תכשירים אנטי-צמדנים לסילוק H. Pylori
Anti-adhesion agents for eradication of H. pylori תכשירים מעכבי היצמדות לסילוק חיידקי H. pylori יצחק אופק המחלקה למיקרוביאולוגיה ואימונולוגיה קלינית פקולטה לרפואה ע"ש סאקלר אוניברסיטת תל-אביב Bacterial Adhesion ASM Publications 2003 הצמדות חידקים לתאי ריקמה מאז שנות השבעים המוקדמות החל חיפוש אחר תכשירים מעכבי-הצמדות במטרה לטפל או למנוע מחלות זיהומיות בניגוד לאנתיביותיקות שהורגות את החיידקים ומשאירות את היציבים לשגשג ,ולהדביק . מטרת השימוש בתכשירים אנתי-צמדניים היא לא להרוג החיידק אלא לסלק חיידקים צמודים לתאים מחוץ לגוף כך שמוטנטים יציבים לתכשיר ימהלו באוכלסיה הרגישה .להדביק הלאה עם אוכלוסיות חיידקים שברובן רגישות לתכשיר האנתי-צמדני הצפי למתן באופן ניכר התפשטות של זנים יציבים Proceedings of the Bat Sheva seminar held Feberuary 25March 1, 1996, in Zichron Yaakov Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases Toward Anti-Adhesion Therapy for Microbial Diseases עמידות כרומוזומלית 1- 107-8 עמידות פלסמידלית 1- 105 איטית מהירה התפשטות של זנים יציבים מאחר ומופרשים רק זנים יציבים עמידות כרומוזומלית 1- 107-8 עמידות פלסמידלית 1- 105 התפשטות מאוד איטית של זנים יציבים מאחר והללו נמהלים באוכלוסיית הזנים הרגישים המופרשים יחד איתם ההיצמדות היא תהליך ייחודי ,ספציפי המתרחש עקב הכרה והתקשרות בין צמדן חיידקי לקולטן תואם על התא האנימלי חיידק Bacteria צמדן קולטן Adhesin Receptor תא אנימלי Animal cell בדרך כלל לכל פתוגן או קבוצה של פתוגנים יש צמדן ייחודי לקולטן תואם במהלך השנים התברר כי המנגנונים השונים של היצמדות חיידקים מבוססים על התקשרות לקטין ,צמדן ,על שטח החיידק לסוכר מסוים,קולטן ,על שטח פני התאים האנימליים הלקטין במקרים רבים בעיקר בחיידקים גרם-שליליים נמצא כאחד המרכיבים בקצה של שנקשרים לסוכר fimbria or Piliמבנה היוצא משטח החיידק ונקרא פילי או פימבריה .שמוצג כגליקופרותאין או גליקוליפיד בממברנה של תאי המאכסן חיכוי צמדנים Glycolipid Glycoprotein קרום תאי הגוף Inhibitors of carbohydrate-specific adhesion prevent bacterial infection in vivo Pathogen Animal and site Inhibitor E. coli type 1 Mouse UT Mouse GIT Mouse UT Mouse UT Monkey UT Calf GIT MeMan* Mannose Anti-Man antibody Globotetraose Gal(1-4)GalOMe Glycopeptides Mouse GIT Piglet GIT Monkey GIT Fuc-oligos Sia3’LacNAc Sia3’Lac E. coli P E.coli K99 C. jejuni H. pylori K. pneumoniae type 1 Rat UT Shigella flexneri type 1 Guinea pig eye S. pneumoniae Mouse lungs Rabbit lungs MeMan Mannose GlcNAc Lacto-N-neotetraose (Sia3’Lac) UT, Urinary tract; GIT, gastrointestinal tract. * h i l d li d f k 1979 HELICOBACTER Volume 8 •Number 4 •2003 Treatment of Helicobacter Pylori Infection Using a Novel Antiadhesion Compound (sialyllactose sodium salt).A Double blind,Placebo-Controlled Clinical Study F.Parente,C.Cucino,A.Anderloni,G.Grandinetti and G.Bianchi Porro Department of Gastroenterology,L.Sacco