Línea Gastrointestinal Garmisch Pharmaceutical FASCÍCULO NÚMERO DOS La Enfermedad Ácido Péptica y su Tratamiento. Introducción: Dentro de la línea gastroenterológica de Garmisch Pharmaceutical el grupo de los Anti Ulcerosos ocupa un sitial privilegiado: ESOMAX®, LANPRAZ® y OMEX®. La razón es muy simple: La enfermedad ácido péptica es una de las patología con mayor incidencia que alteran la función del tubo digestivo alto. Es uno de los principales motivos de consulta tanto a nivel del gastroenterólogo como del médico general. Son muchas las manifestaciones clínicas, lesiones tisulares y trastornos funcionales que produce, pero tiene un denominador común: Obedece a trastornos de la secreción del ácido clorhídrico a nivel gástrico. Desde el punto de vista epidemiológico la Enfermedad Ácido Péptica tiene una prevalencia muy alta lo cual hace interesante el mercado: - - - Se ha demostrado que su prevalecía se estima entre 26 y 41% de la población; sin embargo, sólo 20 a 25% de estos pacientes consultan al médico. Esta enfermedad constituye de 2 a 5% de la consulta general en países como los Estados Unidos. Se estima que una de cada diez personas, generalmente hombres, ha sufrido en algún momento de su vida esta patología. Dada su incidencia, el desmejoramiento de calidad de vida y la capacidad invalidante, Implica un alto costo tanto en el tratamiento como en el rendimiento laboral. Aún cuando en la mayoría de los casos es benigna, produce lesiones profundas altamente complicadas como perforación de la pared del estómago o del duodeno, atrofia de la mucosa o lo peor, cáncer. Según el informe del National Institute of Health (NIH) de los Estados Unidos, más de 60 millones de norteamericanos adultos presentan pirosis (dolor tipo quemadura en el estómago) al menos una vez al mes y unos 25 millones dos o más días a la semana. El empeoramiento de la calidad de vida es proporcional a la frecuencia e intensidad de la pirosis, independientemente de la presencia o no de esofagitis. - - Por otro lado, entre un 30 y un 65% de los pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) desarrollan una esofagitis erosiva (EE) en los 10 años que siguen al diagnóstico inicial. Sin tratamiento, las recidivas de la esofagitis erosiva cicatrizada se producen con rapidez; de hecho, hasta un 80% de los pacientes desarrollan erosiones esofágicas en los 6-12 meses que siguen a la interrupción de la medicación. Lo anterior demuestra que es una enfermedad con gran prevalencia, recurrente y poder invalidante, que requiere de un rápido control y tratamientos a largo plazo. Esto obliga a disponer de medicamentos que no solo ataquen los síntomas y curen la enfermedad de forma rápida, sino que además ofrezcan escasa toxicidad y carencia de efectos colaterales indeseables; de esta manera se pueden utilizar por tiempo prolongado para evitar las recidivas. Nuestra empresa cubre esta enfermedad con base a un grupo farmacológico que controlan la secreción de ácido clorhídrico: Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), OMEX®, LANPRAZ® y ESOMAX®. Par a iniciar la revisión de estos productos, es necesario adentrarnos en la fisiología de la secreción gástricas, las patologías que produce y como la controlan los inhibidores de la bomba de protones. ENFERMEDAD ÁCIDO PÉPTICA En el fascículo anterior estudiamos las características generales del aparato digestivo. A continuación recordemos algunos detalles que se requieren para comprender la fisiología, patología y tratamiento inherente a la secreción del ácido clorhídrico: MUCOSA GÁSTRICA Y LA SECRECIÓN ÁCIDA. Los principales componentes de la mucosa gástrica comprometidos con la secreción ácida son: - - Epitelio superficial o revestimiento gástrico el cual se caracteriza por células cilíndricas ubicadas en una sola hilera (epitelio cilíndrico simple) que aparece bruscamente a nivel del cardias, a continuación del epitelio plano estratificado que recubre el esófago. En el polo apical de estas células (punta que mira a la luz del estómago) aparece una gruesa capa de moco gástrico que sirve de protección contra las sustancias ingeridas, el ácido clorhídrico y las enzimas gástricas. Glándulas del cardias o cardiales: Se forman por la misma mucosa gástrica y se sitúan alrededor de la unión del esófago con el estómago. Hacia el fondo de las glándulas se ubican las células encargadas de producir la gastrina. - Glándulas oxínticas, gástricas o fúndicas, se describen a continuación. Glándulas Oxínticas. - Son estructuras