ 35 7.4 Klassificering av tumören ......................................................... 36 7.4.1 Primärt melanom .................................................................... 36 7.4.2 Utvidgad excision .................................................................... 36 7.4.3 Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB) ........................ 37 7.4.4 Terapeutisk lymfkörtelutrymning ............................................... 37 7.4.5 Mutationsanalys ...................................................................... 37 7.4.6 TNM-klassifikation och stadieindelning ....................................... 37 7.4.7 Dysplastiskt nevus .................................................................. 41 8. Multidisciplinär konferens (MDK) ............................................................. 42 9. Kirurgisk behandling .............................................................................. 44 9.1 Primär kirurgisk behandling ...................................................... 44 9.2 Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB) ........................ 46 9.3 Lymfkörtelutrymning ............................................................... 48 9.3.1 Fjärrmetastasering .................................................................. 49 9.3.2 Inguinal lymfkörtelutrymning .................................................... 49 9.3.3 Axillutrymning ........................................................................ 50 9.3.4 Utrymning i huvudhalsområdet ................................................. 50 9.4 Kirurgi vid lokoregionalt återfall ................................................ 51 9.4.1 Återfall i det primära ärrområdet ............................................... 52 9.4.2 Satellitmetastaser och in-transit-metastaser ............................... 52 9.4.3 Isolerad hyperterm perfusion (isolated limb perfusion, ILP) och isolerad hyperterm infusion (isolated limb infusion, ILI) .......................................................................... 53 9.5 Omvårdnad och rehabilitering efter kirurgi ................................. 53 9.5.1 Kirurgi med hudtransplantat ..................................................... 53 9.5.2 Lymfödem .............................................................................. 54 10. Systemisk onkologisk behandling ............................................................ 55 10.1 Adjuvant /postoperativ systemisk behandling ............................. 55 10.1.1 Adjuvant interferonterapi ......................................................... 55 10.1.2 Övrig adjuvant immunterapi ..................................................... 56 10.1.3 Adjuvant behandling med kinashämmare ................................... 56 10.1.4 Adjuvant cytostatikabehandling................................................. 57 10.2 Systemisk behandling vid spridd, icke operabel sjukom................ 57 10.2.1 Immunterapi .......................................................................... 58 10.2.2 Perorala signalhämmare ........................................................... 62 10.2.3 Cytostatikabehandling ............................................................. 63 10.2.4 Möjliga framtida behandlingar ................................................... 65 11. Strålbehandling ..................................................................................... 67 5 11.1 Adjuvant/postoperativ strålbehandling ....................................... 67 11.2 Palliativ strålbehandling ........................................................... 68 11.2.1 Strålbehandling med konkomitant systemisk behandling .............. 68 11.3 Behandling av hjärnmetastaser ................................................. 70 11.4 Omvårdnad och rehabilitering efter systemisk behandling eller strålbehandling ................................................ 71 12. Palliativ vård och insatser ....................................................................... 73 13. Omvårdnad och rehabilitering ................................................................. 74 13.1 Psykosociala aspekter vid melanom ........................................... 74 13.2 Lagstöd .................................................................................. 75 13.3 Kontaktsjuksköterska .............................................................. 75 13.4 Min vårdplan........................................................................... 75 13.5 Aktiva överlämningar ............................................................... 75 13.6 Fortlöpande cancerrehabilitering ............................................... 76 13.6.1 Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående ............................................................................. 76 13.6.2 Grundläggande och specialiserad rehabilitering ........................... 76 14. Egenvård .............................................................................................. 77 14.1 Kontrollera huden.................................................................... 77 14.2 Att hitta nya melanom snabbt ................................................... 77 14.3 Nationella riktlinjer .................................................................. 78 14.4 Rökning ................................................................................. 78 14.5 Alkohol .................................................................................. 78 14.6 Komplementär och alternativ medicin ........................................ 78 14.7 Fysisk aktivitet........................................................................ 78 15. Uppföljning ........................................................................................... 79 15.1 Riskfaktorer för uppkomst av melanom ...................................... 81 15.2 Risk för lokoregionala och generella återfall ................................ 82 15.3 Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med risk för lokoregionala återfall .................................................... 82 15.3.1 Uppföljning (oavsett riskkategori) ............................................. 82 15.3.2 Undersökning ......................................................................... 83 15.3.3 Riskbedömning ....................................................................... 83 15.3.4 Information ............................................................................ 83 16. Underlag för nivåstrukturering ................................................................ 84 17. Kvalitetsregister .................................................................................... 85 17.1 Kvalitetsindikatorer och målnivåer ............................................. 85 18. Referenser ............................................................................................ 87 19. Vårdprogramgruppen ............................................................................ 106 6 19.1 Vårdprogramgruppens sammansättning .................................... 106 19.2 Vårdprogramgruppens medlemmar .......................................... 106 19.2.1 Nationella vårdprogramgruppen för melanom ............................ 106 7 19.3 Adjungerade författare ............................................................ 107 19.4 Jäv och andra bindningar ........................................................ 108 19.5 Vårdprogrammets förankring ................................................... 109 1. INLEDNING I Sverige diagnosticeras cirka 4000 invasiva maligna melanom (melanom) i huden årligen och nästan lika många förstadier till sjukdomen. En liten andel av patienterna har melanom med okänd primärtumör eller melanom lokaliserade till slemhinnorna eller ögat. Varje år avlider över 500 patienter av melanom i Sverige. Melanompatienterna handläggs initialt ofta inom öppenvården. Uppföljning även vid lokaliserad sjukdom, större kirurgi inklusive portvaktskörtelkirurgi liksom utredning och behandling av avancerad sjukdom sker inom specialistsjukvården vanligen vid de större sjukhusen i Sverige. Tidig upptäckt och kirurgiskt borttagande av melanom är fortfarande avgörande för prognosen i sjukdomen. Vid misstanke eller stark (välgrundad) misstanke om melanom ska utredning ske med diagnostisk excision, teledermatoskopisk konsultation eller remiss till hudspecialist. För hudmelanom finns även ett standardiserat vårdförlopp (SVF) framtaget, som gäller från och med maj 2016 och avser välgrundad misstanke. Den histopatologiska bedömningen vid melanom är många gånger komplicerad, avgörande för korrekt handläggning och prognos samt omfattar allt oftare molekylär patologi. I januari 2017 publicerades en uppdaterad stadieindelning för melanom som planeras att implementeras från och med januari 2018 i Sverige. Utvecklingen av nya terapier, som inkluderar målsökande läkemedel och immun check-point hämmare, har gått mycket snabbt för melanom och har markant förlängt tiden till återfall och förbättrat överlevnaden vid metastaserad sjukdom. Durationen av behandlingssvaret varierar dock mellan patienterna och det saknas fortfarande behandlingsprediktiva markörer. Detta vårdprogram syftar till att ge nationella riktlinjer för diagnostik, utredning, behandling och uppföljning av patienter med alla typer av melanom oavsett ålder. Vårdprogrammet beskriver i första hand godkända och beprövade behandlingar. Information om pågående kliniska prövningar finns nu på RCCs hemsida:http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/ Målgruppen för vårdprogrammet är de läkare som har hand om och behandlar melanompatienter i olika skeden av sjukdomen, de sjuksköterskor och paramedicinare som vårdar dessa patienter, samt de patologer, röntgenologer/nuklearmedicinare och kliniska genetiker som är involverade i utredningen av melanom. 8 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Vårdprogrammet omfattar alla patienter med melanom i olika skeden av sjukdomen och omfattar melanom i huden, ögat och slemhinnor (så kallade mukosala melanom). Vårdprogrammet innehåller också rekommendationer avseende handläggningen vid sjukdom hos gravida och barn < 8 år. 1.2 Förändringar jämfört med tidigare version Den tidigare versionen av vårdprogrammet från 2013 uppdaterades 2014. I 2016 års vårdprogram har följande tillkommit: • Utökade avsnitt som avser handläggning av melanom i huvudhalsregionen, utredning och behandling av mukosala melanom, melanom med okänd primärtumör, samt handläggning av lokaliserad och avancerad sjukdom vid graviditet och hos barn. • Vårdprogrammet omfattar nu hänvisningar till SVF för hudmelanom och en beskrivning av skillnaden mellan handläggning utanför respektive inom SVF. http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hudoch-ogon/vardforlopp-hud/ • Gemensamt kapitel för kirurgi vid både primär och avancerad sjukdom. • Kapitlet för onkologisk behandling är uppdaterat bl.a. avseende rekommendationer både adjuvant och vid spridd, icke-operabel sjukdom om målsökande läkemedel, immun-checkpoint-hämmare, samt strålbehandling Nya bilagor har tillkommit: Handläggning av familjära melanom samt KVAST-dokumentet om melanompatologi. • Uppdaterade bilagor: Ögonmelanom, Mukosala melanom, Melanom hos äldre och bildbilagan Melanom – kliniska fall med dermatoskopi. • Kortversionen av vårdprogrammet och patientinformatinen efter kirurgi har tagits bort. 1.3 Standardiserat vårdförlopp (SVF) För hudmelanom finns ett SVF framtaget, som gäller från och med maj 2016. Det finns ingen konflikt mellan innehållet i vårdprogrammet och SVF. Vårdförloppet beskriver vad som ska göras medan vårdprogrammet utvecklar hur, samt vilken evidensgrund som finns för åtgärderna i det standardiserade vårdförloppet. SVF finns delvis integrerat med texten i vårdprogrammet men kan också laddas ned i sin helhet från RCC:s webbplats: http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardforlopp-hud/ 9 SVF uppdateras regelbundet för att överensstämma med riktlinjerna i det Nationella vårdprogrammet för malignt melanom. 1.4 Evidensgradering Vid arbetet med vårdprogrammet har Australiensiska och Nya Zeeländska (ANZ:s) riktlinjer använts som förebild (1). Vårdprogramgruppen har tidigare fått tillstånd att använda dessa och har även jämfört med andra system. Riktlinjer från Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) har inte använts då dessa framför allt är anpassade till interventionsstudier. Evidensnivåerna beskrivs i detalj i ANZ:s riktlinjer och skiljer sig åt beroende på frågeställningarna (intervention, diagnos, prognos, etiologi och screening). En förenklad nivågradering beskrivs nedan. • Nivå I En systematisk genomgång av nivå II-studier. • Nivå II Randomiserade kontrollerade studier eller prospektiva kohortstudier. • Nivå III Alltifrån pseudorandomiserade studier till fall-kontroll, historiska kontroller och retrospektiva kohortstudier. • Nivå IV Serier av fall eller kohortstudier av patienter i olika sjukdomsstadier. Rekommendationerna har sedan graderats från grad A till D utifrån graden av evidens 1.4.1 • • • • Grad av rekommendationer A. Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna. B. Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna för de flesta fallen. C. Det finns ett visst stöd för rekommendationerna men uppmärksamhet och medvetenhet om detta bör iakttas vid dess tillämpningar. D. Det finns svagt stöd och rekommendationerna måste användas med försiktighet och omdöme (2-6). Vissa rekommendationer måste dock göras utan tydligt vetenskapligt underlag då det saknas studier som direkt tar upp frågeställningen. Vi har då utgått från indirekta resultat i publicerade studier och från vår samlade erfarenhet. 10 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Målsättningen med vårdprogrammet är att bidra till en internationellt sett högklassig och nationellt likvärdig handläggning av patienter med melanom som följer intentionerna i det tidigare vårdprogrammet från 2013. Vidare syftar det till att införliva nya rutiner och behandlingar i vården av melanompatienter och därmed successivt förbättra behandlingsresultat, överlevnad och livskvalitet. Vårdprogrammet ska ytterst stödja god vård som är kunskapsbaserad, säker, patientfokuserad, effektiv och som ges i rimlig tid. Vårdprogrammet har kontinuerligt uppdaterats, speciellt inom de områden där utvecklingen har varit snabbast och är tydligast för onkologisk systemisk behandling vid metastaserat melanom. En fortlöpande uppdatering, speciellt inom området onkologisk systemisk behandling, är en grundförutsättning för att vårdprogrammet ska reflektera moderna och evidensbaserade behandlingar som ska komma patienterna likvärdigt till del. Vårdprogrammets riktlinjer är att betrakta som rekommendationer och utgör inte föreskrifter. Ytterst får man förutsätta att behandlande läkare känner till riktlinjerna, men att beslut om behandling sker i samråd med den enskilda patienten. 11 3. BAKGRUND OCH ORSAKER 3.1 Bakgrund I Europa tillhör Sverige de länder som har högst insjuknande i melanom i huden (7). I Norden är insjuknandet högst i Danmark, Norge och Sverige medan det är betydligt lägre på Island och i Finland (8). Melanom är den sjätte vanligast förekommande cancersjukdomen för män och den femte vanligaste för kvinnor (9). Under år 2014 registrerades 1 813 kvinnor med totalt 1 840 melanom i cancerregistret. 1 855 män registrerades med totalt 1 912 melanom. Dessutom registrerades totalt 3 212 (1 639 för män, 1 573 för kvinnor) in situ-tumörer till cancerregistret. Den åldersjusterade incidensen var 39,7/100 000 hos män samt 35,3/100 000 hos kvinnor (9). Trenden för de 10 senaste åren baserad på den åldersstandardiserade incidensen är 5,3 % per år för kvinnor och 5 % per år för män. Dödligheten har under det sista decenniet legat relativt oförändrad runt 5 % (10). Figur 1. Åldersstandardiserad incidens och dödlighet per 100 000 för melanom uppdelat på kön, 1990–2014 (11). Insjuknandet varierar över tid och med latitud och är nästan dubbelt så hög i södra Sverige. Den intresserade läsaren kan göra likartade ”cancerkartor” som de nedan, genom att använda länken: http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic (12). 12 Figur 2. Kartor över incidens för melanom uppdelat på män och kvinnor. 3.1.1 Ålder Medianåldern för melanomdiagnos år 2015 var 63,5 år hos kvinnor och 68 år hos män (11). Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har högre insjuknandeålder. Förekomsten av melanom är ovanlig i barnaåren och i puberteten, och ökar därefter med stigande ålder. Figur 3. Ålderspecifik och åldersstandardiserad incidens för melanom 1990–2014 (11). Män 160 Kvinnor 120 80 40 85+ 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 10-14 5-9 0-4 0 15-19 Åldersstandardiserad incidens per 100000 200 Åldersgrupp 3.1.2 Lokalisation Lokalisationen av melanom varierar mellan könen (11, 13). Den dominerande lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter, medan bålen är den vanligaste lokalisationen hos män. 13 3.1.3 Överlevnad Överlevnaden vid melanom är relaterad till ett flertal både kliniska och tumörrelaterade histopatologiska prognostiska faktorer såsom kön, ålder, mikroskopisk tumörtjocklek enligt Breslow, förekomst av ulceration och mitoser i tumören (14-16). TNM-klassifikation och stadieindelning baseras på American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2009 (17). Ett statistiskt prognosinstrument har utarbetats. Instrumentet ger individuella riskprofiler för patienter med melanom. Beräkningen kan göras manuellt online genom att välja olika riskfaktorer. Instrumentet resulterar i uppskattad melanomspecifik överlevnad för 1, 5 och 10 år (18). 3.2 Orsaker Melanom i huden utvecklas genom malign transformation av melanocyter i överhudens basala cellager. Benigna nevi kan således ses som markörer för melanomrisk – men utgör i de allra flesta fall inga prekursorlesioner, det vill säga, förstadier som utvecklas till hudmelanom (19, 20). Bakomliggande faktorer kan vara genetiska och yttre riskfaktorer. Dessa melanom innehåller en stor mängd mutationer, framför allt i melanom som har uppkommit i solbelyst hud (21). Det stora antalet mutationer leder till att många av cellernas signalvägar kan aktiveras i melanomtumörer (22). Flera typer av genmutationer är vanligt förekommande, till exempel aktiverande mutationer i gener som BRAF och NRAS och inaktivering eller förlust av tumörsuppressorgener som CDKN2A och PTEN. Av speciellt intresse är BRAFV600-mutationer som är de vanligaste kända mutationerna i melanomtumörer (23), och förekomst av BRAFV600 i tumörvävnad är en förutsättning för svar på behandling med BRAF-hämmare (24, 25). 3.3 Riskfaktorer för primära melanom Individens risk för melanom påverkas av både genetiska och externa faktorer som exempelvis solvanor (26-28). Tidig upptäckt av melanom kan förbättras av att läkare är medvetna om vilka högriskgrupperna är och att dessa individer informeras om sin risk. Värdet av diagnostiska och förebyggande insatser är störst vid stor absolut risk, främst hos äldre individer samt hos yngre och medelålders högriskindivider med en relativ risk minst 5–10 gånger högre än hos normalbefolkningen. Riskfaktorerna vägs samman i en övergripande riskbedömning. Vissa genetiska faktorer bidrar självständigt med hög risk, till skillnad från mera välkända (solbrännskada, röd hårfärg) som är relativt svaga (fördubblad relativ risk) www.cancer.org.au (29). 14 Tabell 1. Riskfaktorer och riskökning. Riskfaktor Riskökning x gånger Förekomst av melanom hos förstagradssläkting (utan bekräftad ärftlighet CDKN2A) 2 x för varje förstagradssläkting. Särskilt om dessa är unga eller har haft multipla melanom. Individer inom bekräftade melanomfamiljer (CDKN2A+) Kraftigt ökad risk (> 60 x riskökning) Genetiska test rekommenderas, se bilagan Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom Tidigare melanom > 10, störst risk de första 1–2 åren. Melanocytära nevi 4 x vid ≥ 3 stora nevi (> 5 mm) Ökar linjärt med antalet naevi, 3–5 x vid > 50–100 nevi. Tidigare annan hudcancer 4x Ljust hår och ljus hudfärg, ljus pigmenteringstyp och fräknar 2x Skattad hög solexponering 1,5–2 x 3.3.1 Riskfaktorer för multipla primära melanom Riskfaktorer för att få ytterligare melanom (multipla primära melanom) sammanfaller till stor del med riskfaktorerna för att få ett första melanom (26, 30). De mest studerade och användbara riskfaktorerna för multipla melanom är melanomärftlighet, förekomst av många särskilt dysplastiska nevi och hos äldre uttalad solskada, aktiniska keratoser samt anamnes på skivepitelcancer eller basalcellscancer. 3.4 Ärftlighet Ärftlighet för melanom i huden förekommer hos 5–10 % av melanomfallen (31). I Sverige har cirka 10 % av alla familjer med konstaterad melanomärftlighet mutationer i tumörsuppressorgenen CDKN2A, som ger ökad risk även för bukspottkörtelcancer och för en del andra cancerformer (32). Den genetiska orsaken för melanomärftlighet är okänd ide flesta familjer där ingenCDKN2A-mutation har identifierats (33). 15 Kriterier för familjära melanom 1. Familj med melanom i huden (invasiva eller in situ) hos minst två sinsemellan förstagradssläktingar* där minst en diagnostiserats före 55 års ålder 2. Familj eller individ med tre eller fler melanom i huden (invasiva eller in situ) i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara första-*, andra- ** eller tredjegradssläktingar***. 3. Familj eller individ med melanom i huden (invasiva eller in situ) i kombination med bukspottskörtelcancer (adenocarcinom) (tre eller fler diagnoser krävs) i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara första-*, andra-** eller tredjegradssläktingar**. * Förstagradssläktingar: Biologiska föräldrar, syskon eller barn till indexpersonen ** Andragradssläktingar: Biologiska mor/farföräldrar, föräldrars syskon, syskonbarn och barnbarn till indexpersonen. *** Tredjegradssläktingar: Biologiska kusiner. I bilagan ”Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom” finns ytterligare fördjupning om melanomärftlighet och bakomliggande genetik, rekommendationer för familjeutredning och genetisk testning samt vidare om uppföljning och screening av melanomfamiljer. 16 4. PRIMÄR- OCH SEKUNDÄRPREVENTION 4.1 Livsstilsfaktorer Alla verksamheter inom hälso- och sjukvården bör kunna hantera frågor som gäller levnadsvanor. Arbetet bör bygga på Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder för levnadsvanor (34-36). 4.2 Yttre riskfaktorer Det råder i dag enighet om att ultraviolett (UV) strålning är den viktigaste omgivningsfaktorn involverad i uppkomst av melanom i huden (27). Solstrålning är den dominerande UV-källan. UV-strålning från både solen och solarier har klassats som ett omgivningskarcinogen av WHO. Expositionen samverkar med kända fenotypiska riskfaktorer som hudtyp, hårfärg, ögonfärg och antalet nevi. Även en genetisk predisposition har betydelse (37). De cellulära och biologiska effekterna av både UVA- och UVB-strålning som bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skador och mutationer, cellulär tillväxtstimulering, stört immunsystemet och inflammation. Det är inte ännu kartlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika effekter av UV-strålningen är för den slutliga melanomuppkomsten. Moderna försök i modellsystem talar för att UVA har en större betydelse för melanom än man tidigare antagit (28). UV-strålningen är involverad i uppkomsten av majoriteten av melanom i huden, medan orsakssambandet saknas när det gäller slemhinnemelanom och är oklart för uveala melanom. 4.3 Primärprevention Evidens och Rekommendationer Individuellt anpassade solskyddsråd kan ges baserade på Strålsäkerhetsmyndighetens råd. Evidensgrad II Grad B Användning av solarier i kosmetiskt syfte bör avrådas, särskilt för individer under 18 år. Evidensgradering II Grad C D-vitaminfrågan bör inte påverka strävan efter att minska UV-exponeringen i befolkningen. Solexponering under uppväxten tycks utgöra en särskild risk för melanomutveckling(38). Solexponering i barndomen är dessutom relaterad till 17 utvecklingen av melanocytära nevi, där ett stort antal nevi är en riskfaktor för melanom (39). Ett flertal studier visar att svenskar solar mycket med avsikt att bli bruna. En internationell studie visar dessutom att svenskar solar mer och har ett mer solbrunt skönhetsideal än andra nationaliteter (40). Svenskar skyddar sig även i mindre utsträckning och bränner sig mer i solen än andra nationaliteter (41). Det finns därför all anledning att påverka människors solvanor så att de beter sig på ett mindre riskabelt sätt. Strålsäkerhetsmyndigheten har ansvar för UV-prevention i Sverige. Solråd ges på deras webbplats, http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/start/Sol-ochsolarier/ (42). Solarieanvändning (10 gånger per år) ger en kraftig riskökning för melanom, speciellt hos unga kvinnor (43). Från och med juli 2017 föreslås åldersgräns (18 år) för solarieanvändande i Sverige. Rådgivning för att minska UV-exponering bör ge information om risker, såsom tidpunkt på dagen, tid i solen, kläder som skydd, att undvika brännskador, solarieanvändning samt användning av (44, 45) solskyddsmedel. Strålsäkerhetsmyndigheten avråder i synnerhet personer under 18 år, personer med ljus och känslig hud och personer som har många eller stora födelsemärken att sola solarium. Åtgärder för att minska UV-exponering är av särskilt stor betydelse för genetiskt predisponerade individer. UV-index är ett mått på hur stark solens UV-strålning är. Ju högre värde, desto starkare strålning. SMHI ger en UV-indexprognos för hela landet. 4.4 Sekundärprevention Evidens och rekommendationer • Möjligheter bör ges att få misstänkta hudförändringar undersökta. Evidensnivå: III • Rekommendationsgrad A Högriskgrupper bör undervisas i självundersökning. Evidensnivå: III Rekommendationsgrad: B Tidig upptäckt av melanom är avgörande för överlevnaden i sjukdomen (46). Det är därför av största betydelse att individerna är uppmärksamma på hudförändringar och söker medicinsk bedömning av dessa i ett tidigt skede. God tillgänglighet i sjukvården är viktig för att underlätta för de patienter som vill söka för en misstänkt hudförändring. Se även avsnitten 5.6 och 5.7 om SVF. 18 4.5 Screeening Det finns i dagsläget inte underlag för populationsbaserad screening av hudcancer inklusive melanom i huden i hela befolkningen. Det pågår inte några studier med denna frågeställning i Sverige för närvarande. För hudundersökning och uppföljning vid familjära melanom, se Bilaga ”Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom”. 19 5. SYMTOM OCH TIDIG UTREDNING Evidens och rekommendationer Riskfaktorerna för melanom är mestadels väl karaktäriserade i populationsbaserade studier och kan användas för att bedöma den framtida risken att utveckla melanom. Evidensnivå I 5.1 Rekommendationsgrad B Praktiska råd vid klinisk diagnostik En omsorgsfull anamnes är mycket betydelsefull för att kunna värdera misstanken om melanom, speciellt för melanom som saknar utmärkande egenskaper för melanom eller har ett ovanligt utseende. Patienter som bedöms ha ökad risk för melanom bör uppmuntras att regelbundet undersöka hela sin hud med hjälp av spegel eller en närstående och undervisas om vilka förändringar som kan förekomma vid tidig melanomutveckling. 5.2 Symtom och kliniska fynd 5.2.1 Signaler om malignitet Förändring (oftast pigmenterad lesion) • Nytillkommen. • Ökad storlek. • Förändrad färg. • Förändrad form. Symtom • Klåda, irritationskänsla eller annan förnimmelse, bestående eller återkommande i enskild lesion. • Krusta, fjällning, rodnad, sårbildning/ulceration, blödning. Tidig upptäckt har stor betydelse för att minska dödligheten i melanom. I tre fall av fyra upptäcker patienten själv eller en närstående melanomet och i många fall sker det vid läkarbesök inom primärvården (47). Hälften av alla diagnostiska excisioner utförs av primärvårdsläkare. När en läkare, oavsett specialitet, upptäcker melanomen är de tunnare än om patienten själv upptäckt dem (48). I en internationell genomgång hade 20–33 % av alla patienter med melanom vid ett tidigare tillfälle sökt läkare för samma förändring, vilket antyder att den primära diagnostiken kan förbättras (49). 20 Patienter bör därför uppmanas till att söka åter om en lesion fortsätter att ge symtom eller förändras, eftersom malign lesion i tidigt skede kan vara svår att diagnostisera. 5.3 Anamnes, klinisk undersökning Anamnestiska uppgifter om förändringar och symtom är mycket viktiga och kan vara vägledande för utredning av även till synes ospecifika lesioner och omfattar vilka förändringar som har uppträtt i en pigmenterad hudlesion, symtom från denna och händelseförloppet i tiden (50). Avvikelser i en lesions utseende, jämfört med normala och patientens övriga nevi, ska leda till vidare utredning (remiss till hudläkare, teledermatoskopi alternativt diagnostisk excision). Hela huden och alla patientens pigmentlesioner ska undersökas i god belysning. Undersökningen utförs bäst med patienten liggande på brits och avklädd till underkläderna. 5.3.1 Dermatoskopi Evidens och rekommendationer • Dermatoskopi rekommenderas för läkare som ofta undersöker patienter med pigmenterade hudförändringar. Evidensnivå I • Rekommendationsgrad A Digitalfotografering av hudförändringar (helkropps- och dermatoskopibilder) med dermatoskop och uppföljning av förändringarna över tid (år) kan fungera som tillägg till klinisk bedömning och undersökning hos högrisk-individer och patienter med många och stora (> 5 mm) nevi. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B Med dermatoskopi förbättras diagnostiken ytterligare för tränade användare. Dermatoskopi utnyttjar luppförstoring med polariserat ljus alternativt immersionsgel och förbättrar möjligheten att se diagnostiska kännetecken hos pigmenterade hudförändringar, som inte kan ses med blotta ögat (51-53). Sekventiell digital dermatoskopi kan användas för kort- eller långsiktig monitorering/uppföljning av en hudspecialist. Kortsiktig monitorering (intervall på 1,5–4,5 månader, vanligen 3 månader) används för att följa misstänkta melanocytära lesioner. Långsiktig monitorering (intervall på 6–12 månader) används vid kontroll av högriskindivider (54-57). 21 5.4 Vid avskriven misstanke Innan misstanken avskrivs ska patienten erbjudas en fullständig hudundersökning för att man inte ska missa melanom på andra hudområden än det patienten söker för. Studier har visat att 30 % av de melanom som diagnostiseras påträffats på en annan del av huden än den lesion patienten söker för (58). 5.5 Kliniska melanomtyper Den klassificering av de olika undergrupperna av melanom som förordas av WHO och som används i dag föreslogs ursprungligen av Wallace Clark (59) och utgår från särskiljande kliniska, histopatologiska och epidemiologiska kännetecken och associationer till speciella lokaler i huden. Melanomen klassificeras som superficiellt spridande melanom (SSM), nodulära melanom (NM), lentigo maligna melanom (LMM) och akrala lentiginösa melanom (ALM) (60). Dessutom har spitzoida melanom, nevoida melanom, desmoplastiska melanom och andra ovanliga melanomtyper tillkommit. Melanomtyp har framför allt ett värde för beskrivningen av kliniskt förlopp och utseende men har i sig ingen prognostisk betydelse. 5.5.1 Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna I bildbilagan ”Melanom – kliniska fall med dermatoskopi” finns ytterligare fördjupning om de olika melanomtyperna och diagnostik av dessa. 5.6 Ingång till SVF 5.6.1 Välgrundad misstanke – kriterier för start av utredning enligt SVF Välgrundad misstanke föreligger vid ett eller flera av följande: • Klinisk undersökning och/eller anamnes inger stark misstanke om melanom i huden*. • Dermatoskopisk eller teledermatoskopisk undersökning som stärker misstanke om melanom i huden. • Histopatologiskt fynd av primärt melanom i huden, in situ-melanom eller lentigo maligna melanom. • Undersökningsfynd talande för melanommetastas. *Bedömning av vad som är stark misstanke grundas på läkarens kliniska erfarenhet. För aktuell version av SVF, se: http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardforlopp-hud/ 22 5.7 Utredning av misstänkt melanom med eller utan start av SVF Rekommendationer Vid misstanke på melanom ska utredning ske med diagnostisk excision, teledermatoskopisk konsultation eller remiss till hudspecialist. Vid stark (välgrundad) klinisk misstanke på melanom eller om PAD-svar visar melanom ska SVF startas. SVF startas om syftet med utredningen är att ”bekräfta melanom”, det vill säga om den kliniska misstanken är tillräckligt stark startas SVF. Stark misstanke om melanom (välgrundad misstanke) är en bedömning som görs av den läkare som startat SVF och grundas på läkarens kliniska erfarenhet. SVF startas inte om syftet med utredningen är att ”utesluta melanom” det vill säga vid misstanke om melanom. Vid misstanke om melanom ska utredning ske med diagnostisk excision och patologbedömning, teledermatoskopisk konsultation eller remiss till hudspecialist, men inte inom ramen för SVF. Se även tabell 5 i avsnittet ”Kirurgisk behandling vid primära melanom”, avsnitt 9.1. I dessa fall startas SVF om melanomdiagnosen ställs genom histopatologisk undersökning, när PAD-svar inkommit. Sammanfattningsvis grundas graden av misstanke på en komplex sammanvägning av anamnes på riskfaktorer, förändring och symtom samt kliniskt och dermatoskopiskt utseende. 5.8 Diagnostik och behandling av melanom hos gravida och barn 5.8.1 Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och p-piller) Evidens och rekommendationer • Nevi eller nytillkomna hudförändringar under en graviditet och som inger misstanke om melanom ska undersökas. Evidensnivå III • Melanom hos en gravid kvinna behandlas efter tumörstatus, det vill säga som för en icke-gravid kvinna. Evidensnivå III 23 Rekommendationsgrad C Rekommendationsgrad B Inget i litteraturen talar för att nevi ska ändra sin biologiska karaktär under graviditeten och nevi som genomgår förändring eller tydligt melanommisstänkta förändringar ska därför alltid undersökas och handläggas på samma sätt som hos icke-gravida (61-63). Melanom utgör nästan hälften (46 %) av alla diagnostiserade cancerformer under graviditet i Sverige (64, 65). Incidensen uppnår omkring 2,8–5 per 100 000 graviditeter (66). Den totala överlevnaden skiljer sig inte mellan gravida kvinnor med melanom jämfört med icke-gravida kvinnor med melanom i fertil ålder (65, 67-69). Ingen skillnad i överlevnad har heller konstaterats mellan kvinnor som blir gravida efter sin melanomdiagnos jämfört med de kvinnor som inte genomgått graviditet (70). Det finns inga skäl att avråda från en ny graviditet vid diagnos av så kallade tunna (T1) melanom där risken för återfall är mycket liten. Rekommendationen att vänta med en graviditet vid högrisk melanom ökar möjligheterna att följa upp patienten för ett eventuellt återfall i melanom (67, 71, 72). Kvinnor i fertil ålder som har primärbehandlats för melanom bör informeras fullständigt om sin prognos när de överväger en graviditet (65, 6773). 5.9 Behandling av metastatiskt melanom hos gravida Rekommendationer Gravida kvinnor med melanom ska diskuteras och handläggas vid en multidisciplinär konferens (MDK), vilket särskilt gäller vid avancerad sjukdom. Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK i samråd med gynekolog för monitorering av graviditeten samt för ställningstagande till sectio. Den samlade erfarenheten av nya melanombehandlingar, det vill säga, målsökande läkemedel och immun-checkpoint-hämmare, är begränsad vid metastatiskt melanom hos gravida kvinnor och dessa rekommenderas vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten där patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes (74). Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket begränsat studerat vid graviditet (75). Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet vilken bl.a. är korrelerad till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern (75). 24 En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper avseende kognitiv, kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling eller kombinationer där av eller inte (76). 5.9.1 Melanom hos barn Evidens och rekommendationer Melanocytära förändringar som exciderats hos barn där man har malignitetsmisstanke bör undersökas av en patolog med erfarenhet av melanomdiagnostik under uppväxtåldern. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C Melanom är mycket ovanligt i barnaåren. Sjukdomen uppträder vanligen efter puberteten (10–14 år) och incidensen ökar därefter med ökande ålder. En fördubbling av antalet ungdomsmelanom (< 20 år) noterades i Sverige 1973–1992 (77), men tycks ha minskat under följande period 1993–2002 (78). En svensk studie har visat en två gånger högre incidens av melanom hos barn som bor i södra delen av Sverige jämfört med dem i norra delen (79). Tabell 2. Antal fall av melanom hos barn i Sverige 2000–2015. Ålder Antal 0–9 år 5 10–14 år 14 15–19 år 119 (varav 41 pojkar och 78 flickor) Primära melanom hos barn kan uppstå från baddräktsnevi (giant congenital melanocytic nevi) vilka finns hos cirka 1 av 20 000 nyfödda (80). Livstidsrisken för malign omvandling av dessa nevi är 2–20 % och uppträder då oftast före puberteten (81, 82). Ärftlighet för melanom och förekomsten av ökat antal pigmentnevi är riskfaktorer för utveckling av melanom även hos patienter under 18 års ålder (82, 83). Spitz nevi (spol- och epiteloidcellsnevi) är relativt vanliga hos barn och har ett benignt förlopp trotts flera histopatologiska likheter med melanom (84). Det finns fortfarande inga säkra diagnostiska kriterier som definitivt skiljer lesioner i detta spektrum, som inkluderar helt godartade Spitz nevi, atypiska Spitz tumörer och spitzoida melanom (85, 86). Atypisk Spitz tumör är förknippad med en hög grad av positiva portvaktskörtelbiopsier/sentinel node-biopsier (SNB) (41 %), paradoxalt nog utan sjukdomsprogression (84, 25 87). Därför finns idag inga rekommendationer för SNB i dessa fall (87, 88), som bör diskuteras på MDK. 5.9.2 Behandling och överlevnad Evidens och rekommendationer • Principer för behandling och uppföljning av melanom hos vuxna kan användas hos barn. Evidensnivå III • SNB hos barn rekommenderas på samma sätt som för vuxna vid melanom. Evidensnivå III • Rekommendationsgrad C Rekommendationsgrad C Föräldrar bör informeras om att överlevnaden hos barn är minst likvärdig och troligen bättre än hos vuxna med samma sjukdomsstadium. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Grunden för behandlingen är kirurgisk för barn och följer behandlingsrekommendationerna hos vuxna. Den relativa sällsyntheten av melanom i barndomen omöjliggör prospektiva studier av behandling och överlevnad hos barn. Den största retrospektiva studien på barn hittills kommer från the National Cancer Data Base i USA, som fått sina fall från sjukhusregister. Den beskriver den demografiska och kliniska bilden av melanom hos 3 158 unga patienter i åldrarna 1–19 år, åren 1985–2003. Den visar att såväl regional som generell metastasering är vanligare vid diagnos hos barn 1–9 år jämfört med barn 15–19 år (89). Förklaringar som ges är: a. Fördröjd diagnostik hos små barn på grund av en låg medvetenhet om möjlig melanomdiagnos. b. Åldersrelaterade biologiska skillnader. c. En överrepresentation av patienter med mer avancerad sjukdom hos en sjukhusbaserad population. Trots att man ofta finner en mer avancerad sjukdom vid diagnos hos barn än hos vuxna så är överlevnaden densamma eller eventuellt bättre (90, 91). I en fallkontrollstudie där man jämförde melanom hos patienter under 21 år med äldre patienter var 5-årsöverlevnaden och 10-årsöverlevnaden lika hög och inte signifikant olika för de bägge grupperna. 5-årsöverlevnaden var 91 % för personer under 21 år jämfört med 86 % för äldre patienter. Motsvarande siffror för 10-årsöverlevnaden var 89 % jämfört med 79 %. I de fall SNB var gjord fann man positiva körtlar hos 44 % av de yngre patienterna och hos 29 % av de vuxna. Skillnaden var dock inte statistiskt signifikant på grund av litet antal observationer (92). 26 SNB anses vara motiverat hos barn beroende på melanomtjocklek. I sex rapporterade serier anges positiv SNB finnas i 25–60 % av fallen (92). I ännu en studie där man jämfört barn med vuxna fann man positiv SNB hos 40 % av barnen och hos 18 % av vuxna samt inga återfall eller dödsfall hos barnen men 25 % återfall och 9 % dödsfall hos de vuxna. 5.10 Diagnostik och handläggning av övriga melanom 5.10.1 Mukosala melanom Evidens och rekommendationer För samtliga mukosala melanom, det vill säga slemhinnemelanom som utgår från vulva, delar av näshålan, glans penis och distala delen av analkanalen, är evidensnivåerna låga och bör användas med försiktighet. Evidensnivåer III–IV Rekommendationsgrad (C–D) Var god se bilagan ”Mukosala Melanom” 5.10.2 Melanom med okänd primärtumör Evidens och rekommendationer Patienter med metastasering av melanom utan uppenbar primärtumör och eventuell utredning bör diskuteras vid MDK. Utredning av primärtumör bör ske med ledning av stadium och metastaslokalisation. Om man härefter inte påvisar primärtumören antas att tumören genomgått en komplett regression. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D Melanom är en av de tumörformer där den primära tumören inte alltid kan påvisas. Tumören kan ha en ovanlig lokalisation som till exempel i ögat eller mukosalt, men i de flesta fallen har den primära tumören sannolikt angripits och försvunnit efter det att kroppens immunsystem aktiverats i huden (93, 94). Sannolikt förekommer total regress/tillbakabildning hos 10–20 % av melanomen även om man bara diagnostiserat metastasering utan känd primärtumör i cirka 5 % av alla fall. Partiell regress av melanom beskrivs i 30– 50 % av alla PAD-svar. Två studier har visat att patienter med metastaser och okänt primärt melanom har en bättre prognos än de som har metastaser och en känd primärtumör (95, 96). Detta tyder på att en patient med okänd primärtumör har ett mycket starkt immunsvar mot tumören. Patienter med metastaserande melanom utan känd primärtumör bör behandlas enligt principerna för melanom i huden motsvarande stadium. Detta grundar sig på att majoriteten av patienterna kan antas ha ickeidentifierade, regredierade hudmelanom och att molekylära karakteristika vid melanom med okänd primärtumör motsvarar vad som ses vid melanom i huden. Det kan vara värt att framhålla för patienter och närstående att 27 behandlingen inriktar sig mot den metastatiska sjukdomen och att en ickeidentifierad primärtumör inte utgör någon ytterligare risk, samt att prognosen generellt är gynnsammare vid en okänd primärtumör (95, 96). Mutationsanalys (BRAF och vanligen även cKIT) utförs inför tumörspecifik behandling. 5.10.3 Ögonmelanom Evidens och rekommendationer Ögonsparande behandling är tillgänglig för ögonmelanom. Överlevnaden i uvealt melanom är densamma oavsett om patienten behandlas med enukleation eller ögonsparande behandling (brachyterapi) Ögonmelanom är en komplex och ovanlig form av melanom som bör diskuteras och omhändertas i samarbete med S:t Eriks Ögonsjukhus där ögonsparande behandling är tillgänglig. Evidensnivå II–III Rekommendationsgrad C Var god se även bilagan ”Ögonmelanom – Uvealt och konjunktivalt melanom”. 28 6. DIAGNOSTIK 6.1 Utredning enligt SVF Se SVF för hudmelanom samt avsnittet ”Symtom och tidig utredning”, avsnitt 5.6 och 5.7. http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardforlopp-hud/ 6.2 Excision av pigmenterade hudförändringar Evidens och rekommendationer • Komplett excision med 2 mm marginal ner till fettet i underhuden ger säkrast diagnos av ett misstänkt melanom. Evidensnivå III • Rekommendationsgrad B I fall där hela förändringen av olika skäl inte har kunnat excideras (till exempel vid stora förändringar i ansikte, öron, ögonlock, handflator och fotsulor), bör patienten remitteras till specialistklinik. Evidensnivå III 6.2.1 Rekommendationsgrad C Diagnostisk excision Vid provtagning av pigmenterade hudförändringar bör de avlägsnas i sin helhet och sändas för histopatologisk undersökning. Snitten ska läggas vinkelrätt mot hudytan, och för att vara säker på radikalitet rekommenderas en komplett excision med 2 mm marginal. Excisionsmarginaler större än 5 mm bör undvikas då detta kan påverka det lokala lymfdränaget vid portvaktskörtelbiopsi vid melanomdiagnos (97, 98). Se även tabell 5, i avsnittet ”Kirurgisk behandling vid primära melanom, sid 46. Förändringar på ben och armar bör excideras i extremitetens längdriktning för att en eventuell senare utvidgad excision ska kunna primärslutas utan hudtransplantation. Om man är det minsta osäker på om man själv kan excidera förändringen radikalt, eller på vilken teknik man bör använda, bör man direkt kontakta specialistläkare för hjälp med diagnostisk excision. 