Historia Natural y clasificación de la infección por el VIH Epidemiología del VIH/SIDA Total39.4 millones (35.9-45.3) ONUSIDA/OMS, Diciembre del 2004 Historia del VIH-SIDA • 1981 UCLA reporta 5 casos de PCP • Pacientes homosexuales, sanos con células T-CD4+ bajos • Hasta 1983 se descubrió el virus causal • En 1985 se introdujo la prueba de ELISA • Los antiretrovirales se introdujeron en 1987 • HAART se introdujo en 1996 Estudios retrospectivos 1. Gottlieb, Michael. AIDS past and future. N Engl J Med, 2001 2. Madhok R, Melbye M, Lowe GDO, et al. HTLV-III antibody in sequential plasma samples: from haemophiliacs 1974-84. Lancet 1985 3. Nahmias AJ, Weiss J, Yao X, et al. Evidence for human infection with an HTLV III/LAV-like virus in Central Africa, 1959. Lancet 1986 4. Korber B, Muldoon M, Theiler J, et al. Timing the ancestor of the HIV-1 pandemic strains. Science 2000 Clasificación de la infección-enfermedad por VIH Primo infección Seropositivos • Asintomáticos • Sintomáticos SIDA SIDA avanzado Clasificación de la infección-enfermedad por VIH Indicador de SIDA Asintomático >500 células T CD4+ A1 B1 C1 200-499 células T CD4+ A2 B2 C2 <200 células T CD4+ A3 B3 C3 CDC, MMWR 1992; 41:1. Que es la primoinfección • Se describe como primoinfección o síndrome de retroviral agudo al conjunto de manifestaciones clínicas que se presenta entre la segunda y cuarta semana posterior a la infección por el VIH Como se manifiesta la infección primaria por el VIH? Existe alguna diferencia en la expresión clínica de los pacientes con ELISA positivo y ELISA negativo? Pacientes reportando signos o síntomas,% Fiebre Fatiga Faringitis Mialgias Nauseas Diaforesis Perdida de peso Cefalea Adenomegalias cervicales Vértigo Diarrea Rash Signos o síntomas de la infección primaria por VIH Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264 Número de pacientes Duración de la sintomatología inicial en la infección por VIH Duración de los síntomas, en semanas Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264 Pacientes, n Distribución en tiempo e inicio de sintomatología en la primoinfección (12/45) Días transcurridos después de la exposición Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264 Relación de los pacientes con ELISA positivo y negativo (17 y 29) Pacientes RTP-PCR positiva y ELISA negativo Variables SARVA n (%) Búsqueda de atención medica n (%) Hospitalizados n (%) Prueba de VIH durante los sintom. n (%) Duración en días 16 (94) 25 (86) 16 (94) 19 (66) 5 (29) 2 (7) 12 (71) 14 Media de células T CD4+ Pacientes con seroconversión durante el estudio 669 (325-1256) 9 (31) 14 561 (210-1215 SARVA = Síndrome antirretroviral agudo Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264 Concluyendo, las manifestaciones clínicas de la primo infección son: • Fiebre 96% • Adenopatía 74% • Faringitis 70% • Rash 70% • Mialgias y/o artralgias 54% • Diarrea y cefalea 32% • Nausea y vomito 27% • Hepatoesplenomegalia 14% • Manifestaciones neurológicas 8% J Infect Dis 1993 Dec; 168(6):1940-501 Diagnóstico de primoinfección • Antecedente epidemiológico • Linfopenia con linfocitos atípicos • Relación CD8/CD4 invertida • ELISA / WB? • Antígeno P24 positivo • ARN de VIH cuantitativo • ARN de VIH cualitativo o detección de DNA viral Henrard, Transfusion 1994, 34:376 Células CD4/mm3 Carga Viral en copias/1000 Depleción de células CD4: • Normalmente 800 a 1000/mL • Disminución entre 400 y 600/mL los primeros 4 a 6 meses • Recuperación parcial sin llegar a la normalidad • Caída paulatina (50 por año) X = Carga viral, 0 = Células CD4 Células CD4/mm3 Carga Viral en copias/1000 Evolución de Carga Viral: • Elevación de 1 a 1.5 millones de copias/mL • Disminución paulatina después de 30 días hasta los 120 días • Estabilización de carga viral para posteriormente elevación constante y moderada Meses desde la infección Periodo de latencia! Primoinfección CD4 < 200 Asintomáticos Linfadenopatía generalizada Clasificación de la infección-enfermedad por VIH Indicador de SIDA Asintomático >500 células T CD4+ A1 B1 C1 200-499 células T CD4+ A2 B2 C2 <200 células T CD4+ A3 B3 C3 CDC, MMWR 1992; 41:1. Sintomatología temprana (B) • Cándida oral • Cándida vaginal persistente o recurrente • Herpes zoster con afección de dos dermatomas en dos ó más ocasiones • Neuropatía periférica • Angiomatosis bacilar • Displasia cervical • Síntomas constitucionales • Listeriosis • Púrpura trombocitopénica idiopática CDC, MMWR 1992; 41:1. SIDA (clase C) • CMA • Neumonía por Pneumocystis • Neumonía bacteriana recurrente • Toxoplasmosis • Bacteremia por salmonella recurrente • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Cándida invasiva • CaCu • Coccidiodomicosis o histoplasmosis extrapulmonar • Criptosporidium, Isospora y microspora • Criptococosis • Enf por CMV • Sarcoma de Kaposi • Linfoma primario SNC Enfermedad que definió SIDA previo a TARAA 60 50 40 30 20 10 0 Enfermedad TB CMV SK Desg Criptos PCP NBR B Salmonella C esofágica Histop Toxoplas Otras INCMNSZ, 2002 Enfermedades definitorias de SIDA antes y después del TARAA Otros N. recurrente CaCu Toxoplasmosis Cándida esofágica PCP Desgaste Sarcoma Kaposi Tuberculosis 0 5 Antes 10 Despues 15 20 Evolución de la infección por VIH • Estudio longitudinal de 341 pacientes de San Francisco, después de 11 años de seguimiento 54% tenían SIDA y 19% persistían asintomático Ruthenford, BMJ 1990 Nov, 24;301(6762):1183-8 1 año 0% 3 años 3% 5 años 12% 8 años 36% 10 años 53% 14 años 68% Porcentaje de progresión a SIDA después de sero conversión de una cohorte del CDC MMR Morb Mortal Wkly Rep 1987;36:35 Progresión lenta del VIH • Cohorte delEdad bancoa de la sangre que del Paciente Seguimiento hospital de Sydney. falleció Donador y 8 pacientes infectados: Motivo de defunción 1 77 años 12 No relacionada 2 83 años 12 No relacionada 3 22 años 5 Probable La carga viral promedio promedio fue de 14,000 copias/mL, • 5 pacientes asintomáticos después de 14-18 años de seguimiento • 3 de los mismos con carga viral indetectable • Los otros pacientes y el donador con carga viral entre 645 y 2,850 copias • Sólo en donador inició con tratamiento antiretroviral Learmont, NEJM 1999 3,340(22):1715-22 Evolución de la infección por VIH Carga viral SIDA Enfermedad avanzada Infección latente Linfocitos T-CD4+ Primo infección 1 5 8 10 Tiempo de evolución en años 12 Muertes Muertes Uso de inhibidores proteasa Uso de inhibidores de ladeproteasa Terapia con inhibidores de la proteasa (% de pacientes-días) Muertes por 100 personas-año Frecuencia de mortalidad en pacientes con VIH con menos de 100 células CD4+ y el impacto de los inhibidores de proteasa Palella. NEJM 26, 1998 (13) 338:853-860 Inmunológica de la infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida humana Interacción entre virus y humano • Virus. Material genético inerte. Parásito? Que requiere de una maquinaria bioquímica (célula) para realizar su ciclo infectivo • Humano Organismos complejo que posee un sistema de defensa especializado en particular contra infecciones virales Introducción • Todas las infecciones generan una respuesta inmune. – Respuesta humoral – Respuesta celular Respuesta celular a la infección Función linfocito especifica contra el VIH Factores que favorecen la infección crónica por el VIH: • Reacción débil y/o tórpida de los linfocitos contra las células infectadas por el VIH • Replicación especifica en células T-CD4 • Número extremadamente elevado de partículas virales circulantes • Mutaciones continuas del VIH que escapa al sistema de histocompatibiliad • Escape de las células infectadas a los linfocitos NK y linfocitos citotóxicos por una disregulación de los receptores de histocompatilidad Ciclo vicioso Mayor infección células T CD4 Activación células T CD4+ Mayor producción de viriones VIH Infección por el VIH Algunos no progresores tiene una respuesta celular intensa contra el VIH Muchos de los progresores rápidos tiene respuesta celular nula contra el VIH Células dendríticas • Presentadoras de antígenos a los linfocitos T-CD4+ • Estimulan la respuesta tanto de las células T-CD4+ y TCD8+ • Su acción puede ser limitada por el gen NEF del VIH Progresión a SIDA Aun aquellos pacientes con una respuesta celular adecuada tendrán progresión a SIDA Linfocito citotóxico • Respuesta potente contra el VIH • Algunos de los no progresores muestran una respuesta de linfocitos citotóxicos enérgica Respuesta humoral • La respuesta humoral contra el VIH • In vitro los anticuerpos neutralizan al VIH • In vivo esto no ocurre – Relación entre CV VIH y niveles de anticuerpos – Al parecer los anticuerpos maternos protegen contra la transmisión vertical Que es el virus de inmunodeficiencia adquirida? • Virus RNA de cadena simple • Lentivirus, subfamilia de retrovirus • Como todos los retrovirus sólo contiene tres genes: env, gap, pol • El VIH adicionalmente contiene 6 genes adicionales: vif, vpu, vpr, tat, rev, y nef Anatomía del virus de inmunodeficiencia humana gp120(env) Transcriptasa inversa gp41 (env) Vpr gp6 Integrasa Proteasa Bicapa lípidos Proteínas huésped Cadena