OSNOVE SLIKOVNE DIAGNOSTIKE V
BIOMEDICINI
PET/CT
Doc. dr. Ivana Žagar, dr.med.
Oddelek za nuklearno medicino
Onkološkega inštituta Ljubljana
Fakulteta za farmacijo Ljubljana,
28. april 2010
PET/CT preiskava je sestavljena iz dveh delov:
pozitronske emisijske tomografije (PET)
in računalniške tomografije (CT).
PET je
funkcionalna slikovna preiskava,
pri kateri s pomočjo vbrizganih
radiofarmakov – biološko aktivnih substanc
(sladkorji, amino kisline, nukleozidni analogi,
hormoni, …)
označenih s pozitronskimi sevalci
zaznavamo metabolizem, proliferacijo, celično
viabilnost,
hipoksijo ali perfuzijo tkiv.
1
Pozitronski sevalci, ki jih
uporabljamo v nuklearni medicini
Radionuklid
Razpolovni čas
18-F
11-C
13-N
15-O
82-Rb
68-Ga
110
20
10
2
1,3
68
Radiofarmaki, ki jih
uporabljamo za PET
• 18-F
- FDG
- DOPA
- holin
• 11-C
• 13-N
• 15-O
-
• 82-Rb
• 68-Ga
- rubidijev klorid
- DOTA…..
metionin
amoniak
H2O
gas
2
Radiofarmaki, ki jih uporabljamo za PET
radionuklid
T 1/2
farmak
namen
O-15
2 min
voda
pretok krvi skozi možgane
C-11
20 min
Metionin
sinteza proteinov v tumorjih
N-13
10 min
Amoniak
pretok krvi skozi srčno mišico
F-18
110 min
Ga-68
68 min
DOTANOC
prikaz nevroendokrinih
tumorjev
Rb-82
72 sec
klorid
perfuzija srčne mišice
FDG
presnova glukoze
Kako dobivamo pozitronske sevalce ?
Proizvodnja v krožnih pospeševalnikih
tarče
D
ionski
vir
D
• Ciklotroni - naprave za
pospeševanje nabitih delcev na
visoke hitrosti, s pomočjo
električnega in magnetnega polja
v vakuumu.
•
Imajo en par elektrod v
obliki črke 'D' za pospeševanje
delcev in magnet (magnetno
polje) pod pravim kotom za
ukrivljanje poti delcev. Delci so
potisnjeni v središče krožnega
stroja, kjer pričnejo v spirali
krožiti proti obodu.
Delci se spiralno gibljejo dokler ne dosežejo roba elektrod. Energije ciklotronov
so do nekaj MeV. Navadno se delce periodično pospešuje v gručah, za to je
potreben natančen regulator izmenične napetosti. Vzrok za gibanje delca je
Lorentzova sila, povezana z magnetnim poljem v odklonskih magnetih.
3
Proizvodnja FDG
magnet
tarča
• Pospešujemo:
proton
ionski
vir
D
18
O
8
D
+
1
p
1
18
F
9
+
1
n
1
• Tarča: 18O
• “bombardiranje”:
cca 2 uri
•
18O
– izgine
• Nastaneta
18F in nevtron
...
4
Proizvodnja FDG
- V modulu za sintezu ...
... in v “vročih celicah”
- Kemične reakcije in postopki (segrevanje,hlajenje,
prečiščevanje, filtriranje, QC)
- Traja cca 1 uro
Koincidenčna detekcija anihilacije
Pri razpadu + se proton (p) v jedru
pretvori v nevtron (n) in odda
pozitron (β+) in nevtino (νe):
p → n + (β+) + νe
Pozitron (β+) nato potuje po telesu
nekaj milimetrov (v vodi od 2 do 8
mm). Pri tem se upočasni in na
razdalji manjši od 1 mm trči s svojim
antidelcem elektronom
(β-). Pri tem trku se delec in
antidelec anihilirata. Energiji delcev
se sprostita v obliki dveh kolinearnih
žarkov z energijo 511 keV.