6.2.2 Biopsier Partiella biopsier rekommenderas inte på grund av att en biopsi inte alltid är representativ och att stadieindelningen och därmed handläggningen ändras i 20–40 % av fallen om biopsin jämförs med slutligt PAD (99, 100). Ibland går det inte att excidera hela förändringen av olika skäl, till exempel vid en större förändring, speciell lokal som ansikte, händer, fötter, anogenitalt samt vid signifikant annan sjuklighet. Patienten bör i dessa fall remitteras till specialistklinik. Biopsin bör planläggas noga, gärna med hjälp av dermatoskop, för att den ska tas i det mest suspekta området. Multipla 29 biopsier ökar förutsättningarna för en adekvat bedömning. En skiss underlättar både för patologen och för kirurger som kan komma in i ett senare skede. Risken vid partiella biopsier är framför allt fel diagnos på grund av att viktiga histopatologiska kriterier inte kan värderas (symmetri, växtsätt och periferavgränsning) och medför ofullständig information (101-104). Den teoretiska risken för att en icke-radikal excisionsbiopsi före utvidgad excision ökar risken för melanomspridning har generellt förkastats och randomiserade studier stöder detta (104). Så kallad shave-biopsi ska undvikas därför att den är ytlig varför en eventuell invasion av en malign tumör inte kan värderas. 6.3 Remissuppgifter vid primär utredning av melanom Vid stark (välgrundad) klinisk misstanke om melanom eller om PAD som bekräftar diagnosen föreligger ska SVF i första hand startas (se avsnitt 5.6 och 5.7). Innehåll i remiss till specialist för primär utredning av melanom Symtom eller fynd som ligger till grund för välgrundad misstanke • • • • • • • • lokalisation och storlek eventuellt foto anamnes, ange särskilt när patienten sökte för symtomen eller fynden första gången, allmäntillstånd och samsjuklighet, tidigare hudcancer, ärftlighet för hudmelanom eller melanom i familjen, läkemedel (särskilt trombocythämmare eller antikoagulantia), social situation, eventuella språkhinder eller funktionsnedsättningar PAD-svar om sådant finns, inkl. datum för excisionsbiopsin om relevant: hur patienten fick sitt PAD-besked kontaktuppgifter för patienten inklusive aktuella telefonnummer uppgifter för direktkontakt med inremitterande (direktnummer) vid stark misstanke om melanom eller om PAD bekräftar diagnosen så bör patienten inkluderas i SVF och remissen märkas med SVF enligt lokala rutiner. 6.3.1 Råd vid praktisk diagnostik Oklara biopsisvar och svar som inte stämmer med den kliniska bedömningen ska diskuteras med patolog och helst i konferensform. 30 6.4 Diagnosbesked Rekommendationer • Patienter bör få saklig information om sjukdomen, dess behandling och förväntat resultat, så att de kan göra ett grundat ställningstagande till den behandling som erbjuds. • Patienter bör få ett eller flera uppföljande samtal som upprepar och kompletterar informationen från diagnosbeskedet. • Patienten bör få kontaktuppgifter till sjukvården och information om fortsatt planering. • Vid diagnosbeskedet bör patienterna få individuellt anpassad saklig information. Framgångsrik patientinformation kan mätas i kortare vårdtid och sjukfrånvaro, postoperativt bättre fysisk aktivitet och rörlighet, mindre smärtupplevelse och analgetikakonsumtion samt mindre oro. • Alla beslut om utredning och behandling ska ske i samråd med patienten, och även med de närstående om patienten önskar. Patienter ska vid behov erbjudas professionell tolk. Hållpunkter för diagnosbeskedet och uppföljande samtal: • Uppmana patienten att ha en närstående med sig. Den närstående har då möjlighet att efter besöket komplettera med information som patienten inte har uppfattat eller kunnat ta till sig. • Upprätta ”Min vårdplan” i samband med diagnosbeskedet eller säkerställ på annat sätt att patienten får såväl skriftlig som muntlig information. I denna ska en rehabiliteringsplan också ingå. • Ge information om sjukdomen och behandlingen: förväntat sjukdomsförlopp, behandlingsmöjligheter, komplikationer och tidsperspektiv. • Ge information om rätten till ny medicinsk bedömning. • Ge information om patientföreningar. • Ge praktisk information, till exempel vårdavdelning och rutiner kring undersökningar och behandling. • Ta upp påverkan på arbetsförmågan. Berätta om de sjukskrivningsregler som gäller enligt rekommendationer från Socialstyrelsen samt om olika högkostnadsskydd. • Identifiera patientens sociala nätverk och sociala stöd. Har patienten kommit ensam, ta reda på om det finns någon som patienten kan kontakta direkt eller vid hemkomst. Erbjud kontakt med kurator vid behov. 31 • Bekräfta känslor. Känslor som att ”detta är inte sant” och ”det händer inte mig” bör bekräftas under samtalet. • Vid krisreaktion: Hjälp patienten att uttrycka sina känslor, oavsett vilka de är, genom att finnas till hands och lyssna. Kontakta kurator vid behov. • Var uppmärksam på självmordstankar. Inom en vecka från diagnosbeskedet löper cancerpatienter en högre risk för självmord än normalbefolkningen. Sjukvårdspersonal kan felaktigt tro att det är riskabelt att ta upp tankar om självmord, medan patienterna ofta uppfattar det som en lättnad att få prata om det. • Vid uppföljande samtal: Komplettera informationen från diagnosbeskedet. Be patienten att själv berätta vad han eller hon vet om diagnos och planerad behandling. Komplettera därefter med ytterligare information. 32 7. KATEGORISERING AV TUMÖREN 7.1 Patologins roll i den diagnostiska processen Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge behandlande läkare information som behövs för optimal behandling och prognosbedömning av patientens melanom. De viktigaste delarna i den histopatologiska bedömningen är korrekt diagnos av primärt melanom, tumörens tjocklek, förekomst av ulceration, mitoser och mikroskopisk bedömning av radikalitet. Tumörtjockleken är i avsaknad av lymfkörtelstatus den viktigaste prognostiska faktorn. Mitosindex är näst tumörtjocklek den starkaste oberoende prognostiska faktorn för melanom ≤ 1,0 mm, och påvisande av en mitos innebär att tumören klassificeras som pT1b. Förekomst av ulceration försämrar prognosen oberoende av tumörtjockleken. Tumörtjocklek, förekomst av ulceration och mitoser är grunden för melanomklassifikationen enligt AJCC 2009 (17, 105). Nyligen publicerades AJCC 8 2017 som planeras att implementeras i Sverige från och med januari 2018 (106). Lymfkörtelmetastasering har stor prognostisk betydelse. Identifiering av en enda melanomcell i en portvaktskörtel/sentinel node (SN) är tillräckligt för klassifikation som mikrometastas (105) Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1) har visat att melanom med tjocklek 1,2–3,5 mm har förlängd melanomspecifik överlevnad vid SNB-baserad stadieindelning och handläggning (107). Påvisande av en preexisterande melanocytär lesion talar för att tumören är primär och sannolikt utgånget från denna (108). Histopatologiskt gravt dysplastiska nevi kan vara svåra att säkert särskilja från in situ-melanom liksom från tunna (T1) melanom och ska excideras radikalt. Histopatologiskt atypiska melanocytära proliferationer i svårt solskadad hud kan ha histopatologiska likheter med dysplastiska nevi men ska excideras radikalt oberoende av graden av dysplasi (109-113). Histopatologiskt svårdefinierade melanocytära tumörer som atypisk Spitz tumör/spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP) och melanocytär tumör med oklar malignitetspotential (MELTUMP) är också svåra att särskilja från melanom. Klinisk-patologisk korrelation har stor betydelse vid handläggningen av dessa tumörer, som bör vara individuell. 33 7.2 Anvisningar för provtagarens hantering av provet 7.2.1 Generella anvisningar Samtliga preparatet (hudpreparat, SN, terapeutisk lymfkörtelutrymning) skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym. Preparatburken skall vara markerat med patientens namn, personnummer, typ av preparat och lokalisation med sidoangivelse i relevanta fall. Preparatet/tumören ska inte skäras igenom. 7.2.2 Hudpreparat Tunna eller svårorienterade preparat till exempel från ögonlockshud nålas med fördel på korkplatta. Excisionspreparat kan märkas med sutur. Skiss eller bild kan eventuellt bifogas. 7.2.3 Sentinel node (portvaktskörtel/SN) Rapporterat antal SNs i en lymfkörtelregion varierar, men medelantalet är 2,3–3,6 (114, 115). Histopatologisk undersökning utförs vanligtvis på en till tre SNs från en region. Kirurgen avgör vad som är SN och icke-SN. Om det finns icke-SNs ska dessa skickas separat 34 7.3 Anamnestisk remissinformation Remissinformation till patologen: Vid stark (välgrundad) misstanke om melanom ska patienten inkluderas i SVF och remissen märkas med SVF enigt lokala rutiner I samband med den diagnostiska excisionen ska följande anges: • frågeställning: melanom? melanom in situ? • typ av preparat; • hudförändringens lokalisation; • hudförändringens storlek, utseende (t.ex. färg, ulceration, krusta, avgränsning); • klinisk resektionsmariginal; • anamnes, ange särskilt. – – – – – Hudförändringens utveckling över tid. Ärftlighet och riskfaktorer. Annan hudsjukdom i området. Tidigare ingrepp i området. Tidigare hudcancer eller annan malignitet. • eventuellt foto; • uppgifter för direktkontakt med inremitterande (direktnummer). I samband med utvidgad excision: • preoperativ diagnos; • om den tidigare diagnostiserade förändringen var radikalt borttagen eller ej; • lokalisation med sidoangivelse. I samband med SNB: • preoperativ diagnos; • lokalisation med sidoangivelse; • antal portvaktskörtlar/SNs; • antal eventuella icke portvaktskörtlar/SNs. I samband med terapeutisk lymfkörtelutrymning: • preoperativ diagnos; • preoperativt påvisade metastaser/palpabla metastaser; • lokalisation med sidoangivelse. 35 7.4 Klassificering av tumören 7.4.1 Primärt melanom Evidens och rekommendationer Obligatoriska uppgifter i en histopatologisk bedömning: • Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet. • Förekomst av ulceration (ja/nej). • Mitosförekomst ska endast anges vid melanom med tjocklek ≤ 1,0 mm (ja/nej). • Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm. • Patologisk stadieindelning. • Clarknivå. • Histopatologisk typ (SSM, LMN, ALM, NM eller annan). • Mikroskopiska satelliter (anges endast om förekommande). Evidensnivå III Rekommendationsgrad A • Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas ska detta anges i utlåtandet. • Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen kan anges om förekommande: Vaskulär invasion, angiotropism, neurotropism, desmoplasi, preexisterande melanocytär lesion, uttalade regressiva förändringar, tumörinfiltrerande lymfocyter. Evidensnivå III 7.4.2 Rekommendationsgrad C Utvidgad excision Rekommendationer Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande: • Kvarvarande tumör (ja/nej). • Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid kvarvarande tumör. • Andra relevanta förändringar. 36 7.4.3 Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB) Evidens och rekommendationer Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande: • Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med metastaser. • Mått på den största metastasen anges med 0,1 mm noggrannhet, förutom metastaser med diameter < 0,1 mm som ska anges som < 0,1 mm. • Förekomst av perikapsulär infiltration. Evidensnivå II–III Rekommendationsgrad A Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen som ska anges. 7.4.4 Terapeutisk lymfkörtelutrymning Evidens och rekommendationer Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande: • Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med metastaser. • Förekomst av perikapsulär infiltration. • Förekomst av lymfkörtelkonglomerat. Evidensnivå III 7.4.5 Rekommendationsgrad A–B Mutationsanalys Mutationsanalys (framför allt BRAFV600 och i vissa fall cKIT) utförs inför tumörspecifik behandling. I första hand analyseras vävnad från aktuell metastas. Såväl histopatologiskt som cytologiskt material kan användas (116, 117). Primärtumören kan användas om ingen metastasvävnad finns att tillgå. SN rekommenderas inte för mutationsanalys på grund av att detta extensivt undersökta prov ofta innehåller otillräcklig tumörmängd och analysresultatet kan vara osäkert. Analysen bör utföras på patologiavdelning med molekylär patologisk kompetens och med validerad metodologi i enlighet med KVASTdokumentet för molekylär patologi. 7.4.6 TNM-klassifikation och stadieindelning Grunden för en stadieindelning är den histopatologiska undersökningen av primärtumören samt klinisk undersökning och vid behov ytterligare undersökningar. Stadieindelningen avgör i sin tur den rekommenderade 37 behandlingen och uppföljningen av den individuella patienten. Gällande stadieindelning (tabell 1–2) har antagits av AJCC 7 2009 (17) och International Union Against Cancer (IUAC) 2009, senast uppdaterad 2011 (105, 106). 38 Tabell 4. Melanom TNM-klassifikation enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011 (17, 105). T-klassifikation Tjocklek (mm) Ulcerationsstatus/mitoser Tis Ej tillämplig Ej tillämplig T1 ≤ 1,0 a: utan ulceration eller mitoser 0/mm2 b: med ulceration eller mitoser ≥ 1/mm2 (1) T2 1,01–2,0 a: utan ulceration b: med ulceration T3 2,01–4,0 a: utan ulceration b: med ulceration T4 ≥ 4,01 a: utan ulceration b: med ulceration N-klassifikation Antal lymfkörtelmetastaser Metastatisk börda N0 0 Ej tillämplig N1 1 a: mikroskopisk metastas (2) b: makroskopisk metastas (3) N2 2–3 a: mikroskopiska metastaser (2) b: makroskopiska metastaser (3) c: satellit(er)/in-transitmetastas(er) utan lymfkörtelmetastaser N3 ≥ 4 lymfkörtelmetastaser eller körtelkonglomerat eller satellit(er)/in-transitmetastaser utan eller med lymfkörtelmetastaser M-klassifikation Lokalisation Serum – LDH M0 Inga fjärrmetastaser Ej tillämplig M1a Metastas till hud, subkutis eller lymfkörtelmetastaser Normalt M1b Lungmetastaser Normalt M1c Alla andra viscerala Normalt metastaser Förhöjt Alla typer av fjärrmetastaser 1 Påvisande av en mitos är tillräcklig oavsett tumörstorlek. 2 Subkliniska mikroskopiska metastaser diagnostiserade efter portvaktskörtelingrepp eller elektiv lymfkörtelkirurgi. 3 Kliniskt detekterbara metastaser som bekräftas vid terapeutisk lymfkörtelutrymning. 39 Tabell 5. Stadieindelning av hudmelanom enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011 (17, 105). Klinisk stadieindelning (1) Patologisk stadieindelning (2) Stadium T N M Stadium T N M 0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1A T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 T1B T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 T2b N0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 T3b N0 M0 T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0 III Alla T N> N0 M0 IIIA T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 Alla T N3 M0 IIA IIB IIA IIB IIIB IIIC IV Alla T Alla N M1 IV Alla T Alla N M1 1 Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och klinisk eller radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter komplett excision av det primära melanomet och klinisk bedömning av regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser. 2 Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell (till exempel portvaktskörtelbiopsi) eller total lymfkörtelutrymning. Patienter i patologiskt stadium 0 eller stadium IA är ett undantag eftersom de inte behöver patologisk bedömning av lymfkörtlar. 40 7.4.7 Dysplastiskt nevus Evidens och rekommendationer Angivelse av dysplasigrad (låggradig/lätt–måttlig, höggradig/grav). Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid höggradig/grav dysplasi. Evidensnivå III 41 Rekommendationsgrad C 8. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS (MDK) Evidens och rekommendationer • Ett multidisciplinärt handläggande av melanompatienter ger ett bättre omhändertagande. • En lokal/regional MDK bör finnas i varje region främst för att ge möjlighet att diskutera patienter med melanom i stadium III och IV. Den medicinska behandlingen har de senaste åren utvecklats enormt med olika alternativ och många studier. Då behandlingarna är dyra måste indikationerna vara helt klara och en rekommendation från en lokal eller regional tumörkonferens motiverar därför bättre behandlingsbeslut i det enskilda fallet. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Följande funktioner bör medverka vid MDK: • kirurg/plastikkirurg/ÖNH-läkare • onkolog • patolog • dermatolog (MDK 1) • radiolog/nuklearmedicinare • kontaktsjuksköterska • koordinatorsfunktion. För alla patienter med stadium III och stadium IV melanom bör beslut om fortsatt utredning och behandlingsrekommendation fåtts vid MDK. Patienter med stadium I och II sjukdom behöver vanligen inte diskuteras på MDK men kan tas upp vid särskilda frågeställningar, eftergranskningar eller vid möjlighet till inklusion i studier. Behandlingsbeslut ska fattas tillsammans med patienten och tillsammans med närstående om patienten önskar det. Tumören ska klassificeras enligt den senaste TNM-klassifikationen. Det finns europeisk konsensus som rekommenderar handläggning av melanompatienter i multidisciplinära team bestående av kirurger, dermatologer, onkologer, kontaktsjuksköterskor, patologer, röntgenologer/ nuklearmedicinare samt vid behov andra specialiteter (3). Konferensen är ett lämpligt forum för att diskutera och överväga olika aspekter och alternativa behandlingsvägar. Konferensen kan videobaseras eller utgöra en regional konferens för speciellt komplicerade fall där flera sjukhus kan delta samtidigt. 42 Detta gäller framför allt patienter med generaliserat melanom där nya effektiva behandlingar erbjuds som kan påverka sjukdomen i mycket större utsträckning än tidigare. Konferensen kan även fungera som kvalitetskontroll för kirurgin (SNB), PAD (eftergranskningar, kompletteringar, SN-histopatologi) och bilddiagnostik (eftergranskning och demonstration av relevanta bildundersökningar och funktionsmedicinska undersökningar) och för diskussion av bästa palliativa behandling samt fungera som en viktig undervisningsplattform. Inklusionen i kliniska studier blir bättre om patienter diskuteras på en MDK. Patienter med okänd primärtumör och misstanke om melanommetastas kräver ofta speciell bedömning för att slippa onödiga undersökningar och snabbt få tillgång till adekvat behandling liksom särskilda patientgrupper såsom barn och gravida. 43 9. KIRURGISK BEHANDLING 9.1 Primär kirurgisk behandling Rekommendationer • Sidomarginal med 1 cm rekommenderas vid utvidgad excision och räcker utan att överlevnaden försämras vid melanom med tumörtjocklek ≤ 1,0 mm. Evidensnivå I • En sidomarginal på 2 cm vid utvidgad excision rekommenderas för melanom med tumörtjocklek > 1,0 mm. Evidensnivå I • Rekommendationsgrad B Rekommendationsgrad B För akrala lentiginösa melanom inklusive subunguala melanom finns inga randomiserade studier beträffande marginaler. Evidensnivå III Rekommendationsgrad D Den traditionella behandlingen av ett primärt exciderat melanom är en utvidgad excision av hud och underhudsfett ända ner till fascia med fri marginal i frisk vävnad runt tumören (ärret) för att säkerställa en komplett excision av eventuella utlöpare och närliggande mikroskopiska satelliter. Diagnosen ska bekräftas med en noggrann histopatologisk undersökning. Även en in situ-komponent i periferin måste avlägsnas radikalt. Nuvarande rekommendationer för minsta marginal till tumören grundar sig på primärtumörens maximala tjocklek mätt enligt Breslow. Rekommenderad marginal i sidled till tumören eller ärret uppmäts och ritas ut före operationen och utgör det kliniska måttet. Vissa typer av melanom och primärlokaler kan kräva en modifiering av rekommenderade sidomarginaler. Kunskapen är begränsad avseende marginaler för akrala lentiginösa, inklusive subunguala melanom, och därför kan mindre excisionsmarginaler än rekommenderat övervägas för melanom på särskilda lokaler som inom huvud- och halsområdet eller akralt (118). För akrala melanom anses att begränsade (funktionella) amputationer ger lika god överlevnad som mer radikala amputationer. Dessa fall bör diskuteras på MDK och handläggas individuellt för ställningstagande till lämplig behandlingsstrategi (97). Det finns fyra systematiska översiktsartiklar och sex randomiserade kontrollerade studier som ger vägledning om marginalerna vid primära melanom, som sammanfattas av Ethun et al. i en artikel från 2016 (119). För in-situ melanom saknas randomiserade studier. Marginalen på 5 mm vid lentigo maligna melanom har visat sig vara otillräcklig i studier med Mohs 44 kirurgi, där man exciderat med 6 respektive 9 mm marginal, med säkrare radikalitet vid den större marginalen (120). En ny randomiserad studie som randomiserar patienter med tumörtjocklek > 1 mm till antingen 1 cm eller 2 cm excisionsmarginal har nyligen startat (MelMarT-studien) (121). Praktiska rekommendationer • Marginalen ska mätas upp med linjal och tumören excideras vinkelrätt genom hela huden för tillräcklig marginal genom alla hudlager. • Den diagnostiska excisionen bör utföras med liten (2 mm) excisionsmarginal. Större primära excisioner kan omöjliggöra primärsuturering, påverka det lokala lymfdränaget samt ge kvarstående tatueringar av färginjektionen. • Vid utvidgad excision av invasiva melanom excideras all subkutan vävnad ner till fascian. • De flesta mindre utvidgade excisioner med 1 cm marginal kan göras i lokalanestesi som ett polikliniskt ingrepp. • Vid såväl diagnostik som utvidgad excision bör patienten upplysas om eventuella komplikationer som sårinfektion, hematom, kantnekros, nedsatt hudsensibilitet, kosmetiskt störande ärr samt att ytterligare kirurgi kan vara aktuellt beroende på marginal. • Patienter med melanom > 1,0 mm bör remitteras till specialistklinik för ställningstagande till utvidgad excision med SNB. Detsamma gäller melanom med tumörtjocklek ≤ 1 mm med samtidig ulceration. Tabell 5. Kliniska med linjal uppmätta sidomarginaler som bör användas vid diagnostisk respektive utvidgad excision. Diagnostisk excision av pigmenterad hudförändring, suspekt melanom 2 mm (radikal excision) In situ-melanom 5 mm vid LM 5–10 mm Invasivt melanom, tumörtjocklek ≤ 1,0 mm 10 mm Invasivt melanom, tumörtjocklek > 1,0 mm 20 mm Invasiva huvud- och halsmelanom (kosmetisk och praktisk hänsyn) 10–20 mm Invasiva akrala lentiginösa och subunguala melanom (funktionell hänsyn ev. amputation) 10–20 mm 45 9.2 Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB) Evidens och rekommendationer • Patienten bör rekommenderas SNB oavsett lokal vid melanom > 1,0 mm samt vid melanom ≤ 1,0 mm med ulceration för bästa stadieindelning och prognostiska information. Evidensnivå II • SN-status ger mycket viktig prognostisk information för melanom T1b eller högre. Evidensnivå I • Rekommendationsgrad A Diskutera noggrant fördelar och nackdelar med SNB med patienten samt utför åtgärden vid centrum med tillgång till specialister inom både kirurgi, klinisk fysiologi samt patologi. Evidensnivå II • Rekommendationsgrad C Rekommendationsgrad C Vid metastas i SN ≤ 1,0 mm kan man avstå kompletterande utrymning i samråd med patienten och istället följa upp med observation klinisk uppföljning samt ultraljud av den regionala lymfkörtelstationen var 6:e månad i 3 år. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Risken för lymfkörtelmetastaser är korrelerat till primärtumörens tjocklek enligt Breslow. För melanom ≤ 1,0 mm är 10-årsdödligheten < 10 % och risken för regional spridning är liten (14). Patienter med tumörer > 4,0 mm har cirka 40 % risk för körtelengagemang redan vid diagnos (122). Den lymfogena spridningen är vanligen subklinisk, och därför krävs en histopatologisk undersökning av lymfkörteln. SN är definitionsmässigt den första lymfkörteln som dränerar det hudområde där primärtumören sitter och den är därför bästa stället att selektivt leta efter metastasering (123). SNB kräver en scintigrafisk undersökning före operation med injektion av kolloid som märkts med radioaktivt teknetium för visualisering av dränagevägar och lokalisation av SN. Detta är särskilt viktigt vid bål- och huvud-hals-melanom som kan ha flera alternativa dränagevägar. Dessutom används en blå färg (Patent Blue V®) som injiceras på samma sätt som isotopen för att lättare identifiera SN under operationen (kombinationen av blå färg samt teknetium-inmärkt kolloid rekommenderas). SN definieras som de körtlar som är blåfärgade, de körtlar som är radioaktiva (där gränsen brukar anges som de körtlar med en radioaktivitet > 10 % av den mest radioaktiva körteln) och de körtlar som är palpatoriskt/visuellt starkt misstänka för metastas. Spridning till SN fastslås med histopatologisk undersökning. 46 Ett nära samarbete mellan kirurg, nuklearmedicinare och patolog krävs för att lyckas (14, 123). En uppföljning av metodens introduktion i Sverige visar ett mycket varierat utfall lokalt som kan bero på felaktig scintigrafisk undersökning, oförmåga hos kirurgen att identifiera SN eller bristande patologi (124). Risken för överdiagnostik är liten, men kan bero på att benigna nevusceller, som uppges finnas i upp till 30 % av normala lymfkörtlar, misstolkas som infiltration av melanomceller (125). De centra och kirurger som utför SNB bör uppnå kriterierna att varje centrum skall ha utfört > 30 konsekutiva fall med > 85 % precision och att varje kirurg i teamet skall ha utfört > 15 konsekutiva SNB. Då SNB infördes hade man initialt svårare att uppnå likvärdiga resultat vid huvud- och halsmelanom, sannolikt beroende på att dränagevägarna visar större variation i detta område samt att SN ibland ligger i öronspottkörteln där försiktig dissektion krävs för att inte skada grenar av facialisnerven. Stora internationella rapporter har visat att resultaten inom huvud- och halsområdet nu är lika bra som för extremitets- och bålmelanom (126-129) och en svensk studie har bekräftat detta (130). SN-status är en stark prognostisk faktor med stort tilläggsvärde till tumörtjocklek (18, 122, 131). Det finns därför internationell koncensus om att patienter med invasivt melanom tjockare än 1,0 mm bör rekommenderas SNB som ett sätt att skaffa bästa underlag för prognosbedömning. En stor studie utgående från SMSG av tunna (T1) melanom i Sverige har identifierat en liten prognostiskt ogynnsam grupp med ulceration där SNB bör diskuteras och övervägas. SNB kan även diskuteras vid melanom 0,75–1,0 mm och vid förekomst av mitoser (132). I MSLT-1-studien undersöktes om SNB med tillägg av körtelutrymning vid positiv SN var bättre än enbart kliniska kontroller efter utvidgad excision (131). Någon signifikant skillnad i totalöverlevnad sågs inte mellan studiearmarna vid uppföljning efter 6 år. Patienter som genomgått körtelutrymning för positiv SN hade oftare färre och lättare komplikationer än de patienter som genomgår terapeutisk utrymning för kliniskt palpabla metastaser. En nyligen publicerad fas III studie (DeCOG-SLT) randomiserade 483 patienter med metastas ≤ 1,0 mm i SN till antingen kompletterande lymfkörtelutrymning eller observation. Hos de patienter som genomgått körtelutrymning såg man färre regionala recidiv (8,3 % vs. 14,6 %), men efter en genomsnittlig uppföljning under 3 år såg man ingen skillnad i total eller melanom-specifik överlevnad (133). 47 9.3 Lymfkörtelutrymning Evidens och rekommendationer • Profylaktisk lymfkörtelutrymning ger inte förbättrad överlevnad. Evidensnivå I Rekommendationsgrad A • Palpabla och många körtelmetastaser samt periglandulär växt försämrar prognosen. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B • SNB tycks minska andelen patienter som kommer med kliniska körtelmetastaser regionalt. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B • Misstänkt regional körtelmetastasering ska diagnostiseras med finnålsbiopsi. Fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT (i andra hand CT) ska ske före kirurgi av körtelmetastasering för att utesluta generaliserad sjukdom. Patienter med generaliserat melanom ska diskuteras på MDK före kirurgi eftersom operation ibland ändå utförs för att undvika lokala komplikationer (sårbildning etc.). Evidensnivå II Rekommendationsgrad C • Vid metastas i SN ≤ 1,0 mm kan man avstå kompletterande utrymning i samråd med patienten och istället följa upp med observation klinisk uppföljning samt ultraljud av den regionala lymfkörtelstationen var 6:e månad i 3 år. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C • Vid metastas > 1,0 mm i SN rekommenderas MDK för diskussion avseende alternativen kompletterande lymfkörtelutrymning eller observation med klinisk uppföljning och ultraljud av den regionala lymfkörtelstationen var 6:e månad i 3 år. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C • Vid återfall eller kliniskt upptäckt körtelmetastasering i den regionala lymfkörtelstationen rekommenderas lymfkörtelutrymning efter att fjärrmetastasering uteslutit generaliserad sjukdom. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B Tidigare gjordes profylaktisk lymfkörtelutrymning i anslutning till excision av det primära melanomet i avsikt att eliminera subklinisk metastasering till lymfkörtlar och därmed vidare spridning och död i sjukdomen. Prognosen är signifikant sämre ju fler körtlar som är involverade och detsamma gäller om periglandulär tumörväxt noteras (17). Profylaktisk körtelutrymning görs inte i Sverige på grund av ökad sjuklighet (sårkomplikationer och lymfödem) och ingen effekt på överlevnad (134-136). Få patienter i Sverige (< 5 %) har vid diagnos av primärtumör samtidig regional lymfkörtelmetastasering. Prognosen varierar i olika material för dessa patienter, men 5-årsöverlevnad är omkring 30 % (134). Efter introduktionen av SNB har antalet patienter med klinisk körtelmetastasering minskat, vilket 48 även stöds av MSLT-1 studien där patienterna vid 6-årsuppföljning tycks få lika många regionala metastaser i bägge behandlingsarmarna, inräknat de subkliniska metastaserna primärt vid SNB i den regionala lymfkörteln (131). Utifrån resultaten i DeCOG-SLT så rekommenderas inte lymfkörtelutrymning vid mikrometastas i SN (≤ 1,0 mm). Vid makrometastas (> 1.0 mm) i SN rekommenderas diskussion vid multidisciplinär med alternativen kompletterande lymfkörtelutrymning alternativt klinisk observation med ultraljudsuppföljning (133). Vid återfall eller kliniskt upptäckt körtelmetastasering i den regionala lymfkörtelstationen rekommenderas lymfkörtelutrymning (134). Patienter som tidigare opererats för melanom ska alltid misstänkas ha körtelmetastaser om en patologiskt förstorad körtel upptäcks vid ett kontrollbesök. Utredning bör i första hand ske med finnålspunktion för att bekräfta diagnosen. En ultraljudsledd mellannålsbiopsi bör utföras om inte finnålspunktion ger diagnosen. Skulle man trots dessa åtgärder inte ha nått diagnos men ändå misstänker metastas kan man göra kirurgisk biopsi. Snittföringen måste vara sådan att den inte påverkar möjligheterna till radikal utrymning av körtelstationen ”en bloc” (6, 137). Kirurgisk biopsi tycks öka risken för nya återfall i operationsområdet och bör således helst undvikas (138). Exstirpation av enbart den misstänkta metastasen är ett otillräckligt kirurgiskt ingrepp. Den involverade stationen ska opereras med radikal körtelutrymning (6, 139). Om patienten tidigare har opererats med radikal körtelutrymning bör återfallet om möjligt excideras radikalt (137, 139) 9.3.1 Fjärrmetastasutredning Patienten med lymfkörtelmetastas (både kliniskt upptäckt och vid positiv SN) bör genomgå fjärrmetastasutredning före operationen med helkropps FDGPET-CT med i.v. kontrastförstärkning inklusive hjärnan och till och med låren som nedre gräns vilken dock sätts lägre om det krävs för att inkludera primärtumörområdet. Då utvidgas undersökningen ned till och med fötterna. För att fånga upp specifika lungfrågeställningar kan CT thorax i inandat läge även utföras i samband med FDG-PET-CT. Som alternativ till fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT kan CT thorax/buk samt CThjärna utföras innan lymfkörtelutrymning sker. Om patienten har generaliserad sjukdom ska patienten diskuteras på MDK-konferens för ställningstagande till systemisk behandling och lymfkörtelutrymning behöver då inte genomföras. 9.3.2 Inguinal lymfkörtelutrymning En inguinal lymfkörtelutrymning rekommenderas vid ytliga körtelmetastaser i ljumsken. Inguinal körtelutrymning innebär att avlägsna all vävnad med samtliga körtlar i trigonum inguinale (femorale) plus körtlar utefter proximala vena saphena magna, upp mot pubis och övre delen av den ytliga aponeurosen för musculus obliquus externus. FDG-PET-CT rekommenderas för bedömning av om de iliakala körtlarna ska tas med i utrymningen. Om FDG-PET-CT talar emot spridning behöver inte ingreppet utökas med en iliakal utrymning, då detta bedöms öka risken för sårkomplikationer och 49 lymfödem i benet (140). En pågående internationell studie (141) kommer att randomisera patienter med känd spridning till inguinala lymfkörtlar och negativ PET-CT till antingen bara inguinal lymfkörtelutrymning eller en kombinerad inguinal och iliakal utrymning. Om patienten tidigare opererats med SNB, inkluderas lämpligen det gamla SN-ärret vid körteldissektionen. Operationsområdet dräneras med aktivt dränage, men trots detta är serom vanligt (för kirurgisk teknik se referens (134). Operationen medför risk för komplikationer, framför allt infektion och bensvullnad som ger ett långt läkningsförlopp med ofta 1–2 månaders sjukskrivning. 9.3.3 Axillutrymning Vid axillutrymning bör utrymningen omfatta nivå I–III. Dissektion medialt om mediala randen av musculus pectoralis minor garanterar att man nått upp i nivå III. Efter avslutad dissektion inläggs aktivt dränage (134). 9.3.4 Utrymning i huvudhalsområdet Vid lymfkörtelmetastaser inom huvud- och halsområdet rekommenderas endast selektiva körtelutrymningar, då man inte har funnit förbättrad överlevnad med klassisk ”radical neck dissection” och komplikationsfrekvensen är mindre. 50 9.4 Kirurgi vid lokoregionalt återfall Evidens och rekommendationer • Lokalt återfall efter icke-radikal primäroperation bör excideras enligt riktlinjerna för primärt melanom. Evidensnivå IV • Lokalt återfall efter primäroperation med adekvata excisionsmarginaler bör excideras med histopatologiskt fria marginaler. Evidensnivå IV • Rekommendationsgrad C Multipla in-transit-metastaser och satelliter kan förutom med kirurgi behandlas med olika lokoregionala behandlingar. Evidensnivå IV • Rekommendationsgrad A Multipla in-transit-metastaser och satelliter på bål och huvudhalsområdet kan behandlas med systemisk terapi. Evidensnivå II • Rekommendationsgrad C Återfall med multipla eller snabbt växande in-transit-metastaser på extremiteter bör i första hand behandlas med isolerad hyperterm perfusion. Evidensnivå II • Rekommendationsgrad D Enstaka in-transit-metastaser eller satellit-metastaser bör excideras med histopatologiskt fria marginaler. Evidensnivå IV • Rekommendationsgrad C Kirurgi efter lokalt återfall kan kombineras med SNB. Evidensnivå IV • Rekommendationsgrad C Rekommendationsgrad D Patienter med regionala lymfkörtelmetastaser bör erbjudas radikal utrymning av den drabbade stationen efter utredning av tumörutbredning. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C Lokala återfall förekommer hos ett par procent av alla patienter med melanom. Frekvensen lokala återfall ökar med tjockleken på den primära tumören. Vid inventering av den svenska melanomdatabasen fann man 5 % lokala återfall hos patienter med en tumörtjocklek överstigande 2 mm (ickepublicerade data). 51 Man bör skilja på lokala återfall som beror på att primärtumören inte exciderats radikalt och på de återfall som kommer trots adekvata marginaler vid utvidgad excision (142). De senare (satellit-/in-transit-metastaser) beror på lymfogen spridning med en betydande negativ inverkan på överlevnaden (17, 143, 144). 9.4.1 Återfall i det primära ärrområdet Återfall i ärret efter inadekvat initial excision beror oftast på kvarvarande tumör efter resektionen. Recidivet klassificeras som stadium II-sjukdom (139). Återfall på grund av bristande radikalitet ska excideras radikalt. Det finns inga vetenskapliga studier om resektionsmarginaler. De rekommendationer som finns för primärexcision bör följas. SNB kan övervägas efter samma principer som vid primärt melanom (137, 139, 145). Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före en eventuell operatioen. Återfallet klassificeras även som stadium II sjukdom om återfallet sker efter adekvat initial excision och i resektionens randområde (139). Skillnaden mellan återfall beroende på bristande radikalitet vid kirurgi och på lymfogen metastasering kan särskiljas histopatologiskt (137, 142). Återfallet ska excideras radikalt med fria marginaler. Det finns ingen evidens för att vida marginaler har betydelse (139, 146). SNB kan övervägas eftersom samtidig subklinisk körtelspridning är vanlig (147). Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med PET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före en eventuell behandling. 9.4.2 Satellitmetastaser och in-transit-metastaser Satellitmetastaser definieras som lymfogena metastaser inom en radie på 2 cm från den primära tumören. In-transit-metastaser är lymfogena metastaser > 2 cm från den primära tumören (148). Dessa båda entiteter har lika stor negativ inverkan på patientens prognos (17) och klassificeras som stadium III-sjukdom. Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med FDGPET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före eventuell operation för att utesluta generaliserad sjukdom (139). Behandlingens mål är lokoregional kontroll av sjukdomen och radikal excision med histopatologiskt fria marginaler är det bästa sättet att hantera enstaka återfall (137). Det finns inga belägg för att vida marginaler har betydelse. SNB kan övervägas (149). Vid multipla eller frekventa återfall av in-transit-metastaser ska patienten utredas för regional körtelmetastasering och för fjärrmetastaser med FDGPET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1. Återfallens lokalisation har betydelse för hur de ska hanteras. Vid lokalisation till extremiteter rekommenderas isolerad hyperterm perfusion (ILP) (se nedan). Behandlingen av utbredda och snabbt progredierande in-transit-metastaser utanför extremiteterna är svår och måste individualiseras. Fallen diskuteras på MDK. Behandlingen omfattar i första hand systemisk behandling (137) alternativt lokala behandlingar, så som strålbehandling (6), elektrokemoterapi (150) eller med nya intratumorala injektioner med onkolytiskt virus T-VEC) (151). Det finns ingen vetenskaplig evidens för att någon av de lokala metoderna skulle 52 vara likvärdig med eller överlägsen kirurgisk excision där sådan är möjlig (137). Se även om T-VEC under avsnittet 10.2.1. 9.4.3 Isolerad hyperterm perfusion (isolated limb perfusion, ILP) och isolerad hyperterm infusion (isolated limb infusion, ILI) ILP med melfalan (Alkeran) är standardbehandling vid in transit metastaser och satelliter till extremiteter (6, 137, 139). Behandlingen ger objektiv respons hos cirka 90 % av patienterna, och komplett remission hos cirka 60 % (152). Återfall efter tidigare ILP kan behandlas med ny ILP och förväntad respons är väsentligen densamma som vid första behandlingen (153). Tillägg av TNFalfa (Beromun) till melfalan vid primär ILP ger inte högre respons eller längre behandlingssvar jämfört med enbart melfalan. Dock finns viss evidens för att TNF-alfa ger högre respons vid perfusion av stora tumörer (> 3 cm) och behandling av återfall efter tidigare ILP (137). Vid radikalt exciderat förstagångsåterfall av in-transit-metastaser har en prospektiv randomiserad studie visat en förlängd tid till lokalt återfall med tillägg av ILP som postoperativ behandling (sjukdomsfri överlevnad 10 jämfört med 17 månader), dock ingen skillnad i total överlevnad (154). Profylaktisk ILP vid högriskmelanom har i en randomiserad studie inte visat någon effekt på sjukdomsförloppet och rekommenderas därför inte (155). ILP ger god palliation i form av lokal sjukdomskontroll men förlänger inte överlevnaden vid återfall av extremitetsmelanom (137). ILP har låg komplikationsfrekvens om den utförs vid centrum s specialiserade på behandlingen och regelbundet utför ILP (137, 156). I Sverige är denna behandling centraliserad till Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg. Isolerad hyperterm infusion (isolated limb infusion, ILI) är ett annat och enklare alternativ att ge regional cytostatikabehandling. Inga randomiserade studier har jämfört ILI med ILP. En studie som jämfört två större material visar en lägre respons för ILI men med samma typ av toxicitet (157). Således rekommenderas i första hand ILP. Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före en eventuell ILP eller ILI behandling. 9.5 Omvårdnad och rehabilitering efter kirurgi 9.5.1 Kirurgi med hudtransplantat Hudtransplantatet skyddas av ett förband som har god uppsugningsförmåga. Utanpå detta sitter ett skyddsförband. Insmörjning med vitt vaselin flera gånger dagligen i upp till 2 månader rekommenderas efter att förbandet tagits bort. Ljumskkörtelutrymning Incidensen av lymfödem efter inguinalutrymning och axillutrymning vid melanom var i en nyligen publiceras studie 12 % respektive 26 % (158). Även enbart sentinel node-biopsi gav påverkan på lymfcirkulationen och lymfödemincidensen var i detta fall 16 % respektive 8 %. 53 Kompressionsstrumpa kan användas postoperativt på nedre extremiteten efter operation, framför allt vid ileoinguinal körtelutrymning. Även om risken för ett lymfödem är liten kan sannolikt en profylatisk användning av kompressionsstrumpa förhindra utvecklingen av ett kroniskt lymfödem. Drän läggs in i sårhålan för att ta hand om överflödig lymfvätska. Dränet kan avlägsnas polikliniskt. Efter operationen Förutom att patienten bör informeras om risken för lymfödem vid ljumskkirurgi, bör man även klargöra den relativt höga risken för omedelbara komplikationer (> 50 %), såsom sårinfektion, blödning samt kantnekros, besvär som dock är övergående. Uppstår lymfödem skall patienten höra av sig och kontakt med lymfödemmottagning tas. Efter axillkirurgi är det viktigt att träna upp rörligheten i axel/skuldra, för att förhindra att ärrvävnad orsakar stramhet och rörelseinskränkningar. Fysioterapeut bör första dagen postoperativt träffa patienten och tillsammans med patienten gå igenom träningsprogrammet gällande axelrörligheten. Träningen bör inledas då dränen dragits. Patienten bör informeras om risk för eventuella besvär med lymfsträngar, nedsatt känsel i/runt axillen. Uppföljning hos sjukgymnast/lymfterapeut (159) cirka 4–6 veckor efter operation för kontroll av rörligheten samt bedömning avseende tidiga tecken på lymfödem. 9.5.2 Lymfödem För information om behandling av lymfödem, se Nationellt vårdprogram för cancerrehabilitering 2016 http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/rehabilitering/ eller Svensk förening för lymfologi: www.lymfologi.se. 54 10. SYSTEMISK ONKOLOGISK BEHANDLING 10.1 Adjuvant /postoperativ systemisk behandling Evidens och rekommendationer Patienter med högrisk-CMM (Stadium IIB-C eller III) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya terapier. Rekommendationsgrad A Adjuvant behandling med CTLA-4 antikroppen ipilimumab leder till en förlängd återfallsfri- och total överlevnad för patienter med stadium III melanom. Behandlingen medför hög frekvens av allvarliga, framför allt immunrelaterade biverkningar. Adjuvant behandling med CTLA-4antikroppen ipilimumab är ej godkänd indikation av Läkemedelsverket och rekommenderas ej i nuläget. Evidensnivå II Adjuvant behandling med interferon vid högrisk melanom (Stadium IIB-C eller III) leder till en begränsad men signifikant ökning av mediantiden till återfall och en liten men statistiskt signifikant ökning av total överlevnad. Behandlingen rekommenderas idag inte på grund av den begränsade effekten på överlevaden och samtidigt uttalade biverkningar. Behandlingen ger endast en liten överlevnadseffekt. Evidensnivå I Adjuvant behandling med interferon eller ipilimumab har signifikant toxicitet. Evidensnivå II Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid melanom i huden i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) samt IIB-C (T3b-T4-tumörer). 10.1.1 Adjuvant interferonterapi Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 v resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant behandling av högrisk hudmelanom (stadium IIB/C (T4) – III) med HDIFN (Introna®) blev godkänd och började användas i många länder (159). Dessa goda resultat på total överlevnad har dock inte kunnat reproduceras i senare studier av denna behandling (160, 161). 