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GUIA TERAPEUTICA PARA LOS LNH PEDIATRICOS: PROTOCOLO AEIOP.
LINFOMA NO HODGKIN (LNH)
AUTORA Y COORDINADORA PRINCIPAL:
Prof. DCM MARTHA LONGCHONG RAMOS.
Serv. de ONCO-HEMATOLOGIA, HPU JMMARQUEZ.
Ave. 31/76 Marianao, Habana, Cuba. CP 11400.
Tel.: 260 2860 (hospital) 44 1739 (casa)
e-Mail: [email protected]
UNIDAD EJECUTORA RESPONSABLE: HOSPITAL PED. UNIV. JMMARQUEZ.
COLABORADORES:
DR. RICARDO CABANAS (PEDIATRA ONCOLOGO) (HJMM)
DR. LUIS VALLE ( JEFE. DEL DEPT. DE IMÁGENES) (HJMM)
DR. NORBERTO MIRANDA ( ESPEC. CIRUGIA PEDIATRICA) (HJMM)
DRA. ALMA TORRES ( ESPEC. ANATOMIA PATOLOGICA) (HJMM).
INSTITUCIONES PARTICIPANTES: INOR, IHI, HWS, HSCU, HHLG, HCWY, HVCL,
HPRI.
.
RESPONSABILIDADES DEL AUTOR: Elaborar el Protocolo y discutirlo con la Comisión de las
Guías de Dx y Tto. Enviarla a los Centros Participantes. Participar en la elaboración de los Informes
Parciales y Final.
RESPONSABILIDADES DE LOS COLABORADORES: Cumplir con lo establecido en el
Protocolo. Controlar que su ejecución se realice con el máximo de calidad. Participar en la ejecución
de los Informes Parciales y Final.
ANTECEDENTES:
Los linfomas de los niños y adolescentes constituyen un grupo de neoplasias malignas heterogéneo
que ocupa el segundo lugar entre los cánceres que afectan la población infantil mayor de 1 año de
edad de nuestro país. El 60% son LNH y el resto son linfomas de Hodgkin. El Registro Nacional de
Cáncer reportó en los años 2001- 2002 un promedio de 30 casos nuevos por año. A diferencia de los
LNH del adulto que son predominantemente de localización ganglionar, de fenotipo B, de moderado
y bajo grado de malignidad y algunos de tipo folicular, los LNH pediátricos son de localización
primaria predominante en el abdomen, mediastino y Anillo de Waldeyer. El patrón histológico es
difuso, altamente malignos y muy agresivos. y se sub dividen en LNH de fenotipo B y T, este último
en menor proporción. Su expresión clínica mas frecuente es la localización primaria en sitios
extraganglionares, extensión metastásica al SNC y a la MO y el diagnostico en estadíos avanzados.
Se conocen 4 subtipos histológicos: L. de Burkitt (endémico ó africano y no endémico ó atípico),
LNH linfoblástico, LNH difuso de células grandes y LNH anaplásico..
La sobrevida de los LNH depende del subtipo histológico, del inmunofenotipo, del estadio clínico y
de factores de riesgo que posteriormente expondremos. Hasta los años de la década de 1970 la
sobrevida era muy baja, pero el desarrollo exponencial y progresivo de la Quimioterapia en los
últimos 20 años ha ido incrementando la posibilidad de lograr sobrevidas cada vez mayores
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.mediante estudios multicéntricos realizados por Grupos cooperativos de NA y de Europa. (CCG,
POG, BFM, SOFP, AIEOP). El análisis de los resultados logrados por esos Grupos nos instó a
introducir los obtenidos por el Grupo AEIOP, similares a los informados por el BFM. En un estudio
realizado en pacientes pediátricos: el grupo AEIOP (250 pac) v.s. BFM (101 pac).obtuvieron
respectivamente una SLE de 89.5% y 89.0%, mientras que el análisis de nuestra casuística
hospitalaria demostró una SLE inferior (70%). En los últimos años se ha formado un Grupo
Internacional (AEIOP, SFOP, BFM alemán, BFM austríaco, BFM suizo, DCLSG, NOPHO, Polonia
y España) de investigadores europeos que están estudiando el LNH de Células Grandes Anaplásicas,
que por su escaso número no habían tenido la posibilidad de definir cual era la terapéutica óptima.
Entre todos han diseñado un Protocolo que se está ensayando, del cual hemos tomado uno de los 3
brazos (randomización), asesorándonos con el Grupo AEIOP.
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CRITERIOS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO.

DIAGNOSTICO:
 Anamnesis:
Interrogatorio y examen físico minucioso.
Peso en Kg.
Talla:
S. Corporal (m2)
Estado nutricional.
Performance status: Karnofsky
Mensuraciones de la masa tumoral ó ganglionar en sus 3 diámetros perpendiculares:
V (ml) = x (cm) /y (cm) /z (cm) /0.523 por US, TAC, RMN.
 Investigaciones pre-tratamiento:
Hemograma, recuento de plaquetas, coagulograma, eritrosedimentación, estudio de anemia si
procede. Medulograma y biopsia de cresta iliaca de dos sitios.
Estudio del LCR. (Citocentrífuga, cámara de sedimentación)
LDH, TGP, TGO, FA, Bilirrubina.
Urea, Creatinina, Acido Úrico.
Glicemia, Amilasa sérica antes de la l-Asparginasa.
Proteínas totales y fraccionadas.
Ags HB y C.
Heces fecales, Parcial de orina.
Cultivos microbiológicos: Hemocultivo, medulocultivo, urocultivo, coprocultivo, de lesión
sospechosa de infección, para precisar si hay sepsis focal ó sistémica.
Estudios de imágenes:
US abdominal y de sitios que lo requieran (cuello, testículo, hueso, etc.).con las mensuraciones
correspondientes.
Rx de Torax AP y L..
Rx de huesos largos, cráneo y pelvis ósea.
TAC y/ó RMN.
Scanning con Ga-67, muy preciso para estadiamiento. y evaluación de la respuesta al Tto.
PET ó PET-TAC, mas exactos para el estadiamiento inicial y para detectar enfermedad residual y
recurrencias.(opcionaal)
Ecocardiograma y ECG si va a recibir antraciclinas.
Nefrograma nuclear (opcional).
Laparoscopía y Toracoscopía exploradora y biopsia (opcional).