5
PET
CT
C
T
PET scanner s pomočjo v obroč
razporejenih detektorjev
(anorganski kristali) okrog
preiskovančevega telesa
zaznava in beleži čas in položaj
izsevanja žarkov gama z
energijo 511 keV izhajajočih iz
pozitronskih sevalcev in
radiofarmakov.
Sočasno izvedena
računalniška tomografija (CT)
omogoča natančno lokalizacijo
s PET vidnih procesov v telesu,
korekcijo atenuacije in s tem
izboljša točnost preiskave.
PET/CT preiskava se uporablja predvsem v onkologiji,
vlogo pa ima tudi v nevrologiji
(za ugotavljanje Alzheimerjeve bolezni,
Parkinsonove bolezni, epileptičnih žarišč),
v kardiologiji (ugotavljanje viabilnosti miokarda)
in pri ugotavljanju vnetij in infekcij.
PET/CT preiskavo smo
na oddelku za nuklearno medicino Onkološkega
inštituta
po večletnih prizadevanjih in pripravah
pričeli izvajati 5 septembra 2007.
Šolanje - na Dunaju, v Parizu in na aparatu v
Sloveniji.
6
Radiofarmak 18F fluorodeoksiglukoza (18F-FDG)
Tudi v svetu najpogosteje uporabljen radiofarmak
v PET diagnostiki,
še posebej pa na področju onkologije.
Pozitronski sevalec 18F
s svojo relativno dolgo razpolovno dobo 109,8 min
omogoča daljši transport,
kratkoživost večine ostalih pozitronskih izotopov
pa zahteva neposredno bližino ciklotrona,
kjer ti izotopi nastajajo.
18F-FDG princip kopčenja
• FDG = analog glukoze,
njen privzem v celice poteka
po normalnih glukoznih
poteh
• Po fosforilaciji v celici
pa nadaljna razgradnja
FDG-6-fosfata (v katero sicer
vstopa glukoza-6-fosfat) ni
mogoča, zato ostane ujeta v
celicah.
7
18-F-FDG
CH2HO
(18F fluorodeoksiglukoza)
O
Med prvimi spremembami,
ki nastopijo v sklopu maligne
transformacije celic
je povišanje aktivnosti
transportnih beljakovin in
encimov, ki sodelujejo pri
presnovi glukoze,
•
HO
OH
HO
OH
glukoza
CH2HO
O
HO
HO
18F
OH
2-deoksi-2-(F-18) fluoro-D-glukoza
• kar omogoča prikaz
rakavih tkiv še preden
nastopijo zaznavne
morfološke spremembe
Glavne indikacije za FDG-PET
Na tretji interdisciplinarni konferenci
Nemškega združenja za nuklearno medicino
»Onko-PET III« 2000
Glede na klinično uporabnost - 5 skupin:
1a - dokazana klinična uporabnost,
1b - klinična uporabnost v večini primerov,
2 - klinična uporabnost v posameznih primerih,
3 - klinična uporabnost zaradi pomanjkanja podatkov
neznana,
4 - redka klinična uporabnost
8
Uporaba PET/CT v onkologiji - 1
•
opredelitev lastnosti tkiv, kadar z drugimi metodami
le-ta ni mogoča (npr. razlikovanje med brazgotino in
rakavim tkivom, benignimi in malignimi tumorji)
•
zgodnejše in natančnejše ugotavljanje razširjenosti
bolezni, njene ponovitve ali ostanka po zdravljenju
•
ugotavljanje učinkovitosti zdravljenja
•
natančnejše določanje obsevalnih polj
•
preiskava pa ni primerna za vse vrste rakavih
obolenj in za vse primere znotraj določene vrste raka
Uporaba PET/CT v onkologiji -2
• Odkrivanje primarnega mesta raka neznanega
izvora, ko so metastaze ali paraneoplastični sindrom
prvi klinični znaki bolezni
• Sledenje učinku zdravljenja znane rakave bolezni
• Odkrivanje ponovitve rakave bolezni, ko je v krvi
povišan nivo tumorskih označevalcev
• Natančneje določanje najprimernejšega mesta za
biopsijo
9
Kontraindikacije:
•
nosečnost,
•
izrazit strah pred zaprtimi prostori,
•
nezmožnost mirovanja (vsaj 30 minut) leže na hrbtu,
•
dojenje (potrebno ga je prekiniti vsaj za 6 ur po
končani preiskavi),
•
neurejena sladkorna bolezen - glukoza namreč
tekmuje s FDG in tako ob zvišanem nivoju v krvi zmanjša
diagnostično vrednost preiskave, preiskavo pa bi morali
opustiti pri vrednosti krvnega sladkorja 11 mmol/l
Priprava bolnika in potek preiskave (1)
• Bolnik pred preiskavo prejme pisna navodila.