55 Adjuvant behandling med IFN i lägre doser har studerats på grund av den höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad, men ingen individuell studie har påvisat signifikant förlängd total överlevnad (162, 163). Adjuvant terapi med pegylerat IFN vid högrisk hudmelanom har också visat förlängd återfallsfri överlevnad men utan att påverka den totala överlevnaden (164). Vidare visade en studie av naturligt interferon i kombination med dakarbazin ger en positiv effekt på överlevnad (165). Ulceration i tumören har diskuterats som möjlig prediktiv markör för IFNbehandling (166). Adjuvant terapi med IFN är associerad med betydande biverkningar och livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av samtliga parametrar vid IFN-behandling (167-169). 10.1.2 Övrig adjuvant immunterapi Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab (Yervoy®) i högdos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e vecka under 3 år) inom en randomiserad studie har visat förbättrad återfallsfri liksom total överlevnad (170). Den 5-åriga-återfallsfria överlevnaden var 40.8 % i ipilimumab-gruppen, jämfört med 30.3 % i placebogruppen (HR: 0.76; 95 % CI 0.64-0.89; P< 0.001). Den 5-åriga totala överlevnaden var 65.4 % i ipilimumabgruppen, jämfört med 54.4 % i placebo gruppen (HR: 0.72; 95 % CI, 0.58-0.88; P=0.001). I studien ingick 951 patienter som opererats för hudmelanom i stadium III och subgruppsanalyser visade att även patientgrupper med större tumörbörda, det vill säga med ≥4 lymfkörtlar med metastaser och med makroskopiska körtelmetastaser hade bra effekt av behandlingen, liksom patienter både med och utan ulcererad primärtumör. Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften patienterna i ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 26 % i placebogruppen och 41.6 % immunrelaterade biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo). De flesta biverkningarna gick tillbaka helt inom 4–8 veckor, dock behövde cirka hälften (49 %) av patienterna med endokrina biverkningar fortsatt hormonsubstitution. Endast 60 % patienterna med ipilimumabbehandling kunde fullfölja hela behandlingsschemat. Prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingen saknas. Adjuvantstudier med PD-1-hämmare vid högriskmelanom pågår, men resultat har ännu ej rapporterats. 10.1.3 Adjuvant behandling med kinashämmare För patienter med stadium III melanom i huden med BRAFV600-mutationer inväntas resultaten av två adjuvanta studier av kinashämmare, dels av BRAFhämmaren vemurafenib, dels av en kombination av BRAF-hämmaren dabrafenib och MEK-hämmaren trametinib. 56 10.1.4 Adjuvant cytostatikabehandling Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (171). 10.2 Systemisk behandling vid spridd, icke operabel sjukom Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning FDG-PET-CT alternativt CT thorax-buk-hjärna enligt avsnitt 9.3.1.). Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserande sjukdom men det finns fall då diagnosen står klar ändå, till exempel patienter som opererats för melanom med hög risk för återfall och som har en metastasutbredning som stämmer med sjukdomen. S-100b kan då även vara förhöjt. S-100b i plasma är inte validerad som en markör för melanomdiagnos eller under uppföljning. Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra). Vid okänd primärtumör kan även cKIT-mutationsanalys utföras. Behandlingsupplägg bör förankras på MDK (se kapitel 8 ”Multidisciplinär konferens (MDK)”). Om patienten tycks uppfylla inklusionskriterierna för en studie bör han eller hon informeras om studieupplägget och erbjudas deltagande (http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/). När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från terapin, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll. Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1)-hämmare (nivolumab och pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp (ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec, T-VEC). De övriga fyra läkemedlen är kinashämmare; vemurafenib och dabrafenib (BRAF-hämmare) respektive trametinib och cobimetinib (MEKhämmare) som verkar genom att blockera olika steg i en signalkedja i cancercellen. Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar: • Immunterapi • Perorala kinashämmare • Cytostatikabehandling 57 Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika läkemedlens godkännande inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd. Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras och utvärderas i rutinverksamheten. 10.2.1 Immunterapi Immunstimulerande antikroppar Evidens och rekommendationer En patient med generaliserat hud- eller slemhinnemelanom i gott allmäntillstånd (WHO 0–1) bör övervägas för primärbehandling med nivolumab eller pembrolizumab. Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör han eller hon även inför andra linjens behandling övervägas för terapi med PD-1-hämmare. Evidensnivå II för melanom i huden Rekommendationsgrad A Evidensnivå III Rekommendationsgrad C för melanom i slemhinna För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera behandlingen till patienter med ögonmelanom. PD-1-hämmare: Nivolumab och pembrolizumab Det finns två antikroppar, nivolumab och pembrolizumab, som hämmar PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och då antikroppen förhindrar att PD-1 binder till sina två proteinligander (PD-L1 eller PD-L2), som uttrycks på cancercellerna, hämmas en inhibitorisk signal varvid immunsytemet reaktiveras. Genomförda kliniska studier visar att dessa anti-PD-1antikroppar oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt en längre överlevnad än ipilimumab. Under förutsättning att biverkningarna är tolerabla ges PD-1-antagonisterna, till skillnad från ipilimumab (se nedan), till dess sjukdomsprogress konstateras. Om man bör avbryta/göra uppehåll i behandlingen för patienter som har mycket långvarig nytta är oklart. Det är viktigt att beakta att falsk progress även förekommer vid behandling med antagonistiska PD-1-antikroppar och då vanligtvis tidigt i behandlingsförloppet. Nivolumab är registrerat för behandling varannan (3 mg/kg) och pembrolizumab var tredje (2 mg/kg) vecka. En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAFmuterade tumörer till behandling i första linjen med nivolumab versus dakarbazin. För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5.1 månader (mot 2.2 i kontrollgruppen), andelen objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta (mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i 58 kontrollgruppen) (172). I den andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid förekomst av BRAFmutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller kemoterapi (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin). För den minoritet av patienter som hittills rapporterats var frekvensen objektiva responser för den antikroppsbehandlade gruppen 32 % (mot 11 % i kontrollgruppen) varav kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen) medan 1-årsöverlevnad och progressionsfri överlevnad ännu ej rapporterats (173). Även godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab baseras på en fas I–studie i vilken patienter med olika cancrar behandlats och två randomiserade studier. I den ena randomiserade studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab-behandling för patienter som fått ipilimumab och per oral signalhämmare om tumören var BRAFmuterad. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos erhöll patienterna i standardbehandlingsgruppen cytostatika (flera olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 % progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 % kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen) medan data för 1-årsöverlevnad ännu ej är tillgängliga (174). I den andra randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) som också var tre-armad jämfördes behandling varannan respektive var tredje vecka med pembrolizumab i den högre doseringen (10 mg/kg) med ipilimumab. Tidigare ipilimumab-behandling var ett exklusionskriterium och vid dosering av PD-1-hämmare var tredje vecka (det enligt indikation godkända intervallet) var andelen objektiva responser 33 % (mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1.4 % i ipilimumabgruppen) och 1-årsöverlevnaden 68 % (mot 58 % i ipilimumabgruppen) (175). För ingen av ovanstående fyra registreringsgrundande studier med PD-1hämmare har totalöverlevnaden publicerats. Dock kommer aldrig den sanna effekten på totalöverlevnad att kunna fastställas eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna i många fall korsat över och fått PD-1hämmare efter progress. Dessutom påverkas förstås överlevnaden av vilka behandlingar patienterna fått efter PD-1-hämmare-terapi. Som framgår ovan så fungerar behandlingen väl i såväl första som i andra linjen och då även efter progress på ipilimumab-behandling. Vidare är PD-1-hämmarna verksamma såväl för patienter med BRAF-muterat som icke BRAF-muterat melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör behandlas med PD-1-hämmare eller BRAF- och MEK-hämmare (se nedan). Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 och eller/PD-L2 i cancern skulle kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i tumören tycks dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med lägre uttryck. Sedan september 2015 rekommenderas nivolumab av NT-rådet för behandling av avancerat melanom. Denna rekommendation kan komma att 59 ändras framöver beroende på kommande prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och pemrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur effektivitets- och toxicitetssynpunkt. CTLA-4-hämmare: Ipilimumab Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1hämmarna. Ipilimumab verkar dock i ett tidigare skede än PD-1-hämmarna i T-cellens utveckling. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid denna immunterapi som för PD-1-hämmarna men frekvensen av grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre. I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen. För första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling hosmelanom-patienter och signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (176). I en annan fas III-studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen. Den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört med 9 månader) (172). Om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som hög dos (10 mg/kg) undersöks i en fas III-studie (www.clinicaltrials.gov). Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab är dessa att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är ej klarlagd. Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som vid behandling med PD-1-hämmare och framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena. Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare Evidens och rekommendation För patienter med generaliserat melanom i huden i gott allmäntillstånd kan behandling med ipilimumab + nivolumab övervägas. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab + PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67). Den progressionsfria överlevnaden i kombinationsarmen var 11.5 månader i median (mot 2,9 månader i ipilimumabgruppen och 6.9 månader i nivolumabgruppen) medan toxiciteten var uttalad för denna terapi med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på 55 % (177). Nationell hälsoekonomisk bedömning för ipilimumab i kombination med nivolumab pågår. 60 Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinationsbehandlingen) som t.ex. hudutslag, kolit, hypofysit, thyroidit, binjureinsufficiens och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt, och noggrann uppföljning av patienter via kontaksköterska rekommenderas. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken till denna typ av biverkningar är det viktigt att behandlande läkare omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling och eventuellt infliximab enligt algoritm; (http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/uppsalaorebro/lakemedelsregimer/5-dosred_ipilimumab_-malmel_140410.pdf). Immunstimulerande genterapi T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom utan spridning till viscerala organ och med minst en injicerbar metastas men behandlingen är ännu inte fullt ut etablerad i Sverige. I en fas III-studie av melanom sågs en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GMCSF (151). Den första behandlingen ska ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som ska injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek (http://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141003000025). Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör metastaser utväljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål för nationell hälsoekonomisk bedömning. Elektrokemoterapi Evidens och rekommendation Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan övervägas för elektrokemoterapi. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elekrokemoterapi med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen (n=41) och behandlingen var väl tolerabel (178). 61 10.2.2 Perorala signalhämmare BRAF-hämmare: Vemurafenib och dabrafenib Aktiverande BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla hudmelanom och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär på BRAF-mutationen (oftast V600E eller V600K). Hos yngre patienter är mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i akrala lentiginösa och mukosala melanom men är ovanligare (179). Den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (180). I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav behandlingen objektiva responser hos över hälften av patienterna. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. 50 % av de patienter som fick vemurafenib svarade med objektiv respons jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin. Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling (181). Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och UV-känslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden. En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas IIIstudie (182). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig biverkan. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket inte är fallet med vemurafenib. Strålbehandling bör ej ges samtidigt som med behandling med BRAFhämmare på grund av risk för strålsensitisering. Se även kapitel 11 ”Strålbehandling”. I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med MEK-hämmare även om monoterapi kan övervägas i särskilda fall efter diskussion på MDK. MEK-hämmare: Trametinib och cobimetinib MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAFhämmarna men längre ned i signalkedjan. Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (183). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli 2014. En annan MEK-hämmare som nyligen är registrerad i såväl USA som Europa är cobimetinib. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i kombination med BRAF-hämmare, se nedan. 62 Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare Evidens och rekommendation Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat melanom som har BRAF-mutation bör om möjligt få behandling med kombinationen BRAF-hämmare + MEK-hämmare. Evidensnivå II Rekommendationsgrad A I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med kombinationen MEK- (trametinib) och BRAF-hämmare (dabrafenib) jämfört med monoterapi med vemurafenib, och en median på drygt 11 månader uppnåddes (mot 7.3 månader i kontrollgruppen). De objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot 51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (184, 185). I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen åter igen med dabrafenib + trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling. I den grupp som fick kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median) (186). En annan regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas-III) är vemurafenib och cobimetinib. Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader i median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7.2 månader i median). Även i denna studie var det färre patienter i kombinationsgruppen versus den grupp som fick standardbehandling som utvecklade skivepiteltumörer (187). Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande dabrafenib och trametinib och sedan november gällande vemurafenib och cobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av TLV för behandling av avancerat malignt melanom. 10.2.3 Cytostatikabehandling Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen (188). Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier. Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika främst användas som andra eller tredje linjens behandling. 63 Dakarbazin Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av malignt melanom. Då DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos 10– 20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (188). Temozolomid Evidens och rekommendation Behandling med dakarbazin och temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6 månaders duration. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C För en patient med generaliserat melanom som inte är inkluderbar i behandlingsstudie är systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C I första hand bör dock behandling med PD-1-hämmare alternativt BRAF- i kombination med MEK-hämmare övervägas. Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären. En randomiserad fas III-studie vid metastaserande melanom ger samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (189) och dessutom bättre livskvalitet (190). Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (190). Övriga cytostatika Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp till 20 % av patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinkaalkaloider och taxaner (188). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid. Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (191). 64 Kombinationskemoterapi För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunterapi (188, 192). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (193). Andra linjens behandling Evidens och rekommendation Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens cytostatikabehandling övervägas. Evidensnivå III–IV Rekommendationsgrad D Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd. 10.2.4 Möjliga framtida behandlingar Terapeutiska vacciner Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant terapi. Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick kemoterapi (194). Autologa T-celler Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser kemoterapi ges innan T-cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll. Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (195, 196). Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkroppsstråbehandling, men till priset av ökad toxicitet (197). 65 Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (198). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept. 66 11. STRÅLBEHANDLING 11.1 Adjuvant/postoperativ strålbehandling Evidens och rekommendation Strålbehandling minskar återfallsrisken för regionala recidiv efter lymfkörtelutrymning men påverkar inte den totala överlevnaden. Beslut om adjuvant strålbehandling bör tas på MDK. Adjuvant strålbehandling kan övervägas: • Efter lymfkötelutrymning med tveksam radikalitet utan utrymme för ytterligare kirurgi. • Om patientens nytta av strålbehandlingen (att reducera risken för lokalrecidiv) är större än förväntade biverkningar. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Beslut om strålbehandling bör tas på MDK. Beslutet bör alltid inkludera överväganden kring risk för återfall (radikalitet, extrakapsulär/periglandulär växt, multipla lymfkörtelmetastaser, storlek av lymfkörtelmetastas och utrymme för mer kirurgi) kontra sena biverkningar (lymfödem, nervsmärta och stram hud). Evidens saknas för postoperativ strålbehandling efter radikal kirurgi av primärt melanom eller av subkutana och kutana metastaser och används därför inte. Flera retrospektiva studier har visat att man kan uppnå ökad lokal kontroll med strålbehandling efter lymfkörtelutrymning av axiller och ljumskar, samt inte minst efter ”modifierad radical neck dissection” i huvud- och halsområdet där man reducerar risken för återfall med 5–20 % (199, 200). I de publicerade retrospektiva serierna har fraktioneringar 2,5 Gy dagligen till 47,5 Gy eller 6 Gy två gånger per vecka till 30–36 Gy använts, där alla rapporterade en riskreduktion för återfall. År 2012 publicerades den första fas III-studien där 250 patienter med hög risk för lymfkörtelåterfall randomiserades mellan observation och postoperativ strålbehandling till 48 Gy givet i 20 fraktioner. I denna studie gavs strålbehandling till patienter med minst en lymfkörtelmetastas i parotis, eller/och minst två cervikala eller axillära lymfkörtelmetastaser, eller/och minst 3 inguinala lymfkörtelmetastaser eller/och lymfkörtelmetastas ≥ 3 cm i hals eller ≥ 4 cm i axill eller ljumske, eller/och lymfkörtelmetastas med extrakapsulär växt. 67 Vid 6-årsuppföljningen visades att risken för återfall i regionala lymfkörtlar halverades (HR = 0,52) men ingen skillnad i total överlevnad kunde visas. Cirka 20 % av patienterna som fick strålbehandling utvecklade allvarligare sena biverkningar (grad 3–4) såsom stram hud, nervsmärta och lymfödem (201, 202). Sammanfattningsvis vid lymfkörtelutrymning med tveksam radikalitet utan utrymme för mer kirurgi eller om patientens nytta av strålbehandlingen är större än förväntade biverkningar (det vill säga att strålbehandlingen bedöms minska risken för lokalrecidiv) kan strålbehandling övervägas. 11.2 Palliativ strålbehandling Evidens och rekommendationer Strålbehandling har effekt på lokala besvär vid hud-, lymfkörtel- och skelettmetastaser vid generaliserat melanom. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Vid strålbehandling av melanom använder man antingen standarddoser om cirka 2 Gy som ger en längre tids behandling eller 4–6 Gy-doser och färre behandlingar (så kallad hypofraktionering) (203). Vid skelettmetastaser finns evidens för att ge strålbehandling i smärtlindrande syfte, oftast i en dos om 8 Gy, men olika fraktioneringsmönster har använts (204, 205). Vid anslutande mjukdelskomponenter eller medullapåverkan bör 5 Gy-fraktioner ges dagligen till en slutdos på 20–30 Gy. Ibland används palliativ stereotaktisk strålbehandling mot metastaser som till exempel enstaka lungmetastaser. Dock saknas ännu evidens för den typen av behandling. Andra situationer där man kan överväga palliativ strålbehandling är vid inoperabla lymfkörtel- eller hudmetastaser. Rekommenderad dos är då 20 till 30 Gy uppdelade på 4 eller 5 fraktioner. 11.2.1 Strålbehandling med konkomitant systemisk behandling Risken för ökad toxicitet måste beaktas när strålbehandling planeras under pågående behandling med BRAF-hämmare (särskilt vemurafenib), och behandlingspaus bör övervägas (206-211). Vid paus av BRAF-hämmare ska hänsyn tas till de olika halveringstiderna av vemurafenib och dabrafenib, med en längre paus vid vemurafenib (cirka 10 dagar innan strålbehandling) än vid dabrafenib (cirka 3 dagar innan strålbehandling och 1 dag efter avslutad strålbehandling). Vid enstaka stereotaktisk strålbehandling kan behandlingspaus förkortas till en dag innan och en dag efter behandlingen (212). Ingen ökad frekvens av biverkningar har rapporterats i litteraturen i samband med strålbehandling och samtidig behandling med PD-1- eller CTLA-468 hämmare Prekliniska studier har påvisat en synergism mellan strålbehandling och exempelvis PD-1-hämmare. Flera kliniska studier med kombinationen av dessa immunterapier och strålbehandling pågår, men data är inte ännu publicerade. Avseende hjärnstrålbehandling (helhjärnstrålbehandling eller stereotaktisk strålbehandling) med samtidig konkomitant systemisk terapi, hänvisas till hjärnmetastaser avsnitt 11.3. 69 11.3 Behandling av hjärnmetastaser Vid hjärnmetastaser bör beslut om behandlingsstrategi tas på MDK. Rekommendation • Vid enstaka hjärnmetastaser kan kirurgi eller stereotaktisk strålbehandling övervägas. Evidensnivå II • Vid kirurgi av hjärnmetastas rekommenderas postoperativ strålbehandling mot tumörkaviteten med ett begränsat strålfält. Evidensnivå II • Rekommendationsgrad C Vid multipla stora metastaser kan helhjärnstrålbehandling övervägas. Evidensnivå III • Rekommendationsgrad C Vid oligometastasering till hjärnan (≤4 hjärnmetastaser) kan stereotaktisk strålbehandling övervägas. Evidensnivå II • Rekommendationsgrad C Rekommendationsgrad C Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser kan första linjens behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare övervägas istället för strålbehandling. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Hjärnmetastaser är vanliga vid metastaserat melanom. Cirka 7 % av patienterna har hjärnmetastaser vid diagnosen av generaliserad sjukdom, men upp till 40 % av patienterna med avancerat melanom får hjärnmetastaser under sjukdomsförloppet. Vid bedömning av behandling av patienter med hjärnmetastaser ska hänsyn tas till performance status, metastasutredningen i hjärnan, extrakraniell sjukdom och behandlingsalternativ. Diskussion avseende behandlingsstrategi kräver i de flesta fall en diskussion på MDK. I vissa fall kan kirurgi övervägas som förstahandsval, särskilt vid en enstaka metastaser (> 3 cm) eller vid metastasering som orsakar påtaglig masseffekt. Postoperativ strålbehandling mot tumörkaviteten, med ett begränsat fält, 3 Gy x 10 eller 5 Gy x 4–5 rekommenderas (213-217). Vid enstaka (≤ 4 st) små (≤ 3 cm) metastaser kan stereotaktisk precisionsbestrålning med gammakniv ges. Flera retrospektiva studier har rapporterat goda resultat med stereotaktisk strålbehandling, även vid > 4 metastaser och detta kan därför övervägas i selekterade fall (218-221). Vid multipla hjärnmetastaser kan strålbehandling av hela hjärnan i palliativt syfte övervägas i fraktioneringen 4 Gy x 5 alternativ 3 Gy x 10. Vid strålbehandling av hela hjärnan kan 70 hippocampussparande teknik övervägas för att minska risken för kognitiv påverkan (minnespåverkan) (222). God effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom uppnås även vid behandling med BRAF- hämmare (186). I tidigare studier har den intrakraniella responsfrekvensen rapporterats var mellan 40–50 %. Idag rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och MEK-hämmare, se avsnitt 10.2.2. Nyligen publicerades den första analysen av en pågående fas II studie med PD-1-hämmaren pembrolizumab (10mg/kg) för melanompatienter utan steroidbehandling och med minst en hjärnmetastas. I denna studie med totalt 18 patienter hade 22 % av patienterna en pågående partiell intrakraniell respons {Goldberg, 2016 #298}. Studier med PD-1-hämmarna pembrolizumab respektive nivolumab pågår för melanompatienter med hjärnmetastaser. Enstaka stereotaktisk strålbehandling mot hjärnmetastaser i samband eller under pågående behandling med BRAF-hämmare har inte påvisat ökade biverkningar (223). Stereotaktisk strålbehandling mot hjärnmetastaser samtidigt som PD_1- eller CTLA-4-hämmare har inte gett biverkningar (224, 225). Qian et al (224) har rapporterat att patienter som erhållit stereotaktisk strålbehandling med gammakniv samtidigt som pembrolizumab/nivolumab hade en större och snabbare reduktion på tumörstorleken jämfört med samma strålbehandling samtidigt med ipilimumab. Pseudoprogress av hjärnmetastaser har iakttagits vid behandling med PD-1eller CTLA-4-hämmare i samband med stereotaktisk strålbehandling men även vid helhjärnsbestrålning hos 10–41 % av melanompatienterna upp till 12–15 månader efter strålbehandlingen avslutats (226, 227). Pseudoprogress som kan vara svår att skilja från äkta progress och vid tveksamhet bör fallen diskuteras på MDK. 11.4 Omvårdnad och rehabilitering efter systemisk behandling eller strålbehandling Biverkningar av BRAF- och MEK-hämmare omfattar bland annat feber, fatigue, klåda, hudförändringar, illamående med matleda, alopeci och hand/fot symtom med ömma förtjockningar under fötterna och i handflatorna (180, 181, 185, 186, 228). Patienterna kan rekommenderas att använda fotvänliga skor och regelbunden medicinsk fotvård kan lindra problemen. Ledvärk som migrerar kan vara en biverkning som kan kuperas med antiinflammatorisk behandling. Om patienterna behandlas med kombinationsterapi, BRAF- och MEK-hämmare ska man vara observant på synändringar (229). Vid feber i samband med kombinationsbehandling med BRAF- och MEKhämmare måste infektion uteslutas. 71 Behandling med BRAF-hämmaren vemurafenib ger allvarlig ger ljustoxicitet även genom fönsterglas och patienten rekommenderas att använda solskydd med spf 50 eller mer för kroppen samt solglasögon (180, 228). Patienterna uppmanas smörja sig med mjukgörande efter dusch och bad i förebyggande syfte. De vanligaste biverkningarna vid immun checkpoint hämmarbehandling är fatigue, klåda, hudförändringar, myalgier och artraliger (171-174, 176). Fysisk aktivitet har ofta god effekt på tröttheten. Dessa behandlingar kan även ge autoimmuna biverkningar som beskrivs under avsnittet 10.2.1. Patienter kan få biverkningar i under lång period efter avslutad behandling. Se även, ”Palliativ vård” kapitel 12 samt ”Omvårdnad och Rehabilitering” kapitel 13. 72 12. PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER Evidens och rekommendationer • Specialister i palliativ medicin kan vid behov inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården av melanompatienter och deras närstående. Evidensnivå I • Specialister i palliativ vård kan stödja svårt sjuka patienter och deras närstående genom att förbättra symtomkontroll, minska ångest och skapa förutsättningar för vård där patienten och de närstående önskar. Evidensnivå I • Specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården av melanompatienter för att förbättra symtomkontroll, ge stöd till patienter och deras närstående, vid behov koordinera vården av melanompatienter mellan olika vårdgivare. Melanompatienter och närstående med komplexa behov bör erbjudas remiss till ett specialiserat palliativt team i alla stadier av melanomsjukdomen. Rekommendationsgrad A I samband med att onkologisk behandling avslutas så bör patienten erbjudas brytpunktsamtal. Läs mer i det nationella vårdprogrammet för palliativ vård: http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/palliativ-vard/. 73 13. OMVÅRDNAD OCH REHABILITERING 13.1 Psykosociala aspekter vid melanom Att få diagnosen hudmelanom innebär, förutom de fysiska ingreppen, även praktiska, känslomässiga och sociala utmaningar. Dessa innefattar den existentiella oron som de flesta med en livshotande sjukdom ställs inför, smärta och obehag i samband med behandlingen och förändrad kroppsuppfattning som ett resultat av den kirurgiska behandlingen. Stora, djupa ärr som inte motsvarar patientens förväntningar kan upplevas som särskilt stressande. De flesta studierna inom området visar att den största andelen patienter på sikt anpassar sig till sjukdomen, även om oro och ångest i samband med diagnosen är relativt vanligt. Patienternas psykosociala behov är stora och uppmärksammas ofta inte av sjukvården. Framför allt gäller detta behovet av information om sjukdom och behandling. Patienter och närstående har också behov av att få information om samhälleliga rättigheter. Svår sjukdom medför ofta stora sociala konsekvenser och för en del patienter och närstående kan sjukdomen påverka relationer, ekonomi, boende och arbete. Ett flertal studier har visat att känslomässigt och socialt stöd upplevs vara den mest betydelsefulla hjälpen när man drabbas av en cancerdiagnos (230). Den process människan genomgår efter avslutad behandling utmärks bland annat av rädsla för återfall och eventuellt av fysiska begränsningar relaterat till cancern eller behandlingen. Oro, depression, separationsångest, förändringar i det sociala nätverket och känsla av isolering kan också vara en del i denna. Patienten och de närstående ska också finna ett sätt att återgå till ett normalt liv, utan det stöd man tidigare haft av sjukvården, vilket kan vara en utmaning visar ett flertal studier (231-234). Patienten och eventuellt hens partner bör informeras om att samliv och sexualitet kan påverkas av behandlingen, men även av oro och nedstämdhet som är vanligt vid cancerdiagnos. Behandlingen kan också påverka fertiliteten och patienten bör då det är aktuellt informeras om fertilitetsbevarande åtgärder. Det finns ingen entydig evidens för psykosociala faktorers betydelse för överlevnad vid melanom. Mer entydiga data finns för sambandet mellan överlevnad och livskvalitetsvariablerna fysisk funktion, smärta och aptit. Patienter som funderar över sambanden mellan psykosociala faktorer och överlevnad i melanomsjukdom bör informeras om att det inte finns bevis för ett sådant samband. I sjukvården bör patienter med låg fysisk funktion, smärta och dålig aptit uppmärksammas och erbjudas adekvata åtgärder. Cancerrehabilitering är aktuell under hela processen från misstanke om sjukdom och framåt. Behovet bör bedömas regelbundet. Närstående och patienter bör få upprepad information om vilka insatser som kan erbjudas. Se det nationella vårdprogrammet för rehabilitering: 74 http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/rehabilitering/. 13.2 Lagstöd Den som har i uppdrag att säkerställa patientens delaktighet i vården bör känna till innehållet i patientlagen (2014:821) (235). Där anges till exempel att patienten ska få information om biverkningar och att patienten har rätt att få en ny medicinsk bedömning. 13.3 Kontaktsjuksköterska Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården (36). Sedan 2010 finns en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt (Hälso- och sjukvårdslagen 1982:763) (236). Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Den finns att läsa på http://cancercentrum.se/samverkan/patient-ochnarstaende/kontaktsjukskoterska/. Att patienten har erbjudits en namngiven kontaktsjuksköterska ska dokumenteras i patientens journal och om möjligt registreras i kvalitetsregister. 13.4 Min vårdplan En individuell skriftlig vårdplan, kallad Min vårdplan, ska tas fram för varje patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för framtiden (36) och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011). Läs mer på http://cancercentrum.se/samverkan/patient-och-narstaende/min-vardplan/. 13.5 Aktiva överlämningar Under patientens tid i cancervården förekommer ofta överlämningar mellan olika vårdgivare. För att skapa en sammanhållen vårdkedja för patienten och de närstående ska alla överlämningar vara ”aktiva”. Aktiv överlämning innebär att den som har ansvaret för patienten tar kontakt, muntligt och skriftligt, med nästa instans. Den som aktivt överlämnat har fortsatt ansvar till dess att mottagande instans bekräftat att de tagit kontakt med patienten. Uppstartade åtgärder och insatser inom omvårdnad, palliation och cancerrehabilitering ska följas upp, utvärderas och dokumenteras i Min vårdplan. 75 13.6 Fortlöpande cancerrehabilitering Cancerrehabilitering syftar till att förebygga och minska de fysiska, psykiska, sociala och existentiella följderna av en cancersjukdom och dess behandling. Insatserna ska ge patienten och de närstående stöd och förutsättningar att leva ett så bra liv som möjligt. Se Nationellt vårdprogram för cancerrehabilitering. 13.6.1 Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående Cancerrehabilitering är aktuellt under hela processen från misstanke om cancersjukdom och framåt. Patientens individuella behov av rehabilitering ska därför bedömas regelbundet. Hen och de närstående ska återkommande få information om vilka rehabiliteringsbehov som är vanliga och vilka insatser som erbjuds. I patientens skriftliga vårdplan, Min vårdplan, ska cancerrehabilitering ingå. Vissa rehabiliteringsbehov, till exempel lymfödem, kan kräva behandling livet ut. Såväl patienter som närstående kan omfattas av rehabiliteringsinsatser. Närstående kan vara exempelvis partner, barn, förälder, syskon eller annan person som patienten anser sig ha nära relation till. Barn som anhöriga har en särställning då hälso- och sjukvården enligt 2 g § hälso- och sjukvårdslagen har skyldighet att ge dem information, råd och stöd. 13.6.2 Grundläggande och specialiserad rehabilitering All personal inom hälso- och sjukvården ska göra grundläggande behovsbedömningar och ge grundläggande insatser inom cancerrehabilitering. Vid mer avancerade behov ska patienten alltid erbjudas insatser från professioner med specialkompetens inom rehabilitering, exempelvis kurator, fysioterapeut, psykolog, arbetsterapeut och dietist. Även andra professioner som sjuksköterska, läkare och tandläkare kan arbeta specialiserat med cancerrehabilitering. 76 14. EGENVÅRD 14.1 Kontrollera huden Patienter som haft melanom bör lära sig själkontroller och att infomera om tidigare diagnos av melanom i samband med sjukvårdskontakt. I detta ingår att patienten lär känna sin kropps nevi så att patienten uppmärksammar om förändringar. Vid oro för en förändring bör patienten uppmanas att kontakta sin husläkare för en bedömning. Patient ska ges råd om solskydd och om ett klokt beteende i solen. Råden bör innehålla information om att undvika direkt solstrålning mellan klockan 11 och 15 då solen är som starkast. Kläder och hatt bör i första hand användas som solskydd. Solskyddskräm med hög skyddsfaktor som innehåller skydd mot både UVA och UVB kan ge ett visst skydd men bör endast användas som komplement till andra solskyddande åtgärder, t.ex kläder och skugga. Ofta överskattar individen hur länge man kan vistas i solen utan att bränna sig Solens strålar är olika starka på olika breddgrader, och att hen bör ta hänsyn till detta vid resor till sydliga trakter. Informationen bör också innehålla en varning för solariesolande i syfte att bli solbrun. Förbud mot solarieanvändning för barn under 18 år införs under 2018. Patienten kan hänvisas för ytterligare information till Strålsäkerhetsmyndighetens hemsida: http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/start/Sol-och-solarier/. 14.2 Att hitta nya melanom snabbt Det viktigaste är att upptäcka hudmelanom tidigt medan de är tunna (≤ 1 mm). Överlevnaden är då mycket god enligt (10, 17, 237). Patienten uppmanas efter en melanomdiagnos att ta för vana att undersöka huden själv en gång månaden enligt nedan. I hudundersökningen ingår: • Inspektion av operationsärr och omgivande hud för att se om nya nevi/pigmentförändringar, knutor eller annan avvikande hudförändring uppkommit. Hudförändringar som ändrar färg, form, storlek, blöder eller kliar ska kontrolleras av husläkaren. • Känna efter förstorade lymfkörtlar i armhålor, ljumskar och hals. Det görs lättast när patienten tvålar in sig i duschen. Höger och vänster sida bör jämföras. 77 14.3 Nationella riktlinjer Rekommendationer Patienten bör rekommenderas att avstå från rökning och att vara uppmärksam på sina alkoholvanor. Fysisk aktivitet bör också rekommenderas. Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder är användbara även under cancerbehandlingen. De innehåller kunskaps- och beslutsstöd i mötet med patienten och rekommenderar olika typer av rådgivning. 14.4 Rökning Om patienten är rökare bör kontaktsjuksköterskan informera om rökningens negativa effekter vid operation och strålbehandling, och hänvisa patienten till rökavvänjning via primärvården eller den specialiserade vården som kan ge hjälp med rökstopp (238-244). Patienterna kan också ringa den nationella Sluta röka-linjen 020-84 00 00 (http://slutarokalinjen.org/). Rökande personer som bär nedärvda mutationer i melanomgenen CDKN2A har även kraftigt ökade risker för cancer i luftvägarna och övre matsmältningsorganen (238). Mutationsbärare ska därför alltid informeras om denna riskökning och erbjudas hjälp med rökavvänjning. För vidare fördjupning, se bilagan Familjära melanom. 14.5 Alkohol Kontaktsjuksköterskan bör rekommendera patienten att vara uppmärksam på sina alkoholvanor under alla typer av cancerbehandling. Alkohol kan öka risken för komplikationer och biverkningar (245-247). Patienter som vill ha stöd för att förändra sina alkoholvanor kan ringa den nationella Alkohollinjen 020-84 44 48 (www.alkohollinjen.se). 14.6 Komplementär och alternativ medicin Kontaktsjuksköterskan bör informera patienten om att komplementär och alternativ medicin kan påverka effekterna av cancerläkemedel (248, 249). 14.7 Fysisk aktivitet För att lindra symtom och biverkningar kan patienten rekommenderas fysisk aktivitet. Fysisk aktivitet, både aerob och muskelstärkande, minskar fatigue (sjukdomsrelaterad trötthet) samt förbättrar fysisk funktionsförmåga och hälsorelaterad livskvalitet, se det Nationella vårdprogrammet för rehabilitering. http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/ 78 15. UPPFÖLJNING I och med att nya, effektiva systemiska behandlingar etablerats på senare år (se avsnittet Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom) är det av stort vikt att ta reda på om radiologiska undersökningar under uppföljningsperioden för patienter med hög risk för återfall kan förbättra prognosen genom att återfall upptäcks tidigare. Därför planeras en studie (TRIM), som stödjs av Svenska Melanom Studiegruppen (SMSG), för patienter som opererats för melanom i stadium IIb-c och III. Alla patienter som bedöms uppfylla inklusionskriterierna bör erbjudas deltagande i denna nationella studie som beräknas starta i januari 2017. Evidens och rekommendationer Kontroller bör syfta till att upplysa patienten om tecken och symtom på ny primärtumör eller återfall. Samtliga patienter bör erbjudas utbildning om egenkontroll och god tillgänglighet till kontaktsjuksköterska och sjukvård. Patienter med riskfaktorer för nya melanom (familjärt melanom eller multipla melanom,) bör följas hos dermatolog med dermatoskopi och eventuellt foto. Inga röntgen- eller laboratorieundersökningar rekommenderas för närvarande. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C • Kliniskt stadium 0 samt stadium Ia: Första postoperativa kontrollen inom 4–6 veckor efter utvidgad excision och därefter avslutas patientens kontroller. • Kliniskt stadium Ib samt stadium II: För stadium IIb-c rekommenderas i första hand deltagande i TRIMstudien (se ovan). Utanför studie rekommenderas första postoperativa kontrollen inom 6 veckor och därefter fortsatt klinisk kontroll årligen i 3 år. • Kliniskt stadium III (SN-positiva eller körtelutrymda): I första hand rekommenderas deltagande i TRIM-studien (se ovan). Utanför studie rekommenderas klinisk kontroll med ultraljud 2 ggr/år i 3 år. Evidensnivå II • Kliniskt stadium IV: Individuell uppföljning av utsedd patientansvarig läkare. Kontakt med läkare som har kompetens i palliativ medicin rekommenderas. Evidensnivå II 79 Rekommendationsgrad C Rekommendationsgrad B–C En optimal uppföljning för patienter som har haft melanom bör vara kostnadseffektiv, baseras på vetenskapliga fakta och ta hänsyn till patienternas behov av information, råd och psykologiskt stöd i efterförloppet. En sådan optimal, standardiserad uppföljning som alla kan enas om existerar tyvärr inte utan uppföljningen måste anpassas utifrån de enskilda patienternas behov, särskilt eftersom många patienter är äldre och multisjuka. Studier har också visat att det finns anledning att ifrågasätta hur motiverat det är att alls följa upp alla patienter i de syften som traditionellt anges. Detta kapitel beskriver svenska melanomstudiegruppens (SMSG:s) analys av vilken grunduppföljning som bör erbjudas. Råden kan behöva modifieras om långtidsöverlevnaden förbättras, till exempel genom nya behandlingar vid spridd sjukdom, bättre stadieindelning av melanom eller eventuella förebyggande behandlingar. Syftet med uppföljning av cancerpatienter och även melanompatienter brukar anges som att A. Tidigt upptäcka återfall, lokala, regionala och generella, i syfte att bota patienten B. Upptäcka nya primära melanom tidigt, innan de hunnit metastasera C. Studera naturalförloppet D. Följa patienter i studier E. Trösta och stötta patienten psykiskt F. Informera och utbilda patienten om melanomsjukdomen, träna patienten i att själv övervaka sin sjukdom och öka patientens kunskap om UV-ljus. Det finns ingen evidens för närvarande för att täta kontroller av melanompatienter i tidiga stadier av sjukdomen (A) efter initial diagnos och behandling ger en förlängd överlevnad, inte ens om dessa kontroller omfattar blodprov, röntgen, CT eller MR (250-252). För mer avancerade stadier av lokaliserad sjukdom och vid lymfkörtelmetastaserad sjukdom rekommenderas inklusion i den så kallade TRIM-studien för uppföljning. Det är vanligen patienten själv som först upptäcker återfall (B) eller nya primärtumörer (253-255). Detta faktum har på senare år resulterat i mera återhållsamma rekommendationer för uppföljning över världen. Naturalförloppet (C) är väldokumenterat förprognostiska faktorer och överlevnad men informationen är mer sparsam om risktal och tid till återfall. I en stor tysk studie (före SN-eran) om återfall (252) konstaterades att återfallen kommer tidigare i kliniskt stadium III jämfört med stadierna II och I (mediantider 19, 31 och 51 månader). Mer än hälften av nya primära melanom upptäcks de första två åren. Riskerna för återfall var lika liten i alla stadierna efter 8 år. SN-diagnostiken är den starkaste prognostiska faktorn och bör ingå i planeringen av den enskilde patientens uppföljning. Studiepatienter (D) faller utanför vårdprogrammets rekommendation i och med att studieprotokollet föreskriver vilken uppföljning som ska ske. 80 Det krävs nytänkande om uppföljningen, där man tar hänsyn till individuell risk för såväl ny primärtumör som lokala, regionala eller generella återfall. Samarbetet med den öppna vården kommer att behöva förbättras (256). Kontroller på fel nivå samt om patientens behov av emotionellt stöd inte tillgodoses kan orsaka nackdelar och psykosociala besvär (257). Om antalet kontroller av angivna skäl minskar och får andra utgångspunkter framöver kommer informations- och utbildningsaspekterna vid uppföljning (F) att bli mycket viktigare. Kontaktsjuksköterskans roll måste bli tydligare och patienterna måste få veta hur de snabbt och lätt kan få kontakt för att reda ut frågor om sjukdomen. Möjligheterna att via internet ge råd och anvisningar och svara på vanliga frågor måste beaktas. Samtidigt måste informationsmaterialet vara tillgängligt för personer som saknar dator eller vana att söka och få information denna väg. Sammanfattningsvis finns två medicinska skäl till kontroller: att hos högriskfall finna nya primärtumörer som förhoppningsvis är tunna och botbara och att finna behandlingsbara lokoregionala (och generella) återfall. Framtiden får utvisa om de nya behandlingsmetoder som nu introduceras kommer att påverka överlevnaden och därmed grunden för uppföljning 15.1 Riskfaktorer för uppkomst av melanom Evidens och rekommendationer • Förekomst av nedanstående riskfaktorer, ensamma eller i kombination, kan tillföra en betydligt ökad risk. De mest betydande riskfaktorerna för melanom är mestadels väl karakteriserade i populationsbaserade studier och kan användas för bedömning av framtida risk att utveckla melanom. Evidensnivå I • Högriskindivider kan ha nytta av regelbundna kliniska kontroller för att hitta nya melanom, och närstående och partner bör undervisas i självundersökning och lära sig att känna igen misstänkta lesioner. Vid läkarkontroller utförs helkroppsundersökning med stöd av dermatoskopi och eventuell fotodokumentation. Det finns inga jämförande studier för olika uppföljningsprogram. Evidensnivå IV 81 Rekommendationsgrad B Rekommendationsgrad C De viktigaste riskfaktorerna är • ålder och kön • tidigare melanom eller annan hudcancer* • ärftlighet för melanom inkluderande ålder vid diagnos och antalet melanom i varje enskilt fall* • antalet nevi* • antalet stora nevi* • pigmenteringstyp • tecken på solskada i huden. *Faktorer relevanta för individuell riskbedömning för ytterligare primära melanom hos patienter som redan haft ett melanom. 