 DIAGNOSTICO HISTOLOGICO e INMUNOFENOTIPO (verAnexo)
Los LNH pediátricos se clasifican en 4 subtipos histológicos: 1) Linfoma Burkitt de
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inmunofenotipo B 2) LNH Linfoblástico de tipo T 3) LNH de Células Grandes de tipo B
(DLBCL) y 4) LNH de Células Grandes Anaplásicas, de fenotipo predominante T.
El subtipo histológico y el inmunofenotipo son determinantes para la selección terapéutica y el
pronostico.
 DIAGNOSTICO EN ESTADIOS DE MURPHY (Modificada por St Jude Hospital)
ESTADIO I.
Un solo tumor extraganglionar ó una sola región ganglionar, con exclusión del abdomen y el
mediastino.
ESTADIO II.
Un solo tumor extraganglionar, con ganglios regionales tomados.
Dos regiones extraganglionares, con o sin toma de ganglios regionales, en el mismo lado del
diafragma.
Dos ó más regiones ganglionares tomadas, en el mismo lado del diafragma.
Dos ó más áreas ganglionares tomadas, en el mismo lado del diafragma.
Tumor gastrointestinal primario con ó sin toma ganglionar mesentérica, resecado en su mayor
parte ó totalmente extirpado.
ESTADIO III.
Dos tumores ganglionares en ambos lados del diafragma.
Dos ó más áreas ganglionares tomadas por encima y por debajo del diafragma.
Tumor primario intratorácico (mediastino, timo, pleura, etc).
Tumor extenso intraabdominal.
Tumor para espinal y ó para espinal, aunque existan otros tumores.
ESTADIO IV.
Afectación inicial del SNC y ó de la MO, en cualquiera de las situaciones anteriores.
 Diagnóstico de la localización abdominal:
-Se manifiesta por dolor abdominal agudo si existe compresión intestinal por el
tumor o una oclusión por invaginación, lo que constituye una urgencia quirúrgica, pero lo mas
frecuente es que la masa tumoral sea muy voluminosa y se acompañe de ascitis y marcada
distención abdominal y esté precedida de dolor recurrente desde varias semanas ó meses antes,
interpretándose como un parasitismo intestinal.. En esta situación se produce un Síndrome de lisis
tumoral que es grave, pero se puede tratar con éxito y también evitar si se realiza la profilaxis
precozmente. Se deben realizar con urgencia estudios imagenológicos (US, TAC, RMN), BAAF,
estudio citológico del líquido ascítico, biopsia y medidas intensas de soporte. El resto de las
investigaciones se realizarán con criterio de urgencia relativa, dentro de las 24-48 hs del ingreso.
Es imprescindible el estudio patológico con inmunohistoquímica.
 Diagnóstico de la localización mediastinal.
Generalmente el cuadro clínico se caracteriza por tos, disnea, ortopnea, dolor torácico,
interpretado como asma bronquial, el cual es progresivo hasta ocasionar un Síndrome de
compresión de vena cava superior, muy grave., que
está ocasionado por un gran tumor del timo y de los ganglios regionales que frecuentemente se
acompaña de derrame pleural serohemático, adenomegalias.
cervicales e ingurgitación de los vasos del cuello, cianosis y elevada incidencia de toma de la
MO. El Dx se precisa por citología del liquido pleural, BAAF de los linfonódulos cervicales y/ó
del tumor mediastinal y aspirado de la MO. Los estudios imagenológicos confirman el tumor
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mediastinal. Si las condiciones clínicas del paciente lo permiten se debe realizar biopsia
quirúrgica para realizar un buen estudio patológico, con inclusión del inmunofenotipo.
 Diagnóstico de la localización en el Anillo de Waldeyer.
Esta localización primaria incluye principalmente la nasofaringe y las amígdalas.. Es frecuente
que la primera manifestación observada por los familiares sean las adenopatías cervicales
afectadas por el proceso linfomatoso. El LNH de nasofaringe se expresa por obstrucción y
secresión sero-hemática unilateral persistente. En su progresión invade las estructuras de la base
del cráneo y la orbita y presentan paresia de pares craneales y exoftalmo. La toma primaria de
amígdala se manifiesta por su aumento marcado y progresivo, indoloro, afebril que puede llegar
hasta más allá de la línea media y provocar dificultad respiratoria alta y estridor. El Dx se retrasa
en estos niños porque son interpretados y tratados por demasiado tiempo como un proceso
inflamatorio. (adenoiditis, amigdalitis).
La sistemática diagnóstica principal incluye: BAAF y biopsia quirúrgica,
del tumor y de los ganglios cervicales afectados, estudio radiológico de cráneo AP y L, TAC ó
RMN, con estudio de la base de cráneo en el LNH de nasofaringe., US de las regiones laterales
del cuello y del abdomen. Rx de tórax
AP y L.
 Diagnostico de la infiltración de la MO:
-LNH no linfoblástico: presencia de blastos, independiente del % de blastos
-LNH linfoblástico:.Presencia de blastos > ó = al 5% del tejido medular.
 Diagnostico de la infiltración del SNC.
-LNH no linfoblastico: presencia de blastos, independiente del numero de células propias del
LCR.
-LNH linfoblástico: > de 5 células/ mm3 y presencia de blastos en el LCR centrifugado. y en la
cámara de sedimentación.
-Masa intracerebral: Sindrome.de hipertensión IC, TAC, RMN, EEG.
-Parálisis de nervios craneales.:Ex. neurológico, Estudios imagenológicos.
-Infiltración de la retina.: examen oftalmoscópico especializado.
 Diagnostico de infiltración testicular.
-En presencia de una masa testicular indolora, sin signos inflamatorios, en un LNH
diagnosticado, NO se requiere biopsia. Si la tumoración testicular es un signo aislado (no hay
toma de MO ni otra manifestación segura de actividad del linfoma), se debe realizar BAAF ó
biopsia. No es necesaria la orquiectomía.
 Diagnóstico de localización ganglionar.
-Por palpación y por imágenes determinar la localización, tamaño, forma y consistencia. Si es
cervical, sub-mandibular, inguinal, axilar, abdominal > ó = 1—2 cm, ó es supraclavicular,
redondo y de consistencia dura, el Dx de linfoma es positivo y es negativo si los ganglios son
menores de 1.5 cm, blandos y ovalados.