tubulares que se invagina profundamente hacia la submucosa. Se distingue en ella 4 regiones constituidas por células especializadas (ver figura). Las glándulas se juntan unas con otras, tienen una luz muy estrecha y son muy profundas. Se estima que el estómago posee 15 millones de glándulas oxíntica compuestas por cuatro tipos de células: principales o zimógenas, parietales, mucosas del cuello y endocrinas. Regiones de la glándula oxíntica: - - - Fovela o antro. Es la región formada por las células epiteliales de la mucosa gástrica. Es el orificio de salida de la glándula oxíntica hacia la luz del estómago. Istmo. Comunica el antro con el cuello. Predominan las células mucosas, su secreción de moco y bicarbonato protege a la glándula del efecto corrosivo del ácido clorhídrico (HCl). Cuello. Es el sitio clave para la producción de HCl. La forman en mayor proporción las células parietales donde se fábrica este ácido. Igualmente se ubican, más hacia el fondo, las células principales (secretoras de pepsinógeno del cual en presencia de HCl se forma la pepsina). Fondo. Las células principales y endocrinas. En la siguiente figura se detalla la glándula Oxíntica. Igualmente se amplifica una célula parietal y se esquematiza la Bomba de Protones. LA CÉLULA PARIETAL, LA UNIDAD FUNCIONAL DONDE SE ELABORA EL HCl. Se estima que en un estómago normal pueden haber 3.3 billones de células parietales que producen la increíble cantidad de 2.7 billones de iones de hidrógeno cada segundo. Son células con forma piramidal. La base se fija en la submucosa y en el ápex se encuentra el orificio por donde se excreta el HCl. Este sale directamente a la luz del túbulo colector de la glándula oxíntica. Es el túbulo colector de la glándula oxíntica es quien se encarga de reunir la secreción de las células parietales y llevar el ácido clorhídrico hacia la cavidad gástrica. La célula parietal está sometida a un gran esfuerzo metabólico, por lo cual requiere de mucha energía y por ende en su citoplasma abundan las mitocondrias. Dispone de los canalículos secretores los cuales, cuando la glándula está en reposo, permanecen contraídos; pero cuando se estimula e inicia la producción del ácido se expanden aumentando varias veces su superficie y poniendo de manifiesto las bombas de protones. En la superficie de la membrana celular de los canalículos se ubican las bombas de protones. Esto tiene como fin quedar expuesto, con su orificio hacia el canalículo y así obligar que el ácido clorhídrico se forme por fuera del citoplasma celular. MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE ÁCIDO CLORHÍDRICO (HCl) Como hemos manifestado la fábrica donde se produce el HCl son las células parietales. De forma muy sencilla y con base a la figura adjunta se puede resumir la acción de estas células: - Dentro del citoplasma de la célula parietal, se encuentra la materia prima para la elaboración del ácido. Quien da la largada a la reacción es la anhidrasa carbónica lquien actúa sobre dos moléculas muy conocidas y abundantes, el dióxido de carbono (CO2) y el agua H2O, formando el ácido carbónico (H2CO3). Es decir CO2 + H2O=H2CO3. - El H2CO3 es una ácido débil el cual fácilmente se disocia; al hacerlo por un lado produce el ion carbonato (HCO3) y por el otro un protón de hidrógeno o hidrogenión (H+). - El ion HCO3 sale de la célula por un intercambio con cloro (Cl-) y se involucra en el torrente sanguíneo (es un factor alcalinizaste). El ion de cloro sale una vez más. De forma pasiva al exterior celular. - El hidrogenión (H+) no puede salir fácilmente de la célula, tiene que hacerlo de forma activa mediante un sistema molecular ubicado en la membrana celular, la llamada bomba de protones que saca al espacio extracelular los protones y toma potasio extracelular para involucrarlo a la célula (estos conceptos se amplían más adelante). - - Ya en el exterior celular se encuentran el protón o ion de hidrógeno cargado eléctricamente positivo (H+). Igualmente está presente el ión cloro cargado negativamente (Cl-). Como son cargas opuestas, se unen compartiendo el electrón del cloro con el protón del hidrógeno; así se forma el ácido clorhídrico: H+ + Cl-= HCl o ácido clorhídrico. Es interesante conocer que estos protones no pueden reingresar a la célula; si lo hicieran se produciría HCl intracelular lo cual la llevaría a la muerte. Referente a la bomba de protones es importante tener presente que solo se encuentra en el estómago más precisamente en las células parietales, no se encuentran en