15.2 Risk för lokoregionala och generella återfall Vid stadium I varierar 10-årsöverlevnaden mellan 99 och 94 % för de flesta melanomen och ned till 87 % för en liten grupp (se överlevnadsdiagram i under avsnittet ”Bakgrund och orsaker” sid 14). Vid stadium II varierar 10årsöverlevnaden mellan 87 och 45 %. Svenska långtidsdata saknas ännu för fall utan mikroskopisk spridning till regionala lymfkörtlar. Man vet dock från en studie om SNB (se nedan) att tiden till återfall för en kontrollgrupp är 18 månader och att 80 % av återfallen kommer inom 3 år. De kliniska kontrollerna bör därför vara något fler i början, med pedagogiskt syfte, för att sedan övergå till egenkontroller. Patienterna bör dessutom ha tillgång till kontaktsjuksköterska. SNB har medfört att subklinisk regional metastasering upptäcks tidigt och avlägsnas samtidigt som en utvidgad excision görs runt ärret efter primärtumören. En spridning till SN är den starkaste prognostiska faktor vi känner även om hänsyn tas till tumörtjockleken. SN-status bör därför alltid inkluderas i den individuella riskbedömningen, vilket även bör ha betydelse för uppföljningen. Se även avsnittet om SNB, sid 48-49. 15.3 Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med risk för lokoregionala återfall 15.3.1 Uppföljning (oavsett riskkategori) Vid besök bör patienten, gärna tillsammans med närstående och kontaktsjuksköterska, få en sammanfattande information om sin sjukdom och vad den innebär. Patienter med låg risk för återfall behöver inte följas upp efter första undersökningstillfället 4–6 veckor efter den utvidgade excisionen. Patienter med högre risk planeras för fortsatta kontroller. Patienter med hög risk för nya melanom, det vill säga, familjär förekomst med många nevi eller stora nevi (> 5 mm), erbjuds kontroller på mottagning med dermoskopikunskap, enligt bilagan Familjära melanom. 82 15.3.2 Undersökning I undersökningen bör ingå sårkontroll av läkningen, palpation av operationsärr, dränagevägar, lymfkörtelstatus och bedömning av hela huden för identifiering av ytterligare melanom samt riskfaktorer för ytterligare melanom såsom förekomst av många nevi eller stora nevi (> 5 mm). Generellt gäller att inga laboratorieprover eller speciella röntgenundersökningar som till exempel datortomografi eller PET-CT rekommenderas för symtomfria patienter då det inte finns evidens för att överlevnaden förbättras genom dessa undersökningar. SMSG:s rekommendation är att enbart utföra riktade undersökningar vid symtom som ger misstanke om spridd sjukdom. 15.3.3 Riskbedömning Bedömningen av risk för återfall baseras på melanomets klassificering, inkluderande SNB vid tjockare melanom. Bedömningen av risk för ytterligare melanom baseras på riskfaktorer i anamnes, ärftlighet och hudstatus. 15.3.4 Information Informationen bör omfatta operationsfynd (prognostiska faktorer), råd om sol och solskydd och om hur självundersökning av hudkostym och körtelstationer utförs enklast. Patienterna ska veta vart de ska vända sig vid oro, frågor och kliniska symtom som talar för återfall eller ny primärtumör (kontaktsjuksköterska, telefonnummer). 83 16. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING Melanom handläggs vanligen både inom öppen- och primärvård samt inom den specialiserade sjukhusvården. Handläggningen av melanompatienter sker ofta i nära samarbete mellan flera specialiteter som allmänläkare, dermatologer, kirurger, onkologer, patologer, och röntgenologer. Annan specialiserad personal som sjuksköterskor, undersköterskor, kuratorer, dietister och sjukgymnaster bör vara delaktiga i hela vårdkedjan och väl insatta i den rekommenderade behandlingen och dess risk för komplikationer. En väl fungerande kommunikation mellan universitetssjukhuset, länssjukhuset och primärvården bör finnas då den är väsentlig inom alla vårdkategorier för att optimera omhändertagandet av melanompatienten. Forskning och utveckling bör vara etablerad och aktiv. Diagnostisk excison av misstänkta hudmelanom för diagnos kan ske inom primärvården gärna efter konsultation med dermatolog via teledermatoskopiremiss om den möjligheten finns tillgänglig. Om diagnostisk excision inte är möjlig vid den sjukvårdsenhet där misstanke om hudmelanom väcks, så ska patienten omgående remitteras till specialistmottagning/-klinik för bedömning och operation. Utvidga excision +/- portvaktkörtelundersökning bör ske inom specialistvården. Inguinala och iliakala utrymningar bör övervägas att centraliseras åtminstone till regional nivå. Isolerad hyperterm infusion/perfusion är centraliserad till en vårdgivare, se avsnittet om ILI/ILP sid 55. Den histopatologiska bedömningen vid melanomutredning inklusive undersökning av lymfkörtelpreparat bör ske av melanominriktad patolog då diagnostisken kan vara komplicerad och ligger till grund för prognosbedömningen och fortsatt behandling. Avancerad behandling av metastaserat melanom bör bedrivas vid specialiserade kliniker, där det finns tillräckliga kunskaper och resurser för att hantera de svåra överväganden och komplikationer som kan uppstå samt möjlighet för patienterna att ingå i kliniska behandlingsstudier. Handläggningen och behandlingen av melanom med okänd primärtumör liksom vid melanom i slemhinnor eller öga bör ske inom specialistvården från start. 84 17. KVALITETSREGISTER Det nationella kvalitetsregistret för hudmelanom är ett verktyg för att följa prevention, diagnostik, behandling och överlevnad. Det är populationsbaserat och internationellt unikt. Registret startade 2003 då prospektiva data från landets regioner samlades in och sammanställdes. Den första nationella sammanställningen för åren 1990–1999 är publicerad i Cancer (13). Det har gjorts flera nationella och regionala sammanställningar och rapporter utifrån registret. En årlig nationell sammanställning gör länsvisa jämförelser och har lanserat kvalitetsindikatorer. Uppgifter om registret och styrgruppen samt rapporter finns hos Regionala cancercentrum i samverkan, http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/kvalitetsregister/, samt på övriga regionala cancercentrums webbplatser. Registret leds av en multidisciplinär styrgrupp utsedd av SMSG tillsammans med en registergrupp från landets onkologiska centrum, nuvarande regionala cancercentrum (RCC). Den genomsnittliga täckningsgraden för registret har genomgående varit hög. År 2015 var den 98 %. Registrets viktigaste processoch resultatmått är incidens, ledtider för provtagning, diagnos och kirurgisk behandling, uppgift om var patienten söker, melanomlokalisation, stadium, prognostiska faktorer (tjocklek, ulceration, regionala lymfkörtelmetastaser) och överlevnad. Flera studier publicerade i internationella vetenskapliga tidskrifter är baserade på det nationella kvalitetsregistret. Det finns önskemål från SKL om patientrelaterade registreringar (PROM). Under 2013 påbörjades ett pilotprojekt om PROM att utföras inom två RCC för att komplettera melanomregistret. Projektet är under sammanställning. PREM kommer även att registrera inom ramen för standardiserat vårdförlopp. 17.1 Kvalitetsindikatorer och målnivåer De nationella kvalitetsindikatorerna ska stödja kvalitetsjämförelser, säkerhetsoch förbättringsarbete samt forskning och utveckling. Indikatorerna avspeglar de sex perspektiv som ryms inom begreppet god vård, det vill säga att vården ska vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig, säker, patientfokuserad, effektiv, jämlik och ges i rimlig tid. Vårdprogramgruppen för malignt melanom har utgått från de övergripande indikatorer för cancersjukvården som definierats under arbetet med Socialstyrelsens nationella riktlinjer för cancersjukvården, men även identifierat ytterligare indikatorer specifika för malignt melanom: • 85 5-årsöverlevnad vid cancersjukdom: I kvalitetsregistret finns 5- och 10-årsöverlevnad för melanom på nationell nivå, regional nivå och länsnivå. • Täckningsgrad i nationellt kvalitetsregister: Täckningsgrad: Finns sedan start av kvalitetsregistret år 2003. År 2015 var täckningsgraden 98 %. • Bedömning vid multidisciplinära konferenser: Multidisciplinär bedömning registreras från år 2012. Tid från remissutfärdande till första besök på specialistmottagning är inte tillämplig för melanom. Behandlingarna består ofta av begränsade och okomplicerade ingrepp och är därför decentraliserade. Ingreppen sker i primär- eller privatvård (44 %), hudläkare (24 %) och kirurg (32 %). Styrgruppen för registret har valt att registrera när och var primärkirurgi (= diagnostisk excision) sker. Registrering görs också om när och var kompletterande kirurgi (= utvidgad excision) görs om det är nödvändigt. • Tid från diagnostisk åtgärd till besked om cancern: I kvalitetsregistret noteras datum för provtagning, provsvar samt när och på vilket sätt information getts. • Tid från behandlingsbeslut till terapeutisk åtgärd vid nyupptäckt cancer vid melanom efter körtelutrymning: I kvalitetsregistret noteras tider för primär och utvidgad kirurgi, för portvaktskörtelbiopsi och för terapeutisk körtelutrymning. • Fullständigt, strukturerat PAD-svar efter operation: Finns med i kvalitetsregistret både för den primära och sekundära operationen samt för en eventuell lymfkörtelutrymning. • Tillgång till namngiven kontaktsjuksköterska: Denna variabel registreras i kvalitetsregistret men täckningsgraden varierar genom åren och bedöms vara låg även om patienterna har fått kontaktuppgifter. • Melanomspecifika indikatorer: Andelen patienter med malignt hudmelanom som har en tumörtjocklek på ≤ 1,0 mm. Andel patienter med malignt hudmelanom som fått rekommenderad portvaktskörtelbiopsi, i procent. 86 18. REFERENSER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 87 Australiensiska och Nya Zeeländska (ANZ:s) riktlinjer [Available from: http://www.cancer.org.au/content/pdf/HealthProfessionals/Clinical Guidelines/ClinicalPracticeGuidelines-ManagementofMelanoma.pdf. Melanomföreningen [Available from: http://melanomforeningen.se/. Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A, et al. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2010;46(2):270-83. Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, Foote Hood A, Grichnik JM, Swetter SM, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology. Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;65(5):103247. Cancer Council Australia [Available from: http://www.cancer.org.au/health-professionals/clinicalguidelines/skin-cancer.html. Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH, et al. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010. The British journal of dermatology. 2010;163(2):23856. Global Cancer Observatory [Available from: http://gco.iarc.fr/. Projektet NORDCAN [Available from: http://wwwdep.iarc.fr/NORDCAN/SW/frame.asp. Cancerincidens i Sverige 2014. Nya diagnosticerade cancerfall år 2014: Socialstyrelsen; 2015 [Available from: http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/2000 8/2015-12-26.pdf. Socialstyrelsen. Statistikdatabas för dödsorsaker [Available from: http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/dodsorsaker. Hudmelanom - Årsrapport nationellt kvalitetsregister. Diagnosår 19902015: Regionalt cancercentrum i Samverkan; 2016 [Available from: http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kval itetsregister/nationell-kvalitetsregisterrapport-hudmelanom-19902015.pdf. Cancermaps [Available from: http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic/. Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J, Ingvar C, Moller T, et al. Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden, 1990-1999. A prospective, population-based study of survival and prognostic factors. Cancer. 2004;101(9):2067-78. Lyth J, Hansson J, Ingvar C, Mansson-Brahme E, Naredi P, Stierner U, et al. Prognostic subclassifications of T1 cutaneous melanomas based on ulceration, tumour thickness and Clark's level of invasion: results of a population-based study from the Swedish Melanoma Register. The British journal of dermatology. 2013;168(4):779-86. Eriksson H, Lyth J, Mansson-Brahme E, Frohm-Nilsson M, Ingvar C, Lindholm C, et al. Low level of education is associated with later stage at diagnosis and reduced survival in cutaneous malignant melanoma: a 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 88 nationwide population-based study in Sweden. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2013;49(12):2705-16. Eriksson H, Lyth J, Mansson-Brahme E, Frohm-Nilsson M, Ingvar C, Lindholm C, et al. Later stage at diagnosis and worse survival in cutaneous malignant melanoma among men living alone: a nationwide population-based study from Sweden. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(13):1356-64. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(36):6199-206. Lyth J, Mikiver R, Nielsen K, Isaksson K, Ingvar C. Prognostic instrument for survival outcome in melanoma patients: based on data from the population-based Swedish Melanoma Register. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2016;59:171-8. Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to management in the modern era: part I. Historical, histologic, and clinical aspects. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;67(1):1.e-16; quiz 7-8. Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to management in the modern era: part II. Molecular aspects and clinical management. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;67(1):19.e1-2; quiz 31-2. Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature. 2012;485(7399):502-6. Dutton-Regester K, Hayward NK. Reviewing the somatic genetics of melanoma: from current to future analytical approaches. Pigment cell & melanoma research. 2012;25(2):144-54. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-54. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. The New England journal of medicine. 2010;363(9):809-19. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. The New England journal of medicine. 2011;364(26):2507-16. Davies JR, Chang YM, Bishop DT, Armstrong BK, Bataille V, Bergman W, et al. Development and validation of a melanoma risk score based on pooled data from 16 case-control studies. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2015;24(5):817-24. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Abeni D, Boyle P, et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2005;41(1):28-44. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 89 Emeny J, Hansson J, Toftgard R, Segerback D. Meeting report of the conference on UV-Radiation-Induced Disease--Roles of UVA and UVB. The Journal of investigative dermatology. 2008;128(8):1875-7. Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand 2008 [Available from: http://www.cancer.org.au/content/pdf/HealthProfessionals/Clinical Guidelines/ClinicalPracticeGuidelines-ManagementofMelanoma.pdf. Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS, Berwick M, Halpern AC, Patel A, et al. Clinicopathological features of and risk factors for multiple primary melanomas. Jama. 2005;294(13):1647-54. Hansson J, Bergenmar M, Hofer PA, Lundell G, Mansson-Brahme E, Ringborg U, et al. Monitoring of kindreds with hereditary predisposition for cutaneous melanoma and dysplastic nevus syndrome: results of a Swedish preventive program. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(19):2819-24. Helgadottir H, Hoiom V, Jonsson G, Tuominen R, Ingvar C, Borg A, et al. High risk of tobacco-related cancers in CDKN2A mutationpositive melanoma families. Journal of medical genetics. 2014;51(8):545-52. Helgadottir H, Hoiom V, Tuominen R, Jonsson G, Mansson-Brahme E, Olsson H, et al. CDKN2a mutation-negative melanoma families have increased risk exclusively for skin cancers but not for other malignancies. International journal of cancer. 2015;137(9):2220-6. Socialstyrelsen. [Available from: http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforsjukdomsforebygga ndemetoder/. WHO Cardiovascular diseases (CVDs), Fact sheet No 317 och WHO Cancer, Fact sheet No 297. 2011. Socialdepartementet. En nationell cancerstrategi för framtiden, SOU 2009:11. Stockholm: Fritzes offentliga publikationer; 2009. Robles-Espinoza CD, Roberts ND, Chen S, Leacy FP. Germline MC1R status influences somatic mutation burden in melanoma. 2016;7:12064. Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin cancer. Journal of photochemistry and photobiology B, Biology. 2001;63(1-3):8-18. Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment cell research / sponsored by the European Society for Pigment Cell Research and the International Pigment Cell Society. 2003;16(3):297-306. Branstrom R, Chang YM, Kasparian N, Affleck P, Tibben A, Aspinwall LG, et al. Melanoma risk factors, perceived threat and intentional tanning: an international online survey. European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). 2010;19(3):216-26. Branstrom R, Kasparian NA, Chang YM, Affleck P, Tibben A, Aspinwall LG, et al. Predictors of sun protection behaviors and severe sunburn in an international online study. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 90 for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2010;19(9):2199-210. Strålsäkerhetsmyndigheten [Available from: http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/start/Sol-och-solarier/ Westerdahl J, Olsson H, Masback A, Ingvar C, Jonsson N, Brandt L, et al. Use of sunbeds or sunlamps and malignant melanoma in southern Sweden. American journal of epidemiology. 1994;140(8):691-9. Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(3):257-63. Ghiasvand R, Weiderpass E, Green AC, Lund E, Veierod MB. Sunscreen Use and Subsequent Melanoma Risk: A Population-Based Cohort Study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2016. Elder DE. Thin melanoma. Archives of pathology & laboratory medicine. 2011;135(3):342-6. Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Detection of nodular and superficial spreading melanoma with tumour thickness < or = 2.0 mm-an interview study. European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). 2002;11(1):49-55. McPherson M, Elwood M, English DR, Baade PD, Youl PH, Aitken JF. Presentation and detection of invasive melanoma in a high-risk population. Journal of the American Academy of Dermatology. 2006;54(5):783-92. Blum A, Ingvar C, Avramidis M, von Kannen A, Menzies SW, Olsson H, et al. Time to diagnosis of melanoma: same trend in different continents. Journal of cutaneous medicine and surgery. 2007;11(4):13744. Puig S, Argenziano G, Zalaudek I, Ferrara G, Palou J, Massi D, et al. Melanomas that failed dermoscopic detection: a combined clinicodermoscopic approach for not missing melanoma. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2007;33(10):1262-73. Menzies A. Dermatoscopy. An Atlas of Surface Microscopy of Pigmented Skin Lesions. . Sidney: McGraw-Hill; 2003. 173 p. Menzies SW, Zalaudek I. Why perform dermoscopy? The evidence for its role in the routine management of pigmented skin lesions. Archives of dermatology. 2006;142(9):1211-2. Bowling J, Argenziano G, Azenha A, Bandic J, Bergman R, Blum A, et al. Dermoscopy key points: recommendations from the international dermoscopy society. Dermatology (Basel, Switzerland). 2007;214(1):3-5. Altamura D, Avramidis M, Menzies SW. Assessment of the optimal interval for and sensitivity of short-term sequential digital dermoscopy monitoring for the diagnosis of melanoma. Archives of dermatology. 2008;144(4):502-6. Kittler H, Guitera P, Riedl E, Avramidis M, Teban L, Fiebiger M, et al. Identification of clinically featureless incipient melanoma using sequential dermoscopy imaging. Archives of dermatology. 2006;142(9):1113-9. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 91 Haenssle HA, Krueger U, Vente C, Thoms KM, Bertsch HP, Zutt M, et al. Results from an observational trial: digital epiluminescence microscopy follow-up of atypical nevi increases the sensitivity and the chance of success of conventional dermoscopy in detecting melanoma. The Journal of investigative dermatology. 2006;126(5):980-5. Menzies SW, Gutenev A, Avramidis M, Batrac A, McCarthy WH. Short-term digital surface microscopic monitoring of atypical or changing melanocytic lesions. Archives of dermatology. 2001;137(12):1583-9. Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of dermoscopy. The Lancet Oncology. 2002;3(3):159-65. Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer research. 1969;29(3):705-27. Scolyer RA, Long GV, Thompson JF. Evolving concepts in melanoma classification and their relevance to multidisciplinary melanoma patient care. Molecular oncology. 2011;5(2):124-36. Grin CM, Rojas AI, Grant-Kels JM. Does pregnancy alter melanocytic nevi? Journal of cutaneous pathology. 2001;28(8):389-92. Gunduz K, Koltan S, Sahin MT, E EF. Analysis of melanocytic naevi by dermoscopy during pregnancy. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2003;17(3):349-51. Katz VL, Farmer RM, Dotters D. Focus on primary care: from nevus to neoplasm: myths of melanoma in pregnancy. Obstetrical & gynecological survey. 2002;57(2):112-9. Andersson TM, Johansson AL, Fredriksson I, Lambe M. Cancer during pregnancy and the postpartum period: A population-based study. Cancer. 2015;121(12):2072-7. Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(1):45-51. Dillman RO, Vandermolen LA, Barth NM, Bransford KJ. Malignant melanoma and pregnancy ten questions. The Western journal of medicine. 1996;164(2):156-61. Driscoll MS, Martires K, Bieber AK, Pomeranz MK, Grant-Kels JM, Stein JA. Pregnancy and melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2016;75(4):669-78. O'Meara AT, Cress R, Xing G, Danielsen B, Smith LH. Malignant melanoma in pregnancy. A population-based evaluation. Cancer. 2005;103(6):1217-26. Lens MB, Rosdahl I, Ahlbom A, Farahmand BY, Synnerstad I, Boeryd B, et al. Effect of pregnancy on survival in women with cutaneous malignant melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2004;22(21):4369-75. Lens M, Rosdahl I, Newton-Bishop J. Cutaneous melanoma during pregnancy: is the controversy over? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(19):e11-2; author reply e3-4. Reintgen DS, McCarty KS, Jr., Vollmer R, Cox E, Seigler HF. Malignant melanoma and pregnancy. Cancer. 1985;55(6):1340-4. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 92 MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, Sutherland C, Cascinelli N. Lack of effect of pregnancy on outcome of melanoma. For The World Health Organisation Melanoma Programme. Lancet (London, England). 1991;337(8742):653-5. Schwartz JL, Mozurkewich EL, Johnson TM. Current management of patients with melanoma who are pregnant, want to get pregnant, or do not want to get pregnant. Cancer. 2003;97(9):2130-3. Maleka A, Enblad G, Sjors G, Lindqvist A, Ullenhag GJ. Treatment of metastatic malignant melanoma with vemurafenib during pregnancy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(11):e192-3. Peccatori FA, Azim HA, Jr., Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi160-70. Amant F, Vandenbroucke T, Verheecke M, Fumagalli M, Halaska MJ, Boere I, et al. Pediatric Outcome after Maternal Cancer Diagnosed during Pregnancy. The New England journal of medicine. 2015;373(19):1824-34. Karlsson P, Boeryd B, Sander B, Westermark P, Rosdahl I. Increasing incidence of cutaneous malignant melanoma in children and adolescents 12-19 years of age in Sweden 1973-92. Acta dermatovenereologica. 1998;78(4):289-92. Karlsson PM, Fredrikson M. Cutaneous malignant melanoma in children and adolescents in Sweden, 1993-2002: the increasing trend is broken. International journal of cancer. 2007;121(2):323-8. Karlsson M. Sun Exposure, Prevalence and Localization of Common Melanocytic Naevi in Swedish Children. Solna: Institutionen För Medicin, Karolinska Institutet; 2015. Trumble ER, Smith RM, Pearl G, Wall J. Transplacental transmission of metastatic melanoma to the posterior fossa. Case report. Journal of neurosurgery. 2005;103(2 Suppl):191-3. Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R, Mihm MC, Jr. Melanoma in children. The New England journal of medicine. 1995;332(10):656-62. Youl P, Aitken J, Hayward N, Hogg D, Liu L, Lassam N, et al. Melanoma in adolescents: a case-control study of risk factors in Queensland, Australia. International journal of cancer. 2002;98(1):92-8. Whiteman DC, Valery P, McWhirter W, Green AC. Risk factors for childhood melanoma in Queensland, Australia. International journal of cancer. 1997;70(1):26-31. Leman JA, Evans A, Mooi W, MacKie RM. Outcomes and pathological review of a cohort of children with melanoma. The British journal of dermatology. 2005;152(6):1321-3. Spitz S. Melanomas of childhood. The American journal of pathology. 1948;24(3):591-609. Cerroni L, Barnhill R, Elder D, Gottlieb G, Heenan P, Kutzner H, et al. Melanocytic tumors of uncertain malignant potential: results of a tutorial held at the XXIX Symposium of the International Society of Dermatopathology in Graz, October 2008. The American journal of surgical pathology. 2010;34(3):314-26. 87. Lallas A, Kyrgidis A, Ferrara G, Kittler H, Apalla Z, Castagnetti F, et al. Atypical Spitz tumours and sentinel lymph node biopsy: a systematic review. The Lancet Oncology. 2014;15(4):e178-83. 88. Barnhill RL. The Spitzoid lesion: rethinking Spitz tumors, atypical variants, 'Spitzoid melanoma' and risk assessment. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2006;19 Suppl 2:S21-33. 89. Mills O, Messina JL. Pediatric melanoma: a review. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2009;16(3):225-33. 90. Lange JR, Palis BE, Chang DC, Soong SJ, Balch CM. Melanoma in children and teenagers: an analysis of patients from the National Cancer Data Base. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(11):1363-8. 91. Daryanani D, Plukker JT, Nap RE, Kuiper H, Hoekstra HJ. Adolescent melanoma: risk factors and long term survival. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2006;32(2):218-23. 92. Strouse JJ, Fears TR, Tucker MA, Wayne AS. Pediatric melanoma: risk factor and survival analysis of the surveillance, epidemiology and end results database. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(21):4735-41. 93. Tefany FJ, Barnetson RS, Halliday GM, McCarthy SW, McCarthy WH. Immunocytochemical analysis of the cellular infiltrate in primary regressing and non-regressing malignant melanoma. The Journal of investigative dermatology. 1991;97(2):197-202. 94. Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G, Breuninger H. "Functional" surgery in subungual melanoma. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2003;29(4):366-74. 95. Vijuk G, Coates AS. Survival of patients with visceral metastatic melanoma from an occult primary lesion: a retrospective matched cohort study. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 1998;9(4):419-22. 96. Lee CC, Faries MB, Wanek LA, Morton DL. Improved survival after lymphadenectomy for nodal metastasis from an unknown primary melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(4):535-41. 97. Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and new Zealand. In: MoHA G, editor. 2009. 98. Tadiparthi S, Panchani S, Iqbal A. Biopsy for malignant melanoma--are we following the guidelines? Annals of the Royal College of Surgeons of England. 2008;90(4):322-5. 99. Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH, Newton Bishop JA, Corrie PG, et al. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. The British journal of dermatology. 2002;146(1):7-17. 100. Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL, Jr., Gilliam AC. Evaluating invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of the final depth? Journal of the American Academy of Dermatology. 2003;48(3):420-4. 93 101. Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, Bichakjian CK, Orringer JS, King AL, et al. Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of cutaneous melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2005;52(5):798-802. 102. Somach SC, Taira JW, Pitha JV, Everett MA. Pigmented lesions in actinically damaged skin. Histopathologic comparison of biopsy and excisional specimens. Archives of dermatology. 1996;132(11):1297-302. 103. Farrahi F, Egbert BM, Swetter SM. Histologic similarities between lentigo maligna and dysplastic nevus: importance of clinicopathologic distinction. Journal of cutaneous pathology. 2005;32(6):405-12. 104. Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Edwards MJ, et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful? American journal of surgery. 2005;190(6):913-7. 105. Piris A, Mihm MC, Jr., Duncan LM. AJCC melanoma staging update: impact on dermatopathology practice and patient management. Journal of cutaneous pathology. 2011;38(5):394-400. 106. Gershenwald JE SR, Hess KR, et al. Melanoma of the Skin. In: AJCC Cancer Staging ed. Chicago: American Joint Committee on Cancer, ; 2017. 107. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. The New England journal of medicine. 2014;370(7):599-609. 108. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, Sriharan A, Talevich E, Gagnon A, et al. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions. The New England journal of medicine. 2015;373(20):1926-36. 109. Barnhill R, Piepkorn, M., Busam, K. Pathology of Melanocytic Nevi and Melanoma: Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co. K; 2014. 664 p. 110. Elder DE, Xu X. The approach to the patient with a difficult melanocytic lesion. Pathology. 2004;36(5):428-34. 111. Kossard S. Atypical lentiginous junctional naevi of the elderly and melanoma. The Australasian journal of dermatology. 2002;43(2):93-101. 112. Elder DE. Melanoma progression. Pathology. 2016;48(2):147-54. 113. Reddy KK, Farber MJ, Bhawan J, Geronemus RG, Rogers GS. Atypical (dysplastic) nevi: outcomes of surgical excision and association with melanoma. JAMA dermatology. 2013;149(8):928-34. 114. Riber-Hansen R, Sjoegren P, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. Extensive pathological analysis of selected melanoma sentinel lymph nodes: high metastasis detection rates at reduced workload. Annals of surgical oncology. 2008;15(5):1492-501. 115. Luo S, Lobo AZ, Tanabe KK, Muzikansky A, Durazzo T, Sober A, et al. Clinical significance of microscopic melanoma metastases in the nonhottest sentinel lymph nodes. JAMA surgery. 2015;150(5):465-72. 116. Bradish JR, Richey JD, Post KM, Meehan K, Sen JD, Malek AJ, et al. Discordancy in BRAF mutations among primary and metastatic melanoma lesions: clinical implications for targeted therapy. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2015;28(4):480-6. 94 117. Egberts F, Bohne AS, Kruger S, Hedderich J, Rompel R, Haag J, et al. Varying Mutational Alterations in Multiple Primary Melanomas. The Journal of molecular diagnostics : JMD. 2016;18(1):75-83. 118. Cochran AM, Buchanan PJ, Bueno RA, Jr., Neumeister MW. Subungual melanoma: a review of current treatment. Plastic and reconstructive surgery. 2014;134(2):259-73. 119. Ethun CG, Delman KA. The importance of surgical margins in melanoma. Journal of surgical oncology. 2016;113(3):339-45. 120. Khayat D, Rixe O, Martin G, Soubrane C, Banzet M, Bazex JA, et al. Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer. 2003;97(8):1941-6. 121. MelmarT Melanoma Margins Trial Investigating 1cm v 2cm Wide Excision Margins for Primary Cutaneous Melanoma (MelmarT) [Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02385214. 122. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, Cascinelli N, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19(16):3622-34. 123. Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the management of melanoma. Advances in surgery. 2007;41:241-56. 124. Mattsson J, Bergkvist L, Abdiu A, Aili Low JF, Naredi P, Ullberg K, et al. Sentinel node biopsy in malignant melanoma: Swedish experiences 1997-2005. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2008;47(8):1519-25. 125. Riber-Hansen R, Nyengaard JR, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. Stage migration after minor changes in histologic estimation of tumor burden in sentinel lymph nodes: the protocol trap. Cancer. 2009;115(10):217787. 126. Gomez-Rivera F, Santillan A, McMurphey AB, Paraskevopoulos G, Roberts DB, Prieto VG, et al. Sentinel node biopsy in patients with cutaneous melanoma of the head and neck: recurrence and survival study. Head & neck. 2008;30(10):1284-94. 127. Erman AB, Collar RM, Griffith KA, Lowe L, Sabel MS, Bichakjian CK, et al. Sentinel lymph node biopsy is accurate and prognostic in head and neck melanoma. Cancer. 2012;118(4):1040-7. 128. Kupferman ME, Kubik MW, Bradford CR, Civantos FJ, Devaney KO, Medina JE, et al. The role of sentinel lymph node biopsy for thin cutaneous melanomas of the head and neck. American journal of otolaryngology. 2014;35(2):226-32. 129. Patuzzo R, Maurichi A, Camerini T, Gallino G, Ruggeri R, Baffa G, et al. Accuracy and prognostic value of sentinel lymph node biopsy in head and neck melanomas. The Journal of surgical research. 2014;187(2):518-24. 130. Hafstrom A, Romell A, Ingvar C, Wahlberg P, Greiff L. Sentinel lymph node biopsy staging for cutaneous malignant melanoma of the head and neck. Acta oto-laryngologica. 2016;136(3):312-8. 131. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. The New England journal of medicine. 2006;355(13):130717. 95 132. Coit DG, Andtbacka R, Anker CJ, Bichakjian CK, Carson WE, 3rd, Daud A, et al. Melanoma, version 2.2013: featured updates to the NCCN guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2013;11(4):395-407. 133. Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking C, et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOGSLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(6):757-67. 134. Thompson A. Textbook of Melanoma: Martin Dunitz; 2004. 135. Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K, Shaw HM, Milton GW, O'Brien CJ, et al. Elective lymph node dissection in patients with primary melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney Melanoma unit from 1960 to 1991. Journal of the American College of Surgeons. 1995;180(4):402-9. 136. Hansson J, Ringborg U, Lagerlof B, Afzelius LE, Augustsson I, Blomquist E, et al. Elective lymph node dissection in stage I cutaneous malignant melanoma of the head and neck. A report from the Swedish Melanoma Study Group. Melanoma research. 1994;4(6):407-11. 137. NZGG. Clinical Practice Guidelines for the management of Melanoma in Australia and New Zeeland, N.Z.G Group Editor 2008. The Cancer Council Australia/Australian Cancer Network/ministry of Health, New Zeeland: Wellington. 2008. 138. Nathansohn N, Schachter J, Gutman H. Patterns of recurrence in patients with melanoma after radical lymph node dissection. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2005;140(12):1172-7. 139. Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, Dilawari RA, Dimaio D, Guild V, et al. Melanoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2009;7(3):250-75. 140. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, van Geel AN, de Wilt JH, Eggermont AM, et al. Therapeutic surgical management of palpable melanoma groin metastases: superficial or combined superficial and deep groin lymph node dissection. Annals of surgical oncology. 2011;18(12):3300-8. 141. Evaluation of Groin Lymphadenectomy Extent For Metastatic Melanoma: EAGLE-FM. ACTRN12614000721606, Australia and New Zealand Clinical Trials Registry. 142. Heenan PJ, Ghaznawie M. The pathogenesis of local recurrence of melanoma at the primary excision site. British journal of plastic surgery. 1999;52(3):209-13. 143. Gerschenwald. Staging sytems for cutaneos melanomain textbook of Melanoma. Editors martin Dunitz: London. 2004:172. 144. Rao UN, Ibrahim J, Flaherty LE, Richards J, Kirkwood JM. Implications of microscopic satellites of the primary and extracapsular lymph node spread in patients with high-risk melanoma: pathologic corollary of Eastern Cooperative Oncology Group Trial E1690. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(8):2053-7. 145. Brown CD, Zitelli JA. The prognosis and treatment of true local cutaneous recurrent malignant melanoma. Dermatologic surgery : 96 146. 147. 148. 149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157. 97 official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 1995;21(4):285-90. Hayes AJ, Clark MA, Harries M, Thomas JM. Management of in-transit metastases from cutaneous malignant melanoma. The British journal of surgery. 2004;91(6):673-82. Yao KA, Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, Wanek LA, Morton DL. Is sentinel lymph node mapping indicated for isolated local and in-transit recurrent melanoma? Annals of surgery. 2003;238(5):743-7. Greene G. AJCC cancer staging manual 6th ed. Springer New York. 2002. Kimsey TF, Cohen T, Patel A, Busam KJ, Brady MS. Microscopic satellitosis in patients with primary cutaneous melanoma: implications for nodal basin staging. Annals of surgical oncology. 2009;16(5):117683. Campana LG, Testori A, Curatolo P, Quaglino P, Mocellin S, Framarini M, et al. Treatment efficacy with electrochemotherapy: A multi-institutional prospective observational study on 376 patients with superficial tumors. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2016. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015;33(25):2780-8. Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, VillegasPortero R, Nieto-Garcia A. Isolated limb perfusion for malignant melanoma: systematic review on effectiveness and safety. The oncologist. 2010;15(4):416-27. Deroose JP, Grunhagen DJ, Eggermont AM, Verhoef C. Repeated isolated limb perfusion in melanoma patients with recurrent in-transit metastases. Melanoma research. 2015;25(5):427-31. Olofsson Bagge R, Mattsson J, Hafstrom L. Regional hyperthermic perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant melanoma of the extremities--long-term follow-up of a randomised trial. International journal of hyperthermia : the official journal of European Society for Hyperthermic Oncology, North American Hyperthermia Group. 2014;30(5):295-8. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BB, Thompson JF, Gohl J, et al. Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1998;16(9):2906-12. Donnelly. Cutaneous malanoma: A national clinical guideline. 1 st ed 2003. Scottish Intercollegiate Guidelines Network:Edinburgh. 2003. Dossett LA, Ben-Shabat I, Olofsson Bagge R, Zager JS. Clinical Response and Regional Toxicity Following Isolated Limb Infusion 158. 159. 160. 161. 162. 163. 164. 165. 166. 167. 168. 98 Compared with Isolated Limb Perfusion for In-Transit Melanoma. Annals of surgical oncology. 2016;23(7):2330-5. Theodore JE, Frankel AJ, Thomas JM, Barbour AP, Bayley GJ, Allan CP, et al. Assessment of morbidity following regional nodal dissection in the axilla and groin for metastatic melanoma. ANZ journal of surgery. 2016. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1996;14(1):7-17. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff MS, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2000;18(12):2444-58. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2004;10(5):1670-7. Hansson J, Aamdal S, Bastholt L, Brandberg Y, Hernberg M, Nilsson B, et al. Two different durations of adjuvant therapy with intermediatedose interferon alfa-2b in patients with high-risk melanoma (Nordic IFN trial): a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2011;12(2):144-52. Wheatley. Interferon-α as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of randomised trials. . June 20 Supplement), 2007: 8526: Journal of Clinical Oncology; 2007. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH, Marsden J, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet (London, England). 2008;372(9633):117-26. Stadler R, Luger T, Bieber T, Kohler U, Linse R, Technau K, et al. Long-term survival benefit after adjuvant treatment of cutaneous melanoma with dacarbazine and low dose natural interferon alpha: A controlled, randomised multicentre trial. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2006;45(4):389-99. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, et al. Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2012;48(2):218-25. Ascierto PA, Gogas HJ, Grob JJ, Algarra SM, Mohr P, Hansson J, et al. Adjuvant interferon alfa in malignant melanoma: an interdisciplinary and multinational expert review. Critical reviews in oncology/hematology. 2013;85(2):149-61. Loquai C, Schmidtmann I, Beutel M, Sunderkotter C, Grabbe S, Schiller M, et al. Quality of life in melanoma patients during adjuvant 169. 170. 171. 172. 173. 174. 175. 176. 177. 178. 179. 180. 181. 99 treatment with pegylated interferon-alpha2b: patients' and doctors' views. European journal of dermatology : EJD. 2011;21(6):976-84. Brandberg Y, Aamdal S, Bastholt L, Hernberg M, Stierner U, von der Maase H, et al. Health-related quality of life in patients with high-risk melanoma randomised in the Nordic phase 3 trial with adjuvant intermediate-dose interferon alfa-2b. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2012;48(13):2012-9. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. The New England journal of medicine. 2016. Verma S, Quirt I, McCready D, Bak K, Charette M, Iscoe N. Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer. 2006;106(7):1431-42. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. The New England journal of medicine. 2011;364(26):251726. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2015;16(4):375-84. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2015;16(8):908-18. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England journal of medicine. 2015;372(26):2521-32. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine. 2010;363(8):711-23. Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. The New England journal of medicine. 