 Diagnóstico de la localización cutánea.
-Son raros en niños y adolescentes. Se caracterizan por ser una lesión pequeña, nodular o papular,
única ó múltiples. La lesión única generalmente cura por cirugía exerética, radioterapia ó por
regresión espontánea. Histológicamente son LNH Anaplásicos de Células Grandes
ó
linfoblástico de Celulas Precursoras B.El Dx se realiza por biopsia exerética y estudio Patológico
con inmunohistoquímica. Se han reportado casos raros de micosis fungoide y de lesiones
eritematosas difusas abultadas. Pueden ocasionalmente evolucionar en forma agresiva y
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diseminarse por lo que aun haciéndose el Dx en un estadío temprano, deben ser vigilados a
largo plazo.
IMPORTANTE: Es necesario precisar si la lesión cutánea es primaria ó secundaria para
seleccionar el TTo. La PCR y la Citometría de Flujo han detectado enfermedad residual en la MO
en el LNH linfoblástico de Células Precursoras en aparente RC prolongada, lo que explica
su patrón de recaída tardía. La mayor parte de los Oncólogos pediatras prefieren tratar estos
casos con un régimen de LLA que de linfoma, porque en la recidiva han sido rescatados con el
Protocolo LLA-BFM.
 Diagnóstico de localización ósea.
-Si la toma ósea es solitaria la biopsia es obligatoria. Si existe el Dx previo de LNH no es
necesaria la biopsia. Si es múltiple es secundaria al linfoma primario.
-Si el scanning óseo es positivo se recomienda completar el estudio con TAC y/ó RMN.
 Diagnóstico de localizaciones muy infrecuentes.
-Epidural, paravertebral, tiroides, ovario, mama, cerebro, etc.: El examen clínico, estudios de
imágenes, BAAF, biopsia quirúrgica, estudio patológico e inmunohístoquíca. y exámenes de
laboratorio clínico son necesarios (ej.: determinar VIH si la localización primaria es en cerebro.
El estadiamiento.es necesario para la conducta terapéutica.

TRATAMIENTO.
 Comienzo del Tratamiento:
-Con urgencia relativa entre las 72hs y 1ª semana del ingreso, durante lo cual el
LNH debe ser clasificado según el inmunofenotipo, Estadíos Clínicos, cifra de
LDH y en los Grupos de Riesgo R1, R2, R3, ó R4, que son los parámetros que determinan la
selección terapéutica óptima.
 Para iniciar cada nuevo Bloque se tendrá en cuenta que:
-El CAN debe ser >ó = 500 / mm3 y plaquetas > ó = a 50 000 / mm3
-Si recibe G-CSF la cifra de plaquetas es determinante para reiniciar la PQT y debe
ser >50 000/mm3. La reducción de dosis debe evitarse y solo se justifica en casos de especial
riesgo
-Administrar la PQT si la TGO / TGP es menor ó 5 veces el limite normal / edad y la
Bilirrubina: menor ó 3 veces el límite inferior normal.
 Tratamiento según Grupos de Riesgo, Estadíos y LDH.
R1.reseccion completa....................................
( no Prefase)
1 Bloque AB sin VCR
R2 reseccion Parcial. .Estadíos I-II...........
Prefase P+ 4 Bloques ABAB
R2 resecc Parcial EstadíoIII+LDH < 500U/l
Prefase P+ 4 Bloques ABAB
R3 resec.Parcial Estado III+LDH 500-1000U
Prefase P+ 5 Bloques AABBCCAABB
R3 resec.Parc.EstadíoIV+LDH<1000U y SNC +
Prefase P+5Bloques AABBCCAABBCC
R4 resec.Parc.Estadío III+LDH 1000U SNC +
Prefase P+ 6 Bloques AABBCCAABBCC
R4 resec.Parc.EstadíoIV+LDH 1000Uy/ó SNC+
P + 6 BloquesAAz-BBzCCzAAzBBzCCz
.
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CRITERIOS DE RESPUESTA TERAPEUTICA.
-En la Prefase: el 5º día valorar el grado de regresión tumoral en los Grupos R2, R3 y R4
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comparando con la situación inicial.
Valorar el estado de la MO.
La evolución de la LDH en los Grupos R3 y R4. .
-Remisión Completa (RC). Desaparición del 100% en todos los sitios iniciales de
la enfermedad, comprobando la ausencia de tejido residual por PCR de ser posible.
-LNH tipo B y de Células Grandes: Ausencia de blastos en la MO.
-LNH tipo no B: Menos del 5% de blastos en la MO.
-Sangre periférica: Ausencia de blastos.
-LNH en el LCR al inicio: Ausencia de blastos en la evaluación.
-Al final del tercer BLOQUE de TTo debe lograrse RC.
-Remisión Parcial (RP): Reducción de un 50% ó más de las manifestaciones iniciales de la
enfermedad, incluida la MO y el SNC.
-Recidiva (Rva): Aparición de manifestaciones del LNH después de haber logrado la RC en el sitio
(s) inicial o en otro lugar.
-Recidiva aislada (Rva/a) : Aparición de la enfermedad en un único órgano aislado ó
compartimiento:
 En la MO: infiltración >=25% de blastos.
 En SNC: blastos en el LCR>=5 / l y / ó una masa intracerebral.
 En el testículo: aparición de tumoración dura, indolora en uno ó en ambos testículos.
 Recidiva combinada: cuando ocurre en 2 ó más órganos ó compartimientos.
El Dx se realiza por BAAF y /ó biopsia que puede evitarse si la MO está infiltrada. ó si se detecta
infiltración testicular.
-Progresión (P):
 Aumento de volumen > de un 25% de la masa tumoral inicial.
 MO: Aumento de blastos> en un 20%.
 SNC: Aumento de blastos en el LCR ó del volumen tumoral>25% del inicial..
 Testicular: Aumento de volumen> en un 25% del inicial.
 Aparición de una nueva masa tumoral en un sitio no afectado inicialmente, después de la RC de
todas las manifestaciones de la enfermedad.
-No Respuesta (NR): Depende del tipo de LNH.
En el LNH B:
 Persistencia de tumor activo al realizar el 2º look quirúrgico.
 Persistencia de infiltración de la MO en el control previo al 3er Bloque de Tto.