•
Vsaj 6 ur pred preiskavo ne sme uživati pijače z
ogljikovimi hidrati in hrane
•
Naj zadnji obrok pred preiskavo vsebuje čim manj
ogljikovih hidratov
•
Pomembno je, da je bolnik za preiskavo dobro
hidriran, zato mora že dan pred preiskavo piti zadostno
količino vode,na dan preiskave pa še približno 1 liter – s
tem izboljšamo diagnostično vrednost preiskave in hkrati
zmanjšamo dozo sevanja, ki jo prejme bolnik
10
Priprava bolnika in potek preiskave (2)
•
Sladkorni bolniki pred preiskavo ne smejo vzeti svojih
zdravil za sladkorno bolezen oziroma inzulina vsaj 2 uri
pred preiskavo. Inzulin namreč poviša privzem FDG v srce,
skeletne mišice in jetra (enak vzorec je videti tudi, če
bolnik uživa hrano pred preiskavo).
•
Vrednost krvnega sladkorja preverimo neposredno
pred preiskavo in če je ta previsoka, lahko bolniku
vbrizgamo 2-5 IE inzulina, preiskavo pa nato odložimo vsaj
za eno uro, da zmanjšamo neželeni učinek inzulina.
•
Intravenozna aplikacija 18F-FDG in enourno
mirovanje. V tem času se 18F-FDG ustrezno razporedi po
telesu, z mirovanjem pa dosežemo manjši prehod 18F-FDG
v skeletno mišičje.
Aplikacija radiofarmaka (18-F-FDG)
• Aktivnost:
5,18MBq (0,14 mCi)/kg telesne teže
• Ročna
• S pomočjo razdelilnika
doz (dose dispenser)
11
18-F-FDG protokol slikanja
7000
6000
Counts
5000
Plasma
4000
Untrapped
3000
Trapped
2000
1000
0
0
20
40
60
80
Time (mins)
inject
rest
scan
Kopičenje 18F-FDG zaznamo s PET/CT napravo
• Običajno snemamo od lobanjske baze do srede
stegen, s skupnim trajanjem približno 30 minut.
• Ob določenih indikacijah (npr. pri malignem
melanomu, ali če je problem izven tega področja),
lahko posnamemo tudi celo telo.
• Pri preiskavi najprej izvedemo CT del, ki služi za
lokalizacijo kopičenja 18F-FDG in korekcijo
atenuacije gama žarkov.
• Sledi PET del preiskave.
• Ves čas preiskave mora bolnik nepremično ležati
na preiskovalni mizi.
• Po preiskavi bolnik odide domov ali na oddelek.
•
September 2007 –april 2010 > 3000 preiskav.
12
PET/diagnostični CT
izjemoma (kadar bolnik potrebuje diagnostični
CT širšega področja in ga do PET/CT preiskave še
ni opravil)
•
•
natančnejši morfološki prikaz vseh sprememb
• uporaba intravenskih in peroralnih kontrastnih
sredstev
• prilagojen protokol snemanja - gostejši izsevni
anodni snop
• dodatni samostojni izvid diagnostičnega CT
(radiolog)
Interpretacija izvidov
Izvide interpretiramo specialisti na oddelku za
nuklearno medicino, pri interpretaciji morfoloških
sprememb vidnih s CT pa sodelujejo tudi radiologi. V
primeru diagnostičnega CT radiologi napišejo še
samostojni CT izvid.