2015;373(13):1270-1. Martya M. Electrochemotherapy – An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard OperatingProcedures of Electrochemotherapy) study: European Journal of Cancer; 2006. Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, Ragnarsson-Olding BK. KIT pathway alterations in mucosal melanomas of the vulva and other sites. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011;17(12):3933-42. Kilic E, Bruggenwirth HT, Verbiest MM, Zwarthoff EC, Mooy NM, Luyten GP, et al. The RAS-BRAF kinase pathway is not involved in uveal melanoma. Melanoma research. 2004;14(3):203-5. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended 182. 183. 184. 185. 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. 193. 100 follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. The Lancet Oncology. 2014;15(3):323-32. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2012;380(9839):358-65. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. The New England journal of medicine. 2012;367(2):107-14. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. The New England journal of medicine. 2012;367(18):1694-703. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. The New England journal of medicine. 2015;372(1):30-9. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, doubleblind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2015;386(9992):444-51. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Di Giacomo AM, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(9):1248-60. Lee SM, Betticher DC, Thatcher N. Melanoma: chemotherapy. British medical bulletin. 1995;51(3):609-30. Kiebert GM, Jonas DL, Middleton MR. Health-related quality of life in patients with advanced metastatic melanoma: results of a randomized phase III study comparing temozolomide with dacarbazine. Cancer investigation. 2003;21(6):821-9. Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C, Schadendorf D, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2011;47(10):1476-83. Hersh EM, Del Vecchio M, Brown MP, Kefford R, Loquai C, Testori A, et al. A randomized, controlled phase III trial of nab-Paclitaxel versus dacarbazine in chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2015;26(11):2267-74. Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. The oncologist. 2011;16(1):5-24. Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan ET, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer. 2006;106(2):375-82. 194. Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic melanoma tumor cell lysate vaccine: Melacine. Seminars in cancer biology. 2003;13(6):409-15. 195. Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Restifo NP, et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(10):2346-57. 196. Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, et al. Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2010;16(9):2646-55. 197. Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(32):5233-9. 198. Weber J, Atkins M, Hwu P, Radvanyi L, Sznol M, Yee C. White paper on adoptive cell therapy for cancer with tumor-infiltrating lymphocytes: a report of the CTEP subcommittee on adoptive cell therapy. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011;17(7):1664-73. 199. Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, Mortier L, Penel N, Vanseymortier L, et al. Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma. Radiation oncology (London, England). 2011;6:12. 200. Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, Kraybill WG, Ballo MT. The benefits of adjuvant radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, high-risk, lymph nodemetastatic melanoma. Cancer. 2009;115(24):5836-44. 201. Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. The Lancet Oncology. 2012;13(6):589-97. 202. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, et al. Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2015;16(9):1049-60. 203. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, von der Maase H. Some factors of importance in the radiation treatment of malignant melanoma. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 1986;5(3):183-92. 204. Kirova YM, Chen J, Rabarijaona LI, Piedbois Y, Le Bourgeois JP. Radiotherapy as palliative treatment for metastatic melanoma. Melanoma research. 1999;9(6):611-3. 101 205. Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago CT, Cosmatos D, Coughlin CT, et al. Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of melanoma. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1991;20(3):429-32. 206. Forschner A, Zips D, Schraml C, Rocken M, Iordanou E, Leiter U, et al. Radiation recall dermatitis and radiation pneumonitis during treatment with vemurafenib. Melanoma research. 2014;24(5):512-6. 207. Saco M, Mitchell C. Severe radiation dermatitis associated with concomitant vemurafenib therapy in a patient with metastatic melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014;70(6):e135-6. 208. Wallach JB, Rietschel P, Kalnicki S, Fox JL. BRAF inhibitor (vemurafenib) concurrent with radiation therapy for metastatic melanoma producing severe skin and oral cavity reactions. Practical radiation oncology. 2014;4(5):e213-6. 209. Houriet C, Klass ND, Beltraminelli H, Borradori L, Oberholzer PA. Localized Epidermal Cysts as a Radiation Recall Phenomenon in a Melanoma Patient Treated with Radiotherapy and the BRAF Inhibitor Vemurafenib. Case reports in dermatology. 2014;6(3):213-7. 210. Conen K, Mosna-Firlejczyk K, Rochlitz C, Wicki A, Itin P, Arnold AW, et al. Vemurafenib-induced radiation recall dermatitis: case report and review of the literature. Dermatology (Basel, Switzerland). 2015;230(1):1-4. 211. Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, Quereux G, Brocard A, Saint-Jean M, et al. Severe radiotherapy-induced extracutaneous toxicity under vemurafenib. European journal of dermatology : EJD. 2013;23(6):87981. 212. Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, Suneja G, Tarhini AA, Kirkwood JM. Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). International journal of radiation oncology, biology, physics. 2016;95(2):632-46. 213. Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ, 3rd, Shiu AS, Lang FF, Allen P, et al. Stereotactic radiosurgical treatment in 103 patients for 153 cerebral melanoma metastases. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2004;59(4):1097-106. 214. Tsao M, Xu W, Sahgal A. A meta-analysis evaluating stereotactic radiosurgery, whole-brain radiotherapy, or both for patients presenting with a limited number of brain metastases. Cancer. 2012;118(9):248693. 215. Ziegler JC, Cooper JS. Brain metastases from malignant melanoma: conventional vs. high-dose-per-fraction radiotherapy. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1986;12(10):1839-42. 216. Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from melanoma: a retrospective study of 91 patients. Journal of neurosurgery. 2000;93(1):9-18. 217. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. Jama. 1998;280(17):1485-9. 218. Hunter GK, Suh JH, Reuther AM, Vogelbaum MA, Barnett GH, Angelov L, et al. Treatment of five or more brain metastases with 102 219. 220. 221. 222. 223. 224. 225. 226. 227. 228. 229. 230. 103 stereotactic radiosurgery. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;83(5):1394-8. Mohammadi AM, Recinos PF, Barnett GH, Weil RJ, Vogelbaum MA, Chao ST, et al. Role of Gamma Knife surgery in patients with 5 or more brain metastases. Journal of neurosurgery. 2012;117 Suppl:5-12. Frakes JM, Figura NB, Ahmed KA, Juan TH, Patel N, Latifi K, et al. Potential role for LINAC-based stereotactic radiosurgery for the treatment of 5 or more radioresistant melanoma brain metastases. Journal of neurosurgery. 2015;123(5):1261-7. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, Akabane A, Higuchi Y, Kawagishi J, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. The Lancet Oncology. 2014;15(4):387-95. Gondi V, Pugh SL, Tome WA, Caine C, Corn B, Kanner A, et al. Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(34):3810-6. Patel BG, Ahmed KA, Johnstone PA, Yu HH, Etame AB. Initial experience with combined BRAF and MEK inhibition with stereotactic radiosurgery for BRAF mutant melanoma brain metastases. Melanoma research. 2016;26(4):382-6. Qian JM, Yu JB, Kluger HM, Chiang VL. Timing and type of immune checkpoint therapy affect the early radiographic response of melanoma brain metastases to stereotactic radiosurgery. Cancer. 2016;122(19):3051-8. Kiess AP, Wolchok JD, Barker CA, Postow MA, Tabar V, Huse JT, et al. Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined treatment. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2015;92(2):368-75. Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, Amravadi R, Bosenberg M, Brastianos PK, et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment cell & melanoma research. 2016;29(6):627-42. Cohen JV, Alomari AK, Vortmeyer AO, Jilaveanu LB, Goldberg SB, Mahajan A, et al. Melanoma Brain Metastasis Pseudoprogression after Pembrolizumab Treatment. Cancer immunology research. 2016;4(3):179-82. Silk AW, Bassetti MF, West BT, Tsien CI, Lao CD. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer medicine. 2013;2(6):899-906. Ascierto PA, Bastholt L, Hersey P, Cinat G, Eggermont AM, Hauschild A, et al. Side effects and toxicities of targeted therapies in stage IV melanoma. American journal of therapeutics. 2015;22(1):4453. Sollner W, Zschocke I, Zingg-Schir M, Stein B, Rumpold G, Fritsch P, et al. Interactive patterns of social support and individual coping strategies in melanoma patients and their correlations with adjustment to illness. Psychosomatics. 1999;40(3):239-50. 231. Boyle DA. Psychological adjustment to the melanoma experience. Seminars in oncology nursing. 2003;19(1):70-7. 232. Holterhues C, Cornish D, van de Poll-Franse LV, Krekels G, Koedijk F, Kuijpers D, et al. Impact of melanoma on patients' lives among 562 survivors: a Dutch population-based study. Archives of dermatology. 2011;147(2):177-85. 233. McLoone J, Watts K, Menzies S, Meiser B, Butow P, Kasparian N. When the risks are high: psychological adjustment among melanoma survivors at high risk of developing new primary disease. Qualitative health research. 2012;22(8):1102-13. 234. Oliveria SA, Hay JL, Geller AC, Heneghan MK, McCabe MS, Halpern AC. Melanoma survivorship: research opportunities. Journal of cancer survivorship : research and practice. 2007;1(1):87-97. 235. Patientlag 2014:821. In: Socialdepartementet, editor. 236. Hälso- och sjukvårdslagen (1982:763). In: Socialdepartementet, editor. 237. Rigel DS, Carucci JA. Malignant melanoma: prevention, early detection, and treatment in the 21st century. CA: a cancer journal for clinicians. 2000;50(4):215-36; quiz 37-40. 238. Wells M, Macmillan M, Raab G, MacBride S, Bell N, MacKinnon K, et al. Does aqueous or sucralfate cream affect the severity of erythematous radiation skin reactions? A randomised controlled trial. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2004;73(2):153-62. 239. Iwakawa M, Noda S, Yamada S, Yamamoto N, Miyazawa Y, Yamazaki H, et al. Analysis of non-genetic risk factors for adverse skin reactions to radiotherapy among 284 breast cancer patients. Breast cancer (Tokyo, Japan). 2006;13(3):300-7. 240. Sharp L, Johansson H, Hatschek T, Bergenmar M. Smoking as an independent risk factor for severe skin reactions due to adjuvant radiotherapy for breast cancer. Breast (Edinburgh, Scotland). 2013;22(5):634-8. 241. Prochazka M, Granath F, Ekbom A, Shields PG, Hall P. Lung cancer risks in women with previous breast cancer. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2002;38(11):1520-5. 242. Jagsi R, Griffith KA, Koelling T, Roberts R, Pierce LJ. Rates of myocardial infarction and coronary artery disease and risk factors in patients treated with radiation therapy for early-stage breast cancer. Cancer. 2007;109(4):650-7. 243. Kaufman EL, Jacobson JS, Hershman DL, Desai M, Neugut AI. Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2008;26(3):392-8. 244. Macdonald G, Kondor N, Yousefi V, Green A, Wong F, AquinoParsons C. Reduction of carboxyhaemoglobin levels in the venous blood of cigarette smokers following the administration of carbogen. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2004;73(3):367-71. 245. Tonnesen H, Nielsen PR, Lauritzen JB, Moller AM. Smoking and alcohol intervention before surgery: evidence for best practice. British journal of anaesthesia. 2009;102(3):297-306. 104 246. Nath B, Li Y, Carroll JE, Szabo G, Tseng JF, Shah SA. Alcohol exposure as a risk factor for adverse outcomes in elective surgery. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2010;14(11):1732-41. 247. Bradley KA, Rubinsky AD, Sun H, Bryson CL, Bishop MJ, Blough DK, et al. Alcohol screening and risk of postoperative complications in male VA patients undergoing major non-cardiac surgery. Journal of general internal medicine. 2011;26(2):162-9. 248. Peterson C. Naturläkemedel - egenvård på egen risk! Fara för okända biverkningar och interaktioner med "vanliga" läkemedel. . Läkartidningen. 2005:102. 249. Malekzadeh F, et al. Naturläkemedel och hormonpreparat - potentiell risk för bröstcancerpatienter 2005:102. 250. Francken AB, Accortt NA, Shaw HM, Colman MH, Wiener M, Soong SJ, et al. Follow-up schedules after treatment for malignant melanoma. The British journal of surgery. 2008;95(11):1401-7. 251. Nieweg OE, Kroon BB. The conundrum of follow-up: should it be abandoned? Surgical oncology clinics of North America. 2006;15(2):319-30. 252. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, Ellwanger U, Stroebel W, Schwarz M, et al. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective follow-up strategy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2003;21(3):520-9. 253. Jillela. The role for close follow-up of melanoma patients with AJCC stage I-III: a prelimary analysis: Proc Am Soc Clin Oncol; 1995. 14:413 p. 254. Kersey PA, Iscoe NA, Gapski JA, Osoba D, From L, DeBoer G, et al. The value of staging and serial follow-up investigations in patients with completely resected, primary, cutaneous malignant melanoma. The British journal of surgery. 1985;72(8):614-7. 255. Ruark. Who detects the primary reccurence in stage I cutaneous melanoma: patient or doctor? melanoma Res. 1993;3 Supplement 1:441993. 256. Rychetnik L, McCaffery K, Morton R, Irwig L. Psychosocial aspects of post-treatment follow-up for stage I/II melanoma: a systematic review of the literature. Psycho-oncology. 2013;22(4):721-36. 257. Murchie P, Delaney EK, Campbell NC, Hannaford PC. GP-led melanoma follow-up: views and feelings of patient recipients. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2010;18(2):225-33. 105 19. VÅRDPROGRAMGRUPPEN 19.1 Vårdprogramgruppens sammansättning Den nationella arbetsgruppen består av en representant per regionalt cancercentrum samt en ordförande som utsetts av RCC i samverkan. Gruppen har eftersträvat multiprofessionalitet med representanter för de olika vårdnivåer som är engagerade i patientens vårdflöde. Utöver detta har patientföreträdare deltagit. 19.2 Vårdprogramgruppens medlemmar 19.2.1 Nationella vårdprogramgruppen för melanom Charlotta All-Eriksson, med. dr, överläkare, Sektionen för ögononkologi, S:t Eriks ögonsjukhus, Stockholm Yvonne Brandberg, professor, psykolog, Karolinska institutet Ana Carneiro, med. dr, öveläkare, Onkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Septi Enache, specialist i allmänmedicin, Bergshamra-Ulriksdal Vårdcentral Anna Hafström, med. dr, överläkare, Öron-näsa-hals kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Johan Hansson, professor, överläkare, Onkologiska kliniken, KarolinskaUuniversitetssjukhuset Hildur Helgadottir, med. dr, specialistläkare, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Christian Ingvar, professor, överläkare, Kirurgiska kliniken SUS, Skånes universitetssjukhus, Lund, RCC Syd Jan Lapins, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, RCC Stockholm Gotland Ingrid Ljuslinder, med. dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå RCC Norr Margareta Lundberg, specialist i allmänmedicin, Vrinnevisjukhuset, Norrköping Katarzyna Lundmark, med. dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik, Universitetssjukhuset i Linköping Marianne Maroti, dermatolog, Länssjukhuset Ryhov, RCC Sydöst 106 Eva Månsson-Brahme, med.dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Roger Olofsson Bagge, med. dr, överläkare, Sektionen för bröst- och melanomkirurgi, Kirurgisak kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Carina Persson, specialistsjuksköterska onkologi, Onkologiska kliniken, Skånes universitetssjukhus, Lund Ulrika Stierner, med. dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg, RCC Väst Karin Terstappen, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Skaraborgs sjukhus Skövde Virginia Zazo, överläkare, Hudkliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå Gustav Ullenhag, docent, överläkare, Onkologiska kliniken Akademiska universitetssjukhuset, Uppsala, RCC Uppsala Örebro 19.3 Adjungerade författare Veronica Höiom, med. dr, forskare, Institutionen för Onkologi-Patologi, Karolinska Institutet, Stockholm Karolin Isaksson, med. dr, överläkare, Kirurgiska kliniekn, Skånes Universitetssjukhus, Lund Christer Lindholm, docent, överläkare i Onkologi, RCC Sydöst Kari Nielsen, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Helsingborgs sjukhus Lars Ny, docent, överläkare, verksamhetschef Gothia Forum, Göteborg Iara Rocha Trocoli Drakensjö, specialistläkare, Hudkliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm 107 KVAST-gruppen för hudpatologi Iva Johansson, överläkare, Klinisk patologi och cytologi, Labmedicin Skånes universitetssjukhus, Lunds universitet Britta Krynitz, med. dr, specialistläkare, Klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Lena Mölne, med. dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg Katarzyna Lundmark, med. dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik, Universitetssjukhuset i Linköping Annika Ternesten, överläkare, Unilabs Ismini Vassilaki, seniorkonsult patolog/dermapatolog, Dermipath AB Adjungerade regionala patologrepresentanter Anna Coter, överläkare, Klinisk patologi, Laboratoriemedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Bertil Lundskog, överläkare, Klinisk patologi, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Stödjande RCC Sydöst Annika Asketun, verksamhetsutvecklare Rasmus Mikvier, statistiker Karolin Olsson, språkkonsult Stödjande RCC Stockholm-Gotland Ann-Sofi Oddestad, referenshanterare och layout 19.4 Jäv och andra bindningar Inga medlemmar i den nationella vårdprogramgruppen har pågående uppdrag som skulle kunna innebära jäv. Kopior av hela gruppens jävsdeklarationer, inklusive föreläsaruppdrag, går att få från Regionalt cancercentrum sydöst. 108 19.5 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av Regionalt Cancer Centrums(RCCs) samverkansgrupp, som utsett Hanna Eriksson till vårdprogramgruppens ordförande. I en första remissrunda har nedanstående organisationer lämnat synpunkter på vårdprogrammets innehåll: • Nationell vårdprogramsgrupp för Cancerrehabilitering och omvårdnad • Regional Medicinsk programgrupp Onkologi, sydöstra sjukvårdsregionen • Fokusläkemedelsgruppen, Region Skåne • Swedpos • Dermatologi och venereologisjuksköterskor i Sverige • Svensk Förening för Medicinsk Radiologi • Läkemedelsindustriföreningen • Svensk förening för Nuklerarmedicin • Patient och Närstående rådet ,Väst • Svenska Sällskapet för Dermatologisk Kirurgi och Onkologi • Svensk förening för allmänmedicin • Svensk förening för palliativ medicin • Sjuksköterskor i cancervård och Svensk sjuksköterskeförening • Regionala vårdprogramgruppen Stockholm Gotland • Svensk Förening för medicinsk Genetik Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering som följd av den första remissrundan, har vårdprogrammet skickats på ytterligare en remissrunda. Denna har gått till landstingens linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan har vårdprogrammet bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen samt fastställts av RCC:s samverkansnämnd. Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Malignt melanom NATIONELLT VÅRDPROGRAM Bilaga till nationellt vårdprogram för melanom Kvalitetsbilaga för patologi (KVAST-bilaga) Svensk Förening för Patologi – Svensk Förening för Klinisk Cytologi Riktlinjer för handläggning av primärt hudmelanom, dysplastiskt nevus, utvidgad excision, portvaktskörtel och terapeutisk lymfkörtelutrymning Dok. Nr. Framtagen av Utgåva Hud-KVAST och regionala patologrepresentanter Sammanställd av Katarzyna Lundmark Sida 1 (18) Fastställt Innehållsförteckning 1 1 Klinisk bakgrundsinformation och patologins roll i den diagnostiska processen ............................................................................................... 4 2 3 4 Hudpreparat (melanom, melanom in situ, dysplastiskt nevus och ................... utvidgad excision) ................................................................................... 6 2.1 Anvisningar för provtagarens hantering av provet ......................... 6 2.2 Anamnestisk remissinformation .................................................. 6 2.3 Utskärningsanvisningar .............................................................. 6 2.4 Snittning och analyser ............................................................... 7 2.5 Information i remissens svarsdel ................................................. 7 2.5.1 Malignt melanom....................................................................... 7 2.5.2 Melanom in situ ........................................................................ 8 2.5.3 Dysplastiskt nevus .................................................................... 8 2.5.4 Utvidgad excision ...................................................................... 8 Portvaktskörtel........................................................................................ 9 3.1 Anvisningar för provtagarens hantering av provet ......................... 9 3.2 Anamnestisk remissinformation .................................................. 9 3.3 Utskärningsanvisningar .............................................................. 9 3.4 Snittning och analyser ............................................................. 10 3.4.1 Portvaktskörtel ....................................................................... 10 3.4.2 Icke-portvaktskörtlar ............................................................... 10 3.5 Information i remissens svarsdel ............................................... 10 Terapeutisk lymfkörtelutrymning ............................................................. 12 4.1 Anvisningar för provtagarens hantering av provet ....................... 12 4.2 Anamnestisk remissinformation ................................................ 12 4.3 Utskärningsanvisningar ............................................................ 12 4.4 Snittning och analyser ............................................................. 12 4.5 Information i remissens svarsdel ............................................... 12 5 Mutationsanalys vid generaliserat melanom .............................................. 12 6 Rekommenderat klassifikationssystem ..................................................... 14 7 Koder och beteckningar.......................................................................... 15 7.1 8 9 2 SNOMED-koder ....................................................................... 15 Kvalitetsarbete för patologin ................................................................... 16 8.1 Kompetenskrav ....................................................................... 16 8.2 Anmälan till nationellt kvalitetsregister för malignt melanom................................................................................ 16 8.3 Kvalitetsindikatorer för nationella jämförelser ............................. 16 8.4 Kvalitetsindikatorer för internt kvalitetsarbete............................. 16 Hud-KVAST-gruppen .............................................................................. 17 9.1 Medlemmar ............................................................................ 17 9.2 Adjungerade regionala patologrepresentanter ............................. 17 9.3 Granskning ............................................................................. 17 9.4 Hud-KVAST-gruppens övriga insatser ........................................ 17 10 Rekommenderad litteratur ...................................................................... 18 11 Referenser ............................................................................................ 19 3 Klinisk bakgrundsinformation och patologins roll i den diagnostiska processen Anamnes, klinisk bedömning och dermatoskopi är viktiga för att skilja ut melanocytära tumörer från andra hudtumörer och för att identifiera misstänkta dysplastiska nevi och melanom. Samstämmigheten mellan klinisk och histopatologisk bedömning varierar; för dysplastiskt nevus är den 27–69 procent beroende på lesionens storlek (1-3). Samtidigt inkommer cirka 34 procent melanom med annan frågeställning (4). Den histopatologiska bedömningen av melanocytära tumörer är ”golden standard” och avgörande för diagnos, klinisk handläggning och prognos. Melanocytära tumörer är en mycket heterogen tumörgrupp såväl kliniskt som histopatologiskt. Förutom väl definierade varianter av nevi som ”vanliga” nevi, Spitz nevi, blå nevi och varianter av melanom som SSM, LMM, ALM och NM finns det många svårdefinierade melanocytära tumörer, såväl benigna som maligna. Särskilt problematisk är en grupp av intermediära melanocytära tumörer med överlappande morfologi mellan nevus och melanom som dysplastiskt nevus, atypisk Spitz tumör (AST)/spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP), melanocytär tumör med oklar malignitetspotential MELTUMP). Sammantaget gör detta att diagnostiken av melanocytära tumörer oftast är mycket krävande. Subspecialisering är nödvändig för att uppnå och utveckla tillräcklig kompetens inom området. För att säkerställa kvalitet är det önskvärt att det på varje patologavdelning finns en patolog som ansvarar för diagnostiken av melanocytära tumörer. Kontinuerlig fortbildning är i enlighet med SvFP:s dokument från 2015-10-12 ett krav i ackrediterad verksamhet, se: http://svfp.se/files/docs/kvast/allmant/F%C3%B6rtydligande_kompetens -fortbildn_v1.0.pdf. Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge behandlande läkare den information som behövs för optimal handläggning och prognosbedömning. För bättre diagnostisk säkerhet vid bedömning av oklara och svårvärderade fall rekommenderas användning av gällande kriterier, immunhistokemiska färgningar, nedsnittning, konsultation och klinisk-patologisk korrelation. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1) har visat förlängd sjukdomsfri överlevnad vid portvaktskörtelbiopsibaserad stadieindelning samt förlängd melanomspecifik överlevnad för melanom med tjocklek 1,2–3,5 mm (5), vilket ställer ökade krav på diagnostik av portvaktskörtelbiopsier. I det nationella vårdprogrammet för melanom 2013 fanns två alternativa protokoll, så kallat 4-snittsprotokoll med en detektionsnivå på 15,3 procent och 9-snittsprotokoll med en detektionsnivå på 19 procent. För att patienter ska få en jämlik bedömning av portvaktskörtelbiopsier och 4 för nationella jämförelser bör alla laboratorier använda samma protokoll. Med anledning av ökade krav på portvaktskörteldiagnostik rekommenderas 9-snittsprotokollet eftersom det ger bättre detektionsnivå med rimlig arbetsbelastning och kostnad. Användning av 4-snittsprotokollet avråds. Multidisciplinär konferens är ett forum där patologen medverkar i utvalda fall. Specifik frågeställning ska då anges vid anmälan till konferensen. Rutinmässig eftergranskning och demonstration av alla fall avråds. För detaljerad information avseende epidemiologi, klinisk bild, handläggning mm se relevanta kapitel i vårdprogrammet: http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/. 5 Hudpreparat (melanom, melanom in situ, dysplastiskt nevus och utvidgad excision) Anvisningar för provtagarens hantering av provet Komplett excision med 2–5 mm marginal ner till fettet i underhuden ger möjlighet till säkrast histopatologisk diagnos av ett suspekt melanom (611). I fall där hela förändringen av olika skäl inte kan excideras (t.ex. vid stora förändringar eller känsliga lokaler som ansikte, öron, ögonlock, handflator, fotsulor och genitalier) bör patienten remitteras till specialistklinik. Shavebiopsi avråds på grund av suboptimal bedömbarhet (morfologi, invasion, radikalitet). Tunna eller svårorienterade preparat t.ex. från ögonlockshud nålas med fördel på korkplatta. Excisionspreparat kan märkas med sutur. Skiss eller bild kan eventuellt bifogas. Preparatet/tumören ska inte skäras igenom. Preparatet skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym. Anamnestisk remissinformation Obligatoriska uppgifter: • • • • • • Klinisk frågeställning Typ av preparat Hudförändringens lokalisation Hudförändringens storlek och utseende (t.ex. färg, ulceration, krusta, avgränsning) Klinisk excisionsmarginal Anamnes, ange särskilt: Hudförändringens utveckling under tid Ärftlighet och riskfaktorer Annan hudsjukdom i området Tidigare ingrepp i området Tidigare hudcancer eller annan malignitet Vid utvidgad excision ska det anges om den tidigare diagnostiserade förändringen var radikalt borttagen eller inte. Utskärningsanvisningar Principiellt ska hela förändringen bäddas för histopatologisk undersökning. För detaljerade instruktioner, se dokumentet ”Handläggning av hudprover – provtagningsanvisningar, utskärningsprinciper och snittning”: 6 http://svfp.se/files/docs/kvast/remissutgavor/Handl%C3%A4ggning%20a v%20hudprover%20%20provtagningsanvisningar%20utsk%C3%A4rningsp rinciper%20och%20snittning%2020150325.pdf. Snittning och analyser • • • Delade stansbiopsier ska inte trimmas. Minst två snittnivåer bör framställas från varje kloss. H&E rekommenderas som rutinfärgning. Specialfärgningar, t.ex. Masson melaninfärgning och järnfärgning, kan användas för att karakterisera inlagrat pigment. Nedsnittning och immunhistokemiska färgningar används vid behov. Rekommenderade melanocytmarkörer är MelanA, S100, SOX10 och HMB45, rekommenderade proliferationsmarkörer är Ki67 och PHH3. Det är en fördel att använda rött kromogen, t.ex. alkalisk fosfatas, i stället för DAB vid starkt pigmenterade tumörer. Immunhistokemiska markörer mot specifika mutationer, t.ex. ALK1, BAP1 och BRAF, kan på laboratorier med specialkompetens användas på subtyper av atypiska melanocytära tumörer. Mutationsanalys av oklara melanocytära tumörer kan i särskilt utvalda fall utföras på inremitterandes begäran på ett specialiserat internationellt centrum. I dessa fall kan man med fördel kontakta någon av Hud-KVASTgruppens medlemmar. Information i remissens svarsdel Melanom, melanom in situ, dysplastiskt nevus bör besvaras enligt mall. För detaljerad information om bedömning av olika parametrar och mallar, se: http://svfp.se/files/docs/kvast/hudpatologi/Komplement%20till%20v%C3 %A5rdprogrammet%20f%C3%B6r%20malignt%20melanom%20histopatol ogi%20final%2020141125.pdf. Malignt melanom Obligatoriska uppgifter: • • • • • • • • 7 Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet. Förekomst av ulceration (ja/nej). Förekomst av mitoser i den intradermala komponenten i melanom med tjocklek ≤ 1,0 mm (ja/nej). Patologisk stadieindelning. Invasionsnivå enligt Clark. Histopatologisk typ (SSM, NM, LMM, ALM m.fl.). Markerade regressionsfenomen. Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm. Övriga fynd som bör anges om de förekommer: vaskulär invasion, mikroskopiska satelliter, perineural växt, perivaskulär växt, desmoplasi, tumörinfiltrerande lymfocyter, preexisterande melanocytärt nevus, solar elastos, andra relevanta förändringar. Melanom in situ Obligatoriska uppgifter: • • Histopatologisk typ (lentigo maligna, melanom in situ UNS). Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm. Övriga fynd som bör anges om de förekommer: solar elastos, markerade regressionsfenomen, preexisterande melanocytärt nevus, andra relevanta förändringar. Dysplastiskt nevus Obligatoriska uppgifter: • • Dysplasigrad (låggradig/lätt och måttlig eller höggradig/grav). Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid höggradig/grav dysplasi. För detaljerad information och gränsdragning mot melanom in situ/invasivt melanom, se: http://svfp.se/files/docs/kvast/hudpatologi/Histopatologisk%20bed%C3% B6mning%20och%20gradering%20av%20dysplastiskt%20nevus%20samt% 20gr%C3%A4nsdragning%20mot%20melanom%20in%20situmelanom%2020150330.pdf. Utvidgad excision Obligatoriska uppgifter: • • • 8 Kvarvarande tumör (ja/nej). Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid kvarvarande tumör. Andra relevanta förändringar. Portvaktskörtel Anvisningar för provtagarens hantering av provet Undersökning utförs vanligtvis på 1-3 (12) portvaktskörtlar från en region. Kirurgen avgör vad som är portvaktskörtel och icke-portvaktskörtel. Om det finns icke-portvaktskörtlar ska dessa skickas separat. Preparatet skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym. Anamnestisk remissinformation Obligatoriska uppgifter: • • • • Preoperativ diagnos. Lokalisation med sidoangivelse. Antal portvaktskörtlar. Antal eventuella icke-portvaktskörtlar. Utskärningsanvisningar < 4 mm 4–8 mm > 8 mm Bädda odelad. Dela i centralplanet, bädda med delningsytor nedåt (stjärnmarkering). Dela i centralplanet och skiva därefter vardera halva i cirka 2–3 mm tjocka skivor. Bädda med delningsytor nedåt (stjärnmarkering) 9 Portvaktskörteln och icke-portvaktskörtlar mäts (längd x bredd x tjocklek) i centralplanet efter att eventuell fettväv har avlägsnats. Om metylenblått har använts ska förekomst eller avsaknad av blåfärgning anges. Antalet körtlar anges. Utskärning görs utifrån tjocklek i centralplanet. OBS! Om centralplanet inte kan identifieras (t.ex. runda körtlar) ska portvaktskörteln skivas. Delad körtel bäddas i separat kassett. Två odelade körtlar kan bäddas tillsammans. Snittning och analyser Portvaktskörtel Odelad portvaktskörtel trimmas ner till en nivå nära centralplanet. Delad eller skivad portvaktskörtel ska inte trimmas, utan snittas försiktigt tills hela snitt kan framställas. Så kallat 9-snittsprotokoll (12, 13) rekommenderas vilket innebär att från centralplanet av den odelade lymfkörteln, från varje halva av den delade lymfkörteln och från varje skiva av den skivade lymfkörteln framställs tre parallella nivåer med en distans av cirka 80 µm, och tre konsekutiva snitt från varje nivå färgas med H&E, S100 och MelanA (S100 kan ersättas med SOX10 (14)). För detaljerad information, se: http://svfp.se/files/docs/kvast/hudpatologi/Komplement%20till%20v%C3 %A5rdprogrammet%20f%C3%B6r%20malignt%20melanom%20histopatol ogi%20final%2020141125.pdf. Icke-portvaktskörtlar Snittas i två nivåer och färgas med H&E. Information i remissens svarsdel Obligatoriska uppgifter: • • • Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med metastaser Förekomst av perikapsulär infiltration Diameter på den största metastasen anges med 0,1 mm noggrannhet (15), förutom metastaser med diameter < 0,1 mm som ska anges som < 0,1 mm Identifiering av en enda melanomcell är tillräckligt för klassifikation som mikrometastas (16). För detaljerad information, se: http://svfp.se/files/docs/kvast/hudpatologi/Komplement%20till%20v%C3 10 %A5rdprogrammet%20f%C3%B6r%20malignt%20melanom%20histopatol ogi%20final%2020141125.pdf. 11 Terapeutisk lymfkörtelutrymning Anvisningar för provtagarens hantering av provet Preparatet ska inte skäras igenom. Preparatet skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym. Anamnestisk remissinformation Obligatoriska uppgifter: • • • Preoperativ diagnos. Preoperativt påvisade metastaser/palpabla metastaser. Lokalisation med sidoangivelse. Utskärningsanvisningar Preparatets vikt alternativt mått anges. Palpabla lymfkörtlar och eventuella lymfkörtelkonglomerat fridissekeras, därefter undersöks resterande fettvävnad för att påvisa små lymfkörtlar. Vidare utskärning görs utifrån lymfkörtlarnas tjocklek i centralplanet som portvaktskörtel enligt 3.3. Delade körtlar bäddas i separata kassetter. Flera odelade körtlar kan bäddas tillsammans om de har liknande storlek. Lymfkörtelkonglomerat skivas och representativa skivor bäddas. Totalantal lymfkörtlar och förekomst av lymfkörtelkonglomerat anges. Halslymfkörtelutrymning/neckpreparat hanteras enligt anvisningar i KVAST-dokumentet, se http://svfp.se/node/226. Snittning och analyser En snittnivå framställs från varje kloss och färgas med H&E. Immunhistokemiska färgningar med melanocytära markörer används vid behov. Information i remissens svarsdel Obligatoriska uppgifter: • • • Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med metastaser. Förekomst av perikapsulär infiltration. Förekomst av konglomerat av lymfkörtelmetastaser. Mutationsanalys vid generaliserat melanom Mutationsanalys (framför allt BRAF) utförs inför tumörspecifik behandling. I första hand analyseras vävnad från aktuell metastas (17, 12 18). Såväl histopatologiskt som cytologiskt material kan användas. Primärtumören kan användas om ingen metastasvävnad finns att tillgå. Portvaktskörtel rekommenderas inte för mutationsanalys p.g.a. att detta extensivt undersökta prov ofta innehåller otillräcklig tumörmängd och analysresultatet kan vara osäkert. 13 Rekommenderat klassifikationssystem TNM-klassifikation enligt AJCC/UICC 2009 (19) uppdaterad 2011 (16). För detaljerad information om klassifikationen, se kapitel 9 i vårdprogrammet: http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/. Nyligen publicerades AJCC 8 2017 som planeras att implementeras i Sverige från och med januari 2018 (20). 14 7 Koder och beteckningar SNOMED-koder Förenklad kodning rekommenderas enligt nedan för att underlätta kvalitetsarbete. Topografikoden T02X bör anges. Melanocytärt nevus inklusive varianter som junction, sammansatt, intradermal, kongenital, akral m.fl. M87200 Dysplastiskt nevus M872701 Dysplastiskt nevus med grav dysplasi M872701 + M740082 Spitz nevus M87700 Blått nevus M87800 Malignt melanom in situ M87202 Malignt melanom in situ med rest av dysplastiskt nevus M87202 + M87270 Malignt melanom in situ med rest av melanocytärt nevus M87202 + M87200 Malignt melanom M87203 Malignt melanom med rest av dysplastiskt nevus M87203 + M87270 Malignt melanom med rest av melanocytärt nevus UNS M87203 + M87200 Atypisk Spitz tumör/STUMP M87700 + M69700 Melanocytär tumör med oklar malignitetspotential M872013 Malignt melanom, misstanke M87201 Malignt melanom, lokalrecidiv M87207 Malignt melanom, metastas M87206 Portvaktskörtel utan melanommetastas Varje laboratorium tar fram en kod som gör det möjligt att särskilja portvaktskörtel utan melanommetastas 1) M87270 rekommenderas enligt Socialstyrelsens kodnings handledning 2012–2013 för melanocytärt nevus/dysplastiskt nevus med grav/stark atypi/dysplasi. Används tills vidare även vid låggradig dysplasi. 15 2) M74008 används så länge registreringsplikten kvarstår. 3) M87201 används tills vidare. Kvalitetsarbete för patologin Kompetenskrav För att säkerställa diagnostisk kvalitet bör melanocytära tumörer handläggas av specialister med särskild kompetens och erfarenhet av denna tumörgrupp. Läkare under utbildning kan handlägga dessa fall efter delegering av medicinskt ansvarig patolog. Anmälan till nationellt kvalitetsregister för malignt melanom Invasiva melanom, portvaktskörtelstatus och terapeutisk lymfkörtelutrymning anmäls till nationellt kvalitetsregister enligt nedan: http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kvalite tsregister/histopat_primar_20151013.pdf. http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kvalite tsregister/histopat_lymfkortlar_201505.pdf. Kvalitetsindikatorer för nationella jämförelser 1. Andel primära invasiva hudmelanom (M87203), melanom in situ (M87202), gravt dysplastiska nevi (M87270 + M74008), dysplastiska nevi (M87270) av alla primära melanocytära hudtumörer. 2. Andel portvaktskörtlar med melanommetastaser T08X + M87206 av alla portvaktskörtlar.. 3. Antal respektive andel specialister i patologi på laboratoriet som diagnostiserar melanocytära tumörer. Kvalitetsindikatorer för internt kvalitetsarbete 1. Diagnosprofiler för enskilda diagnostiker enligt 8.3.1. 2. Antal utbildningsdagar per diagnostiker per år. 16 Hud-KVAST-gruppen Medlemmar Katarzyna Lundmark ([email protected]) med.dr, överläkare, sammankallande, ansvarig patolog i Nationellt vårdprogram för malignt hudmelanom, Klinisk patologi och genetik, Universitetssjukhuset i Linköping, Linköping, Region Sydöst. Iva Johansson ([email protected]), överläkare, Klinisk patologi och cytologi, Labmedicin Skåne, Skånes Universitetssjukhus, Malmö, Region Syd. Britta Krynitz ([email protected]), med.dr, specialistläkare, Klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetslaboratoriet, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Region Stockholm/Gotland. Lena Mölne ([email protected]) med.dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, Region Väst. Annika Ternesten ([email protected]) överläkare, Unilabs. Ismini Vassilaki ([email protected]) seniorkonsult, patolog/dermatopatolog, Dermipath AB. Adjungerade regionala patologrepresentanter Anna Coter ([email protected]) överläkare, Klinisk patologi, Laboratoriemedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala, Region UppsalaÖrebro. Bertil Lundskog ([email protected]) överläkare, Klinisk patologi, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå, Region Norr. Granskning Dokumentet är granskat av den nationella vårdprogramgruppen för malignt melanom. Hud-KVAST-gruppens övriga insatser • • • • 17 Utskärningsanvisningar 2010, uppdaterad 2015. Dysplastiskt nevus EQUALIS utskick 2012. Komplement till NVP för melanom 2013. Dysplastiskt nevus riktlinjer 2014. Rekommenderad litteratur Patterson JW. Weedon's Skin Pathology, 4th Edition, Elsevier, USA, 2015. Calonje E, Brenn T, Lazar A, McKee PH, McKee's Pathology of the Skin, 4th Edition, Elsevier Saunders, USA, 2011. Barnhill RL, Piepkorn M, Busam KJ. Pathology of Melanocytic Nevi and Malignant Melanoma, 3rd Edition, Springer, Berlin Heidelberg, Germany, 2014. Elder DE. Melanocytic Tumors of the Skin (AFIP Atlas of Tumor Pathology: Series 4), American Registry of Pathology, USA, 2010. Elder DE. Yun SJ. Superficial Melanocytic Pathology (Consultant Pathology) 1st Edition Demos Medical. Massi G, LeBoit PE. Histological Diagnosis of Nevi and Melanoma ,2nd Edition, Springer, Germany, 2014 Edition. 18 Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 19 Roush GC, Dubin N, Barnhill RL. Prediction of histologic melanocytic dysplasia from clinical observation. Journal of the American Academy of Dermatology. 1993;29(4):555-62. Black WC, Hunt WC. Histologic correlations with the clinical diagnosis of dysplastic nevus. The American journal of surgical pathology. 1990;14(1):44-52. Annessi G, Cattaruzza MS, Abeni D, Baliva G, Laurenza M, Macchini V, et al. Correlation between clinical atypia and histologic dysplasia in acquired melanocytic nevi. Journal of the American Academy of Dermatology. 2001;45(1):77-85. Lindelof B, Hedblad MA. Accuracy in the clinical diagnosis and pattern of malignant melanoma at a dermatological clinic. The Journal of dermatology. 1994;21(7):461-4. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. The New England journal of medicine. 2014;370(7):599-609. Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH, et al. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010. The British journal of dermatology. 2010;163(2):238-56. Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL, Jr., Gilliam AC. Evaluating invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of the final depth? Journal of the American Academy of Dermatology. 2003;48(3):420-4. Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, Bichakjian CK, Orringer JS, King AL, et al. Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of cutaneous melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 2005;52(5):798-802. Somach SC, Taira JW, Pitha JV, Everett MA. Pigmented lesions in actinically damaged skin. Histopathologic comparison of biopsy and excisional specimens. Archives of dermatology. 1996;132(11):1297302. Farrahi F, Egbert BM, Swetter SM. Histologic similarities between lentigo maligna and dysplastic nevus: importance of clinicopathologic distinction. Journal of cutaneous pathology. 2005;32(6):405-12. Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Edwards MJ, et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful? American journal of surgery. 2005;190(6):913-7. Luo S, Lobo AZ, Tanabe KK, Muzikansky A, Durazzo T, Sober A, et al. Clinical significance of microscopic melanoma metastases in the nonhottest sentinel lymph nodes. JAMA Surgery. 