 Persistencia de blastos en el LCR después de administrado el 2º Bloque Aaz.
En el LNH no B:
 Tumor residual > del 30% del volumen inicial al final de la Inducción.
 Persistencia de blastos en la MO> ó = en un 5% al final de la Inducción.
 Persistencia de blastos en el LCR después del 2º Bloque Aaz.
En el LNH de Celulas Grandes Anaplásicas:
 Persistencia de tumor activo al momento del 2º look quirúrgico.
 Persistencia de infiltración de la MO en el control previo al 3er Bloque.
Persistencia de blastos en el LCR después de administrar el 2º Bloque.
ESQUEMA TERAPÉUTICO PARA LNH B sin SNC +.
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según estadío y Grupo de Riesgo
PREFASE---------BLOQUES
-Si se realizó resección completa de la tumoración no hacer Prefase.
-Condiciones para comenzar Tto: Ausencia de infección grave, buena diuresis,
motilidad intestinal buena si fue operado.
 PREFASE:
-DEXAMETAZONA…..DÍA 1— 2
5 mg / m2 /día/ oral ó EV / en 3 dosis
DIA 3—4—5…....10 mg/m2 / día/
idem
-CICLOFOSFAMIDA DIA 1—2
200 mg / m2/día, infusión EV en 1 hora, ---Hidratación con
D5 % 3000 ml / m2/ día, + ClNa 40 mEq /m2 / día y ClK 35 mEq / m2 / día
Balance Hidromineral. Si retención hídrica forzar la diuresis con Furosemida ( 0.5 –1.0 mg/ Kg)/
dosis.
Profilaxis de la cistitis hemorrágica: MESNA 70 mg / m2 EV en push en las horas 0, 4, 8, desde el
inicio de la administración de la CFM.
-NEUROPROFILAXIS: MTX, ARA C, PREDNISOLONA TIT.
..DIA 1 según dosis/ edad de la Tabla 1.
-Después de la raquicentesis dejar al paciente acostado 2 horas con la cabeza en posición declive.
Tabla 1. NEUROPROFILAXIS (LNH-B) : Dosis en mg/edad
MTX
3
4
5
6
ARA C
16
20
26
30
PDS
2
3
4
5
EDAD
1
2
y
y
1 año
2
3 años
3
LNH B : BLOQUE A
En el grupo R2 el Bloque A se inicia inmediatamente después de la Prefase.
El 2º Bloque A comienza después del día 9 del final del Bloque B.
DEXAMETAZONA: 10 mg /m2 / día, oral ó EV en 3 dosis ---DIAS 1 al 5
IFOSFAMIDA:
800 mg / m2 /día, infusión EV en 1 hora….....DIAS 1 al 5
- Hidratación con D5 % 3000 ml / m2 / día,+ ClNa 40 mEq / m2/día + ClK 36 mEq/m2/día.
-Profilaxis de la cistitis hemorrágica: MESNA 300 mg./ m2 EV en push en las horas 0, 4 y 8
del inicio de la IFOSFAMIDA.
NOTA: Durante la administración concurrente del MTX (HD) y al final de la normalización de la
metotrexemia, se debe utilizar la hidratación prevista para el MTX, como se describe a continuación,
DM-METOTREXATE 1 gr /m2 / día, infusión EV en 24 horas…...............DIA 1 (hora 0 )
Alcalinización de la orina (hidratación : D5 % 3000 ml /m2 / día + ClK 35 mEq /m2 / día, +
COHNa 60 mEq m2 / día, durante 24 – 48 hs ).
Mantener el ph urinario 7 antes, durante y al menos 48 horas despues de la infusión del MTX.
Si se detecta un ph urinario < 7, suministrar CO·H Na a 1 mEq /kg en 50 ml de D5 %
7
8
en infusión EV de 30 minutos. Eventualmente se puede repetir para lograr un ph > ó =7.
BHM estricto y si hay retención hídrica se debe administrar Furosemida 0.5-1.0 mg/Kg/dosis.
Modo de administración del MTX: 1/10 de la dosis total del MTX de entrada en infusión EV
en 30 minutos, seguida de las 9 /10 restantes en 23 horas y media.
ACIDO FOLINICO 15 mg / m2 / EV, en las horas 24, 36, 42, 48 y 54 después del MTX.
ARA-C: 150 mg / m2 en infusión EV en 1 hora, una dosis cada 12 horas, los días 1 y 5.
Debe ser administrada antes del Etopósido.
VP-16: 100 mg / m2 / día, infusión EV en 2 horas, los días 4 y 5 (después de la ARA- C) Vigilar el
paciente durante su infusión por el riesgo de hipotensión, arritmia y reacciones alérgicas.
VCR:
1.5 mg / m2 /EV en push (dosis máxima: 2 mg )…......DIA 1
NEUROPROFILAXIS: MTX + ARA C + PREDNISOLONA INTRATECAL…....DIA 1
- Dos horas antes de la infusión del MTX y según dosis de la Tabla 1.
LNH B: BLOQUE B
El intervalo mínimo entre el final del bloque A y el inicio del B debe ser de 9 días.
DEXAMETAZONA:
10 mg/m2/día/ oral ´ó EV en 3 dosis
DIAS
1 al 5 .
CICLOFOSFAMIDA:
200 mg /m2 / día / infusión EV en 1 hora
.DIAS 1 al 5.
Hidratación con D5% 3000 ml/ m2 / día + ClNa 40 mEq + ClK 35 mEq/m2 /día
MTX concurrente y después de controlada la metotrexemia.
BHM y si hay retención de orina usar Furosemida 0.5 – 1 mg/Kg./ dosis.
Profilaxis de la cistitis hemorrágica: MESNA 70 mg/m2 EV en push, horas 0, 4, 5 y 8 desde el
inicio de la infusión de CFM.
DM-MTX: 1gr/m2/día, infusión EV en 24 horas, día 1.
Mantener el pH urinario 7 antes, durante y después de al menos 48 horas después de la infusión
de MTX mediante hidratación con D5% 3000 ml/m2/ EV / día + ClNa 40 mEq / m2 + ClK 35
mEq /m2.
BHM estricto y si hay retención de orina forzar la diuresis con Furosemide dosis de 0.5-1 mg
/Kg/ dosis.