University Hospital,Milan,Italy 17 received SL 10 g/day,22 were treated with 3 ′SL 20 g/day and 21 were given placebo. No serious adverse events No patients became UBT negative (<4) during or after treatment Peptic ulcer Conclusions.Antiadhesive therapy was safe and well tolerated but did not suppress or cure H.pylori colonization in humans. The eficacy of oligosaccharide Sia3’Lac which inhibit sialic acid specific adhesin of H. pylori in protecting monkeys against infections by the bacteria Myrose et al, Gastroenterology, 1999 Six monkeys Sia3’Lac only 3xdailyx2months Two monkeys cured (+suppression of gastritis) One transiently cured (symptoms reappeared) Three remained persistently colonized ריבוי צמדנים שפתוגן מסוים מייצר יש צורך להשתמש במספר מעכבי היצמדות או שימוש במעכב לצמדן אחד יותיר חיידקים צמודים בתיווך צמדן שני מעכב אחד עם טווח פעולה רחב B A הצמדות מתווכת ע”י שני צמדנים ייחודיים לשני קולטנים תואמים שני הצמדנים צריכים להיות מעוכבים להשיג הצלחה בסילוק החיידקים הצורה הספירלית של חיידקי פילורי מסוגלת להציג לפחות שישה צמדנים שונים תואמים לשישה קולטנים. Major? Sialic acid (silayllactose) specific adhesin Sulfatide specific adhesin Sulfated glycosaminoglycan specific adhesin Lewis b antigen specific adhesin Lactosylceramide phosphatidylethanolamine.specific adhesin specific adhesin מעכבי הצמדות מיקרואורגניזמים המצויים במזון או משקה שנצרכים באופן שוטף עם טווח פעולה רחב כנגד מספר צמדנים Best anti adhesion agent is the one found in normal diets e.g.food and drinks and exhibit broad spectrum activity against multiple adhesins משקה חמוציות שמופק מאוכמניות Moen, 1962;Sternlies, 1963;Papas et al, 1966 Boddel & Kass et al, 1959 Sobota, 1984; Scmidth etal 1988 Zafriri et al 1989; Ofek et al, 1991 לשתיה Cranberry juice cocktail Mashing סחיטה 1:27 water +Fructose 20% Concetrated juice מרוכז 50% מוצקים Dialysis extract 1%-2% מכלל המוצקים יש פעילות )אנתי צמדנית )אבקה מוצקים לא פעילים 99%-98% (Non Dialyzable Material הפרקציה כפי הנראה מכילה תערובת של לפחות שני מרכיבים כאשר אחד מהם הוא קרבוהידרת .והשני שייך למשפחת פנולים מורכבים שני המרכיבים או אחד מהם מכילים שיירים שנקשרים לאתר מטרה מוליקולרי הקיים בעיקר )או אך ורק ( בחלבונים מיקרוביאלים וע"י כך מעכב)ים( פעילות ביאולוגית של החלבון Polyphenols Gln Gln n Complex carbohydrates הפעילות האנתי צמדנית של נבדקה על מספר פתוגנים Escherichia coli כל אחד מהפתוגנים שנבדקו מייצר מספר .