Interpretacijo izvidov otežuje:
- fiziološko kopčenje 18F-FDG
- kopičenje v benignih spremembah in
- odsotnost kopičenja v nekaterih
malignih spremembah.
13
18F-F-FDG –fiziološka razporeditev v telesu
urinarni trakt,
možganska skorja,
miokard,
skeletne mišice,
črevo,
limfatično tkivo,
slinavke.
Lažno pozitivni izvidi
kot posledica fiziološkega kopičenja
18F-FDG
nastopijo, kadar je le-to
nesimetrično ali bolj lokalizirano
Lažno negativni izvidi pa,
kadar fiziološko kopičenje
prekrije patološko kopičenje
v neposredni bližini.
14
Možni problemi pri interpretaciji PET-CT izvidov
Kopičenje v skeletnih
mišicah ...
... in v rjavem maščevju ...
... premik ...
15
...
urostoma
obojestransko
...
Priporočeni časovni interval med zdravljenjem in
PET/CT preiskavo
•
biopsija: en teden,
•
kirurški poseg: cca 6 tednov
•
kemoterapija: 4-6 tednov
•
obsevanje: 4-6mesecev,
•
hematopoezni rastni factorji: 5 dni
16
Standardized Uptake Value - SUV
• Semikvantitativna metoda, ki meri aktivnost
interesnega območja (IO) in je normalizirana na
telesno težo in aplicirano aktivnost
SUV =
aktivnost IO(mCi) / volumenIO(mL)
aplicirana aktivnost (mCi) / telesna teža (g)
•
Če bi bil radiofarmak enakomerno razpodeljen po
telesu, bi bil vsepovsod SUV = 1
• IO z večjim privzemom FDG od povprečja – SUV > 1
ROI
Pred
kemoterapijo
SUV = 17.2
7. dan
kemoterapije
SUV = 3.9
42.dan
kemoterapije
SUV = 1.8
• Za lažje razlikovanje med malignimi in benignimi
spremembami
• Višji SUV – večja verjetnost maligne bolezni
• Možnost primerjave - za ugotavljanje odgovora
tumorja na zdravljenje
17
določanje
SUV v
pljučnem tumorju
Faktorji, ki uplivajo na SUV:
•
telesna teža pacienta
•
interval med aplikacijo 18F-FDG in izvedbo snemanja
(SUV v prvih dveh urah počasi narašča)
•
krvni sladkor – nizek SUV pri povišanem krvnem
sladkorju
•
volumen lezije
•
paravenozna aplikacija – podcenjen SUV
•
vrsta naprave in rekonstrukcijski programi
•
nekatere benigne spremembe imajo lahko tudi visok
SUV (npr. sarkoidoza), nekateri malignomi pa 18F-FDG
slabše kopičijo
SUV - le pomagalo, ne pa glavni kriterij za interpretacijo
18
Opredelitev primarnega tumorja (“Origo ignota”)
• Povečane bezgavke desno na vratu,
citologija = metastaza neporoženevajočega
planocelularnega karcinoma
• Jasno kopičenje v metastatskih bezgavkah
desno na vratu in v primarnem Tu desno
v področju hipofarinksa.
• Direktoskopija: obsežen Tu retrokrikoidno D
pod aritenoidom, ki zajema lateralno steno in
dno piriformnega sinusa
• Laringektomija, parcialna faringektomija in
RND desno
• Pooperativno obsevanje
Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 1
Bolnik s Hodgkinovim limfomom:
jasno patološko kopičenje 18F-FDG –
limfomska nfiltracija v mediastinumu,
v bezgavkah obojestransko na vratu,
supraklavikularnih regijah, obeh
pazduhah, pljučnih hilusih,
kardiofreničnem kotu
in v vranici.
19
Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 2
Bolnik s karcinomom pljuč
Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 3
20
Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 4
Ugotavljanje razširjenosti bolezni - 5
21
Benigna ali maligna sprememba ? - 1
73 let star bolnik,
4 mesece pred preiskavo
resekcija adeno Ca
descendentnega kolona
Tumor v pljučih – sum
na novi primarni adeno Ca
LSPR
?