Administrar 1/10 parte de la dosis total de MTX EV/ en 30 minutos y 9/10 restantes en 23 y ½.
Horas.
ACIDO FOLINICO: 15 mg/m2 en las horas 24, 36, 42 y 54 de iniciada la infusión de MTX.
DAUNOMICINA: …....25 mg / m2 / día infusión EV en 4 horas…........días 1 y 5
-Se debe hacer ECO y ECG ante de su administración. Si hay una grave disminución de la fracción
de eyección se debe suspender la administración de Daunomicina.
.
VCR: 1.5 mg/m2/ EV en pus (dosis máxima: 2mg)
DIA 1
NEUROPROFILAXIS: MTX, ARA C, PREDNISOLONA TIT
Dos horas después de iniciar el MTX (EV) y según las dosis de la Tabla 1.
DIA 1.
LNH B : BLOQUE AA
El primer bloque AA debe comenzar inmediatamente después de la Prefase. El 2º Bloque AA no
antes del día 9 del fin del Bloque CC. Al final del 1er Bloque AA se recomienda usar G-CSF.
Todo lo demás es igual al Bloque A, excepto que se aumenta la dosis de MTX.
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HDMETHOTREXATE 3 gr / m2 / día en infusión EV en 24 horas. DIA 1,( hora (0 ),
Administrarlo con igual metodología establecida, seguido del rescate con acido folínico.
ACIDO FOLÍNICO: 30 mg / m2/ EV / horas 24, 36, 42, después del MTX y continuar a 15 mg /
m2 cada 6 horas hasta un total de 8 dosis.
-LNH B : BLOQUE BB.
Comenzar como mínimo 9 días después de concluir el bloque AA. Al final del Bloque BB se
recomienda usar G-CSF.
Este bloque es igual al Bloque B pero con dosis más alta de MTX.
HD-METHOTREXATE….3. gr /m2 / día/ infusión EV / 24 horas (hora 0)
metodología que en el Bloque B.
con la misma
ACIDO FOLINICO: 30 mg /m2 .horas 24, 36, 42 después del MTX y continuar a 15 mg / m2 hasta
un total de 8 dosis .
LNH B: BLOQUE CC.
Tiempo mínimo después del final del Bloque BB debe ser no menor de 9 días.
DEXAMETAZONA…...20 mg / m2 / día/ ORAL ó EV…...
DIAS 1 al 5
ARA C…................3 gr /m2 / infusión EV en 3 horas, una dosis cada 12 horas….. .DIAS 1 y 2
(4 dosis)
_Hidratación con D 5% 3000 ml/m2/dia+ClNa 40 mEq/m2/día+ ClK 35 mEq/m2/día. BHM.
-Lagrimas artificiales entre los días 1 al 3, 3 gotas en cada ojo (si es posible)
-ATENCION: Si aparecen nistagmo o ataxia persistente: suspender la droga, porque se produce
degeneración de las fibras de Purkinje
VP-16…...................100 mg/ m2 / infusión EV en 2 horas, 1/dosis cada 12 horas…. DIAS 3 al 5
VINDESINA…....... 3 mg / m2, EV en push (dosis máxima 5 mg)…...........................DIA 1
NEUROPROFILAXIS:….... MTX + ARA C + PREDNISOLONA TIT….............DIA 5
-Dos horas después de iniciada la infusión de MTX y según las dosis de la Tabla 1.
ESQUEMA TERAPEUTICO
PARA LNH B con SNC+
PREFASE-BLOQUES + NEUROTRATAMIENTO
 Recomendaciones:
-Prefase establecida.
-El # de bloques depende del grupo de riesgo.
-El # de neurotratamientos depende del Grupo de Riesgo.(Tabla 1).
-Los bloques son:
-R2= 4 bloques Az-Bz-Az-Bz
-R3= 5 boques AAz-BBz-CCz-AAz-BBz
-R4= 6 bloquesAAz-BBz-CCz-AAz-BBz-CCz
9
10
- BLOQUE AAz
Comienza inmediatamente después de la Prefase; el 2º Bloque AAz no debe comenzar antes del
9º día después de haber concluido el Bloque CCz.
Después del 1er Bloque AAz se debe usar G-CSF.
Es igual al Bloque AA pero con 2 dosis de MTX IT..........DIAS 1 y 3
La 1ª dosis IT 2hs después de iniciar el MTX endovenoso.
LNH B : BLOQUE BBz
Es igual al Bloque BB pero con 3 dosis de MTX IT...........DIAS 1, 3 y 5 dos hs después del
MTX IV
LNH B : BLOQUE CCz
Es igual al Bloque CC pero con 3 dosis de MTX IT.........
MTX IV.
.DIAS 1, 3 y 5, dos hs. despues del.
ESQUEMA TERAPÉUTICO PARA LNH no B
-La terapia se estratifica según el estadío I- II - III - IV
ESTADIO I-II-->INDUCCION-CONSOLIDACION-MANTENIMIENTO
ESTADIO III-IV->INDUCCION-CONSOL-REINDUCCION-MANTENIM.
INDUCCION: estadíos I-II-III-IV (SNC negativo)
PREDNISONA...........60 mg /m2 / día O /EV.....en 3 subdosis.....días 1 al 36. Despues reducir
progresivamente la dosis diaria entre el 3742 día
ASPARGINASA........ 5000 U/ m2 /día/ IM......DIAS 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 y 36.
CFM............................1000 mg /m2 /día....DIA 1 y 600 mg/ m2.. DIA 8 en infusión EV/ 1 hora
Administrar Hidratación, Furosemide, MESNA, para la profilaxis de las
complicaciones.
HD-METHOTREXATE..... 3 gr./ m2 /día/ infusión EV/24 hs como ya está reglado.
ACIDO FOLINICO...
.. 30 mg /m2/ después del MTX en las horas 24, 36, 42 y después 15
mg / m2 hasta 8 dosis.mas.
.
DAUNOMICINA........
.. 30 mg/ m2 / día /infusión EV en 4 hs.......DIAS 15, 22, 29 y 36.
VCR...