ninguna otra región del organismo. BOMBA DE PROTONES O BOMBA H+ / K+ ATPASA: En la célula parietal, más precisamente sobre la parte de la membrana celular que va hacia la luz del canalículo, se ubican las bombas de protones. Es una estructura molecular muy especializada que con base a consumo de energía proveniente del la Acido Adenosin Trifosfato (ATP), desencadena la reacción consistente en capturar en el interior de la célula los protones de hidrógeno (H+) y llevarlos al exterior o espacio extracelular; a la vez atrapan e introducen los iones de potasio (K+). Esta reacción la desencadena una enzima, la ATPasa. Ya vimos que este asentamiento tiene como fin depositar los protones lejos del interior de la célula. Su labor es simple, intercambiar potasio extracelular por los hidrogeniones. De esta manera saca los H+ en la medida que se producen y obligar que se queden en el exterior celular. Se reafirma lo anterior explicando la figura adjunta: Como veremos más adelante, para que la célula produzca el HCl requiere de estímulos; estos estímulos le llegan a los receptores que la célula tiene para cada uno de ellos es decir tienen receptores para la acetilcolina, la histamina, la prostaglandina y la gastrina. Cuando se acoplan estimulan la reacción química de la bomba de protones. De esta manera se activa la enzima que hidroliza al adenosin trifosfato o ATPasa, liberando la energía que requiere la bomba para funcionar. Solo una inquietud. ¿Qué pasa si se interfiere con la enzima ATPasa? ESTÍMULOS DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA DE HCl. La secreción de ácido clorhídrico está regulada por estímulos neuronales y humorales en que, como ya vimos, se involucran mediadores, receptores y conductores intracelulares. Sobre la célula parietal intervienen: - - Impulsos nerviosos intrínsicos (provenientes del plexos nervioso enterográstricos) o centrales provenientes del nervio Vago; en este caso actúa como neurotransmisor la acetilcolina. O a impulsos humorales como los provenientes de la histamina y la gastrina. Como igualmente lo mencionamos, a estos estímulos las células parietales disponen de receptores específicos para cada uno de ellos: - Para la acetilcolina dispone de receptores colinérgicos y muscarínicos M3. Para la histamina los receptores H2. Para la gastrina, receptores de gastrina. Igualmente dispone de receptores para las prostaglandinas protectoras, receptores PGE2. El estímulo proveniente del acople del transmisor con su receptor, desencadena la liberación de mensajeros internos con lo cual se regula la producción de HCl, veamos: - Cuando la acetilcolina actúa sobre los receptores muscarínicos (M3) ocasiona que se aumente el calcio intracelular (Ca2+). La gastrina al actuar sobre los receptores de gastrina igualmente incrementan el calcio intracelular. La histamina al enlazarse con los receptores H 2 incrementa la actividad de la adenilciclasa (AC) y el AMP cíclico intracelular. Todos los mediadores o mensajeros intracelulares como el calcio intracelular y el AMP cíclico resultante de los estímulos externos, tienen un solo fin: Activar a la enzima ATPasa de H+ / K (bomba de protones). La prostaglandina G2 (PG2) al acoplarse con su receptor produce una inhibición de la adenilciclasa y el AMP cíclico intracelular. De esta manera controla la secreción de HCl. Es decir actúan como reguladores de la acidez. Es importante tener en cuenta que la gastrina de forma directa es muy poco lo que incrementa el HCl; para hacerlo se vale mejor de la histamina. La gastrina actúa principalmente sobre unas Células Similares a las Enterocromafines (SEC) abundantes en la mucosa gástrica. Cuando la gastrina las estimula producen la histamina. FASES DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA La secreción del ácido clorhídrico se regula a necesidad. En ello pueden intervenir varios sistemas como el nervioso y endocrino. Estas influencias se pueden agrupar en tres fases: FASE CEFÁLICA: Son impulsos mediados por el sistema nervioso central, los cuales pueden ser iniciados por oler, saborear, deglutir, oír, pensar, etc. Estos se coordinan por intermedio de centros nerviosos ubicados en el Sistema Nervioso Central. Una variedad de sustancias peptídicas neurales como el polipéptido pancreático, el neuropeptidoY, pueden mediar esta respuesta. Cuando estas áreas reciben información de otras partes del cerebro, o estímulos hormonales o metabólicos, activan la secreción gástrica a través del nervio vago. Las neuronas entéricas