2015;150(5):465-72. Lobo AZ, Tanabe KK, Luo S, Muzikansky A, Sober AJ, Tsao H, et al. The distribution of microscopic melanoma metastases in sentinel lymph nodes: implications for pathology protocols. The American journal of surgical pathology. 2012;36(12):1841-8. 14. Jennings C, Kim J. Identification of nodal metastases in melanoma using SOX-10. The American Journal of dermatopathology. 2011;33(5):474-82. 15. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, Nowecki ZI, Michej W, Mitra A, et al. Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(16):2206-14. 16. Piris A, Mihm MC, Jr., Duncan LM. AJCC melanoma staging update: impact on dermatopathology practice and patient management. Journal of cutaneous pathology. 2011;38(5):394-400. 17. Bradish JR, Richey JD, Post KM, Meehan K, Sen JD, Malek AJ, et al. Discordancy in BRAF mutations among primary and metastatic melanoma lesions: clinical implications for targeted therapy. Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. 2015;28(4):480-6. 18. Egberts F, Bohne AS, Kruger S, Hedderich J, Rompel R, Haag J, et al. Varying Mutational Alterations in Multiple Primary Melanomas. The Journal of molecular diagnostics : JMD. 2016;18(1):75-83. 19. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(36):6199-206. 20. Gershenwald JE SR, Hess KR, et al. Melanoma of the Skin. In: AJCC Cancer Staging ed. Chicago: American Joint Committee on Cancer; 2017. 20 Malignt melanom NATIONELLT VÅRDPROGRAM Bilaga till nationellt vårdprogram för melanom MELANOM Kliniska fall med dermatoskopi Innehållsförteckning MELANOM-KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI ............................................................... 3 Inledning .......................................................................................................................................... 3 Bildfallen .......................................................................................................................................... 3 Rekommenderat utbildningsmaterial ................................................................................... 4 KLINISKA MELANOMTYPER........................................................................................................... 6 Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna .................................................................. 6 Superficiellt spridande melanom (SSM) ............................................................................................ 6 Nodulära melanom (NM) ................................................................................................................. 6 Lentigo maligna melanom (LMM) .................................................................................................... 7 Akrala lentiginösa melanom (ALM) .................................................................................................. 7 Spitzoida melanom ........................................................................................................................... 7 Desmoplastiska melanom ................................................................................................................. 8 Förekomst av små melanom............................................................................................................. 8 Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till melanom .............................................. 8 Spitz nevi ......................................................................................................................................... 9 Dysplastiska nevi .............................................................................................................................. 9 REFERENSER .................................................................................................................................... 65 2 MELANOM-KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI Materialet har framtagits av Jan Lapins och Karolinska universitetssjukhusets fotografer har tagit bilderna. Inledning Maligna melanom i huden uppvisar olika kliniska förlopp och har ibland mycket olika utseenden. Avsikten med denna bilaga är att illustrera detta och att höja den tekniska beredskapen för att finna tunna och botbara melanom. Bilagan är inte någon lärobok men ett komplement för läkare som ju under sin karriär sällan kommer att se mer än några enstaka primära melanom. I början av 60-talet var melanom ovanliga och kunskapen begränsad. ”En mörk hudförändring som växer, kliar, blöder och dödar” var ett känt uttryck för medicinarstudenterna. I början av 1970-talet började man mäta melanomtjocklek och WHO gick ut med budskapet att tunna melanom (< 1mm) ofta botades och arbetet med tidig upptäckt av melanom påbörjades. Beskrivningar av melanom med ABCD och senare E kriterier tillkom och fler melanom diagnostiserades. Under 2000-talet har dermatoskopi alltmer kommit att användas som ett viktigt hjälpmedel för att öka den diagnostiska säkerheten men även för att minska andelen av onödiga excisioner. I dag utgör in situ melanom cirka 25 procent av alla diagnostiserade melanom och drygt 50 procent av alla invasiva melanom är tunna med mycket god prognos. Hos yngre kvinnor cirka 65 procent! I Australien utgör tunna melanom cirka 60 procent i ett populationsbaserat material. Det finns således utrymme för förbättring av den tidiga diagnostiken i Sverige. Det förtjänar att påpekas att melanom hos äldre kan ha en annan bild som t.ex. lentiginösa melanom i solskadad hud där anamnesen kan vara mer än månads- till mångårig eller för nodulära melanom där anamnesen kan vara kort (1-2 månader). Pigmenteringen kan för den sistnämnda vara sparsam och EFG-kriterierna (elevated, firm, growing) används. Ett bättre samarbete mellan primärvården och hudläkare kan vara en del av detta och sannolikt kan teledermatologi bli ett framtida komplement. Det gäller ju att finna ”den fula ankungen” bland vanligt förekommande nevi, senila keratoser o.s.v. Det är givetvis inte alltid så lätt som det låter, men vi kan alltid bli skickligare genom träning och tilltagande erfarenhet då det gäller diagnostik av hudtumörer. Bildmaterialet är fritt att använda för undervisningsändamål men källan skall anges. Bildfallen Fallen visas med översiktsbilder, närbilder och dermatoskopi. Alla morfologiska metoder för att utskilja maligna från benigna pigmenterade lesioner har betydande begränsningar. Detta gäller vid klinisk makroskopisk undersökning såväl som vid undersökning med dermatoskopi. Inte sällan saknas de särdrag för melanom som kan utnyttjas vid den morfologiska bedömningen, inte minst vid små eller nodulära melanom och melanom i tidig utveckling. Anamnestiska uppgifter om förändring över tid såsom nytillkommen lesion, tillväxt, förändrad färg, form eller blivit upphöjd, ihållande eller återkommande klåda, irritation eller annan 3 förnimmelse, rodnad eller sår, övertrumfar därför den morfologiska bedömningen. Vid sådana anamnestiska uppgifter bör biopsi eller excision utföras om inte undersökningen visar en tveklöst benign morfologi (t.ex. seborrhoisk keratos). Textrutorna till bildfallen sammanfattar kortfattat anamnesen, den kliniska bilden och en tolkning av dermatoskopibilderna med hjälp av revised pattern analysis. Vid revised pattern analysis används definitioner på 5 basic elements; lines (reticular, branched, parallel, radial, curved), pseudopods, circles, clods, dots (and structureless) som i olika kombinationer bildar patterns. Därtill används analys av färgerna i lesionen. Analysen fullföljs med hjälp av en sammanvägning av typiska ledtrådar till en eller flera möjliga diagnosförslag. Formeln är patterns+colors+clues=diagnosis. Med hjälp av en förenklad algoritm ”Chaos and clues” som har revised pattern analysis som utgångspunkt kan användaren redan i början av sin dermatoskopiutbildning identifiera pigmenterade lesioner som ger misstanke om malignitet oavsett om det är melanom, pigmenterad basalcellscancer eller pigmenterad Mb Bowen. Med ökande erfarenhet utnyttjas en alltmer komplett pattern analysis och möjlighet att ange mer specifika diagnosförslag. Vid ”Chaos and Clues” väljs de pigmenterade lesioner ut som uppvisar asymmetri i patterns eller colors (Chaos) och dessa undersöks vidare avseende ledtrådar till malignitet (Clues). Förekommer chaos och minst en av åtta clues krävs biopsi/excision eller samråd med mer erfaren bedömare. Dessa åtta clues är ”Structureless area, eccentric”, ”Lines reticular or branched, thick”, “Gray or blue structures”, “Black dots or clods, peripheral”, “Lines radial or pseudopods, segmental”, “Polymorphous vessels”, “White lines”, “Lines parallel, ridges (acral skin)”. Formeln är chaos+1 clue=malignancy. I faktarutorna är tolkningen av den dermatoskopiska bilden kortfattade exempel på hur metoden kan användas. Arbetsspråket är engelska och utmärks med kursiv text. Rekommenderat utbildningsmaterial Rosendahl C, Cameron A, McColl I, Wilkinson D. Dermatoscopy in routine practice - 'Chaos and Clues'. Aust Fam Physician. 2012 Jul;41(7):482-7. Artikeln är tänkt för allmänläkare och innehåller en kortfattad och didaktisk beskrivning med bl.a. tre schematiska figurer som förklarar de termer som beskrivits ovan kompletterat med kliniska bilder. Revised pattern analysis presenteras i boken Dermatoscopy - An Algorithmic Method Based on Pattern Analysis av författarna Harald Kittler, Cliff Rosendahl, Alan Cameron och Philipp Tschandl. På www.derm101.com finns revised pattern analysis presenterad med mer än 150 kliniska fall tillsammans med tillhörande histopatologi. Fem nya fall tillkommer varje månad. Den förenklade algoritmen ”Chaos and clues” presenteras på http://chaosandclues.blogspot.se/ 4 Avgiftsfri uppkoppling mot International Dermoscopy Society (IDS) http://dermoscopy-ids.org och arbetsgruppen ”Dermatocopy” på Facebook erbjuder många möjligheter till att träna och utveckla kunskaper i dermatoskopi. Att se många lesioner är kanske det viktigaste för att bli en god bedömare av pigmentlesioner. Det finns utöver ”Chaos and clues” flera andra tolkningsmetoder eller algoritmer för dermatoskopi. Man kan välja metod utifrån det arbetssätt som man finner sig bäst tillrätta med eller är van att använda. I boken Dermoscopy: An Atlas 3e av författarna Scott Menzies, Kerry Crotty, Christian Ingvar och William McCarthy presenteras ett stort antal fall och det finns också en CD med bildfall att träna på. I boken Dermoscopy: The Essentials av författarna H. Peter Soyer , Giuseppe Argenziano, Rainer Hofmann-Wellenhof och Iris Zalaudek presenteras ett stort antal fall. Med tack till Många har hjälpt till att ta fram fallen och bilderna. Den höga kvaliteten på bilderna tackar vi Karolinskas fotografer för. Dokumentet har blivit bättre tack vare professionellt stöd, råd, och kommentarer. Christer Lindholm som tog initiativet till bildbilagan och bollade med bildfallen. Den nationella vårdprogramgruppen för melanom. Läraren i dermatoskopi Mari-Anne Hedblad som varje år har hållit uppskattade kurser i ämnet sedan snart 20 år tillbaka. Christian Ingvar som redan 1996 skrev artiklar om dermatoskopi och också är författare till en bok i ämnet. Harald Kittler som har gått igenom fallen med avseende tolkningen enligt metoden ”revised patter analysis” och ”chaos and clues”. Unga dermatologer under utbildning som kommenterat fallen ur ett lärandeperspektiv. Vi tackar också patienterna som ställt upp och låtit oss använda bilderna för att vi skall kunna lära oss mer om malignt melanoms många ansikten. Jan Lapins 5 KLINISKA MELANOMTYPER Den klassificering av de olika undergrupperna av melanom som förordas av WHO och som används i dag föreslogs ursprungligen av Wallace Clark (1) och utgår från särskiljande kliniska, histopatologiska och epidemiologiska kännetecken och associationer till speciella lokaler i huden. Melanomen klassificeras som superficiellt spridande melanom (SSM), nodulära melanom (NM), lentigo maligna melanom (LMM) och akrala lentiginösa melanom (ALM). Dessutom har spitzoida melanom, nevoida melanom, desmoplastiska melanom och andra ovanliga melanomtyper tillkommit. Melanomtyp har framför allt ett värde för beskrivningen av kliniskt förlopp och utseende men har i sig ingen prognostisk betydelse om man tar hänsyn till melanomtjocklek, ulceration eller mitoser (2). Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna Superficiellt spridande melanom (SSM) Vanligaste melanomtypen i alla åldersgrupper men andelen minskar med åldern (3). Anamnestiskt kan det gå några få månader till något år innan patienten uppsöker sjukvård. SSM är den melanomtyp som har ökat mest och har starkast relation till intermittent solexponering och till förekomst av många nevi, särskilt ökat antal stora nevi. SSM har en horisontell växtfas vilket ger möjlighet att diagnostisera dem i ett tidigt skede. Exempel på sid. 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 42, 44, 46. Nodulära melanom (NM) NM utgör cirka 10 procent av melanomen hos patienter under 55 år och ökar till drygt 20 procent procent hos patienter 75 år och äldre, och utgör nära hälften av alla melanom tjockare än 2,0 mm (4, 5). Anamnestiskt är tiden till dess att patienten söker ofta bara några få månader. De är vanligast hos äldre män och lokaliserade till huvud- och halsområdet. NM saknar egentligt horisontellt växtsätt och är ofta snabbväxande. NM uppstår oftast de novo från normal hud, de är relativt små, upphöjda och fasta i konsistensen. Kliniskt saknar de ofta särskilda karaktärsdrag för melanom. De är ofta amelanotiska vid klinisk undersökning men kan ha en sparsam pigmentrest, synlig vid dermatoskopi som avslöjar melanocytärt ursprung. Vid tidiga NM är dermatoskopi bättre än en undersökning med blotta ögat och kan avslöja särdrag som en homogent desorganiserad asymmetrisk bild eller en mer diffus struktur med atypiska kärl (6, 7). Eftersom NM oftast är symmetriska, homogena i färgen och små, används akronymen EFG som står för ”elevation, firm and continuous growth for over 1 month” för att beskriva dem. Exempel på sid. 27, 28, 29. 6 Lentigo maligna melanom (LMM) LMM utgör 2 procent av melanomen hos patienter under 55 år men ökar till drygt 10 procent hos patienter 75 år och äldre. Medianåldern vid diagnos är över 70 år. Anamnestiskt är tiden till dess patienten söker inte sällan lång, alltifrån månader till många år. LMM utgår från lentigo maligna (LM) som är dess in situ-fas. LMM syns ofta i kroniskt solskadad hud, på huvud och hals, särskilt på kinder men även på bål och extremiteter. LMM har en mycket lång horisontell växtfas, vanligen under många år. Kliniskt ses ofta en oskarpt avgränsad brun till gråsvart oregelbundet pigmenterad fläck med inslag av fina mörkare pigmenteringar. Lesionen kan bli flera centimeter stor. Inte sällan missuppfattas förändringarna under lång tid som godartade: lentigo solaris, tunna seborrhoiska keratoser eller pigmenterade aktiniska keratoser. Dermatoskopisk undersökning underlättar differentialdiagnosen betydligt och kan vägleda biopsitagning av lesioner som sitter i ansiktet och som är för stora för primär diagnostisk excision (8). Exempel på sid. 30, 31, 32, 33, 34, 35. Akrala lentiginösa melanom (ALM) ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator och fötter, fotsulor och under naglar. De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara hyperkeratotiska (8). Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta naglar, kronisk paronyki, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom, nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen. Biopsier bör användas frikostigt vid osäkerhet om benign diagnos eftersom sjukdomsbilden ofta är atypisk, särskilt för de amelanotiska akrala melanom som har likheter med benigna hyperkeratotiska dermatoser. Pigmenterade lesioner bör diagnostiseras med excision såsom på andra lokaler. Dermatoskopi visar oftast en typisk pigmentering i fingeravtryckens åsar och oregelbunden pigmentering i longitudinella linjer i naglar. Kliniskt amelanotiska lesioner kan uppvisa en viss restpigmentering vid undersökning med dermatoskop, vilket är en viktig ledtråd till melanom (9-11). Exempel på sid. 37, 38, 39, 40, 41. Spitzoida melanom Spitzoida melanom diagnostiseras i ett spektrum av Spitz nevi (se avsnitt om Spitz nevi nedan), atypisk spitzoid melanocytär tumör och spitzoida melanom. Spitzoida melanom har likheter med Spitz nevi både kliniskt och histopatologiskt men är oftast större än 6 mm och är oftare asymmetriska. De kan vara röda och opigmenterade eller svagt pigmenterade men kan också vara svart pigmenterade. Dermatoskopiskt kan asymmetri i olika avseenden och en perifer oregelbunden komponent vara vägledande liksom en mer oregelbunden kärlkomponent vid opigmenterad tumör (12). Exempel på sid. 24. 7 Desmoplastiska melanom Desmoplastiska melanom utgör mindre än 4 procent av fallen på en högspecialiserad klinik. Oftast ses de hos äldre med kroniskt solskadad hud, vanligast i huvud- och halsområdet (60 procent) men även på bål och extremiteter. Det är vanligare hos män än kvinnor. Desmoplastiska melanom har en uttalad fibrotisk bindvävskomponent som ger dem ett ospecifikt ärrlikt utseende, ofta helt utan pigment eller med ett svagt pigmentinslag eller rodnad. De kan uppträda som dermatofibromlika papler, nodulära fasta tumörer eller ärrlika plack. De diagnostiseras därför sällan tidigt. I majoriteten av fallen är de associerade till en ytlig komponent av lentigo maligna som kan ge tidigare diagnos och därför bör man vid LM palpera huden för att hitta en eventuell induration (13). Exempel på sid. 33. Förekomst av små melanom Flertalet melanom är större än de vanligaste förekommande nevi, dvs. större än 6 mm i diameter, oftast omkring 1 cm, men ungefär 20 procent är mindre än 5 mm (94). Alla typer av melanom förekommer som relativt små (< 5–6 mm). Nodulära melanom är generellt sett mindre än SSM och är ofta mindre än 6 mm (4). Små melanom upptäcks för det mesta genom att de har tillkommit på kort tid och i allmänhet är mörkare än övriga nevi. Dermatoskopi stärker ofta misstanken men ibland kan ihållande eller återkommande klåda vara den enda signalen om malignitet vid små melanom varför patientens anamnes är viktigt att ta hänsyn till i dessa fall. Exempel på sid. 12, 13. Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till melanom Nevi är den vanligaste differentialdiagnosen mot melanom och förekomst av ett stort antal nevi är markör för ökad risk att få melanom (15, 16). Risken för melanom ökar proportionellt med ökande antal nevi, särskilt om patienten har fler än hundra nevi, och i högre grad med ökande antal stora nevi. Starkast samband ses vid melanom hos yngre individer (17). Melanom uppstår i omkring 30 procent av fallen i ett nevus (övriga uppstår de novo i till synes frisk hud), med varierande rapporterad frekvens av förvärvade nevi, små nevi med kongenitala drag och Clarks/dysplastiska nevi (18, 19). Risken för att utveckla melanom i ett enskilt nevus är dock mycket liten och excisioner i förebyggande syfte är inte en rimlig åtgärd (20). Exempel på sid. 15, 20, 21, 22, 23, 46. För en riskbedömning kan det totala antalet nevi och särskilt större nevi (större än 5 mm) uppskattas. Exempel på sid. 46, 47, 48. 8 Spitz nevi Spitz nevi är en ovanlig form av benigna nevi som vanligen uppträder hos barn och unga vuxna. Hälften av fallen ses före 10 års ålder och majoriteten före 20 års ålder, men de kan förekomma i alla åldrar. De tillväxer relativt snabbt och upplevs därför ofta som alarmerande. De är vanligen små, 6 mm eller mindre, och ses vanligen som en ljusröd till mörkröd, bruntonad eller svart pigmenterad, ofta upphöjd förändring. Hos barn och unga är den vanligaste lokalen huvud- och halsregionen följt av nedre extremiteter, särskilt hos flickor. De har oftast en typisk histopatologisk bild men kan ibland vara svåra att säkert avgränsa mot melanom, så kallad spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP, även i vidare bemärkelse benämnt som melanocytär tumör med okänd malignitetspotential, MELTUMP), och som då kan ge anledning till handläggning såsom vid melanom (20). Exempel på sid. 51, 53, 54, 55, 56. Dysplastiska nevi Begreppet kliniskt dysplastiska/atypiska nevi används inte längre internationellt bland dermatologer. Begreppet är inte definierat vid dermatoskopisk bedömning av nevi. Användningen av begreppet för riskklassificering (antalet kliniskt atypiska/dysplastiska nevi) har använts i studier men det finns en stor variation mellan bedömare om vad som är ett atypiskt nevus. Vid riskklassificering för kliniskt bruk är det lämpligare med en uppskattning av det totala antalet nevi och antalet stora nevi (> 5 mm) (22). 9 Fall 1. 33-årig kvinna med pigmentlesion som förändrats på ryggens övre del. Sparsamt nevi. Klinik: Storleksökning, färgförändring, klåda. 15 mm stor lesion, asymmetrisk avseende färg och form. Flera färger. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (lines reticular, clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown, black, grey). Clues to malignancy: Thick lines, reticular and branched. Eccentric structureless area. Black dots or clods, peripheral. Grey or blue structures. PAD: SSM 0,9 mm tjocklek. Mitoser T1b. SNB negativ. 10 8 clues to malignancy Eccentric structureless area Lines reticular or branched, thick Grey or blue structures Black dots or clods, peripheral Lines radial or pseudopods, segmental Polymorphous vessels White lines Lines parallel, on the ridges (acral skin) 11 Fall 2. 45-årig kvinna. Två år sedan opererats för >1 mm tjockt melanom på ryggen med negativ sentinel node biopsi, på annan ort. Sedan 4 månader upptäckt att ett tidigare litet födelsemärke har förändrat sig, blivit större och ändrat färg. Kliat lite. Rikligt nevi. Klinik: 7x4 mm asymmetriskt pigmenterad, ljust och mörkt brun lesion i vänster flank. Dermatoskopi: Chaos: One pattern (lines reticular). More than one color (light brown, dark brown), asymmetric. Clues to melanoma: Lines reticular, thick. Grey structures. PAD: SSM med 0,4 mm tjocklek, Clark nivå II. 12 Fall 3. 53-årig man. Vid undersökning av hudläkare på Psoriasisförbundets behandlingsanläggning noterats en sedan 2 år nytillkommen pigmentlesion på lårets insida. Klinik: Nytillkommen helt liten, 4 mm, lätt asymmetriskt brun till svart lesion. Dermatoskopi: Chaos: One pattern (structureless). More than one color (brown and black), asymmetric. Clues to malignancy: Grey or blue structures. Vid små melanom saknas ofta chaos (asymmetri i struktur eller färg) och bedömning av enbart clues kan då vara vägledande. PAD: SSM med 0,5 mm tjocklek, Clark nivå III. 13 Fall 4. 57-årig man. Upptäckt nytillkommen pigmentlesion på ryggen. Klinik: Nytillkommen 12 mm stor lesion. Mörkt brun till svart, asymmetrisk i färg och form. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular lines, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown, black, grey, blue). Clues to malignancy: Radial lines, segmental. Grey or blue structures. Black dots, peripheral. Structureless area, eccentric. PAD: SSM in situ. 14 Fall 5. 47-årig man. Tidigare befintligt nevus vänster bröstrygg som har tillvuxit och ändrat färg. Klinik: Förändring i tidigare känt nevus. 20 mm. Asymmetri i färg och form. Multipla färger inklusive ljusrött. Behåring. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown, pink). Clues to malignancy: Structureless area, eccentric. Grey or blue structures. White lines, reticular (negative network). PAD: SSM utgående från preexisterande compoundnevus. 1 mm tjockt, Clark nivå III. 15 Fall 6. 66-årig man. Utredning pga. melanommetastas i axill med okänd primärtumör. Vid helkropps hudundersökning identifieras en misstänkt pigmentlesion på ryggen. Klinik: Identifieras en 12 mm ljust till mörkt brun pigmentlesion med asymmetri i färg och form. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). Clues to malignancy: Structureless area, eccentric (light brown). Grey or blue structures. Reticular lines, thick. Radial lines, segmental. PAD: SSM 0,4 mm tjocklek, Clark nivå II. Inga regressionsfenomen. Tolkas som osannolik primärtumör. 16 Fall 7. 64-årig man. Senaste 2 åren noterat tillväxande pigmentlesion på låret. Klinik: Tillväxande och ändrad färg. 18 mm, asymmetrisk i kontur och färger, vitt, ljust rött, grått, ljust och mörkt brunt och svart. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (lines reticular, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown, black, grey, pink). Clues to malignancy: Grey or blue structures. White lines, (perpendicular). Black dots, peripheral. Polymorphous vessels including vessels as dots. PAD: SSM, 0,7 mm tjocklek, Clark nivå III, utbredda regressionsfenomen ned till 1,2 mm. 17 8 clues to malignancy Structureless area, eccentric Lines reticular or branched, thick Grey or blue structures Black dots or clods, peripheral Lines radial or pseudopods, segmental Polymorphous vessels White lines Lines parallel, on the ridges (acral skin) 18 Fall 8. 75-årig kvinna. Sedan ett år tillväxande svart tumör på vad. Klinik: Tillväxande svart till brun 15 mm perifert makulär, centralt nodulär, asymmetrisk tumör. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (lines reticular, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black). Clues to malignancy: Structureless area, eccentric. Reticular lines, thick. Grey or blue structures. PAD: SSM 1,5 mm tjocklek, Clark nivå IV. 19 Fall 9. 50-årig kvinna. Söker för screening på Euromelanomdag. Har själv inte noterat någon förändring i denna lesion som hon har haft sedan barndomen. Klinik: 7 mm mörkbrun till svart lesion. Asymmetrisk i form och färg. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (radial lines, clods and structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown, black, grey or blue). Clues to malignancy: Pseudopods, segmental. Radial lines, segmental. Black clods or dots, peripheral. Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. PAD: Melanom 0,7 mm tjocklek, Clark nivå III i kongenitalt nevus. 20 Fall 10. 32-årig man. Medfött nevus på öra långsamt förändrats och mörknat. Klinik: Förändring i medfött nevus. Brun till svart, 14 mm lesion, ställvis fjällande och krusterad. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, strucureless), asymmetric. More than one color (brown, black, grey). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Black dots and clods, peripheral. Stuctureless area, eccentric. PAD: Melanom 1,3 mm tjocklek, Clark nivå IV med ulceration i kongenitalt nevus. 21 Fall 11. 17-årig man. Medfött nevus av nevus spilus typ med nytillkommen mörk nodulus. Klinik: Tillkommit pigmenterad papel i medfött nevus. I ett 4 cm stort nevus en 5 mm mörkare blåsvart nodulus. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (brown, dark brown, blue). Clues to melanoma: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. White lines. PAD: Kongenitalt nevus av spilustyp med melanomutveckling (>1 mm tjocklek). SNB negativ. 22 Fall 12. 18-årig kvinna. Sedan 6 månader en hyperpigmenterad papel i medfött födelsemärke. Klinik: Mörkbrunt nevus med mörkare brunsvart asymmetrisk delvis papulös komponent. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. PAD: Melanom 0,8 mm, Clark nivå III i preexisterande kongenitalt nevus. 23 Fall 13. 65-årig kvinna. Pat har i flera års tid haft pigmenterad förändring på hö lårs framsida. Hennes make har sista halvåret tyckt att den har vuxit något. Klinik: Storleksökning. 6 mm lesion, asymmetrisk avseende färg och form. Mörkt brun-svart. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (radial lines, clods, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown, black). Clues to malignancy: Pseudopods and radial lines, segmental. Structureless area, eccentric. Black dots and clods, peripheral. Grey or blue structures. PAD: Spitzoitt melanom med 0,7 mm tjocklek, Clark nivå III. 24 8 clues to malignancy Structureless area, eccentric Lines reticular or branched, thick Grey or blue structures Black dots or clods, peripheral Lines radial or pseudopods, segmental Polymorphous vessels White lines Lines parallel, on the ridges (acral skin) 25 Fall 14. 59-årig man. I vänster flank en hudförändring som uppstått de novo sedan ett halvår. Initialt klåda. Klinik: Nytillkommen, tillvuxit, klåda. En fast 20x8 mm stor ljust röd tumör utan telangiektatiska kärl. Fjällning. Ett litet blekt brunt pigmenterat segment i nederkanten antyder att kan vara en melanocytär lesion. Dermatoskopi: Vid analys av opigmenterad lesion är chaos inte viktigt. (Ulcerationen är orsakad av biopsi) One color (light red -”milky red”). Clues to melanoma: Structureless pigmented zone. Polymorphous vessels including dots (dots, lines-straight, coiled and looped). (Vessels as dots ses som regel inte vid basalcellscancer men talar för melanocytär lesion). PAD: Biopsi och excision visade amelanotiskt melanom, Clark nivå IV, 2,3 mm tjocklek. SNB negativ. 26 Fall 15. 69-årig kvinna. Sedan 6 månader snabbt tillväxande lättblödande tumör på underarm. Klinik: Snabbt tillväxande 14 mm blåröd ulcererad nodulus. Dermatoskopi: Vid analys av opigmenterad lesion är chaos inte viktigt. One color (pink or red). Clues to malignancy: Polymorphous vessels (Vessels as dots. Short curved vessels. Coiled vessels). Differentialdiagnoser utöver amelanotiskt melanom är andra opigmenterade tumörer t.ex. Merkel cell cancer. Polymorphous vessels including vessels as dots talar för melanom och ses inte vid basalcellscancer. PAD: Amelanotiskt NM. 3,5 mm tjocklek. Clark nivå IV. Olika typer av nodulära opigmenterade tumörer är ofta svåra att särskilja såväl kliniskt som vid dermatoskopi. Som regel är det bara den vaskulära morfologin som kan undersökas och den är i allmänhet ospecifik och ger därför sällan säkert stöd för diagnostiken. Dessa skall därför alltid diagnosticeras med histopatologi om det inte finns en helt entydigt benign klinik. 27 Fall 16. 89-årig man med flera familjemedlemmar som har haft melanom. Tolv år sedan opererat ett 0,6 mm tjockt melanom på buken. Nyligen opererad för 4,1 mm tjockt melanom höger underben. Vid uppföljande helkropps hudundersökning på gemensam onkolog och hudmottagning identifieras en brunsvart nodulär tumör mellan skulderbladen. Okänd för patienten men han har känt stickningar i ryggen. Klinik: På ryggen en 8 mm stor monomorf brunsvart nodulus som palperas fast i konsistensen. Smärre kryptor i ytan och har därför en viss likhet med en seborrhoisk keratos. Pat har f.ö. mycket sparsamt seborrhoiska keratoser. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods and structureless), asymmetric. More than one color (light brown, black, blue). Clues to malignancy: Grey and blue structures (clods). White lines. Black clods, peripheral. No clues to seborrheic keratosis: Clods and circles (comedolike openings, crypts). Vid seborroisk keratos är färgen på clods white, yellow, orange or brown och inte enbart black eller grey som i detta fall. PAD: Nodulärt melanom, 4 mm tjocklek, Clark nivå IV, med ulceration. 28 Fall 17. 82-årig kvinna. Sökt VC för basalcellscancer och då har denna komplexa lesion uppmärksammats vid helkroppsstatus. Klinik: Lesionen okänd för patienten. En fast 9 mm stor tumör med flera komponenter. Dels blågrå och dels ljusröd papulös komponent och en makulös pigmenterad del. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, strucureless), asymmetric. Multicolored (brown, grey). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. Polymorpous vessels. White lines. Clues to melanoma: Pigmented zone. Vid nodulära melanom saknas ofta chaos (asymmetri i struktur eller färg) och värdering av enbart clues kan då vara till hjälp. PAD: Nodulärt melanom med 1,4 mm tjocklek, Clark nivå III. 29 Fall 18. 66-årig kvinna. Noterat nytillkommen pigmenterad lesion i tinningen. Klinik: Nytillkommen 7 mm ljus till mörkbrun pigmentfläck med mindre svarta prickar i. Dermatoskopi: Chaos: One pattern (circles on a tan structureless background). More than one color (brown, dark brown and grey), asymmetric. Clues to malignancy: Grey circles. Dots inside circles är en ytterligare ledtråd för lentigo maligna. I huvud och halsområdet är grey or blue structures en ledtråd till malignitet även om chaos hade saknats. PAD: LMM in situ. 30 Fall 19. 90-årig kvinna. För 12 år sedan behandlades (ev. skrapats) en förändring i området, återkommit en pigmenterad fläck som sedan långsamt tillvuxit. Klinik: Recidiv. Storleksökning, 15 mm stor mörkt brun macula med ojämn kontur och något ojämn pigmentering. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (circles, dots, structureless), asymmetric. More than one color (brown, grey or blue). Clues to malignancy: Grey circles. Grey or blue dots and clods. För huvudhalsområdet gäller att diagnostik med biopsi bör utföras vid förekomst av grå eller blå strukturer även om chaos saknas för att bekräfta eller utesluta LM-utveckling PAD: Biopsi och efterföljande excision visade LM in situ. Excision utfördes med ett par mm marginal och kompletterades med postoperativ recidivprofylaktisk Buckybehandling. 31 Fall 20. 65- årig kvinna. Mångårig solexponering bl.a. som golfspelare. Sedan flera år långsamt tillväxande och mörknande fläck på underbenet. Klinik: Tillvuxit och mörknat. Asymmetri avseende kontur och färg. Dermatoskopi: Chaos: One pattern (reticular lines). More than one color (light brown, dark brown, black), asymmetric. Clues to malignancy: Reticular lines thick. Grey or blue structures. Eccentric structureless area. PAD: LMM med mikroinvasiv komponent (motsvarande det blå-gråsvarta området). Exciderades med snäv klinisk marginal följt av postoperativ recidivprofylaktisk Buckystrålning kring ärret. 32 Fall 21. 92-årig man. Denna pigmenterade lesion noterades vid 6-månaders kontroller pga. flera tidigare invasiva skivepitelcancrar i skalpen. Klinik: Sedan 4 månader tillväxande 15 mm pigmenterad lesion i tinning. Asymmetrisk i form och färg, brun, svart och röd. Palpabelt infiltrat. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black, grey, pink). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Eccentric structureless zone. PAD: LMM med desmoplastisk komponent. 4,3 mm tjocklek, Clark nivå V. 33 Fall 22. 90-årig man. Vårdpersonal på åldringsboende har noterat mörk pigmentlesion på vänster kind. Klinik: På ålderdomshem noterats brunsvart 15 mm pigmenterad lesion på kind. Asymmetri avseende form och färg, flera färger. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (circles, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black, grey, pink). Clues to malignancy: Grey-black structures (circles, some filled). PAD: LMM 0,9 mm tjocklek, Clark nivå III. 34 Fall 23. 70-årig man. Sedan 6 månader noterat pigmenterad fläck på örat. Klinik: Nytillkommen 12 mm stor mörkpigmenterad macula med ojämn kontur och ojämn pigmentering. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (circles, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown, pink). Clues to malignancy: Grey and black dots arranged in circles. Grey or blue dots and structureless. Eccentric structureless zone. För huvudhalsområdet gäller att diagnostik med biopsi eller excision bör utföras vid förekomst av blå eller grå strukturer även om chaos saknas. PAD: Biopsi och efterföljande excision visade LMM, 1,3 mm tjocklek, Clark nivå 35 Fall 24. 90-årig man. Sedan flera år noterat en ibland blödande förändring på axel. Klinik: Tillväxande under flera år. Blödning. 24 mm blåsvart nodulärt plack. Fjällning. Dermatoskopi: Chaos: One pattern (strucureless or clods). More than one color (grey, blue, black), asymmetric. Clues to malignancy: Grey or blue structures (grey-blue-black clods and structureless). PAD: Ej närmare klassificerbart melanom 4,6 mm, Clark nivå IV, med ulceration. 36 Fall 25. 68-årig kvinna. Noterats pigmenterad lesion under vänster framfot sedan ett år. Klinik: Nytillkommen 15 mm lesion på fotsula. Mörkbrun pigmentering. Tunn hyperkeratos. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (parallell lines on the ridges and structureless), asymmetric. More than one color (brown and pink). Clues to malignancy: Parallel lines arranged on the ridges. Eccentric structureless zone. Parallel lines arranged on the ridges (åsmönster) ses bara vid akrala lesioner och är ett tecken på melanom även utan chaos. PAD: Akralt melanom < 1 mm tjocklek. 37 Fall 26. 76-årig man. Under senaste året noterat pigmenterad förändring på häl. Klinik: Utbredd akral lesion som är oregelbundet fläckig i brunt och svart. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (parallel lines on the ridges, clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (brown, dark brown, black, grey). Clues to malignancy: Parallel lines on the ridges. Grey or blue structures. Black clods and dots, peripheral. Radial lines, segmental. PAD: Akralt melanom 1 mm tjocklek. Excisionsmarginalerna inritas under belysning med Woods ljus för bättre visualisering av pigment. Preoperativ biopsi har tagits för att verifiera melanomdiagnosen. 38 Fall 27. 47-årig kvinna. Sedan 2 år noterat pigmenterad förändring under häl. Senaste 6 mån ömmande. Klinik: Tillväxande akral 12 mm grå, brun, svart lesion. Ömmande. Fjällande. Hyperkeratos. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (grey, blue, brown, black). Clues to malignancy: Grey or blue clods and dots. Black clods and dots, peripheral. PAD: Akralt melanom med 9 mm tjocklek. 39 Fall 28. 46-årig kvinna. Upptäckt pigmentförändring på häl. Klinik: Nytillkommen 24 mm akral spolformig fjällande macula. Centralt grå-blå med perifert brun pigmentering. Dermatoskopibild saknas. PAD: Akralt melanom 0,7 mm tjocklek, Clark nivå II. 40 Fall 29. 81-årig kvinna med LM på näsvinge 1980-talet och melanom på arm 1990-talet. Sedan två år tillbaka veckovisa omläggningar av ett fotsår på främre trampdyna, initialt utgående från klavusliknade lesion och bedömt som trycksår. Avlastande behandling. Tidvis insänkt sår, ibland nära läkning. Successivt ökad storlek. Pga. tillkommen vulstighet tog distriktsläkare tre biopsier som visade melanom. Klinik: Långdraget fotsår. En fuktande 25x30 mm stor ljust röd tumör. Dermatoskopi: Vid analys av opigmenterad lesion är chaos inte viktigt. One color (light red). Clues to melanoma: Pigmented zone. Polymorphous vessels (dots, linear-straight, curved, serpentine, looped, helical and branched). PAD: Biopsier visade amelanotiskt melanom. Planeras för excision. 41 Fall 30. 68-årig man. Melanom av SSM-typ Clarknivå II 0,5 mm tjocklek (T1a) på höger axel. För diagnos av detta melanom räcker den makroskopiska bedömningen långt. För de två in situ melanomen (Tis) på ryggen är dermatoskopiundersökning mycket värdefull för diagnostiken. 42 Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular lines, dots, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown, black). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. Radial lines, segmental. PAD: Melanom av SSM-typ Clarknivå II med 0,5 mm tjocklek. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular lines, clods), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Radial lines, segmental. PAD: Melanoma in situ. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular lines, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. Polymorphous vessels. PAD: Melanoma in situ. 43 Fall 31. 54-årig man opererad för ett melanom på ryggen med tjocklek 5 mm, Clark nivå IV (se ärr) som utgått från ett kongenitalt nevus. Sentinel node har varit negativt i bägge axillerna. Vid uppföljning diagnosticeras ytterligare tre melanom. På vänster axels framsida ett SSM 0,9 mm, Clark nivå III och i vänster ryggslut ett 0,7 mm Clark nivå III, bägge med djup regression (T1a) samt ett SSM in situ (Tis) nedom vä skulderblad. Patienten har ett stort antal nevi varav flera med kliniskt avvikande utseende och vissa av dessa har exciderats. 44 Klinik: 10 mm pigmenterad lesion asymmetrisk i färg och form. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular lines, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). Clues to malignancy: Reticular lines, thick. Structureless area, eccentric. Grey structures. I lesionen förekommer möjligen ett ljusare men inte vitt negative network. Reticular white lines (negative network) skall vara vitare än hudfärgad för att vara en clue to melanoma. PAD: SSM in situ. 45 Fall 32. 40-årig man med SSM melanom 0,4 mm tjocklek, Clark nivå II, utgående från ett histopatologiskt dysplastisk nevus på hö överarm. Många nevi av olika typer varav flertal större än 5 mm. 46 Klinik: Makulöst. 8 mm. Oregelbunden avgränsning. Varierande färg. Kliniskt nevus. Dermatoskopi: No chaos: One pattern (reticular lines). One color (brown). No clues to malignancy. Förenligt med Clarks nevus. Ej exciderad. Klinik: Lätt papulöst. 12 mm. Regelbunden färg och avgränsning. Kliniskt nevus. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (Clods centrally arranged. Reticular lines in the periphery), symmetric. Two colors (light brown in the center, dark brown in the periphery), symmetric. No clues to malignancy. I lesionen förekommer möjligen ett ljusare men inte vitt negative network som ligger centralt och symmetriskt inom lesionen. Det har i detta fall istället tolkats som brown clods mot en ljusare brun eller hudfärgad bakgrund och är då inget clue to melanoma. Reticular white lines (negative network) skall vara vitare än hudfärgad för att vara en clue to melanoma. Förenligt med nevus av Clarks eller ytlig kongenital typ. Ej exciderad. Klinik: Makulöst med minimal papulös komponent. 14 mm. Oregelbunden avgränsning. Varierande färg. Kliniskt nevus. Dermatoskopi: No chaos: One pattern (lines reticular or branched). One color (brown, variegated), symmetric. No clues to malignancy. 47 Förenligt med Clarks nevus eller nevus av ytlig kongenital typ. Ej exciderad. Fall 33. 30-årig kvinna. Nyligen opererats för ett tunt melanom (0,8 mm tjocklek, Clark nivå II) och ett gravt dysplastiskt nevus på ryggen. Patienten själv orolig för två långsamt tillväxande nevi på buken. Klinik: Långsamt tillväxande 10 mm Klinik: Långsamt tillväxande 10 mm lesion lesion symmetrisk avseende färg och form. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (lines reticular and branched, structureless), symmetric. One color (brown, speckled). Clues to melanoma: Lines reticular or branched, thick. I frånvaro av chaos en svag ledtråd men kan vara skäl till excision eller uppföljning. PAD: Compoundnevus med lätt dysplasi. 48 Klinik: Långsamt tillväxande 8 mm lesion symmetrisk avseende färg och form. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (lines reticular, clods), symmetric. One color (brown, darker in the center). Clues to melanoma: Subtle grey or blue structures central. I frånvaro av chaos en svag ledtråd förutom i ansiktet. PAD: Compoundnevus med lätt dysplasi. Fall 34. 19-årig kvinna. Medfött nevus. Ändrat form under det senaste året. Klinik: Medfött nevus med förändrad kontur. 12 mm stor mörkbrun till svart pigmentlesion med oregelbunden kontur. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (lines branched and structureless), asymmetric. More than one color (brown, grey). Clues to malignancy: Blue or grey structures. Lines branched thick. Radial lines, segmental. PAD : Kongenitalt nevus utan dysplasi. 49 Fall 35. 41-årig kvinna. Sedan 5 år tillbaka tillväxande pigmenterad lesion distalt på underben. En bekant som är blivande läkare har uppmärksammat denna. Klinik: Sedan 5 år tillväxande 9 mm ljust till mörkt brun lesion på vad. Viss asymmetri i färg och form. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular and branched lines, dots, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). Clues to melanoma: Grey or blue structures. (Notera att black dots förekommer centralt men inte perifert och är då inte ett clue to melanoma. Radial lines skall finnas i kanten och inte inom lesionen). PAD: Måttligt till gravt dysplastiskt nevus marginalis med fokal fibros. 50 Fall 36. 45-årig kvinna. Nytillkommet och snabbt tillväxande pigmenterad lesion. Klåda. Klinik: Tillvuxit. Klåda. 6 mm stor mörkbrun till svart något oregelbunden med rodnad i periferin. Dermatoskopi: Chaos: One pattern (structureless). More than one color (brown, black and grey), asymmetric. Clues to malignancy: Blue or grey structures. PAD: Kombinerat Spitz och blått nevus. 51 Fall 37. 45-årig kvinna. Sedan mer än två år långsamt tillväxande pigmenterad lesion på bröstet. Klinik: Nytillkommen pigmentlesion sedan några år. Asymmetrisk kontur och färg, brunt och svart. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (central structureless, peripheral reticular lines), symmetric. More than one color (central black, peripheral brown), symmetric. No clues to malignancy. PAD: Nevoid lentigo (ovanligt stor). 52 Fall 38. 