simple de RNA gp7 gp17 gag NC gp24 gag CA Genes del VIH y su función Transcriptasa inversa, proteasa e integrasa VIH genotipo 1 • En base a las secuencias del gen de envoltura el VIH1 se pude categorizar en dos sub grupos • El sub grupo M tiene 10 subtipos (A a la J) • Subtipo B predomina en EU y Europa • No hay diferencia en la virulencia entre los sub grupos • El sub grupo O sólo se ha observado en el África y en africanos Volberding 1999 VIH genotipo-2 • Es el segundo retrovirus que contribuye al SIDA • Virus endémico en el oeste del África • Existen pocos casos reportados fuera del oeste de África • El espectro patogénico del VIH-2 es similar al VIH-1, sin embargo existen algunas diferencias biológicas: – Menor virulencia del VIH-2 – Menor capacidad para infectar (transmisión) por el VIH-2 Volberding 1999 Receptores del VIH y entrada del virus • Receptor CD4, descrito desde 1986 como el receptor para el VIH Importancia de los co-receptores o factores de fusión para la infección del CD4 La evolución y o progresión de la enfermedad en dos pacientes con el mismo virus al mismo tiempo tendrá la misma evolución? Transmisión sexual Fisiopatología de la infección por el VIH 1. Unión del VIH Virión de VIH Célula CD4 gp 160 Receptor CD4 Quimiorecptores Co-Receptores CCR5 o CXCR4 2. Introducción del VIH RNA viral con Integrasa y la Transcriptasa reversa Inyección del Core Virión de VIH 3. Transcriptasa reversa Transcriptasa reversa DNA viral recientemente creado ITRN e ITRNN disminuyen o evitan la TR de “leer” el código de RNA RNA viral Integrasa TR activa TR inhibida 4. Integración DNA viral Núcleo Integrasa DNA celular 5. Fase de transcripción proviral RNAm Ribosomas RNA viral 6. Translación Ribosomas RNAm Cadena de poliproteínas 7. Clivaje Inhibidor de proteasa Proteasa Integrasa Transcriptasa reversa 8. Ensamblado, maduración y liberación Core interno Liberación de virus infecciosos Célula CD4 Célula CD4 Evolución de la infección • Infección de las mucosa • Dos a tres días después el virus se puede aislar de los ganglios linfáticos regionales • En tres días más el virus invade el torrente sanguíneo • Diseminación sistémica incluyendo el resto de ganglios linfáticos, cerebro y bazo NEJM 1998;339,33 • Menos del 1% de los CD4 infectados presentan replicación viral – Linfocitos con virus latentes – Linfocitos con replicación viral activa • La activación de linfocitos CD4 favorece la replicación viral • Linfocitos citotoxicos CD8 específicos • Permiten una disminución de la producción viral inicial • Sin embargo esta supresión virológica es parcial • Factores virales para evadir la respuesta inmune Células dendríticas y el su rol en la infección por el VIH • Figura 116-2 pagina 1529 Respuesta humoral contra el VIH Semanas después de la infección se detectan anticuerpos Infección Sindrome agudo por VIH Asintomático primaria anticuerpo viremia --------------------------------------------PCR P24 ELISA a 0 2 Semanas b entre a y b es el periodo de ventana 3 4 de la infección S Conway and J.G Bartlett, 2003 años Evasión viral del sistema inmune • Mediación viral – Diversidad genética (cuaciespecies) – Desregulación del sistema de histocompatibilidad mayor • Defectos cuantitativos de CD8+ – Numero insuficiente de CD8+ específicos – Perdida de CD4+ (helper) • Defectos cualititativos de CD8+ – – – Perdida de CD4+ lo que se expresa en CD8+ disfuncionales Células T especificas para el VIH inmaduras Defecto de perforina Transcriptasa inversa, proteasa e integrasa Virus de inmunodeficiencia humana VIH en semen Células CD4/mm3 Carga Viral en copias/1000 Depleción de células CD4: • Normalmente 800 a 1000/mL • Disminución entre 400 y 600/mL los primeros 4 a 6 meses • Recuperación parcial sin llegar a la normalidad • Caída paulatina (50 por año) X = Carga viral, 0 = Células CD4 Células CD4/mm3 Carga Viral en copias/1000 Evolución de Carga Viral: • Elevación de 1 a 1.5 millones de copias/mL • Disminución paulatina después de 30 días hasta los 120 días • Estabilización de carga viral para posteriormente elevación constante y moderada Meses desde la infección • Vida media viral de 6 horas en plasma • Vida media intracelular (CD4) 2 días • La producción diaria de viriones es de 10 billones • La replicación viral requiere de células linfocitos CD4 activos • Linfocitos T CD4 son activados por mitógenos, citoquinas, etcétera. Evolución de la infección por VIH Carga viral SIDA Enfermedad avanzada Infección latente Linfocitos T-CD4+ Primo infección 1 5 8 10 Tiempo de evolución en años 12