del vago contienen acetilcolina y péptido estimulante de la gastrina. La producción de HxCl por este estímulo no es muy alta (10% aproximadamente) FASE GÁSTRICA: Se presenta cuando el alimento llega al estomago. Esta fase aporta casi el 70% del total de la secreción ácida. El mayor componente de esta fase es la respuesta a la distensión del estómago producida por el contenido gástrico particularmente en el antro. Otro componente importante de esta fase es el aumento de la gastrina ocasionada por la presencia de péptidos y aminoácidos. Los carbohidratos y las grasas no son tan potentes estimuladores de la secreción ácida. FASE INTESTINAL: Se produce por el estimulo del quimo gástrico (alimentos procesados por el estómago) en la porción proximal del intestino delgado. Los iniciadores de esta fase son la distensión, aumento del diámetro, y la absorción de aminoácidos. Contribuye con un 10% de la secreción ácida. Existen otros desencadenantes de la secreción ácida como la hipoglicemia. MECANISMOS INHIBITORIOS DE LA SECRECIÓN ACIDA. Todo este proceso para la producción del HCl debe tener una retroalimentación y control. Por lo tanto cada una de las fases descritas posee mecanismos inhibitorios. - - En la fase cefálica se ha demostrado que la interleukina-1 (il-1), prostaglandinas y el factor estimulante de la corticotropia (CRF) producen inhibición de esta fase. Durante la fase gástrica, la acidificación de la mucosa antral es un factor inhibitorio de la secreción ácida. Al disminuir el pH se estimula la producción de la somatostatina por las Células D que inhiben la producción de Gastrina. En la fase intestinal los agentes que inhiben la secreción ácida por intermedio de hormonas denominadas "enterogastronas" son el pH bajo, las soluciones hiperosmolares y las grasas. MECANISMOS DE LA PROTECCIÓN INTRÍNSECA DE LA MUCOSA DIGESTIVA. El grado de acidez en la luz gástrica es tan alta (pH menor a uno) que si no se dispone de mecanismos de defensa se presentan daños irreparables de la mucosa. Estas defensas son: - - Células epiteliales productoras de moco. Son superficiales y tapizan la totalidad del estómago. Además del moco producen bicarbonato y forman un gel protector que separa la mucosa del contenido gástrico. - Los hidrogeniones producidos no pueden regresar a la célula. Si se presentara, la célula se destruiría. - El epitelio gástrico tienen gran poder de regeneración. Cualquier lesión se repara en pocas horas, a menos que la agresión sea continua. - Las prostaglandinas aumentan la secreción de moco y bicarbonato pancreático y mantienen el flujo sanguíneo adecuado a la pared gástrica, lo que permite depurar cualquier residuo ácido que pudiese haber difundido a la mucosa. Recordemos que las prostaglandina G2 (PG2) actúa disminuyendo la actividad de la adenilciclasa y el AMP cíclico intracelular, por lo tanto disminuyen la secreción de HCl. El duodeno se protege muy bien de la presencia de quimo ácido, este recibe abundante secreción de bicarbonato pancreático, la bilis que también es alcalina con lo cual se neutraliza el HCl proveniente del estómago. Importancia del ácido clorhídrico en la digestión: Hemos venido hablando del ácido clorhídrico (HCl) sin conocer cuál es su función en nuestro organismo. Veamos: La principal función del HCl en el tubo digestivo es favorecer la digestión de proteínas. Todos los procesos enzimáticos que las digieren, hasta convertirlas en aminoácidos (los ladrillos con los cuales el organismo fabrica sus propias proteínas), debe hacerse en un medio con un pH muy bajo (gran acidez). Es así como el mayor estímulo para producir el HCl es la presencia en el estómago de proteínas. Las proteínas en el estómago estimulan la secreción de gastrina, la cual a su vez estimula la formación de HCl. La alta hiperacidez que se logra con el HCl en el estómago cumple funciones importantes, como: - Actuar como antiséptico y matar a la mayoría de los entes patógenos que intentan ingresar al tracto intestinal. Activa al pepsinógeno para que se convierta en pepsina. Como ya se mencionó, desnaturalizar las proteínas globulares para favorecer su hidrólisis y hacerlas más accesible a la pepsina. Repasemos: El ácido clorhídrico como sustancia química es la unión de dos iones, Cl - más H+ (el hidrogenión H+ igualmente denominado protón). En la naturaleza se encuentra como una disolución acuosa del gas cloruro de hidrógeno (HCl). El HCl igualmente se denomina ácido muriático. Es muy corrosivo. Se emplea comúnmente como reactivo químico