30-årig kvinna. Nytillkommen pigmentlesion på låret. Klinik: Nytillkommen 5 mm stor brunsvart pigmentlesion med asymmetrisk kontur. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (radial lines in the entire circumpherence, central clods), symmetric. More than one color (brown, black, grey or blue, variegated), asymmetric. Clues to malignancy: Grey or blue structures. Radial lines ligger i detta fallet inte enbart segmentellt utan omfattar hela omkretsen. Stämmer bäst med ett Spitznevus av Reeds typ. Bör excideras för att säkert utesluta melanom hos individer >12 år. PAD: Reednevus. 53 Fall 39. 32-årig kvinna. Sedan två år tillväxande mörkt pigmenterad lesion på lårets insida. Klinik: Nytillkommen och tillväxande homogent svart och symmetrisk 10 mm stor pigmentlesion. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (radial lines or pseudopods, structureless), symmetric. More than one color (black, grey or blue), symmetric. Clues to Spitz tumor (Reed type): Radial lines or pseudopods in the entire circumpherence. Central black-grey structureless. Central wide grey lines PAD: Atypisk spitzoid tumor med osäker malignitetspotential (STUMP). Reed-liknande bild. Utfördes utvidgad excision till 1 cm klinisk marginal. 54 Fall 40. 25-årig kvinna. Så länge hon minns haft en liten pigmentlesion på högra underbenets distala framsida. Denna har under våren och sommaren tillvuxit. Klinik: Tillväxande 10 mm stor lesion med flera färger mörkt och ljust rött, brunt och grått. Asymmetri i färg och form. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, dots, structureless), asymmetric. More than one color (brown, grey). Clues to malignancy: Grey or blue structures. White lines, reticular (negative network). Polymorphous vessels. Clues to pigmented Spitz tumor: White lines between clods. Brown clods in the periphery, grey structureless in the center. Central wide grey lines. PAD: Atypisk spitzoid tumor av compoundtyp med betydande avvikelser (STUMP). Utfördes kompletterande molekylärbiologiska analyser (aCGH =komparativ genomhybridisering) som inte visade kromosomala tillskott eller förluster. Slutlig bedömning därför i första hand Spitz nevus. Inklusive utvidgad excision borttagen med 1 cm klinisk marginal. 55 Fall 41. 6-årig pojke. Snabbt tillväxande röd nodulus på kinden. Klinik: Snabbt tillväxande 6 mm stor rosa-röd nodulus i ansiktet på ett barn. Dermatoskopi: No chaos: One pattern (clods). More than one color (brown, light red), symmetric. No clues to malignancy. Clues to Spitz nevus: Light brown and skin colored clods, peripheral. Larger polygonal skin colored clods, central. PAD: Klassiskt Spitznevus. 56 Fall 42. 74-årig kvinna. Har sedan så långt hon minns haft en pigmentlesion på vänster sida av bröstkorgen. För 20 år sedan u s denna hos hudläkare och bedömdes då som benign. I samband med självundersökning av brösten känt att denna hade blivit annorlunda. Har haft viss klåda. Undersöks på hudklinik på Euromelanoma dag. Klinik: Tidigare känd pigmentlesion som förändrats. Klåda. 12 mm stor upphöjd fast pigmenterad lesion med asymmetri i färg (ljust rött, brunt och svart) och form. Perifer rodnad. Liten krusta och fjällning. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (dots, clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown, black, grey, pink). Clues to malignancy: Structureless area, eccentric. Grey or blue structures. Black clods, peripheral. Polymorphous vessels. Clues to seborrheic keratosis : Thick lines curved. Circles. PAD: Kraftigt inflammerat skivepitelpapillom (”irriterad” seborrhoisk keratos) med övergång till benign lichenoid keratos. Inga identifierade melanocyter vid immunfärgning. 57 Fall 43. 58-årig kvinna. Sedan minst 3 år tillbaks haft en pigmenterad lesion över bröstet som sedan 3-4 månader tillbaka förändrats, blivit mer upphöjt och varit lättblödande. Klinik: Förändring, på kort tid blivit tjockare och funnits blödning. 12x7 mm stor lesion, asymmetrisk avseende färg och form, mörkt brunt med ett inslag av grått pigment samt övre segment med en ljusare komponent. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (thin curved lines and dots), asymmetric. More than one color (brown, grey or blue). Clues to malignancy: Grey or blue structures (dots). Clues to lentigo solaris: lines curved thin (fingerprinting). Circles. PAD: Diagnostisk excision visar benign lichenoid keratos (övre segmentet) och lentigo solaris (nedre segmentet). 58 Fall 44. 56-årig man. Sedan några år pigmenterad lesion i ansiktet. Uppmuntrad av hustrun att låta undersöka denna. Klinik: Långsamt utvecklad pigmentlesion på kind. 9 mm stor svartbrun, skarpt avgränsad, upphöjd. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). Clues to malignancy: Grey or blue structures (structureless). Clues to seborrheic keratosis: Demarcated scalloped borders. Multiple large white and yellow clods. Circles. PAD: Shavebiopsi visade seborrhoisk keratos. 59 Fall 45. 74-årig man. Kontroller efter att tre år tidigare ha diagnostiserats med 4 melanom av SSM-typ. Ett med tjocklek 1,5 mm och övriga 3 in situ. Noteras en 14 mm pigmenterad lesion på höger axel. Klinik: Kontroller pga. multipla melanom. En 14 mm stor pigmenterad lesion, asymmetrisk avseende färg och form. Torr keratotisk yta. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (reticular lines branched, clods, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown). No clues to malignancy. Clues to seborrheic keratosis: Sharply demarcated scalloped borders. White clods (milia like cysts). Yellow, orange and brown polygonal clods. Lines curved (fingerprinting). Circles. PAD: Lentigo solaris med övergång till seborrhoisk keratos. 60 Fall 46. 53-årig man, vid undersökning för annan diagnos hos gastroenterolog noteras pigmenterad lesion i ryggslutet och som remitteras med misstanke om melanom. Klinik: Av patienten ej uppmärksammad pigmenterad tumör på ryggen. Brun 15x20 mm stor lesion med central vitt ärrlikt parti. Dermatoskopi: Chaos: More than one structure (clods, structureless), asymmetric. Colors: More than one color (brown, orange, yellow). No clues to malignancy. Clues to seborrheic keratosis: Brown, orange, yellow and white clods and dots. Circles. Skin colored clods with looped and coiled vessels in the center. Thick curved lines. (Crypts and mila-like structures. Cerebriform structures. Hairpin vessels.) PAD: Akantotisk seborrhoisk keratos med centralt regressionsfenomen. 61 Fall 47. 68-årig man. Långsamt tillväxande pigmenterad lesion ovan höger ögonbryn. Klinik: Långsamt tillväxande 10 mm stor pigmentlesion. Viss asymmetri i form och pigmentering. Dermatoskopi: No chaos: More than one pattern (thin lines curved, circles), symmetric. One color (brown). No clues to malignancy. Clues to lentigo solaris: Dermacated concave borders (moth eaten borders). Light brown circles. Brown lines curved thin (fingerprinting). Holes=follicular openings. PAD: Ej biopserad. Klinik och dermatoskopi stammer väl med en lentigo solaris. 62 Fall 48. 55-årig kvinna. Sedan 6 månader noterat nytillkommen pigmenterad lesion på hö skuldra. Klinik: Nytillkommen 7 mm stor lesion med asymmetrisk kontur och oregelbunden mörkbrun till blåsvart pigmentering. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (radial lines, clods and structureless), asymmetric. Multiple colors (brown, black, grey or blue). Clues to malignancy: Lines radial, segmental. Grey or blue structures. Black clods, peripheral. Structureless area, eccentric. Clues to basal cell carcinoma: Thick radial lines or clods joined at a common base (leaf like area). Radial lines converging at a central dot or clod (spook-wheel area). PAD: Pigmenterad basalcellscancer. 63 Fall 49. 61-årig kvinna, nyligen opererad för ljumskbråck, som sedan 6 månader noterat en mörkt pigmenterad lesion i höger pubisregion. Klinik: Nytillkommen 12 mm stor lesion med asymmetriskt brun och svart pigmentering. Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (short curved lines, radial lines, dots, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black). Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. Radial lines, segmental. Clues to pigmented Bowen disease: Dots arranged in lines. PAD: Pigmenterad Mb Bowen. 64 REFERENSER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 65 Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer research. 1969;29(3):705-27. Scolyer RA, Long GV, Thompson JF. Evolving concepts in melanoma classification and their relevance to multidisciplinary melanoma patient care. Molecular oncology. 2011;5(2):124-36. Nationellt kvalitetsregister för hudmelanom. Diagnosår 1995-2008 2016. Available from: http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kvalitetsregister/melan om_natkvalreg1990-2008.pdf. Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Detection of nodular and superficial spreading melanoma with tumour thickness < or = 2.0 mm--an interview study. European journal of cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation. 2002;11(1):49-55. Geller AC, Elwood M, Swetter SM, Brooks DR, Aitken J, Youl PH, et al. Factors related to the presentation of thin and thick nodular melanoma from a population-based cancer registry in Queensland Australia. Cancer. 2009;115(6):1318-27. Chamberlain AJ, Fritschi L, Kelly JW. Nodular melanoma: patients' perceptions of presenting features and implications for earlier detection. Journal of the American Academy of Dermatology. 2003;48(5):694-701. Kalkhoran S, Milne O, Zalaudek I, Puig S, Malvehy J, Kelly JW, et al. Historical, clinical, and dermoscopic characteristics of thin nodular melanoma. Archives of dermatology. 2010;146(3):311-8. Smalberger GJ, Siegel DM, Khachemoune A. Lentigo maligna. Dermatologic therapy. 2008;21(6):439-46. Phan GQ, Messina JL, Sondak VK, Zager JS. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: indications and rationale. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2009;16(3):234-9. Soon SL, Solomon AR, Jr., Papadopoulos D, Murray DR, McAlpine B, Washington CV. Acral lentiginous melanoma mimicking benign disease: the Emory experience. Journal of the American Academy of Dermatology. 2003;48(2):183-8. Phan A, Touzet S, Dalle S, Ronger-Savle S, Balme B, Thomas L. Acral lentiginous melanoma: a clinicoprognostic study of 126 cases. The British journal of dermatology. 2006;155(3):561-9. Zedek DC, McCalmont TH. Spitz nevi, atypical spitzoid neoplasms, and spitzoid melanoma. Clinics in laboratory medicine. 2011;31(2):311-20. Busam KJ. Desmoplastic melanoma. Clinics in laboratory medicine. 2011;31(2):321-30. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmology clinics of North America. 2005;18(1):143-50, ix. Tucker MA, Halpern A, Holly EA, Hartge P, Elder DE, Sagebiel RW, et al. Clinically recognized dysplastic nevi. A central risk factor for cutaneous melanoma. JAMA : the journal of the American Medical Association. 1997;277(18):1439-44. Chang YM, Newton-Bishop JA, Bishop DT, Armstrong BK, Bataille V, Bergman W, et al. A pooled analysis of melanocytic nevus phenotype and the risk of cutaneous melanoma at different latitudes. International journal of cancer Journal international du cancer. 2009;124(2):420-8. Bataille V, Grulich A, Sasieni P, Swerdlow A, Newton Bishop J, McCarthy W, et al. The association between naevi and melanoma in populations with different levels of sun exposure: a joint case-control study of melanoma in the UK and Australia. British journal of cancer. 1998;77(3):505-10. 18. 19. 20. 21. 22. 66 Longo C, Rito C, Beretti F, Cesinaro AM, Pineiro-Maceira J, Seidenari S, et al. De novo melanoma and melanoma arising from pre-existing nevus: in vivo morphologic differences as evaluated by confocal microscopy. Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;65(3):604-14. Sagebiel RW. Melanocytic nevi in histologic association with primary cutaneous melanoma of superficial spreading and nodular types: effect of tumor thickness. The Journal of investigative dermatology. 1993;100(3):322s-5s. Tsao H, Bevona C, Goggins W, Quinn T. The transformation rate of moles (melanocytic nevi) into cutaneous melanoma: a population-based estimate. Archives of dermatology. 2003;139(3):282-8. Dal Pozzo V, Benelli C, Restano L, Gianotti R, Cesana BM. Clinical review of 247 case records of Spitz nevus (epithelioid cell and/or spindle cell nevus). Dermatology. 1997;194(1):20-5. Kittler H, Tschandl P. Dysplastic nevus: why this term should be abandoned in dermatoscopy. Dermatologic clinics. 2013;31(4):579-88, viii. Melanom NATIONELLT VÅRDPROGRAM Bilaga till nationellt vårdprogram för melanom ÖGONMELANOM Uvealt och konjuktivalt melanom Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Sydöst. Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se <http://www.cancercentrum.se> Nationellt vårdprogram malignt melanom 2 Innehållsförteckning FÖRFATTARKOMMENTAR ................................................................................................................. 4 INTRODUKTION ..................................................................................................................................... 5 UVELA MELANOM ................................................................................................................................. 6 Förstadier till uvealt melanom (atypiska chorioidala nevi) ................................................................ 6 Primärt chorioidalt och corpus ciliare melanom ................................................................................ 7 Irismelanom ............................................................................................................................................. 7 Prognos för patienter behandlade för uvealt melanom ..................................................................... 8 Uppföljning av patienter som behandlats för uvealt melanom ........................................................ 9 Metastaserande uvealt melanom ........................................................................................................... 9 KONJUNKTIVALT MELANOM ........................................................................................................11 Förstadier till konjunktivalt melanom ................................................................................................11 Primärt konjunktivalt melanom ..........................................................................................................11 Prognos för patienter efter behandling av konjunktivalt melanom ...............................................12 Uppföljning av patienter behandlade för konjunktivalt melanom .................................................13 Behandling av patienter med spridning till lokoregionala lymfkörtlar ..........................................13 Metastaserande konjunktivalt melanom.............................................................................................13 REFERENSER ..........................................................................................................................................15 3 FÖRFATTARKOMMENTAR Det svenska vårdprogrammet för melanom har nyligen omarbetats och uppdaterats. Antalet nya fall av ögonmelanom i Sverige är få och behandlingen av de flesta patienter är sedan många år tillbaka centraliserad till S:t Eriks Ögonsjukhus, Stockholm. Sedan 2010 har S:t Eriks Ögonsjukhus, riksansvar för behandling med brachyterapi av uvealt melanom. De nya riktlinjerna är framtagna i samarbete med Nationella vårdprogramgruppen för melanom och innehåller ett kapitel samt ett supplement om uveala melanom och konjunktivala melanom. Det nationella vårdprogrammet för melanom är sammanställt av en expert grupp med kompetens inom en rad olika specialiteter. Målsättningen är att tillhandahålla riktlinjer för behandlingen av patienter med uvealt och konjunktivalt melanom i Sverige. Uveala, konjunktivala och kutanamelanom är maligna förändringar som utgår från melanocyter. Trots gemensamt ursprung från neurallisten skiljer de sig åt i epidemiologi, molekylärbiologi, patogenes och metastasmönster. Detta supplement är fokuserat på evidensbaserade aspekter på behandling. För mer detaljerad information rörande grundforskning, epidemiologi och patogenes av okulära och kutana melanom hänvisas till det kompletta Nationella vårdprogrammet för melanom och referenslistan. 4 INTRODUKTION Det finns olika typer av ögonmelanom, konjuntivala, uveala och periockulära. Uvealt melanom är den vanligaste typen med en incidens på fyra till sex fall per miljon och år i de flesta västländer (1). I Sverige är incidensen cirka 70–80 nya fall per år (2). 90 % av uveala melanom utgår från chorioidea, sju procent från strålkroppen och tre procent från iris (3). Incidensen av konjunktivalt melanom är bara 0.1–0.3 per miljon i de flesta västländer och i Sverige innebär det cirka två till tre nya fall per år (4, 5). Periokulära melanom inkluderar ögonlocksmelanom och orbitala melanom. Primära ögonlocksmelanom har en liknande incidens som konjunktivala melanom (6) medan primära orbitala melanom är mycket sällsynt. Melanom metastaser till ögat eller periokulärt förekommer men är mycket ovanligt. The Collaborative Ocular melanoma Study (COMS) från 1985 är den enda evidensbaserade nivå II studien rörande behandling av primära uveala melanom. Deltagarna var indelade i tre grupper, en för små, en för medelstora och en för stora tumörer. Studien kunde konfirmera att brachyterapi bör vara förstahandsbehandling av små och medelstora chorioidala tumörer samt att strålbehandling innan enukleation hos patienter med stora tumörer ej förlänger överlevnaden (7-9). Vidare har man kunnat identifiera en rad riskfaktorer för små chorioidala tumörer (10) vilket bidragit till att man kliniskt tidigare kan identifera och bestämma vilka tumörer som ska behandlas. Målsättningen med dessa riktlinjer är att försöka besvara de olika frågor som kan uppstå i samband med behandling av ögonmelanom. 5 UVEALA MELANOM Förstadier till uveala melanom (atypiska chorioidala nevi) Uveala melanom kan uppkomma de novo eller som malignifiering av tidigare existerande naevus, men hur många som tillhör respektive grupp är okänt. Sex procent av befolkningen har chorioidala nevi och av dem genomgår cirka en på 5000 malign degeneration (11). Mycket arbete har lagts ned på att försöka utröna vilka chorioidala naevus som har malign potential eller vilka små melanom som kräver behandling, men diagnosen är fortfarande kontroversiell. Specifika förstadier till melanom i strålkroppen och iris är ej lika väl studerade men man bedömer att de sannolikt liknar chorioidala melanom. Rent allmänt räknas tillväxt under en kort period (månader) som ett typiskt kännetecken för chorioidalt melanom. En arm av COMS studien följde 204 patienter med små chorioidala melanocytära förändringar (< 3 mm i tjocklek, < 10 mm i diameter) under fem år och man fann då att 31 % uppvisade tillväxt, vilket har visat sig vara associerat med en 3.2 relativ risk för malignitet (10, 12, 13). Dock kan naevus också tillväxa men då vanligtvis långsammare under en period av år. Dessutom har en rad kvalitativa riskfaktorer kunnat identifieras såsom tumör tjocklek (> 2 mm), orange pigment, frånvaro av drusen, synstörningar, närhet till papillen och subretinal vätska som tecken på malign transformation (10, 12-14). Förändringar som uppvisar dessa tecken brukar kallas atypiska chorioidala nevi. Omhändertagandet av atypiska chorioidala nevi är fortfarande kontroversiell och kan variera. Ibland väljer man att behandla atypiska chorioidala nevi men man kan också endast följa naevus(speciellt om det gäller förändringar med endast en eller två riskfaktorer) med ultraljud och foto. Ibland kan man också överväga transvitreal biopsi för att bättre kunna säkerställa diagnosen (15). Behandlingen av atypiska chorioidala nevi liknar den behandling som ges små uveala melanom (var god se nedan Primära chorioidala och corpus ciliare melanom) Uveala melanom är vanligare hos personer med ljus ögonfärg och ökar i frekevens hos äldre men det förekommer ingen skillnad mellan könen. Till skillnad från hudmelanom är kopplingen uvealt melanom och exposition för solljus svag. Vissa tillstånd predisponerar för uvealt melanom såsom okulodermal melanocytos, neurofibromatos typ I och familjärt hudmelanom. 6 Primärt chorioidalt och corpus ciliare melanom Den kliniska bilden av chorioidala och corpus ciliare melanom beror på storlek och lokalisation. Den kliniska diagnosen underlättas av ultraljudsundersökning som har ett karaktärisktiskt utseende vid uvealt melanom och som också kan upptäcka extrabulbär utbredning. Studier har visat att klinisk undersökning i kombination med ultraljud ger en mycket hög diagnostisk precision förutsatt att bedömaren är van(16). Ultraljudsbiomikroskopi (UBM) är speciellt värdefull vid misstanke om corpus ciliare melanom. Fluorescein angiografi kan ge kompletterande information medan indocyaningrönt (ICG) kan visa mikrovaskulära mönster som tecken på tillväxt (17). Datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MRT) kan användas för att utesluta extrabulbär utbredning (3, 4). Dessutom görs utredning med avseende på eventuella metastaser, i första hand används då ultraljud med kontrast alternativt DT. Tumörbiopsi används framförallt när annan undersökning ej lyckats fastställa diagnosen. Tekniken som används är transvitreal (18). Metoden kommer sannolikt att bli vanligare i takt med att cytogenetisk analys blir mer tillgänglig för kliniskt bruk (19). Möjligheten till att ställa diagnos är hög men tekniken är förknippad med en del biverkningar såsom glaskroppsblödningar och amotio. Behandling av chorioidalt melanom har förändrats avsevärt de senaste åren. Fram till 70-talet var enukleation det enda behandlingsalternativet (20, 21). Idag är det ögonsparande behandling såsom brachyterapi, observation, transpupillärtermoterapi (TTT), protonstrålebehandling eller lokal tumörresektion som är vanligast (14, 22, 23). Valet av behandlingsmetod beror på tumörstorlek, lokalisation och växtsätt, synförmåga och intraokulärttryck i det sjuka ögat; patientens ålder, allmäntillstånd och patientens egna önskemål (3, 5, 23). De olika behandlingsmöjligheterna är beskrivna i detalj i litteraturen. Irismelanom Nittio procent av alla irismelanom är välavgränsade förändringar med en utmärkt prognos (24). De kvarvarande är diffusa eller ringmelanom med sämre prognos. Välavgränsade förändringar brukar observeras fram till man ser tydliga tecken på tillväxt. UBM och fotografering är speciellt värdefullt för att dokumentera tillväxt. Förutom tillväxt är stor tumörutbredning, multifokala tumörer, tumör relaterat glaukom, spontant hyfema, engagemang av corpus ciliare eller extraskleral utbredning viktiga faktorer som kan leda till behandling. Förstahandsbehandlingen är kirurgi eller strålbehandling. Enukleation används när ögonsparande behandling 7 ej är möjlig. Irismelanom metastaserar framförallt när tumören även involverar corpus ciliare eller när tumören växer diffust. Prognos för patienter behandlade för uvealt melanom Cirka 50 % av alla patienter med uvealt melanom utvecklar metastaser. De viktigaste prognostiska faktorerna är följande: Storlek Chorioidala och corpus ciliare melanom indelas primärt i små (< 3 mm höjd, 5– 10 mm diameter), mellanstora (3–5 mm höjd, 10–15 mm diameter) och stora (> 5 mm höjd, > 15 mm diameter) tumörer (25). Risken att utveckla metastaser ökar med tumörstorlek, där största tumördiameter är viktigare än höjd. Små, mellanstora och stora tumörer har en 16 %, 32 % och 53 % relativ mortalitet på fem år och en 35 %, 60 % och 81 % relativ mortalitet på 10 år (7). Dessutom fann man i COMS att för gruppen mellanstora tumörer är tumörstorlek den viktigaste prognostiska faktorn för överlevnad (7). Corpus ciliare engemang Corpus ciliare tumörer ger symptom senare, är större och har en större risk att engagera kammarvinkeln (26). Ringmelanom som involverar både corpus ciliare och iris metastaserar oftare och har en sämre prognos (27). I kontrast har irismelanom en mindre risk att utveckla metastaser än andra uvela melanom samt har en < 2 % tumörrelaterad mortalitet (2, 4). Cell typ Två melanom celltyper är vanliga: epiteloid- och spolcell. Epiteloidceller har en sämre prognos än spolcell, och en blandad celltyp har en intermediär prognos (28). Histopatologi Markörer associerade med en sämre prognos är ökad mikrovaskulär densitet, extravaskulära matrix mönster, hög proliferation hastighet/ mitoser, lymfocytär tumörinfiltration och tumörinfiltration av makrofager (3). Human leukocyte antigen (HLA) klass I och II uttryck Högt uttryck av HLA på cellmebranet hos uveala melanom är associerade med en försämrad prognos och kan tyda på att natural killer (NK) lymfocyter har en skyddande effekt (29). 8 Kromosom aberrationer Genetiska skillnader hos uveala melanom har studerats med comparativ genom hybridisering (CGH) (30). Avsaknad av kromosom tre uppträder tidigt, och är starkt korrelerat med utveckling av metastaser. Mutationer i BRAF och NRAS är, till skillnad mot hudmelanom, mycket ovanliga. Istället har man funnit att cirka 80 % av alla uveala melanom har mutationer i GNAQ ochGNA11. Troligtvis uppträder dessa mutationer tidigt medan mutation i BAP-1 sannolikt spelar roll vid metastasering (31, 32). Man har också med hjälp av microarray kunnat indela primära uveala melanom i två klasser där klass 1 är förknippat med en gynnsam prognos medan klass 2 är korrelerat med utveckling av metastaser (19, 33). Någon analysmetod finns i Sverige ännu inte för kliniskt bruk. Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling är förenat med en fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser (3). Uppföljning av patienter som behandlats för uvealt melanom Det finns för närvarande ingen konsensus vad det gäller uppföljning och screening av uvealt melanom. Screening har visat sig associerat med en något förlängd överlevnad jämfört med behandling insatt vid redan symptomgivande metastaser (34, 35). Det finns idag ingen effektiv behandling av metastaserande uvealt melanom (se Metastaserande uvealt melanom), undantaget en liten subgrupp av patienter med solitära eller flera levermetastaser som har visat förlängd överlevnad efter kirurgi och/eller intraarteriell kemoterapi (36, 37). En tänkbar consensus är dock ultraljud lever med kontrast alternativt datortomografi var sjätte månad under de första fem år efter diagnos. Metastaserande uvealt melanom Idag kan chorioidalt melanom framgångsrikt behandlas lokalt med kvarvarande god synfunktion hos de flesta patienter (3, 38, 39). Trots detta har överlevnaden i uvealt melanom ej förbättrats. Om man förutsätter exponentiell tillväxt och korrelerar primärt och metastaserande uvealt melanom har en studie visat att mikrometastaser sannolikt sprids tidigt och sedan kan vara vilande under många år (40). Bara två procent av patienterna har detekterbara metastaser vid diagnostillfället men efter lokal tumörkontroll utvecklar 31 % av alla patienter metastaser efter fem år, 45 % efter 15 år och 50 % efter 25 år (34, 41). Det är okänt vad som kan aktivera mikrometasatser efter många års vila. Metastaser sprids framför allt hematogent och i 93 % av fallen är det levern som drabbas (35, 42). När det redan finns metastaser i levern kan spridning även ske till 9 lungor (20 %), skelett (16 %), hud (12 %), njurar och hjärna (35). Försök till behandling sker med intraarteriell kemoterapi, cytostatika, kirurgi eller en kombination av dessa. När det gäller patienter med uvealt melanom och generaliserad sjukdom enbart till levern har man under de senaste åren kunnat se en förlängd överlevnad efter behandling med intraarteriell leverperfusion på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg varför patienter med isolerade levermetastaser av ögonmelanom rekommenderas inklusion i Scandium-studien. 10 KONJUNKTIVALT MELANOM Förstadier till konjunktivalt melanom Cirka 75 % av alla konjunktivala melanom uppträder i områden med primär förvärvad melanos (PAM) med atypi (43-45). Återstoden av konjunktivala melanom uppkommer antingen de novo (12 %) eller från malign degeneration av nevi (12–17 %). Studier har visat att 13–50 % av PAM med atypi kommer att malignifiera, (46, 47) men som chorioidala nevi kommer de flesta konjunktivala nevi ej att omvandlas till melanom (44, 45). Hos följande förändringar bör man misstänka att de kan omvandlas till konjunktivala melanom: pigmenterade förändringar som uppträder de novo hos vuxna eller förändringar som ökar i storlek (48) En pigmenterad förändring på konjunktiva (vertikal växt) ska alltid betraktas som malign tills motsatsen är bevisad. Förändringar som är lätta att ta bort bör avlägsnas kirurgiskt. Metoden är densamma som för konjunktivalt malignt melanom var god se nedan men utan vida marginaler. Utbredda förändringar med atypier ska behandlas med Mitomycin C topikalt (49). UV ljus har föreslagits som orsak till uppkomsten av konjunktivala nevi men har inte kunnat fastställas (43). Det finns dock flera studier som har visat ett samband mellan konjunktivala melanom och xeroderma pigmentosum (50). Primärt konjunktivalt melanom Konjunktivala melanom är vanligare hos vita, ljushåriga och uppträder vanligtvis i medelåldern och hos äldre (44). Liksom vid uvealt melanom är fördelningen lika mellan könen. Konjunktivala melanom uppträder vanligtvis på bulbära konjunktiva och cornea, men kan också förekomma på palpebrala konjunktiva eller i fornix, på plica semilunaris, på ögonlockskanter eller karunkel, då med en sämre prognos (51). Konjunktivala melanom är vanligtvis pigmenterade, men ibland även amelanotiska, och kan växa diffust eller som en välavgränsad förändring. Konjunktivala melanom har en tendens att uppträda multifokalt och återfall är vanliga (52). Vid misstanke om konjunktivalt melanom ska en fullständig ögonundersökning samt metastasutredning utföras. Preoperativt ska tumörområdet utmarkeras för att säkerställa att förändringen exstirperas med marginal (53, 54). Till skillnad från uveala melanom ska en klinisk undersökning av lokoregionala lymfkörtlar ske samt remiss skrivas för cervikalt ultraljud, DT eller MRT med frågeställning metastaser. Betydelsen av sentinel node biopsi är kontroversiell (55-57). 11 Någon biopsi bör inte tas innan operation då detta har visat sig förknippat med en ökad risk för fjärrmetastaser (58). Förändringen excideras med kompletterande kryoterapi direkt och därefter sker histopatologisk bedömning Liksom vid uvealt melanom går utvecklingen mot att man alltmer försöker att behandla konservativt (59). Förstahandsbehandlingen är lokal excision med kompletterande kryobehandling (53, 60). Rekommendationen är kirurgi med 5 mm marginal men ska avvägas mot möjligheten att behålla god synfunktion. Behandlingen bör kompletteras med topikal kemoterapi och strålbehandling (58, 61, 62). Biopsi och inkomplett kirurgi är förenat med stor risk för recidiv jämfört med kirurgi med marginal (48). Ibland kan man behöva komplettera med ett slemhinnegraft för att täcka den konjunktivala defekten. Då används framförallt amnionhinna som är tunn, transparent och icke immunogen (63). Prognos för patienter efter behandling av konjunktivalt melanom En rad prognostiska faktorer för uppkomsten av recidiv och metastaser (var god se nedan) har identifierats. Dessutom föreligger en hög risk för nya lesioner. En studie har visat att incidensen för recidiv eller ny ögontumör är 56 % 7.5 år efter den primära behandlingen (52). Tumör lokalisation De flesta tumörer uppträder på bulbära konjunktiva, som har bäst prognos. Tumörer med lokalisation på palpebrala konjunktiva, i fornix, eller ögonlockskanter har en 2.2 ökad risk att utveckla metastaser (51). Vad det gäller tumörer på plica semilunaris eller karunkel har man tidigare visat att detta är förenat med en ökad dödlighet men en nyligen publicerad studie har inte kunnat visa några belägg för detta (51, 58). Tumör utbredning Tjocklek och diameter är viktiga prognostiska faktorer där ökad dödlighet har visats för lesioner > 2 mm i tjocklek (64). Enligt det Svenska nationella cancerregistret har tumörer med en tjocklek på 1 mm eller mer en särskilt dålig prognos (43). Diffusa eller multifokala tumörer har också en sämre prognos än cirkumskripta (5, 45). 12 Celltyp Liksom vid uvealt melanom har tumörer med en epiteloidcelltyp en sämre prognos än spolcellstumörer. Förekomst av epiteloidceller har en tre gånger ökad risk att utveckla metastaser jämfört med om tumören enbart består av spolceller (5). Histologiskt utseende Den viktigaste prognostiska faktorn är ej radikalt exciderad tumör. Andra ogynsamma prognostiska faktorer är invasionsdjup, ett pagetoid tillväxtmönster eller melanoma in situ, PAM utan pigment, lymfocytär invasion (associerat med en fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser), invasion i blodkärl eller högt mitos index (> 5 mitoser per 10 high power field) (5, 45). Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling Lokalt tumörrecidiv är associerat med en ökad risk för lokoregionala och fjärrmetastaser (52). Uppföljning av patienter behandlade för konjunktivalt melanom På grund av den höga risken för recidiv eller nya förändringar rekommenderas kontroller av ögonläkare 2–3 gånger per år. Patienterna bör också följas för eventuella metastaser 2–3 gånger per år med palpation av lymfkörtlar preauriculärt och submandibulärt samt remitteras för DT thorax och MR skalle (54, 65). Behandling av patienter med spridning till lokoregionala lymfkörtlar Det finns ej specifika data tillgänglig för behandling av körtel-positiv sjukdom från konjunktivalt melanom. Principen för behandling följer den utarbetad för lokoregional spridning av kutant melanom (se Nationella vårdprogrammet för kutant melanom) (54). Behandlingsalternativ innefattar bland annat körtelexcision med adjuvant strålterapi, orbital exenteration med total körtelutrymning eller enbart strålbehandling. Ingen metod är bevisad mer effektiv än någon annan och resultatet är ofta dåligt, varför konservativ behandling rekommenderas. Lymfkörtel excision med adjuvant strålbehandling är vanligast vilken också ger histopatologisk diagnos och minskar risken för strålinducerade komplikationer (66). Metastaserande konjunktivalt melanom Det finns sparsamt med specifika data angående behandlingen av konjunktivalt melanom med fjärrmetastaser (se Nationella vårdprogrammet för hudmelanom) 13 (54). I samband utredningen bör mutationsanalys som bla. omfattar BRAFV600 diskuteras(54). 14 REFERENSER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15 Char DH. Tumors of the eye and ocular adnexa. Toronto: McGraw-Hill Medical 2001. Bergman L, Seregard S, Nilsson B, Ringborg U, Lundell G, RagnarssonOlding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998. Investigative ophthalmology & visual science. 2002;43(8):2579-83. Damato B. Treatment of primary intraocular melanoma. Expert review of anticancer therapy. 2006;6(4):493-506. Char DH. Ocular melanoma. The Surgical clinics of North America. 2003;83(2):253-74, vii. Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson C, Seregard S. Time trends in the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. The British journal of ophthalmology. 2009;93(11):1524-8. Margo CE, Mulla ZD. Malignant tumors of the eyelid: a population-based study of non-basal cell and non-squamous cell malignant neoplasms. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1998;116(2):195-8. The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of preenucleation radiation of large choroidal melanoma II: initial mortality findings. COMS report no. 10. American journal of ophthalmology. 1998;125(6):77996. Melia BM, Abramson DH, Albert DM, Boldt HC, Earle JD, Hanson WF, et al. Collaborative ocular melanoma study (COMS) randomized trial of I-125 brachytherapy for medium choroidal melanoma. I. Visual acuity after 3 years COMS report no. 16. Ophthalmology. 2001;108(2):348-66. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, Hawkins BS, Moy CS, Reynolds SM, et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 2001;119(7):969-82. Shields CL, Shields JA. Clinical features of small choroidal melanoma. Current opinion in ophthalmology. 2002;13(3):135-41. Ganley JP, Comstock GW. Benign nevi and malignant melanomas of the choroid. American journal of ophthalmology. 1973;76(1):19-25. Factors predictive of growth and treatment of small choroidal melanoma: COMS Report No. 5. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1997;115(12):1537-44. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, De Potter P, Cater JR. Risk factors for growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesions. Ophthalmology. 1995;102(9):1351-61. Shields CL, Shields JA. Recent developments in the management of choroidal melanoma. Current opinion in ophthalmology. 2004;15(3):244-51. 15. Augsburger JJ, Correa ZM, Schneider S, Yassin RS, Robinson-Smith T, Ehya H, et al. Diagnostic transvitreal fine-needle aspiration biopsy of small melanocytic choroidal tumors in nevus versus melanoma category. Transactions of the American Ophthalmological Society. 2002;100:225-32; discussion 32-4. 16. Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 1. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1990;108(9):1268-73. 17. Mueller AJ, Freeman WR, Schaller UC, Kampik A, Folberg R. Complex microcirculation patterns detected by confocal indocyanine green angiography predict time to growth of small choroidal melanocytic tumors: MuSIC Report II. Ophthalmology. 2002;109(12):2207-14. 18. Seregard S, All-Ericsson C, Hjelmqvist L, Berglin L, Kvanta A. Diagnostic incisional biopsies in clinically indeterminate choroidal tumours. Eye (London, England). 2013;27(2):115-8. 19. Harbour JW, Chao DL. A molecular revolution in uveal melanoma: implications for patient care and targeted therapy. Ophthalmology. 2014;121(6):1281-8. 20. Zimmerman LE, McLean IW, Foster WD. Does enucleation of the eye containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of tumour cells. The British journal of ophthalmology. 1978;62(6):420-5. 21. Zimmerman LE, McLean IW. An evaluation of enucleation in the management of uveal melanomas. American journal of ophthalmology. 1979;87(6):741-60. 22. Aaberg TM. Current clinical management options for uveal melanoma. Ophtalmol Clin North Am. 1999;12(2):177-82. 23. Bell DJ, Wilson MW. Choroidal melanoma: natural history and management options. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2004;11(5):296-303. 24. Conway RM, Chua WC, Qureshi C, Billson FA. Primary iris melanoma: diagnostic features and outcome of conservative surgical treatment. The British journal of ophthalmology. 2001;85(7):848-54. 25. Shields JA, Shields CL, Donoso LA. Management of posterior uveal melanoma. Survey of ophthalmology. 1991;36(3):161-95. 26. Simpson ER. Ciliary body melanoma: a special challenge. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie. 2004;39(4):365-71. 27. Demirci H, Shields CL, Shields JA, Eagle RC, Jr., Honavar S. Ring melanoma of the anterior chamber angle: a report of fourteen cases. American journal of ophthalmology. 2001;132(3):336-42. 28. McLean IW, Saraiva VS, Burnier MN, Jr. Pathological and prognostic features of uveal melanomas. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie. 2004;39(4):343-50. 16 29. Ericsson C, Seregard S, Bartolazzi A, Levitskaya E, Ferrone S, Kiessling R, et al. Association of HLA class I and class II antigen expression and mortality in uveal melanoma. Investigative ophthalmology & visual science. 2001;42(10):2153-6. 30. Naus NC, van Drunen E, de Klein A, Luyten GP, Paridaens DA, Alers JC, et al. Characterization of complex chromosomal abnormalities in uveal melanoma by fluorescence in situ hybridization, spectral karyotyping, and comparative genomic hybridization. Genes, chromosomes & cancer. 2001;30(3):267-73. 31. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, Garrido MC, Vemula S, Wiesner T, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. The New England journal of medicine. 2010;363(23):2191-9. 32. Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, Duan S, Cao L, Worley LA, et al. Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science (New York, NY). 2010;330(6009):1410-3. 33. Onken MD, Worley LA, Ehlers JP, Harbour JW. Gene expression profiling in uveal melanoma reveals two molecular classes and predicts metastatic death. Cancer research. 2004;64(20):7205-9. 34. Kujala E, Makitie T, Kivela T. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Investigative ophthalmology & visual science. 2003;44(11):4651-9. 35. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmology clinics of North America. 2005;18(1):143-50, ix. 36. Salmon RJ, Levy C, Plancher C, Dorval T, Desjardins L, Leyvraz S, et al. Treatment of liver metastases from uveal melanoma by combined surgerychemotherapy. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 1998;24(2):127-30. 37. Kodjikian L, Grange JD, Rivoire M. Prolonged survival after resection of liver metastases from uveal melanoma and intra-arterial chemotherapy. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie. 2005;243(6):622-4. 38. Gragoudas ES, Marie Lane A. Uveal melanoma: proton beam irradiation. Ophthalmology clinics of North America. 2005;18(1):111-8, ix. 39. Damato B, Kacperek A, Chopra M, Campbell IR, Errington RD. Proton beam radiotherapy of choroidal melanoma: the Liverpool-Clatterbridge experience. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2005;62(5):1405-11. 40. Singh AD. Uveal melanoma: implications of tumor doubling time. Ophthalmology. 2001;108(5):829-31. 41. Pach JM, Robertson DM. Metastasis from untreated uveal melanomas. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1986;104(11):1624-5. 17 42. Assessment of metastatic disease status at death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 2001;119(5):670-6. 43. Seregard S. Conjunctival melanoma. Survey of ophthalmology. 1998;42(4):321-50. 44. Brownstein S. Malignant melanoma of the conjunctiva. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2004;11(5):310-6. 45. Layton C, Glasson W. Clinical aspects of conjunctival melanoma. Clinical & experimental ophthalmology. 2002;30(2):72-9. 46. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Primary acquired melanosis of the conjunctiva. Human pathology. 1985;16(2):129-35. 47. Shields JA, Shields CL, Mashayekhi A, Marr BP, Benavides R, Thangappan A, et al. Primary acquired melanosis of the conjunctiva: risks for progression to melanoma in 311 eyes. The 2006 Lorenz E. Zimmerman lecture. Ophthalmology. 2008;115(3):511-9.e2. 48. Shields CL, Shields JA, Gunduz K, Cater J, Mercado GV, Gross N, et al. Conjunctival melanoma: risk factors for recurrence, exenteration, metastasis, and death in 150 consecutive patients. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 2000;118(11):1497-507. 49. Chalasani R, Giblin M, Conway RM. Role of topical chemotherapy for primary acquired melanosis and malignant melanoma of the conjunctiva and cornea: review of the evidence and recommendations for treatment. Clinical & experimental ophthalmology. 2006;34(7):708-14. 50. Aoyagi M, Morishima N, Yoshino Y, Imagawa N, Kiyosawa M, Ito M, et al. Conjunctival malignant melanoma with xeroderma pigmentosum. Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde. 1993;206(3):162-7. 51. Paridaens AD, Minassian DC, McCartney AC, Hungerford JL. Prognostic factors in primary malignant melanoma of the conjunctiva: a clinicopathological study of 256 cases. The British journal of ophthalmology. 1994;78(4):252-9. 52. De Potter P, Shields CL, Shields JA, Menduke H. Clinical predictive factors for development of recurrence and metastasis in conjunctival melanoma: a review of 68 cases. The British journal of ophthalmology. 1993;77(10):624-30. 53. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1997;115(6):808-15. 54. Vora GK, Demirci H, Marr B, Mruthyunjaya P. Advances in the management of conjunctival melanoma. Survey of ophthalmology. 2016. 55. Baroody M, Holds JB, Kokoska MS, Boyd J. Conjunctival melanoma metastasis diagnosed by sentinel lymph node biopsy. American journal of ophthalmology. 2004;137(6):1147-9. 18 56. Esmaeli B, Reifler D, Prieto VG, Amir Ahmadi M, Hidaji L, Delpassand E, et al. Conjunctival melanoma with a positive sentinel lymph node. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 2003;121(12):1779-83. 57. Esmaeli B, Eicher S, Popp J, Delpassand E, Prieto VG, Gershenwald JE. Sentinel lymph node biopsy for conjunctival melanoma. Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. 2001;17(6):436-42. 58. Larsen AC, Dahmcke CM, Dahl C, Siersma VD, Toft PB, Coupland SE, et al. A Retrospective Review of Conjunctival Melanoma Presentation, Treatment, and Outcome and an Investigation of Features Associated With BRAF Mutations. JAMA ophthalmology. 2015;133(11):1295-303. 