1.5 mg / m2/ EV en push (no >de 2 mg)..DIAS 8, 15, 22,29,36
NEUROPROFILAXIS .... MTX + ARA C + Prednisolona (IT)..DIAS 1, 8, 22,36,
2 horas después del MTX (IV) (Tabla 1)
10
11
Tabla 2. QUIMIOTERAPIA TRIPLE IT en LHN no B
MTX
6
8
10
12
ARA-C
16
20
26
30
PDNS
EDAD
4
6
8
10
1
2
y
y
1
2
3
3
LNH no B : INDUCCIÖN estadío IV / con SNC positivo
- IGUAL A LA INDUCCION ANTERIOR.
-NEUROTRATAMIENTO (Tabla 2) ...... DIAS 1, 4, 8, 15, 22, 29,36
LNH no B: CONSOLIDACION estadíos I-II-III-IV / SNC negativo
6-MP............ .25 mg/m2 / día (O) tomarla alejada de la comida principal. ( 5 pm)
MTX............... 3 gm/m2/día, infusión EV por 24 horas y el resto de las medidas regladas..
ARA- C...........100 mg /m2 / día, infusión EV lenta, los días 1 al 4 y 8 al 11, antes del VP-16.
VP.-16.............100 mg /m2 /día, infusión EV en 1 hora, los días 1 al 4, después de la ARA-C
NEUROPROFILAXIS TRIPLE INTRATECAL: (Tabla 2)
DIAS .1, 22, 36.
Debe administrarse 2 horas después del inicio de la infusión EV del MTX.
LNH no B: CONSOLIDACION estadío IV / pero con SNC positivo
-IGUAL AL ANTERIOR pero con aumento de dosis de la ARA- C.
ARA C 3 gr / m2 infusión EV en 3 horas, una dosis c/ 12 horas/4 dosis........DIAS 4 y 5.
TIOGUANINA........ 75 mg / m2 /día, ORAL, días 29 al 43
CICLOFOSFAMIDA.....6OO mg / m2.....infusión EV en 1 hora............DIA 1
Hidratación, BHM, MESNA y Furosemida como está reglado.
DEXAMETAZONA..
6 mg / m2/día, O / EV. en 3 subdosis, ............ .DIAS 1 al 15, después
reducir progresivamente la dosis entre los días 15 al 22.
L-ASPARGINASA.........5000 U /m2/día /IM........................................ DIAS 8, 11, 14, 17.
HD-METOTREXATE….300 mm/m2. Infusión EV/24 hs……………………DIAS
con los requisitos reglados en este protocolo.
ARA—C: ..................... .100 mg/ m2 /día EV lenta.........
29 y 43
.DIAS 29 al 32 y 36 al 39.
ADRIAMICINA..............30 mg /m2 / día en infusión EV en 4 horas ..
11
DIAS ..1, 8, y 15.
12
VINCRISTINA................1.5 mg/ m2 EV push (dosis no >2 mg).......... DIAS 1, 8, 15, 22
NEUROTRATAMIENTO TRIPLE IT (Tabla 2) …….. ……..DIAS 1, 22, 36.
Las últimas 2 dosis después de 2hs…de..iniciar.la infusión EV de MTX. y dejar la cabeza en
declive por lo menos 2 horas.
NOTA: El paciente en estadío IV con SNC + y > 1 año, se le debe administrar radioterapia craneal
de acuerdo a la modalidad descrita en este protocolo al final de la Consolidación.(en Anexos)
LNH no B-REINDUCCION (estadío III-IV con SNC negativo)
-El intervalo mínimo desde el final de la consolidación debe ser de 14 días.
6--TIOGUANINA........75 mg / m2 día, ORAL, alejada de la comida....DIAS 29 AL 43
Preferible a las 5 PM.
DEXAMETAZONA
6 mg( m2 7 día en 3 dosis (O),Después reducir dosis del día 15 al 22.
.............................DIAS 15 AL 22
ASPARGINASA.........5000 U /m2 / día/ IM ............................................DIAS 8, 11, 14, y 17
.
ARA-C..........................100 mg /m2/ día/ EV lenta................................ .DIAS 1 al 22 y 36 al 39
CFM................................600 mg/ m2 ......DIA 1..infusión EV en 1 hora. Hidratación, BHM,
MESNA, como está reglado.
HD-METOTREXATE......3 gm /m2 /día infusión EV / 24 hs como está reglado. Rescate con
Acido Folínico.
ADRIAMICINA----------30 mg/ m2 infusión EV en 4 horas .........DIAS 1, 8, 15.
VCR................................. 1.5 mg/ m2 (maximo 2 mg).....................DIAS 1, 8, 15, 22
.
NEUROPROFILAXIS TRIPLE IT (Tabla 2)-------------------DIAS 1, 15, 29, 43
Las ultimas 2 dosis deben ser dos horas después de iniciar la infusión de MTX.
LNH no B: REINDUCCION (ESTADIO IV SNC POSITIVO)
-Igual a la Re-Inducción anterior (sin toma del SNC)
-Neurotratamiento igual a la Tabla 2, si no recibió Rt craneal por ser menor de 1 año de edad.
LNH no B MANTENIMIENTO PARTE I estadío I-II_III- IV
SNC negativo
 Instrucciones:
-El intervalo mínimo entre la Reinducción y el mantenimiento debe ser NO menor de 14 días.
-El mantenimiento consiste en 2 ciclos de 22 días cada uno, con una pausa de 7 días entre ellos.
6-TIOGUANINA
60 mg/ m2/ día/ O/ días 1 al 7, alejada de las comidas. Preferible a la 5 PM.
12
13
PREDNISONA........60 mg/ m2/ O/ en 3 subdosis, .........DIAS------10 al 14.
ARA-C.....................100 mg/ m2/ día/ EV/ lenta....... ......DIAS.........18 al 21
CFM.........................600 mg/m2/.EV/infusión 1 hora.........DIA.........1
MTX ........................40 mg/ m2/ oral.....................................DIA 10
VP- 16...................100 mg/ m2/ día, infusión EV 1 hora......DIAS
VCR........................1.5 mg/ m2/ EV en push (dosis máxima 2 mg).
NEUROPROFILAXIS…TRIPLE IT—(Tabla 2)……………
18 al 21, después de ARA C
DIA
..DIA
10
10.
MANTENIMIENTO PARTE I estadío IV /con SNC POSITIVO
-Precauciones:
-Comenzar 14 días después de terminar la Reinducción. Son 2 ciclos de 22 días cada uno con
un intervalo de 7 días entre los ciclos.