y es un ácido fuerte que se disocia completamente en disolución acuosa. Una disolución concentrada de ácido clorhídrico tiene un pH de menos de 1; una disolución de HCl 1molar da un pH de 0. Nota: Recuerden que el pH se define como el potencial de hidrogeniones (la capacidad que tiene una sustancia de liberara H+ o OH-). El pH se presenta en una escala que va de 0 a 14 siendo ácidas las disoluciones con pH menores a 7 y básicas las que tienen pH mayores a 7. El pH = 7 indica la neutralidad de la disolución. Recordemos que el pH gástrico es alrededor de 1 ENFERMEDAD ÁCIDO PÉPTICA: El ácido clorhídrico y la pepsina son sustancias ampliamente implicada en el desarrollo de lo que se conoce como enfermedad ácido péptica. Se define como enfermedad ácido péptica a varias patologías en las cuales el ácido clorhídrico está involucrado de manera directa como mecanismo patogénico: - - Enfermedad por reflujo Gastroesofágico (ERGE) Gastritis • Úlcera gástrica • Úlcera duodenal y Síndrome de Zollinger-Ellison Enfermedad por reflujo Gastroesofágico (ERGE) El reflujo Gastroesofágico es una enfermedad que repercute de forma amplia en otros órganos o sistemas (pulmón, bronquios, faringe, dientes) y además genera una sintomatología incapacitante que además atenta contra la nutrición. La causa fundamental es la incompetencia del esfínter esofágico inferior quien permiten el regreso anormal del contenido del estómago hacia el esófago, un órgano que no está en condiciones de resistir ni defenderse de la acides. El esfínter debe actuar como una compuerta de una sola vía, es decir que debe dejar pasar los alimentos o sustancias ingeridas hacia el estómago pero impedir su regreso. La incompetencia del esfínter esofágico inferior permite el reflujo anormal de ácido del estomago hacia el esófago provocando los síntomas Otras causas de reflujo son trastornos motores secundarios del esófago por enfermedades sistémicas y la obstrucción gástrica. Esta situación se presenta o se agrava por la denominada hernia hiatal. Tal como se aprecia en la figura adjunta, el músculo que divide el tórax del abdomen (diafragma) posee el orificio que permite el paso del esófago del tórax al abdomen el cual debe ser proporcional al diámetro del esófago. Pero por diferentes causas el orificio se dilata, aumentando el diámetro hasta el punto que permite el ingreso del estómago al tórax. La hernia hiatal es un hallazgo muy frecuente en los pacientes con reflujo, y cuando están asociados ocurren más complicaciones. Estudios recientes a nivel mundial demuestran que cerca del 10 al 20% la población padece de la enfermedad por reflujo Gastroesofágico (ERGE) severo. Los síntomas que lo caracteriza se pueden resumir en: - Agruras con regurgitación (regreso del contenido estomacal a la garganta). Dolor abdominal, distensión abdominal. Meteorismo y flatulencia. Náuseas y vómito. Sabor amargo. A nivel de vías respiratorias: - Faringitis crónica. Tos productiva (secreción abundante de moco). Bronquitis. Asma y neumonías recurrentes. Todo lo anterior disminuye la calidad de vida del paciente. Esta situación es semejante tanto en adultos como en niños. Con relación a su epidemiología, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) constituye un importante problema social y sanitario, no sólo por su alta incidencia (aparece en un 20-40% de la población adulta de los países occidentales), sino porque reduce la calidad de vida del paciente y repercute en el sistema de salud, directamente, a través de los gastos que su tratamiento implica, e indirectamente porque disminuye la productividad y aumenta el ausentismo laboral. Como lo mencionamos al inicio, Según el informe del National Institute of Health (NIH) de los Estados Unidos, más de 60 millones de norteamericanos adultos presentan pirosis al menos una vez al mes y unos 25 millones dos o más días a la semana. Dado que el empeoramiento de la calidad de vida es proporcional a la frecuencia e intensidad de la pirosis, independientemente de la presencia o no de esofagitis, el objetivo del tratamiento a largo plazo de la ERGE es mantener al paciente libre de síntomas y propender por la cicatrización de la lesión. Gastritis La inflamación de la superficie interna del estómago o mucosa gástrica, se denomina gastritis Esta se acompaña de síntomas como ardor, dolor y distensión. El diagnóstico de gastritis se hace a través de la visualización de la mucosa gástrica (endoscopia), o estudios radiográficos. Para confirmar el diagnóstico se estudia al