PET/CT:
približno 5.5 x 4.5 x 4.5 cm
tumor apikalno v LSPR,
max. SUV 22.3 v stiku s
plevro – verjetno maligna
rašča, bodisi novi primarni
tumor ali zasevek
Histološki izvid: Benigna mezenhimska lezija iz miksoidnega veziva, brez
malignih celic
- 43 let stara bolnica
- Anaplastični oligodendrogliom
- Stanje po operaciji, obsevanju in
kemoterapiji
- MRI – tumefakt L frontoparietalno
- Recidiv ?
PET/CT:
V možganovini L frontoparietalno
19 x 21 x 19 mm velik fokus
patološkega privzema FDG, z Max.
SUV 18.4 – ponovitev tumorja
-2
22
• 44 let stara bolnica
• Primarni difuzni
visokocelični B-limfom
v CŽS, L frontalno
• Odstranjen v celoti
MRI glave:
• Sprememba v
možganovini L frontalno.
• Postop. spremembe ali
tumorska rašča?
PET/CT: frontalno L cca 24 mm velika hipodenzna,
neenakomerna sprememba, ki 18-F-FDG ne kopiči –
pooperativno, viabilnega tumorskega tkiva ni videti
-3
Naključna ugotovitev
drugega primarnega malignoma - 1
• 59 let stara bolnica
• MM na desnem stegnu,
Clark IV,Breslow 3,
• izrezan v zdravo 2002
• SNB Nov. 2002
negativen
PET/CT Sept 2008:
• Patološko kopičenje
18-F-FDG v 30 x 50 x 56 mm
veliki spremembi
D iliakalno
• Max. SUV 14.0
23
• Sept 2008:
ingvinoretroperitonealna
disekcija
• Histološko: metastaza MM
D iliakalno
• 16 x 18 x 16 mm kopičenje v
kavumu uterusa, Max SUV 6.0
• Okt 2008: totalna histerektomija
z adneksi
• Histološko: Adenokarcinom
endometrija, stadij IA
•
•
•
63 let star bolnik
MM na desni spodnji okončini
Patološko kopičenje v zasevku D
poplitealno in v
mišičju D meč
ter
v podkožju nad
sternumom
Naključna
ugotovitev drugega
primarnega malignoma - 2
24
Ocena odgovora na terapijo
Bolnik z NonHodgkinovim limfomom,
stadij IV
•
•
•
L-pred terapijo
D-po terapiji
•
Izraziti regres
Fokalno kopičenje 18-F-FDG
v 12 x 18 mm veliki
spremembi v D režnju prostate
Histološko:
Adeno Ca prostate
25
PET/CT v nevrologiji
• Ohranjena, simetrična
možganska aktivnost frontalnih
režnjev
• Znižana možganska aktivnost
temporalnih in parietalnih režnjev
obojestransko (izraziteje levo)
• Normalna aktivnost bazalnih
jeder, talamusov, možganskega
debla in cerebeluma
Demenca Alzheimerjevega tipa
PET/CT – odkrivanje vnetnih procesov v telesu
Vaskulitis
velikih žil
26
Odkrivanje izvora vročinskih stanj v telesu (“FUO”)
Okužba ob ustavitvi
žilne opornice
PET/CT - efektivna doza sevanja - doza na celo telo:
Od CT preiskave
možganov 0.7 mSv
- karotide (dvofazno) 2.7 mSv
- standardne (“low dose”) celega telesa 9 mSv
- “diagnostične” celega telesa 16 - 18 mSv
Od PET preiskave z 18-F-FDG 8 mSv
Primerjalno:
Naravno ozadje: 2.2 mSv/leto, od tega
- kozmično 0,25
- zemlja 0.35
- notranje obsevanje 0.3
- CT glave 2 mSv
- potomci radona 1.2
- CT prsnega koša 8 mSv
- potomci torona 0.1
- CT trebuha 10 mSv
- scintigram skeleta 3 - 4 mSv
- RTG slikanje pljuč 0.1 mSv
- scintigram možganov 5 mSv
- nativni posnetek trebuha 0.7 mSv
27
PET/CT pri načrtovanju radioterapije -1
• Priprava na CT simulatorju, kjer določimo lego, ki je nato ves čas
obsevanja enaka. (To dosežemo tako, da na kožo narišemo točke. Pri
bolnikih, ki jim bomo obsevali področje glave in vratu, še pred simulacijo
napravimo masko).