צמדנים שכל אחד מהם ייחודי לקולטן תואם NDM מעכב מספר לא מבוטל שלהם אבל לא את כולם Oral bacteria Helicobacter pylori Streptococcus pyogenes פעילות האנטי צמדנית של מרכיבי מיץ האוכמניות היא בעלת טווח פעולה רחב אבל לא אוניברסאלית Streptococcus pneumonia Heamophylus influenza Influenza virus מבחן היצמדות חידקי הליקובקטר לתאי ריקמה או ריר קיבתי בארות96 אנושי בפלטות של Burger et al, FEMS, 2000 Shmuely et al, DMID, 50:231,2004 Peptic ulcer +Cranberry NDM Adhesion is estimated By the urea/urease assay O ‼ H2N – C –OH + 2H2O NH3 + H2CO3 Confidential 29.05.08 Inhibition of H. pylori #17874 binding to HT-29 human gastric cell line by NDM % adhesion 120 100 80 60 40 20 0 1 10 NDM (g/ml) 100 1000 עיכוב ההצמדות של חיידקי H. Pyloriעפ"י צורתם המורפולוגית ע"י . NDM )Inhibition of adherence by NDM(0.135mg/ml 0.18 0.16 0.14 0.12 co co+ndm sp sp+ndm 0.1 O.D 0.08 0.06 0.04 0.02 0 105 90 75 60 45 30 15 0 -0.02 )time (min תרשים מס' :3עיכוב ההצמדות של חיידקי -H. pylori (spספירל-co ,קוקואידי(, ע"י NDMבריכוז )סופי( mg/ml0.135 עפ"יH. Pylori עיכוב ההצמדות של חיידקי . NDM ע"י HT-25 ומעכבים סוכרים לתאי קיבה בתרבית * P<0.01 Adhesion, % of control 120 control 100 80 * 60 40 * * 20 0 * Control NDM * Heparin Fetuin Sialyl 0.2mg/ml 0.5mg/ml 0.5mg/ml lactose 4mM Burger et al, FEMS 29,295, 2000 Lewisb Human 3mM mucin Porcine mucin 66 H.pylori strains were isolated from gastric biopsies of patients. 100 90 Metronidazole Percent inhbition of adhesion by 0.2mg/ml Cranberry 0.2mg/ml NDM 80 Sensitive 70 Resistant 60 50 Significant inhibition 40 30 20 NDMr 22/66(33%) 10 Samra et al, JAC, 49:1023, 2002 24/66(36%) 0 Shmuely et al, DMID, 50:231,2004 n=66 NDMr&MEZr 13/83(16%) Erdication of Helicobater pylori infection by triple therapy and cranberry consumption Age range 18-75, Eradicatio: <3.5 2nd UBT Percent eradication P=0.016 Mean age +14-16 Drop outs 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 P=0.16 P=0.13 n=712 n=88 n=87 51 49 47 6 9 n=287 n=35 n=45 50 49 48 3 3 95.5 n=425 n=53 n=42 52 49 45 3 6 General Triple therapy (Omperazol+Amoxicillin+Chlarithromycin) Triple therapy + Cranberry or placebo beverage consumption: 333mlx2, dailyX1Wk Shmuely,Yahav,Samra,Chodic,Koren, Niv and Ofek, Mol.Nut.Food Res, 2007 Average UBT values of patients showing high (>1.5) UBT UBT values after treatment (failure & almost failure of treatment) 30 25 n=6 n=9 ∆UBT=12.0 P=0.02 ∆UBT=-7.00 P=0.16 20 TripleTher 15 P=0.03 10 failure 5 0 TripleTher +Cranberry P=0.001 Zone of almost Zone of Pre-treatment n=9 TripleTher n=12 TripleTher +Cranberry P>0.5 P=0.02 failure eradication (1.6-3.5) eradicationt Post-treatment Pre-treatment Post-treatment Full compliance Full compliance Shmuely,Yahav,Samra,Chodic,Koren, Niv and Ofek, Mol.Nut.Food Res, 2007 Sackler Medical School, TelAviv University Rabin Medical Center, Campus Belinson Jacob Yahav Campus Ramat Aviv Itzhak Ofek Erwin Weiss Ariella Mattetiahu Haim Shmueli Zmira Samra Yaron Niv Graduate Students Burger Ora Yardena mazoz Michal Hamburgar Technion Dep food engl late. Itzhak Neeman
© Copyright 2024