microscopio una muestra de mucosa obtenida por endoscopia (biopsia). Ulcera gástrica. Se define como úlcera a una erosión de la mucosa cuya profundidad alcanza las capas intermedias de la pared del estómago y mide por lo menos 5 milímetros de diámetro. La úlcera gástrica es más común en pacientes entre la cuarta y sexta década de la vida, y en ocasiones el cáncer gástrico puede manifestarse como una úlcera, por lo que siempre debe realizarse endoscopia y tomar biopsias para descartar esta enfermedad. Recordemos que el estómago tiene múltiples mecanismos para protegerse del ácido que él mismo produce y entre ellos se destaca la producción de moco y gran cantidad de bicarbonato con lo cual neutraliza al ácido antes de llegar a hacer contacto con la mucosa estomacal. También el estómago mejora su circulación en los sitios donde hay daño para ayudar a la regeneración de la zona afectada. Cuando algunos de estos mecanismos disminuyen como en el caso de los pacientes que consumen medicamentos antiinflamatorios como los AINES no selectivos, u otras causas como la presencia del Helicobacter pylori y el estrés, aparecen lesiones superficiales que pueden convertirse en úlcera. Las principales complicaciones de las úlceras son sangrados, perforación del estómago o la comunicación (penetración) a otros órganos como el páncreas. Cualquiera de estas complicaciones pone en grave riesgo la vida del paciente. Ulcera duodenal La úlcera duodenal es más frecuente en personas menores de 40 años y el 95% de los casos se presentan por la infección por Helicobacter pylori. La primera porción del intestino delgado (duodeno) recibe el contenido gástrico rico en ácido y de inmediato activa los mecanismos de protección como es la producción y liberación de jugo pancreático rico en bicarbonato para neutralizar el ácido clorhídrico y estimula la liberación de bilis. Cuando estos mecanismos protectores fallan o la presencia de HCl y pepsina rebasa los límites, los mecanismos de defensa son vencidos, se presenta la úlcera. Se calcula que el 15% de la población desarrollará en alguna etapa de su vida una úlcera duodenal y se sabe que el 95% de éstas se relacionan con la presencia de Helicobacter pylori. Papel del Helicobacter pylori en la fisiopatogenia de la enfermedad ácido péptica. Desde 1983 se sabe que una bacteria llamada Helicobacter pylori está íntimamente involucrada como principal agente causal de la mayoría de los casos de gastritis, úlcera gástrica y duodenal. Se sabe que en el 90% de los casos de gastritis y úlcera gástrica está involucrado. La concepción antigua decía que era necesario que hubiese una mayor cantidad de factores agresores o bien, la disminución de los mecanismos protectores para que apareciera una úlcera o gastritis. Esto se mantuvo hasta el año de 1983 cuando dos gastroenterólogos, los doctores Marshall y Warren demostraron que la bacteria Helicobacter pylori tenía relación o era la causante de esas enfermedades. Microfotografía electrónica de H.Pylori Efecto del H.Pylori sobre el manto de la mucosa El Helicobacter pylori produce sustancias (enzimas) que dañan de manera directa la mucosa del estómago y duodeno. Destruyen las células superficiales, generan inflamación crónica, atraen glóbulos blancos y el resultado de estos fenómenos es el desarrollo de inflamación: gastritis y úlceras. El Helicobacter pylori puede mantenerse durante largos periodos en un medio hostil protegiéndose, es decir “enquistadose como una esfera” lo que facilita su transmisión a través de las formas “enquistadas” ubicadas en la tierra o en el agua. Esta bacteria se transmite de manera exclusiva entre seres humanos a través de la vía fecal-oral, es decir, que las bacterias que fueron eliminadas por la vía fecal de un paciente portador de la infección pueden contaminar el agua, los alimentos o ambos, y al ser ingeridas por otros humanos los contaminan alojándose en el estómago. El método mejor para diagnosticar su presencia es la biopsia por endoscopia la cual al ser estudiadas al microscopio permite identificar a la bacteria o bien los cambios en la mucosa provocados por la infección crónica. Con la biopsia es posible llevar a cabo una prueba rápida llamada “Clotest” en la cual la biopsia se introduce en un pequeño tubito que contiene un reactivo líquido que cuando hay Helicobacter pylori se tiñe de color morado. Otro método es la denominada “prueba de aliento” en la cual se toman muestras del aliento del paciente antes y después de beber una solución especial que