• Sledi CT posnetek področja, ki ga želimo obsevati (tako dobimo niz
presekov telesa). Prednost CT simulatorja je v tem, da radioterapevt
vriše področje, ki ga želi obsevati, in kritične organe, ki jih želi zaščititi,
na vsak CT rez - presek (zato uporabljamo računalnike na posebnih
delovnih postajah).
• Na podlagi vrisanega fizik izdela načrt obsevanja (število polj, velikost
polja, čas obsevanja).
• Tako pripravljen načrt radioterapevt pregleda in če se z njim strinja,
bolnik pride ponovno na simulator, kjer se dokončno označi polje.
28
• GTV (Gross Tumour Volume) =
morfološki volumen tumorja, katerega
meje določimo s konvencionalno
slikovno diagnostiko visoke ločljivosti–
CT ali MRI.
• CTV (Clinical Target Volume) =
klinični volumen tarče (tumorja)
– določa ga zdravnik, razen GTV
zajema pa še območne bezgavke
in tkivo okoli GTV (tumorja), ki
lahko vsebuje mikroskopska tumorska
žarišča.
BTV
(biological target volume)
= biološki volumen tarče,
določen s
PET/CT
• PTV (Planning Target Volume) =
planirni volumen tarče zajema CTV in
varnostni rob za korekciju med ciklusi
RT ali respiraorne artefakte (npr pri
pljučnih tumorjih, 1.5 cm anteroposteriorno i 2 cm kranio-kaudalno)
PET/CT pri načrtovanju radioterapije -2
Odprta vprašanja
• Kako upliva PET/CT na planirni volumen tarče –
tumorja (PTV) in koliko jasno se na PET/CT lahko
določijo meje (robovi) tumorja
• Ali je možna - v primeru da se PTV zmanjša na
podlagi PET/CT izvida – t.i. “eskalacija doze” – to je
povišanje odmerka sevanja, ki jo dobi tumor, vendar
brez povečanja tveganja radiacijske poškodbe
normalnega zdravega tkiva v neposredni okolici
tumorja.
•
Kako to upliva na izhod zdravljenja?
29
CT
Bolnik z nedrobnoceličnim pljučnim
rakom, transaksialni posnetki sakruma
•
•
CT – brez strukturnih sprememb
PET
PET/CT
• PET, PET/CT – fuzija slik –
patološko kopičenje 18-F-FDG desno v
sakrumu – klinično (na podlagi
konvencionalnih slikovnih preiskav)
nesumljiv zasevek.
CT
•
PET/CT
Bolnik z tumorjem desnih pljuč in distalno atelektazo.
• CT: tumorske mase ni možno jasno razmejiti od distalno
kolabiranega pljučnega tkiva.
• PET/CT, fuzija slik: patološko kopičenje v vitalnem
tumorju, atelektaza pa 18-F-FDG ne kopiči.
Možna je redukcija GTV (PTV) in eskalacija doze na vitalni
tumor (biološki volumen tumorja)
30
PET
Točkasto kopičenje 18-F-FDG
v < 1 cm veliki bezgavki, ki na
CT posnetku ne izgleda
sumljiva.
•
CT
•
Obsežnejši CTV
PET/CT
a. CT – primarni rak pljuč v levem
zgornjem režnju. GTV in CTV
b. PET, PET/CT - patološko kopičenje
FDG v levem zgornjem režnju in v (na CT
nesumljivih) bezgavkah pod karino traheje
c. 3D simulacija planiranja RT – povečal
se je GTV in CTV v izračunu katerega je
upoštevan PET/CT izvid in BTV
31
Hvala za pozornost!
32