-Es igual al Mantenimiento sin toma del SNC.(Estadíos I-II-III-IV) del párrafo anterior..
-Neurotratamiento igual a la Neuroprofilaxis (Tabla 2)
-Radioterapia craneal excepto los < de 1 año de edad (en Anexos)
pero continuar terapia IT
MANTENIMIENTO PARTE II estadíos I-II-III-IV
-Precauciones:
-Iniciar esta Fase 14 días después de concluir Mantenimiento parte I
-No realizar PL de inmediato, excepto que el niño tuvo toma del SNC al inicio y no recibió Rt
craneal por tener < de 1 año de edad. En este caso se hará ala 8ª semana Triple IT.
-Se debe vigilar la toxicidad hepática de la 6MP y del MTX. Si es grave ( Transaminas 10 por
v.n. y en esta situación se debe valorar la suspensión del fármaco).
-Si es otra la causa recomendamos reducir la dosis a la mitad, si la transaminasa no excede 10 veces
el valor normal.
-El control hematológico debe ser semanal porque puede afectarse severamente la primera semana
del uso de la 6MP y el MTX. Se debe disminuir y después aumentarla progresivamente semanal, de
modo que se mantenga por encima de un CAN > 500/mm3, plaquetas > 50 000 mm3 y GR entre
2000
y
3000/mm3.
-El control de la MO se debe realizar c/3 meses
 El esquema terapético es el siguiente:
6MP...................50 mg /m2 /día oral alejado de alimentos. Mejor: 5 PM
MTX..................20 mg /m2 /IM / semanal
Duración: Estadíos I-II : 27 semanas.
Estadíos III-IV: 72 semanas.
Estudios antes de cada tratamiento
-Hemograma Completo y recuento de plaquetas y repetir los días 5 y 10 despues de los B.
-Eritrosedimentación.-Perfil hepático y renal
-US y otros examenes imagenológicos según necesidades
-ECG y ECO antes de las antraciclinas
-LDH
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14
-Otros según las necesidades.
Al finalizar el tratamiento
Realizar evaluación clínica y de investigaciones integralmente
Seguimiento post-tratamiento
-1er año: mensual:
-Examen físico detallado.
-Perfil hepático, renal y hematológico.
-LDH
-Eritrosedimentación
-US abdominal ó de otro sitio necesario.
-RX tórax AP y L (opcional)
-ECG y ECO. Cardiólogo. (los tratados con antraciclinas)
-Repetir los parámetros iniciales (opcional).
-2º y 3er año: Consulta cada 3 meses
-Repetir chequeo anterior
-Estudio de efectos tardíos.
4º. Año: Consulta cada 6 meses.
-Repetir lo anterior.
-A partir del 5º año: Consulta anual. Estudio de efectos tardíos.
LINFOMAS LNH DE CELULAS GRANDES ANAPLASICAS (ALCL)
Los LNH de células grandes anaplásicas constituyen solamente el 10% aproximadamente de
todos los subtipos histológicos de niños y adolescentes, en otra epoca denominado Histiocitosis
Maligna. La mayoría se origina principalmente en la piel y pulmón. Sitios primarios como el
mediastino, pulmón, hígado, bazo, otras vísceras y algunos casos de piel, representan un grupo de
alto riesgo.
Se clasifican en 3 Grupos de Riesgo: 1) Bajo Riesgo (estadío I extirpado) 2) Riesgo Standard
y 3)Riesgo Alto.
Histológicamente las células se clasifican de tipo T, B ó nula y los anticuerpos a determinar con
obligación son : 2 anti-B: CD 20 y CD 79A y 2 anti-T: CD3 y CD43 ó CD45RO.
Su manejo diagnóstico, terapéutico y el pronostico dependen de la extensión de la enfermedad, el
Grupo de Riesgo, el inmunofenotipo y la rapidez y profesionalidad del Equipo Multidisciplinario
responsabilizado con el paciente en el Servicio de Oncopediatría.

DIAGNOSTICO.
 Estudio pre-Tratamiento.
-La anamnesis y el examen físico se harán exhaustivamente.
-El estudio pre tratamiento se realizará como lo establecen estas Guías (pag. 2).
-Incluirá investigaciones de laboratorio e imagenológicas.
-Es imprescindible efectuar con urgencia la BAAF y /ó la biopsia quirúrgica.

TRATAMIENTO.
14
15
 Comienzo del Tratamiento.
-Se comienza con urgencia relativa en dependencia de la severidad del cuadro clínico, entre las 24 72 horas del diagnóstico y siempre en el transcurso de la primera semana.
-El paciente con un LCGA antes de iniciar el tratamiento debe ser clasificado en Estadíos, Grupos de
Riesgo y niveles séricos de LDH.

GRUPOS DE RIESGO, ESTADIOS y CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO.
 GRUPOS DE RIESGO.
1. Bajo Riesgo (BR)– Estadío I
2. Riesgo Standard (RS)—No hay lesión de piel, mediastino, hígado, bazo, pulmón.
3. Alto Riesgo (AR)--Biopsia de piel + con excepción de la piel subyacente, la piel aislada es +
y los ganglios linfáticos.son +.
Afectación pulmonar: si la imagen radiológica es obvia, no se requiere biopsia.
Afectación del mediastino.
Afectación del bazo, con aumento de volumen ó presencia de nódulos.
Afectación hepática 5 cm, con presencia ó no de nódulos.
 ESTADIOS DE MURPHY modificado por St. Jude´s Hospital (pag.3 y 4).
 CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO ( pag.5 y 6).
PLAN TERAPEUTICO PARA LOS LNH DE CELULAS GRANDES ANAPLASICAS
Riesgo Bajo (RB) Estadio I resecado
RiesgoStandard (RS)
RiesgoAlto (RA)
Prefase
A1
B1
Prefase A1
B1
A2 B2
Prefase BMV1
AMV2
BMV2

PREFASE:

CURSOS A: ( A1, A2, A3)—Riesgo Standard ó Riesgo Alto.
A2
A3
B3 + .IT
AMV3 BMV3 + IT
DEXAM + CFM + ( MTX+ARA-C+ PREDN IT ).
- Comienza el 6º día del Tto y los siguientes cuando el CAN 500 y las plaquetas 50 000. y el
paciente esté clínicamente bien y sin fiebre por mas de 3 días. El BFM recomienda .21 días de pausas
entre los cursos.