contiene carbono marcado (13C o 14C). Esta sustancia marcada es transformada por la bacteria en 13/14CO2, el cual puede cuantificarse en la segunda muestra y por tanto arrojar un resultado “positivo” que indica la existencia de la infección. Síndrome de Zollinger-Ellison Es una enfermedad rara en la que un tumor benigno produce grandes cantidades de la hormona gastrina que como sabemos estimular la producción de ácido clorhídrico. Esto lleva a que el exceso de producción de gastrina lleva a producir altas concentraciones de ácido clorhídrico. La hiperacidez resultante sobrepasa los mecanismos de defensa del estómago o del duodeno. Por lo tanto se desarrollan úlceras de muy difícil control. El tratamiento de esta enfermedad es la extirpación del tumor y la resección de una porción del estómago o ambas. La medicación colabora con el tratamiento. ABORDAJE TERAPÉUTICO DE LA ENFERMEDAD ÁCIDO PÉPTICA: El abordaje terapéutico de la enfermedad ácido péptica necesariamente debe buscar el control del grado de acidez en el esófago, estómago y duodeno. Esto se logra por varios métodos encaminados a disminuir el grado de acidez, proteger la mucosa digestiva e incluso, cuando es necesario adelantar procesos quirúrgicos. A continuación presentamos los principales grupos terapéuticos colocando como ejemplo los medicamentos más representativos. Neutralizadores del ácido clorhídrico. Este grupo lo integran los antiácidos. Son sustancias que al reaccionar con el ácido clorhídrico forman sales y agua. Un ejemplo son los hidróxidos de aluminio y magnesio (los más utilizados). Estos al ser ingeridos y a nivel del estómago descomponen el ácido clorhídrico (H+Cl-) : - El hidróxido de aluminio más HCl produce cloruro de aluminio y agua. - El hidróxido de magnesio con el HCl produce cloruro de magnesio y agua. De esta manera se reduce la acidez gástrica tendiendo a una alcalinización. Cuando se administran en conjunto se contrarrestan sus posibles efectos colaterales. El hidróxido de aluminio produce estreñimiento, el hidróxido de magnesio es laxante. La mayoría de los antiácidos comerciales los combinan. Estos dos antiácidos son sustancias que no se absorben, por lo tanto son altamente tolerables. A diferencia de los antiácidos que sí se involucran en el torrente sanguíneo como el bicarbonato de sodio y el carbonato de calcio que pueden trastornar el pH sanguíneo (alcalosis) o el metabólicos del calcio. Se ha mencionado que los antiácidos tipo hidróxido de aluminio y de magnesio, no solo neutralizan el HCl, también pueden estimular la producción de moco y la liberación de prostaglandinas citoprotectoras (PgE2 – y PgI2). Inhibidores de la secreción de ácido clorhídrico. Este grupo terapéutico cobija a todos aquellos medicamentos que interfieren con la producción de ácido clorhídrico. Ya sea controlando los mediadores o receptores que estimula a la célula parietal o controlando intrínsicamente la producción de HCl. Estos medicamentos interactúan con la Acetil Colina (Agentes antimuscarínicos), Gastrina (agentes antigastrínicos), Histamina (antihistamínicos), Bomba de Protones (inhibidores enzimáticos). - Agentes antimuscarínicos: Su mecanismo de acción se encamina a impedir la acción de la acetilcolina. Recordemos que está implicada en la producción de gastrina y HCl. Sin embargo se debe tener en cuenta que la acetilcolina y sus receptores muscarínicos se encuentran en muchos tejidos del organismo y al bloquearlos son innumerables los efectos indeseados que se producen: sequedad en la boca, visión borrosa, trastornos en la motilidad intestinal, de la vejiga urinaria, etc. El fármaco más representativo es la piranzepina con nombre comercial Gastrozepina. Es un inhibidor muscarínico que efectivamente reduce el volumen de secreción del HCl actuando muy selectivamente sobre los receptores muscarínicos gástricos reduciendo los efectos colaterales en otros órganos. Sin embargo dado que el alivio de los síntomas es lento y poco evidente, ha entrado en desuso, máxime por la presencia de medicamentos más actuales y específicos. - Agentes antigastrínicos. Realmente no hay medicamentos específicos que actúen preferentemente a nivel gástrico. Se han usado antipsicóticos como el sulpiride (Dogmatil) pero bajo el riesgo de producir efectos colaterales amplios. - Agentes antihistamínicos. Tal como quedó claro, el principal mediador que estimula la secreción de HCl en la célula parietal es la histamina. Al interferir su accionar necesariamente lleva a la disminución de la