59. Paridaens AD, McCartney AC, Minassian DC, Hungerford JL. Orbital exenteration in 95 cases of primary conjunctival malignant melanoma. The British journal of ophthalmology. 1994;78(7):520-8. 60. Jakobiec FA, Brownstein S, Wilkinson RD, Katzin HM. Adjuvant cryotherapy for focal nodular melanoma of the conjunctiva. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1982;100(1):115-8. 61. Kurli M, Finger PT. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: 12 years' experience. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie. 2005;243(11):1108-14. 62. Stannard CE, Sealy GR, Hering ER, Pereira SB, Knowles R, Hill JC. Malignant melanoma of the eyelid and palpebral conjunctiva treated with iodine-125 brachytherapy. Ophthalmology. 2000;107(5):951-8. 63. Paridaens D, Beekhuis H, van Den Bosch W, Remeyer L, Melles G. Amniotic membrane transplantation in the management of conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia. The British journal of ophthalmology. 2001;85(6):658-61. 64. Tuomaala S, Eskelin S, Tarkkanen A, Kivela T. Population-based assessment of clinical characteristics predicting outcome of conjunctival melanoma in whites. Investigative ophthalmology & visual science. 2002;43(11):3399-408. 65. Shields CL, Kels JG, Shields JA. Melanoma of the eye: revealing hidden secrets, one at a time. Clinics in dermatology. 2015;33(2):183-96. 66. Tatla T, Hungerford J, Plowman N, Ghufoor K, Keene M. Conjunctival melanoma: the role of conservative surgery and radiotherapy in regional metastatic disease. The Laryngoscope. 2005;115(5):817-22. 19 Malignt melanom NATIONELLT VÅRDPROGRAM Bilaga till nationellt vårdprogram för melanom MUKOSALA MALIGNA MELANOM Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Sydöst. Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se<http://www.cancercentrum.se> Nationellt vårdprogram malignt melanom 2 Innehållsförteckning BAKGRUND ............................................................................................................................................... 4 MMM VID OLIKA LOKALISATION .................................................................................................. 5 MMM i huvud- och halsregionen .......................................................................................................... 5 Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom .............................................................. 5 Vulvamelanom .......................................................................................................................................... 5 Vaginala melanom .................................................................................................................................... 5 Melanom i de manliga genito-urinvägarna ........................................................................................... 5 PROGNOS ................................................................................................................................................... 6 MOLEKYLÄR KLASSIFIKATION ....................................................................................................... 6 BEHANDLING .......................................................................................................................................... 6 Primärbehandling ..................................................................................................................................... 6 Behandling av lymfkörtelmetastaser ...................................................................................................... 6 Generaliserad sjukdom ............................................................................................................................ 6 UPPFÖLJNING .......................................................................................................................................... 7 FRAMTIDEN .............................................................................................................................................. 7 REFERENSER ............................................................................................................................................ 8 3 BAKGRUND Evidens och rekommendationer För samtliga mukosala melanom är evidensnivåerna låga: III–IV. Rekommendationsgrad (C–D) bör användas med försiktighet. Mukosala maligna melanom (MMM) är definitionsmässigt tumörer som utgår från slemhinnor men oftast inkluderas även intilliggande yta, det vill säga, hårlös icke solexponerad hud (”glabrous skin”), till exempel i vulva, delar av näshålan, glans penis och distala delen av analkanalen. MMM utgjorde 2,1 procent av samtliga melanom i Sverige under åren 1960–2009. MMM är generellt sett sällsynta (tabell 1). Tabell 1. Kutana och mukosala melanom i Sverige 1960–2009. Lokalisation Kutana Mukosala Totalt antal Varav % Män Kvinnor 58 706 28 722 29 984 1 240 276 923 Vulva 441 35,6 - 441 Anus-rektum 320 25,8 125 195 Näshåla 244 19,7 104 140 Vagina eller cervix uteri 97 7,8 - 97 Munhåla 76 6,1 42 34 Penis 41 3,3 41 - Uretra 21 1,7 5 16 4 MMM VID OLIKA LOKALISATION MMM i huvud- och halsregionen I en svensk serie av 156 patienter 1960–2000 fanns 44 procent av MMM i näshålan, 23 procent i sinus och cirka 20 procent i både näshålan och sinus (okänd primär lokalisation: 13 procent) (1). Majoriteten av dessa sino-nasala melanom var amelanotiska (71 procent) och 35 procent polypösa vilket primärt försvårade den kliniska diagnosen. Första symtomen var nästäppa eller näsblödning. Prognos: Femårsöverlevnaden är låg och har rapporterats till 20–31 procent. Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom I en svensk serie av 251 patienter 1960–1999 fanns 54 procent av MMM i analkanalen, 24 procent i både analkanalen och distala rektum och 10 procent i anus och perianal hud (okänd primär lokalisation: 11 procent) (2). Första symtomet var ofta en blödning. Kliniska fyndet var ofta en amelanotisk polyp, hemorrojdliknande förändring eller amelanotisk tumör vilket tillsammans med tumörens ovanlighet primärt försvårade den kliniska diagnosen. Prognos: Femårsöverlevnad är låg och har rapporterats till 15–22 procent. Vulvamelanom I en svensk undersökning av 219 patienter 1960–1984 fanns 31 procent av MMM i labia majora varav majoriteten i den mediala hårlösa delen, 19 procent i labia minora, 31 procent i klitoris, 11 procent periuretralt och 5 procent i introitus vaginae (3). Första symtomet var oftast en blödning och fyndet en amelanotisk polyp eller ”knöl” vilket primärt försvårade rätt klinisk diagnos. Prognos: Femårsöverlevnaden är rapporterad till 27–60 procent. Vaginala melanom MMM i vagina, cervix uteri och uretra är mycket sällsynt. Av dessa lokalisationer är vagina vanligast. 70–80 procent av tumörerna växer i nedre tredjedelen av vagina och majoriteten av patienterna i det svenska materialet har lokalt avancerad sjukdom vid diagnostillfället. Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige 1960–2005 var drygt 13 procent. Melanom i de manliga genito-urinvägarna MMM är nästan alltid lokaliserade till glans penis, det vill säga, ”glabrous skin” och beter sig på liknande sätt som vulvamelanom. Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige 1960–1999 var 45 procent. 5 PROGNOS Prognosen vid MMM är generellt sämre än vid hudmelanom, enligt ovan, och är beroende av hur avancerad primärtumören är (T-klassifikation), ålder vid diagnos samt av lokalisation (4). Vulvamelanom tycks ha bättre prognos än övriga MMM; i en tysk studie rapporterades en 10årsöverevnad på 65 procent vid vulvamelanom jämfört med 22 procent hos övriga (5). MOLEKYLÄR KLASSIFIKATION Ett antal studier har genomförts avseende analyser av somatiska genmutationer i MMM. Mutationsmönstret skiljer sig från det som ses vid hudmelanom och varierar även mellan MMM på olika lokaler. Medan BRAFV600 mutationer är betydligt mer sällsynta än i hudmelanom (under 5 procent), är aktiverande CKIT-mutationer betydligt vanligare (6-8). Frekvensen CKITmutationer tycks variera beroende på lokal och är rapporterade i högst frekvens i vulvamelanom (upp till 35 procent) (9). Detta är av intresse för behandling av avancerad sjukdom. Även antal mutationer i TERT-promotorn är lägre vid MMM än vid hudmelanom (10). Testning för onkogenmutationer, i första hand CKIT och BRAF, bör företas före behandlingsbeslut vid avancerad sjukdom. BEHANDLING Primärbehandling Handläggningen av patienter med mukosala melanom bör diskuteras vid multidisciplinär konferens: Primär behandling av MMM finns publicerad i retrospektiva studier samt en liten prospektiv studie (vulvamelanom). Den viktigaste primärbehandlingen är kirurgisk. Det saknas randomiserade studier på grund av sjukdomens sällsynthet. Patienterna är oftast inte systematiskt behandlade och uppföljda. Strålbehandling kan övervägas för inoperabla tumörer och postoperativ strålbehandling kan vara av värde för förbättrad lokal kontroll men har inte visats påverka överlevnaden. Behandling av lymfkörtelmetastaser För MMM saknas data för behandling av lokoregionala lymfkörtlar. Elektiv lymfkörtelutrymning har inte visat sig förbättra överlevnaden. Portvaktskörtelbiopsi (SNB) har rapporterats i mycket små MMM-grupper men det finns ingen publicerad utvärdering av större material i fråga om värdet av SNB. I väntan på en sådan utvärdering rekommenderas därför för närvarande enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning vid MMM. Generaliserad sjukdom Det finns sparsamt med specifika data om behandlingen av generaliserade MMM och då det finns likheter med metastaserande hudmelanom blir behandlingen likartad vid bägge tumörtyperna. En skillnad är att det finns en högre frekvens av mutationer i CKIT-genen och ett ökat antal genkopior i MMM, framför allt i vulvamelanom jämfört med hudmelanom, medan BRAFmutationer är mer ovanliga (9, 11-13). Analys av CKIT- och BRAF-generna bör därför utföras på vulvamelanom för behandlingsstudie med tyrosinkinashämmare. Det finns ett antal fas 2-studier som visat effekt av tyrosinkinashämmaren imatinib vid CKIT-muterat MMM, med objektiva 6 responser hos 23–40 procent, dock med kort progressionsfri överlevnad på cirka 3–4 månader (14-16). En studie har visat effekter av den nyare kinashämmaren nilotinib hos en mindre andel patienter med CKIT-muterat MMM som progredierat på behandling med imatinib (17). Moderna immun-checkpoint-hämmare mot CTLA-4 och PD-1/PDL-1 har ännu inte utvärderats i några prospektiva kliniska prövningar. En retrospektiv multicenterstudie av ipilimumab hos 33 patienter med MMM visade två responser och en kort medianöverlevnad på cirka 6 månader (18). Det finns enstaka rapporter om effekter av PD-1-hämmare vid MMM (19). UPPFÖLJNING Det finns inget vetenskapligt underlag eller konsensus om hur man bör följa MMM-patienter efter initial diagnos och behandling. Förslag till uppföljning av samtliga MMM-patienter: På grund av den höga risken för återfall rekommenderas efter multidisciplinär konferens individuell uppföljning, i regel med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik under 5 år. FRAMTIDEN Det finns goda skäl att prospektivt och konsekutivt samla nationella data om MMM, genomförda behandlingar och SNB. På samma sätt bör tumörmaterial sparas för molekylärgenetiska studier för att bättre klargöra spektrum av mutationer vid MMM. För att få god kunskap om de sällsynta mukosala melanomen krävs gemensamma prospektiva registreringar och studier på nordisk, helst europeisk, nivå. 7 REFERENSER 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 8 Jangard M, Hansson J, Ragnarsson-Olding B. Primary sinonasal malignant melanoma: a nationwide study of the Swedish population, 1960-2000. Rhinology. 2013;51(1):22-30. Ragnarsson-Olding BK, Nilsson PJ, Olding LB, Nilsson BR. Primary ano-rectal malignant melanomas within a population-based national patient series in Sweden during 40 years. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2009;48(1):125-31. Ragnarsson-Olding BK, Kanter-Lewensohn LR, Lagerlof B, Nilsson BR, Ringborg UK. Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year study of 219 Swedish females: clinical observations and histopathologic features. Cancer. 1999;86(7):1273-84. Lawaetz M, Birch-Johansen F, Friis S, Eriksen JG, Kiss K, Gade S, et al. Primary mucosal melanoma of the head and neck in Denmark, 1982-2012: Demographic and clinical aspects. A retrospective DAHANCA study. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2016;55(8):1001-8. Mehra T, Grozinger G, Mann S, Guenova E, Moos R, Rocken M, et al. Primary localization and tumor thickness as prognostic factors of survival in patients with mucosal melanoma. PloS one. 2014;9(11):e112535. Zebary A, Jangard M, Omholt K, Ragnarsson-Olding B, Hansson J. KIT, NRAS and BRAF mutations in sinonasal mucosal melanoma: a study of 56 cases. British journal of cancer. 2013;109(3):559-64. Santi R, Simi L, Fucci R, Paglierani M, Pepi M, Pinzani P, et al. KIT genetic alterations in anorectal melanomas. Journal of clinical pathology. 2015;68(2):130-4. Lyu J, Wu Y, Li C, Wang R, Song H, Ren G, et al. Mutation scanning of BRAF, NRAS, KIT, and GNAQ/GNA11 in oral mucosal melanoma: a study of 57 cases. Journal of oral pathology & medicine : official publication of the International Association of Oral Pathologists and the American Academy of Oral Pathology. 2016;45(4):295-301. Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, Ragnarsson-Olding BK. KIT pathway alterations in mucosal melanomas of the vulva and other sites. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011;17(12):3933-42. Jangard M, Zebary A, Ragnarsson-Olding B, Hansson J. TERT promoter mutations in sinonasal malignant melanoma: a study of 49 cases. Melanoma research. 2015;25(3):185-8. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(26):4340-6. Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, Wong GC, Guo T, Agaram NP, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition. International journal of cancer Journal international du cancer. 2007;121(2):257-64. Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS, Le C, Warrick A, Patterson J, et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2008;14(21):6821-8. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB, Roman RA, Teitcher J, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2011;305(22):2327-34. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, Fletcher JA, Zhu M, Marino-Enriquez A, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(26):3182-90. Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or 17. 18. 19. 9 amplification. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(21):2904-9. Carvajal RD, Lawrence DP, Weber JS, Gajewski TF, Gonzalez R, Lutzky J, et al. Phase II Study of Nilotinib in Melanoma Harboring KIT Alterations Following Progression to Prior KIT Inhibition. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015;21(10):2289-96. Postow MA, Luke JJ, Bluth MJ, Ramaiya N, Panageas KS, Lawrence DP, et al. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. The oncologist. 2013;18(6):726-32. Min L, Hodi FS. Anti-PD1 following ipilimumab for mucosal melanoma: durable tumor response associated with severe hypothyroidism and rhabdomyolysis. Cancer immunology research. 2014;2(1):15-8. Malignt melanom NATIONELLT VÅRDPROGRAM Bilaga till nationellt vårdprogram för melanom MELANOM HOS ÄLDRE Kliniska fall med dermatoskopi Sida 1 Initiativtagare och medförfattare är Christer Lindholm, docent, överläkare, RCC Sydöst Linköping, och bilddokumentet med dess text är framtaget av Jan Lapins med.dr, överläkare, Hudkliniken, i samarbete med Medicinsk Bild, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm, samt av Kari Nielsen, med.dr, överläkare, Hudkliniken, Helsingborgs lasarett. Bildmaterialet är fritt att använda för undervisningsändamål men källan ska anges. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Sydöst. Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på www.cancercentrum.se<http://www.cancercentrum.se> Nationellt vårdprogram malignt melanom. Sida 2 Innehållsförteckning MELANOM HOS ÄLDRE 4 Inledning 4 Åldersfördelning 5 Lokalisation och riskmarkörer 6 Melanomtyper hos äldre 7 Tjocklek och prognos 8 VIKTIGA KLINISKA SYMTOM FÖR MELANOMTYPER VANLIGA HOS ÄLDRE PERSONER 9 Alarmsymtom för akrolentiginösa melanom (ALM) FALLBESKRIVNINGAR 10 11 Fallbeskrivningar nodulära melanom 11 Dermatoskopi av nodulära melanom 11 Fallbeskrivning akrolentiginösa melanom (ALM) 16 Fallbeskrivningar lentigo maligna (LM) och lentigo maligna melanom (LMM) 18 Nevimönster hos barn, unga och äldre 26 Dysplastiskt nevus med lentiginöst växtsätt/”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus) 26 Fallbeskrivningar ”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus) 28 Fallbeskrivning av extrafaciell lentigo maligna 30 Fallbeskrivningar Melanom med ytligt växtsätt (SSM). 31 REFERENSER Sida 3 36 MELANOM HOS ÄLDRE Inledning Melanom hos äldre diagnostiseras ofta sent då patienterna inte är lika medvetna om sina hudförändringar som yngre patienter. Patienterna söker oftast primärvården sent och har då redan mer avancerade melanom med sämre prognos. Det är därför viktigt att göra alla, men inte minst primärvårds- och omsorgspersonal, uppmärksamma på de specifika karakteristika som kännetecknar melanom i de äldre åldersgrupperna. Vi vill med denna bilaga ge exempel på och sprida nya kunskaper om äldres melanom, så att tidigare diagnoser och förhoppningsvis bättre prognoser kan uppnås för äldre melanompatienter. (Referenslista finns i slutet av bilagan.) Melanom hos äldre personer skiljer sig genom annan lokalisation och annan fördelning av melanomtyper, och patienterna har genom detta en annan sjukdomsbild än yngre personer. Melanomen är dessutom ofta tjockare vid diagnos, vilket medför en sämre prognos. Hos äldre är melanomen också oftare kopplade till kronisk solexposition. Solskador i huden såsom aktiniska keratoser likaväl som annan hudcancer, t.ex. basaliom, utgör därför kliniska riskmarkörer för både kronisk solexposition och ökad melanomrisk. Figurerna nedan är tagna från Hudmelanom. Nationell kvalitetsrapport för diagnosår rapport 2010-2013. Nya figurer med data från 2010–2014 är tillagda vid uppdatering av dokumentet 2016. Jämfört med den tidigare versionen har grafiken gjorts tydligare för att visa på skillnader i klinisk bild om melanomtyp, tjockleksfördelning och prognos för melanom hos äldre. Bilderna har framställts av Rasmus Mikiver, statistiker vid Regionalt cancercentrum Sydöst i Linköping (www.cancercentrum.se/kvalitetsregister/hudmelanom). Sida 4 Åldersfördelning Medianåldern för melanomdiagnos är 67 år för män och 63 år för kvinnor. Den åldersjusterade incidensen är fördubblad efter 60 års ålder hos kvinnorna och nästan fyrdubblad hos männen. Motsvarande bild ses även vad gäller dödsfall per 100 000 (figur ej införd). Sida 5 Lokalisation och riskmarkörer Melanom hos äldre är ofta lokaliserade till ansikte, hals och torso och hittas oftare hos patienter med solskadad hud och därigenom uppkomna lesioner som aktinisk keratos, basalcellscancer, Mb Bowen/skivepitelcancer in situ och skivepitelcancer (7). Av detta skäl bör patienter med dessa riskmarkörer frikostigt erbjudas en helkroppsundersökning av sin hud för att man inte ska missa att diagnostisera ett samtidigt förekommande melanom. Hos yngre personer är många pigmenterade nevi och kliniskt atypiska nevi både riskmarkörer och en differentialdiagnos till melanom. Detta gäller ej för äldre personer eftersom nevi med åldern tillbakabildas. Därmed är det större risk att ett ”avvikande nevus” är ett melanom och samtidigt en större chans att kunna upptäcka melanom hos äldre då dessa patienter har färre kvarvarande pigmenterade nevi. Differentialdiagnos hos äldre är i stället framför allt seborrhoiska keratoser. Dermatoskopi kan här vara av stort värde. Ålder och fördelning av melanomlokaler hos män och kvinnor i Sverige, 2009–2013. Sida 6 Melanomtyper hos äldre Sjukdomsbilden i äldre åldersgrupper är annorlunda med en dubbelt så stor andel av såväl lentigo maligna melanom som nodulära melanom. Eftersom nodulära melanom utgör ca 15 procent av alla melanom i Sverige, men orsakar 45 procent av all melanomdöd, är det av stor vikt att dessa melanom uppmärksammas så tidigt som möjligt (8-10). Orsaker till det annorlunda spektrumet av melanomtyper hos äldre kan vara en kroniskt solskadad åldrande hud och ett åldrande immunsystem. Hudens struktur och funktion förändras med stigande ålder. En solskadad och atrofiskt åldrad hud utgör en sämre barriär mot invasiva tumörer. Huden får dessutom försämrat lokalt immunförsvar med åldern, vilket kan bidra till både andra typer av melanom och sämre prognos hos äldre jämfört med yngre patienter (1-4). Andel per histogenetisk typ per åldersgrupp, 2010-2014. Sida 7 Tjocklek och prognos Melanomets tjocklek mätt i mm vid diagnos är en av de viktigaste prognostiska faktorerna för överlevnad. Ju tjockare melanom vid diagnos, desto sämre överlevnad. Äldre patienter har tjockare melanom än yngre vid diagnos, vilket medför en sämre överlevnad (11-14). Ålder i sig utgör en oberoende prognostisk faktor för melanom (5-6). Fördelning av tumörtjocklek uppdelat på ålder, 2010–2014. Melanomspecifik överlevnad relaterat till ålder, 1990–2011. Sida 8 VIKTIGA KLINISKA SYMTOM FÖR MELANOMTYPER VANLIGA HOS ÄLDRE PERSONER (Ytligt växande melanom (SSM), Nodulära melanom, Lentignösa Maligna Melanom, Akrala lentignösa melanom). Alarmsymtom för ytligt spridande melanom hos äldre uppvisar, precis som hos yngre, oftast klassiska kliniska tecken (ABCDE: asymmetry, irregular border, multiple colours, diameter > 6 mm, evolution) och klassiska dermatoskopiska tecken. Även om andelen av melanom av ytligt spridande typ (superficial spreading melanoma, SSM-typ) är lägre hos äldre personer än hos yngre är SSM den vanligaste melanomtypen även hos äldre. Till skillnad mot hos yngre, där SSM oftare ses hos individer som samtidigt har många nevi i olika storlekar, kan de hos äldre vara den enda pigmenterade lesionen pga. att flertalet nevi normalt tillbakabildats med ökande ålder. Alarmsymtom för nodulärt melanom är en upphöjd, fast och inom någon eller några få månader tillkommen och tillväxande hudförändring. Observera att ett nodulärt melanom inte måste vara stort och pigmenterat. Det är oftast symmetriskt och avgränsat och kan vara amelanotiskt. Eftersom nodulära melanom oftast är symmetriska, homogena i färgen och små, används akronymen EFG som står för ”elevation, firm and continuous growth for over 1 month” för att beskriva nodulära melanom. Det nodulära melanomet saknar därmed det klassiska kliniska utseendet som förknippas med melanom (ABCD: asymmetry, irregular border, multiple colours, diameter > 6 mm). Differentialdiagnoser till nodulära melanom är ofta benigna hudlesioner såsom dermatofibrom, kärltumörer, intradermala nevi, seborrhoiska keratoser eller basalcellscancer, vilket ofta medför en fördröjd diagnos. Även vid dermatoskopi kan nodulära melanom vara ospecifika och därför svårare att diagnostisera. Kliniskt amelanotiska melanom har ofta en pigmenterad rest som kan vara till vägledning. Vid misstanke om nodulärt melanom bör man högprioritera diagnostisk excision eller remiss till hudläkare för bedömning. Alarmsymtom för invasiva lentiginösa maligna melanom (LMM) är i första hand tillväxt av en pigmenterad fläck (lentigo maligna) och senare tillkomst av upphöjda och fasta förändringar i denna. Dessa melanom är starkt förknippade med kronisk solexponering och sitter främst i huvud-ansikte-halsregionen. Patienterna har ofta först haft lentigo maligna (in situ-stadiet) under lång tid. Sida 9 Dermatoskopi ger i dessa fall ett gott stöd för diagnos och patienterna bör remitteras till hudläkare p.g.a. melanomens lokalisation i huvud-ansikte-halsområde och deras ibland diffusa avgränsning mot omgivande hud. Alarmsymtom för akrolentiginösa melanom (ALM) ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator och fötter, fotsulor och under naglar. De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara hyperkeratotiska. Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta naglar, kronisk paronychi, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom, nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen. Biopsier bör användas frikostigt vid osäkerhet om benign diagnos eftersom sjukdomsbilden ofta är atypisk, särskilt för de amelanotiska akrala melanom som har likheter med benigna hyperkeratotiska dermatoser. Pigmenterade lesioner bör diagnostiseras med fullständig excision såsom på andra lokaler. Sida 10 FALLBESKRIVNINGAR Fallbeskrivningar nodulära melanom Nodulära melanom (NM) utgör cirka 15 procent av melanomen hos patienter under 50 år och 24–28 procent hos patienter 50 år och äldre, och utgör nära hälften av alla melanom tjockare än 2,0 mm. NM saknar egentligt horisontellt växtsätt och är ofta snabbväxande. Anamnestiskt är tiden till dess att patienten söker ofta bara några få månader. NM är vanligast hos äldre män och lokaliserade till huvud- och halsområdet. Nodulära melanom upptäcks oftare av patienten själv eller närstående och upptäcks också oftare i primärvården än andra typer av melanom. NM uppstår oftast de novo från normal hud; de är relativt små, upphöjda och fasta i konsistensen. Kliniskt saknar de ofta särskilda karaktärsdrag för melanom. De är ofta amelanotiska vid klinisk undersökning men kan ha en sparsam pigmentrest, synlig vid dermatoskopi som avslöjar ett melanocytärt ursprung (8-10). Dermatoskopi av nodulära melanom Vid tidiga NM är dermatoskopi bättre än en undersökning med blotta ögat och kan avslöja särdrag som en homogent desorganiserad asymmetrisk bild eller en mer diffus struktur med atypiska kärl. Även dermatoskopiskt saknar NM inte sällan asymmetri i mönster och färg. Vid nodulär tumör är bedömning av andra karakteristika och ledtrådar därför viktigast. Förekomst av både blå och svart färg i tumören talar starkt för nodulärt melanom. Kliniskt amelanotiska melanom har ofta en pigmenterad rest som kan vara till vägledning. Vid helt amelanotiska melanocytära tumörer finns bara kärlmönstret som vägledning. Polymorf kärlbild förekommer även i andra typer av hudcancer men utgör också ett kännetecken för nodulärt melanom, särskilt i kombination med en mjölkig rödvit bakgrundsfärg. Nodulära tumörer som inte direkt kan avfärdas som benigna ska utan fördröjning excideras för att få histopatologisk diagnos. Sida 11 Fall 1. 60-årig man. Sedan en månad känt av och noterat förändring i skalpen som han behandlade som hårsäcksinflammation. Därefter snabb tillväxt och söker på hudklinik eftersom han själv misstänker melanom. Denna 11 mm nodulära tumör exciderades redan vid första mottagningsbesöket med ett par millimeters marginal. PAD visar ett 5,4 mm tjockt nodulärt melanom med litet preexisterande dermalt nevus. Sida 12 Fall 2. 88-årig man. 4 år tidigare haft ett tunt (< 1 mm) melanom av SSM-typ på ryggen. Söker på vårdcentral för en sedan knappt 2 månader snabbt tillväxande lättblödande, nu 25 mm stor tumör på höger axel. PAD visar 11 mm tjockt nodulärt, amelanotiskt melanom. Dermatoskopi: Dermatoskopiskt ses enbart bisarr kärlteckning med polymorfa kärl och skiftande mjölkig rödvit bakgrundsfärg. Inga typiska karakteristika för basalcellscancer eller skivepitelcancer ses. Differentialdiagnoser utöver amelanotiskt melanom är andra opigmenterade tumörer såsom t.ex. basalcellscancer, lågt differentierad skivepitelcancer, Merkel cell cancer eller kutan cancermetastas. Sida 13 Fall 3. 88-årig kvinna med nodulärt melanom på armen. Dermatoskopi: Olika typer av nodulära opigmenterade tumörer är ofta svåra att särskilja såväl kliniskt som vid dermatoskopi. Som regel är det bara den vaskulära morfologin som kan undersökas och den är i allmänhet ospecifik och ger därför sällan säkert stöd för diagnostiken. Dessa ska därför alltid diagnostiseras histopatologiskt om det inte finns en helt entydigt benign klinik. Sida 14 Fall 4. Patient med tidigare skivepitelcancer och basalcellscancer. Vid uppföljning och helhudsundersökning identifieras detta 2,1 mm tjocka melanom. Dermatoskopi: Nodulära melanom kan sakna asymmetri i mönster och färger, och vid nodulära pigmenterade tumörer kan istället förekomst av specifika ledtrådar ge vägledning i diagnostiken av melanom. Se Kliniska melanomfall med dermatoskopi, bildbilaga till Nationellt vårdprogram för malignt melanom. Sida 15 Fallbeskrivning akrolentiginösa melanom (ALM) ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator och fötter, fotsulor och under naglar. De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara hyperkeratotiska. Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta naglar, kronisk paronychi, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom, nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen. Dermatoskopi vid ALM kan visa en typisk pigmentering längs med fingeravtryckens åsar kring svettkörtelmynningarna, parallell ”ridge pattern” (eng.) och oregelbunden pigmentering i longitudinella linjer i naglar. Kliniskt amelanotiska lesioner uppvisar oftast en viss restpigmentering vid undersökning med dermatoskop vilket är en viktig ledtråd till melanom. Fall 5. 90-årig kvinna med ett kliniskt amelanotiskt subungualt melanom på stortån. Dermatoskopi: Opigmenterade lesioner kan inte bedömas avseende asymmetri i mönster eller färg. I amelanotiska melanom ses olika nyanser av rött och rosa: ”milky read”. Det är vanligt att kliniskt amelanotiska melanom i dermatoskopi åtminstone har någon pigmenterad zon som kan vara vägledande gentemot andra opigmenterade tumörer. Sida 16 Kärlteckningen i amelanotiska nodulära melanom är relativt ospecifik med polymorfa kärl vilket ju även kan ses i andra opigmenterade nodulära tumörer. Vid plana amelanotiska melanom eller i en plan komponent av nodulärt melanom talar förekomst av punktformiga kärl, som sällan ses i t.ex. basalcellscancer, för melanocytär lesion. Sida 17 Fallbeskrivningar lentigo maligna (LM) och lentigo maligna melanom (LMM) Lentigo maligna melanom (LMM) utgör 2 procent av melanomen hos patienter under 50 år och 10 procent hos patienter 50 år och äldre. Patienterna väntar ofta länge med att söka, alltifrån månader till många år. Medianåldern vid diagnos är över 70 år. LMM utgår från lentigo maligna (LM) som är dess in situ-fas. LMM syns ofta i kroniskt solskadad hud, på huvud och hals, särskilt på kinder men även på bål, armar och ben. LMM har genom sitt in situ-stadium LM en mycket lång horisontell växtfas, vanligen under många år. Kliniskt ses ofta en oskarpt avgränsad brun till gråsvart oregelbundet pigmenterad fläck med inslag av fina mörkare pigmenteringar. Lesionen kan bli flera centimeter stor. Inte sällan missuppfattas förändringarna under lång tid som godartade: lentigo solaris, tunna seborrhoiska keratoser eller pigmenterade aktiniska keratoser. Dermatoskopisk undersökning underlättar differentialdiagnosen betydligt där man kan se olika brun och grå färg till skillnad från lentigo solaris, som uppvisar olika ljust bruna nyanser. I LM ses den grå färgen ibland som peppar-lika grå prickar eller som grå ringar kring hårfollikelöppningarna. Vid långt gången LM och vid invasivitet (LMM) sker tillväxten ofta snabbt, inte sällan liknande den vid nodulärt melanom. Dermatoskopiskt kan då follikelöppningarna vara helt igensatta av grå/blå/svart pigmentering. Lentigo maligna (LM) d.v.s. in situ-fasen i ansiktet, extrafaciell lentigo maligna och lentiginösa nevi av typen ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” som oftast ses på bål hos män och benen hos kvinnor, är tidiga förstadier till invasiva melanom i solskadad hud hos äldre. Alla dessa förändringar har i regel en långvarig horisontell växtfas och bör kunna identifieras vid systematisk eller opportunistisk screening av äldre och då remitteras till hudläkare eller excideras radikalt innan de övergår i ett invasivt växande melanom (16-17). Sida 18 Fall 6. 96-årig kvinna med ett tjockt (Breslow 14 mm) melanom. Det finns även en komponent av lentigo maligna LM (in situ-fas) och invasiv LMM som här kan ses som en brun pigmentfläck kring tumören. Lentigo maligna och invasiva lentigo maligna melanom ses i senare åldrar och är sällsynta före 40 års ålder. De har i regel en långvarig horisontell växtfas inte sällan över många år, ibland årtionden, och övergång i invasivt melanom hinner inte alltid ske under patientens livstid. Förloppet är dock varierande och oförutsägbart och snabb utveckling till invasivt melanom förekommer. Sida 19 Fall 7. 103-årig kvinna. Kommit för uppföljning av en basalcellscancer vid ögat. Utvecklade mellan 2006 och 2011 detta kliniska och dermatoskopiskt otvetydiga invasiva melanom. Patienten avled en kort tid senare i komplikationer till en höftledsfraktur. Pigmentfläcken på kinden kan förutsättas ha varit en lentigo maligna redan 2006. Sida 20 Fall 8. 84-årig man som kontrolleras för multipla aktiniska keratoser, skivepitelcancer in situ och basalcellscancer. Denna 20 x 25 mm stora hudförändring i skalpen har tillkommit. PAD visar invasiv lentigo maligna melanom med 0,4 mm tjocklek. Dermatoskopi: Hos äldre där seborrhoiska keratoser och lentigo solaris är vanliga försvårar sådana kombinationer diagnostiken. Vid dermatoskopi av lesioner i huvud, ansikte och hals är alla typer av grå eller blå strukturer viktiga ledtrådar till melanom och föranleder expertbedömning. Sida 21 Fall 9. 80-årig man. Huden undersökt i samband med basalcellscancer. Noteras två misstänkta pigmenterade lesioner i ansiktet. PAD visar lentigo maligna i bägge. Dermatoskopi: Den vanligaste differentialdiagnosen är lentigo solaris eller seborrhoisk keratos. Det är svårt att skilja dessa lentigo maligna i pannan och på kinden från seborrhoiska keratoser utan dermatoskopi. Fler än en lentigo maligna är inte ovanligt. Lägg märke till ”darkening sign” vilket innebär att lentigo maligna kliniskt kan vara relativt ljusa men syns mörkt pigmenterade i dermatoskopet. Detta skiljer sig mot dermatoskopi av lentigo solaris och seborrhoiska keratoser som behåller samma ljusare bruna färgton vid dermatoskopi. Utöver andra ledtrådar till lentigo maligna motiverar förekomst av grå eller blå strukturer i pigmenterade lesioner i ansiktet histopatologisk undersökning för att utesluta melanom. Sida 22 Fall 10. 83-årig kvinna som har sökt på vårdcentral för pigmentlesion på tinningkind. Huden i ansiktet syns tydligt solskadad med rynkor och flera lentigo solaris. PAD visar lentigo maligna. Sida 23 Fall 11. 85-årig kvinna remitterad för en stor basalcellscancer i tinningen. Ett invasivt lentigo maligna melanom (Breslow 1,1 mm) identifieras ovanför denna och excideras samtidigt med basalcellscancern. Sida 24 Fall 12. 93-årig man. I samband med remiss för ulcererad skivepitelcancer i skalpen identifieras detta invasiva melanom (Breslow 1,8 mm) utgående från lentigo maligna på vänster öras helixkant. Sida 25 Nevimönster hos barn, unga och äldre Antalet nevi ökar under uppväxt och tonår och nya uppstår normalt fram till 30– 40-årsåldern, för att därefter stabiliseras till antalet. Efter 50-årsåldern börjar flertalet nevi att tillbakabildas och antalet nevi minskar och har nästan helt försvunnit i höga åldrar. Nya nevi eller tillväxt i nevi är således ovanligt efter 50 års ålder. Vid nya eller tillväxande nevi hos äldre är därför misstanke om melanom särskilt berättigad. Dermatoskopiskt har flertalet nevi i barndomen ett globulärt mönster (pattern of clods) som är typiskt för dermala nevi och sammansatta/compound nevi. Under tonåren och hos unga vuxna, då antalet nevi snabbt ökar, är nevi huvudsakligen av retikulär typ (reticular lines). Med ökande ålder går många av dessa retikulära nevi successivt i involution och minskar i antal, och nevi av strukturlös/homogen typ som är karakteristiskt för dermala eller sammansatta/compound nevi blir återigen dominerande. Dysplastiskt nevus med lentiginöst växtsätt/”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus) En typ av plana pigmenterade förändringar som tillkommer och utvecklas hos äldre, särskilt i kroniskt solskadad hud, och ofta blir större än 10 mm och dermatoskopiskt har ett oregelbundet nätverksmönster, kan patologen svara ut som ett dysplastiskt nevus med lentiginöst växtsätt. Dessa kallas även för ”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus) och det är inte helt klarlagt men anses vara en tidig form av in situ-melanom i lentigo maligna-spektrumet (17). Dessa pigmenterade hudförändringar har både kliniskt och histopatologiskt en oskarp avgränsning mot normal hud, på ett liknande sätt som vid lentigo maligna. En excisionsmarginal på 5 mm är därför motiverad. Det är viktigt att känna till vilka nevi som förväntas vara normala för åldern, för att kunna identifiera vad som avviker från det förväntade. Ett exempel på detta är att nytillkomna nevi av retikulär typ/”junctiontyp” efter 50-årsåldern är ovanliga och ska väcka misstanke om melanom, då särskilt av typen ”dysplastic nevi of the elderly”/Kossards nevi eller extrafaciell lentigo maligna. Sida 26 Fall 13. 72-årig man. Sedan ungdomsåren haft mängder av nevi med varierande storlekar och utseende, följts med kontroller och exciderat ett 50-tal nevi genom åren. För 13 år sedan opererad för 2 st in situ-melanom. Vid den senaste kontrollen hos hudläkare noteras denna förändrade lesion. I hudstatus syns rikligt med seborrhoiska keratoser och rikligt med papulösa eller nodulära ljust bruna eller hudfärgade nevi av kongenital typ. PAD visar ett 1,5 mm tjockt melanom i nevus av kongenital typ. Kliniskt och dermatoskopiskt ses ett melanom i kanten av ett nevus med kongenital typ. Lägg märke till att denna patient har haft mycket rikligt pigmenterade nevi i ungdomen men att de har minskat i antal med ökande ålder och att patienten nu bara uppvisar dessa dermala nevi där melanom har uppstått i ett av dessa. Sida 27 Fallbeskrivningar ”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus) Fall 14. 82-årig man. Vid undersökning i samband med uppföljning för en basalcellscancer noteras denna pigmenterade lesion. PAD visar gravt dysplastiskt nevus med övergång i melanoma in situ. Det ”gravt dysplastiska nevus” som patologen beskriver i detta fall kan förmodas vara en utvecklingsfas av ett och samma in situ-melanom, dvs. ett Kossards nevus. Ett exempel på ett Kossards nevus visas i fall 15 Kossards nevus ska särskiljas mot så kallade dysplastiska nevi eller Clarks nevi, som är den vanligaste typen av nevi hos yngre. Clarks nevi, tidigare ofta kallade ”dysplastiska nevi”, är inte oftare associerade till melanom än små nevi av s.k. kongenital typ (dermala eller compound nevi). En liten fraktion av Clarks nevi, som ses hos yngre, är kliniskt och histopatologiskt svåra att säkert skilja mot in situ-melanom, men är ändå biologiskt benigna. Dessa brukar beskrivas av patologen som ett ”gravt dysplastiskt nevus”. Osäkerhet vid Sida 28 bedömningen av dessa anses medföra både under- och överdiagnostik av in situoch tunna melanom. Fall 15. 90-årig man med Kossards nevus på ryggen. “Atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” i kroniskt solskadad hud, större än 10 mm och dermatoskopiskt ses ett oregelbundet nätverksmönster. Sida 29 Fallbeskrivning av extrafaciell lentigo maligna Fall 16. 93-årig kvinna som tidigare opererats för multipla basaliom i ansiktet. Sedan drygt ett år återkommande sårbildning på nästippen som visade sig vara ett ytterligare basaliom. Visar därvid också upp en pigmentfläck på höger underarm som funnits i några år, som tillvuxit det sista halvåret och även blivit mer upphöjd. PAD visar ett 1,7 mm tjockt melanom, Clark nivå IV i anslutning till ett ”dysplastiskt nevus”. Komponent till vänster i dermatoskopibilden väl förenligt med ett Kossards nevus. Sida 30 Fallbeskrivningar Melanom med ytligt växtsätt (SSM). Melanom med ytligt växtsätt (SSM) är även hos äldre den vanligaste melanomtypen. Fall 17. 91-årig kvinna söker för misstänkt pigmenterad lesion på ryggen. Inga andra pigmenterade hudförändringar syns på ryggen. PAD visar SSM-melanom, 0,7 mm tjocklek. Även om andelen av melanom av SSM-typ är lägre än hos yngre är ytligt spridande melanom (SSM) den vanligaste melanomtypen även hos äldre. Till skillnad mot hos yngre, där de oftare ses hos individer som samtidigt har många nevi i olika storlekar, kan de vara den enda pigmenterade lesionen pga. att flertalet nevi normalt tillbakabildas med ökande ålder. Ytligt spridande melanom hos äldre uppvisar, precis som hos yngre, oftast klassiska kliniska tecken (ABCDE: asymmetry, irregular border, multiple colours, diameter > 6 mm, evolution) och klassiska dermatoskopiska tecken. Sida 31 Fall 18. 81-årig kvinna. Ensamboende. Sökt vårdcentral för smärta i axeln varvid denna för patienten okända mörkt pigmenterade lesion uppmärksammas. PAD visar SSM-melanom, 0,4 mm tjocklek. Sida 32 Fall 19. 69-årig kvinna som sökt på vårdcentral för förändring på örat. Vid helkroppsundersökning av huden identifieras denna pigmenterade lesion på ryggen. PAD visar SSM-melanom, 0,4 mm tjocklek. Sida 33 Fall 20. 68-årig man. Hustrun har sedan 6 månader uppmärksammat tillväxande pigmentlesion i nacken. PAD visar SSM-melanom, 0,4 mm tjocklek. Sida 34 Fall 21. 90-årig kvinna. Remiss från primärvården. 10 mm stor kliniskt nodulär opigmenterad tumör i jugulum. Tolkades som basalcellscancer i första hand och exciderades med denna frågeställning. . Dermatoskopi: Förekomsten av de pigmenterade zonerna som kan ses i dermatoskopin kan istället vara vägledande till melanomfrågeställning. Trots att lesionen kliniskt ter sig som nodulär hade detta melanom en horisontell växtfas i PAD och tolkas därför som SSM-melanom och inte ett som nodulärt melanom, Clark nivå IV, 5,3 mm i tjocklek. Sida 35 REFERENSER 1. Rivers, J. K. (2004). Is there more than one road to melanoma? Lancet, 363(9410), 728–730. 2. Anderson, W. F., Pfeiffer, R. M., Tucker, M. A., & Rosenberg, P. S. (2009). Divergent cancer pathways for early-onset and late-onset cutaneous malignant melanoma. Cancer, 115(18), 4176–4185. 3. Ko, J. M., Velez, N. F., & Tsao, H. (2010). Pathways to melanoma. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery, 29(4), 210–217. 4. Whiteman, D. C., Pavan, W. J., & Bastian, B. C. (2011). The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin. Pigment Cell & Melanoma Research, 24(5), 879–897. 5. Balch, C. M., Soong, S.-J., Gershenwald, J. E., Thompson, J. F., Coit, D. G., Atkins, M. B., et al. (2013). Age as a prognostic factor in patients with localized melanoma and regional metastases. Annals of Surgical Oncology, 20(12), 3961– 3968. 6. Stokes, W. A., & Lentsch, E. J. (2014). Age is an independent poor prognostic factor in cutaneous head and neck melanoma. The Laryngoscope, 124(2), 462– 465. 7. Zalaudek, I., Lallas, A., Longo, C., Moscarella, E., Tiodorovic-Zivkovic, D., Ricci, C., et al. (2013). Problematic lesions in the elderly. Dermatologic Clinics, 31(4), 549–64 8. Mar, V., Roberts, H., Wolfe, R., English, D. R., & Kelly, J. W. (2013). Nodular melanoma: a distinct clinical entity and the largest contributor to melanoma deaths in Victoria, Australia. Journal of the American Academy of Dermatology, 68(4), 568–575. 9. Shen, S., Wolfe, R., McLean, C. A., Haskett, M., & Kelly, J. W. (2014). Characteristics and Associations of High-Mitotic-Rate Melanoma. JAMA Dermatology 10. Greenwald, H. S., Friedman, E. B., & Osman, I. (2012). Superficial spreading and nodular melanoma are distinct biological entities. Melanoma Research, 22(1), 1–8. Sida 36 11. Kruijff, S., Bastiaannet, E., Francken, A. B., Schaapveld, M., van der Aa, M., & Hoekstra, H. J. (2012). Breslow thickness in the Netherlands: a populationbased study of 40 880 patients comparing young and elderly patients. British Journal of Cancer, 107(3), 570–574. 12. Lasithiotakis, K. G., Petrakis, I. E., & Garbe, C. (2010). Cutaneous melanoma in the elderly: epidemiology, prognosis and treatment. Melanoma Research, 20(3), 163–170. 13. Tsai, S., Balch, C., & Lange, J. (2010). Epidemiology and treatment of melanoma in elderly patients. Nature Reviews. Clinical Oncology, 7(3), 148– 152. 14. Fleming, N. H., Tian, J., Vega-Saenz de Miera, E., Gold, H., Darvishian, F., Pavlick, A. C., et al. (2013). Impact of age on the management of primary melanoma patients. Oncology, 85(3), 173–181. 15. Swetter, S. M., Boldrick, J. C., Jung, S. Y., Egbert, B. M., & Harvell, J. D. (2005). Increasing incidence of lentigo maligna melanoma subtypes: northern California and national trends 1990-2000. The Journal of Investigative Dermatology, 125(4), 685–691. 16. Tschandl, P., Rosendahl, C., & Kittler, H. (2014). Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 17. Kossard, S. (2002). Atypical lentiginous junctional nevi of the elderly and melanoma. Australas J Dermatol, 43, 93-101. Sida 37
© Copyright 2024