 PREFASE:
-DEXAMETAZONA
5 mg/ m2 /día en una dosis oral al día------------DIAS 1 y 2
10 mg/m2 /día en dos subdosis oral al día…… DIAS 3 al 5.
-CICLOFOSFAMIDA…..200 mg/m2 en infusión EV por 60 minutos…………DIA
1 -
-NEUROPROFILAXIS…(TIT)…………………………………………………..DIA
Tabla 2. (pag.11).
MTX
ARA-C
PREDN
EDAD
6mg
16 mg
4 mg
1 año
15
1.
2.
16
8mg
10mg
12mg
20 mg
26 mg
30 mg
6 mg
8mg
10mg
1 y 2 años
2 y 3 años.
3 años
-Evaluar la Respuesta del paciente el 5º DIA en relación con la clínica, RX y US.
 CURSO ( A1, B1, A2) Bajo Riesgo: Estadío I, resecado completo (solo10 sem.de TTo)
- Los Cursos A y B son iguales a los descritos a continuación. En piel y hueso con RB algunos
- prefieren, después de la Cirugía no tratar con QT ni RT, solo hacen observación a largo plazo.
 CURSO A (A1, A2, A3 ) Riesgo Standard o Alto ( 3 cursos, uno c/ 3 semanas).
Recomendaciones para todos los cursos:
-Todos los Cursos tiene Prefase citorreductiva.
-El 1er Curso debe comenzar el 6º día del tratamiento y los siguientes c/3 semanas.
-El CAN debe ser 500 y las plaquetas 50 000. Clínicamente bien y sin fiebre durante 3 días
seguidos., antes de iniciar el tratamiento.
10 mg /m2/día subdivida en 2 subdosis……………
DIAS 1 al 5.
1 gr/m2 /infusión EV/24 hs según lo establecido …… DIA 1.
15 mg/ m2 IV a las 42, 48 y 54 horas, según lo establecido..
800 mg/m2/ EV en infusión de 1 hora antes del MTX(EV).. DIAS 1 al 5.
MESNA 330 mg/m2 /EV/directo a las 0, 4 y 8 horas después de la IFO.
-CITARABINA
150 mg/m2 en infusión en 1 hora c/12 horas……………DIAS 4 y 5
Dosis Total diaria 300 mg.
-ETOPOSIDO
100 mg/m2 en infusión de 2 horas después de la infusión de la Citarabinaa.
-NEUROPROFILAXIS IT 2 hs después de comenzar el MTX (EV), según la Tabla por edad.
-DEXAMETAZONA
-METOTREXATE
-ACIDO FOLINICO
-IFOSFAMIDA
 CURSO B (B1, B2, B3) Riesgo Standard y Riesgo Alto. (3 cursos, uno c/ 3 semanas).
Recomendaciones igual que con A.
-DEXAMETAZONA. 10 mg/m2/día subdividida en 2 subdosis………………DIAS 1 al 5
-METOTREXATE
1 gr/m2/infusión EV/ 24 horas según lo establecido… DIA 1
-ACIDO FOLINICO 15 mg/m2/día a las 24, 42, 48, 54 hs, según lo establecido.
-CICLOFOSFAMIDA 200 mg/m2/ infusión EV en 1 hora…………………….DIAS 1 al 5
-ADRIAMICINA
25 mg/m2/ infusión EV en 1 hora…………………… Dias 4 y 5
-NEUROPROFILAXIS IT 2 hs después de comenzar el MTX (EV), según la Tabla por edad.
 CURSO AV (AV2, AV3)--Alto Riesgo solamente. (2 cursos uno c/ 3 semanas).
-DEXAMETAZONA 10 mg/m2/día subdividida en 2 subdosis.
-METOTREXATE
1 gr/m2/ infusión EV según lo establecido…………DIA 1.
-ACIDO FOLINICO
1 Igual que el bloque anterior.
-VINBLASTINA
6 mg/m2/EV/push (10 mg/dosis máxima).
-IFOSFAMIDA
800 mg/m2/ infusión de 1 hora, antes del MTX ……DIA 1
Hidratación y MESNA como se ha establecido.
-CITARABINE
150 mg/m2 infusión EV en 1 hora c/12 horas
DIAS 4 y 5.
-ETOPOSIDO
100 mg/m2/ en 2 hs de infusión……………… ……DIAS 4 y 5.
-NEUROPROFILAXIS TRIPLE IT (Como en el Bloque anterior).
 CURSO BV (BV1, BV2, BV3)-Alto Riesgo solamente (3 cursos/ 1 cada 3 semanas).
16
17
-DEXAMETAZONA
-METOTREXATE
-ACIDO FOLINICO
-VINBLASTINA
-CICLOFOSFAMIDA
Igual que en el Bloque anterior
Igual que en el Bloque anterior.
Igual que en el Bloque anterior.
Igual que en el Bloque anterior.
200 mg/m2/ EV en infusión de 1 hora………………DIA 1 al 5.
El día 1 administrarla 1 hora antes de comenzar el MTX.
-DOXORUBICINA
Igual que en el Curso A.
-NEUROPROFILAXIS TRIPLE IT (Como en los bloques anteriores)
 CURSO AMV(AMV1, AMV2, AMV3).Alto Riesgo solamente.(3 cursos/ 1 cada 3 sem).
10 mg/m2 / O/ EV subdividida en 2 subdosis……………DIAS 1 al 5
3 gr/m2/ infusión EV / 3 hs., como se ha establecido……DIA 1.
15 mg/m2 / 12 dosis, como se ha establecido.
6 mg/m2 / EV directo (no pasar de 10 mg)………………DIA 1
800 mg/m2/ infusión EV en 1 hora, 1 hora antes
del MTX. MESNA 330 mg%m2/ EV directo en
las horas 0, 4 y 8 después de la IFOSFAMIDA………DIA….1
CITARABINA…………150 mg/m2 en infusión de 1 hora c/12 horas…………DIAS 4 y 5..
ETOPOSIDO………… 100 mg/m2 en infusión de 2 horas……………………DIAS 4 y 5.
DEXAMETAZONA
METOTREXATE
ACIDO FOLINICO
VINBLASTINA
IFOSFAMIDA
_____________________________________________________________________________
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