acidez. Todos los medicamentos de este grupo bloquean los receptores H2 (histaminérgicos 2). Se destacan:     Cimetidina (Tagamet de Smithkline). Ranitidina (Zantac de Glaxo). Famotidina (Pepcid de Merk Scharp & Dome). Nizatidina (Axid de Eli Lilly). La eficacia de estos productos para reducir el HCl es similar, por lo tanto las tasas de curación a dosis comparadas son semejantes. Sin embargo los receptores H2 no son exclusivos de la mucosa gástrica, están comprometidos en una amplia gama de tejidos y órganos de nuestro organismo. Por lo tanto son amplios los efectos indeseados que producen: Por ejemplo pueden alterar las transaminasas, el sistema endocrino con producción de ginecomastia (crecimiento de las glándulas mamarias en el hombre), galactorrea (secreción de leche de forma anormal), disminución de la libido e impotencia. El medicamento más relacionado con estos desajustes endocrinos es la cimetidina a dosis altas. - Inhibidores de la bomba de protones: Este grupo pertenece a los neutralizadores de la síntesis del HCl. Por ahora se presenta una reseña resumida de sus propiedades farmacológicas. En el próximo Fascículo, al presentar los productos de nuestra empresa, se profundizará al respecto. Los inhibidores de la bomba de protones crean un grupo muy especial puesto que no requiere interactuar con ningún receptor ni transmisor. Actúa en profundidad, directamente sobre la célula y más específicamente, sobre la estructura encargada de producir el ácido clorhídrico, la bomba de protones o hidrogeniones. La especificidad sobre el control de la génesis del HCl le confiere a este grupo terapéutico una gran eficacia antiácida con una muy reducida presencia de efectos colaterales indeseados. En el siguiente cuadro se resumen algunos conceptos para comprender el mecanismo de acción de los inhibidores de la bomba de protones: En la figura se aprecia en la parte inferior los diferentes receptores que al ser estimulados trasmiten el estímulo a la bomba de protones (en amarillo). Se ve como se acopla la acetilcolina con su receptor Muscarínicos3 y la gastrina con su receptor a la Gastrina CCK2. Del ensamble se libera el mediador interno, el Calcio intracelular. La histamina se une con los receptores histaminérgicos H2 y usa como mediador interno el AMPcíclico. Es importante ver en la figura que la bomba de protones tiene como base de su funcionalidad la enzima ATPasa de K+/H+, que al actuar desencadena la reacción del movimiento de los iones: El potasio (K+) entrada y los protones (H+) salida. La forma cómo actúa los inhibidores de la bomba es bloqueando la enzima ATPasa de K+/H+. Este bloqueo es casi total y prologado. Además recordar que solamente en las células parietales se encuentra la bomba de protones mediada por la ATPasa de K+/H+. Protectores de la mucosa gástrica: Existe otro grupo de medicamentos que no interfieren con la secreción ni producción del HCl. Su efecto se encausa a aislar la mucosa digestiva del contenido gástrico o incrementar las defensas intrínsecas de la mucosa. Por ejemplo: Los mucotróficos. Son sustancias de origen vegetal como el regaliz, especies y condimentos los cuales estimulan la secreción de moco por parte de las células mucosas. Los Citoprotectores. Como la prostaglandinas E2 y los análogos sintéticos como el misoprolol (Cytotec) propenden por mejorar la calidad del moco e incrementar la secreción de bicarbonato. Esto favorece la creación del manto protector que aísla la mucosa del contenido gástrico. Recordar que las prostaglandinas citoprotectoras igualmente aumentan la circulación sanguínea de la mucosa. Los Protectores directos de mucosa como el Sulcrafato (octosulfato de sacarosa e hidróxido de aluminio), marcas comerciales Dip de Merck y Tredeptan de Wyeth. Esta sustancia en presencia del contenido gástrico ácido se adhiere a la mucosa lesionada, al cráter ulceroso formando una capa impermeable que impide el contacto directo del ácido y la pepsina. Además forma complejos con las proteínas del nicho ulceroso impidiendo su hidrólisis. Además adsorbe el ácido y las sales biliares. Las sales de bismuto igualmente reaccionan con las proteínas de la mucosa, forman una capa coloidal, la aíslan. No se absorben. Se les aduce una capacidad bactericida sobre el Helicobacter Pylori. Con los conocimientos adquiridos con este fascículo, podrán comprender la magnitud de las propiedades farmacológicas y respuesta clínica positiva de los Antiulcerosos de nuestro portafolio. Departamento médico Garmisch Pharmaceutical