HUMANA GENETIKA
Genetska variabilnost in
genetske bolezni
Genetski fenomeni
•
•
•
•
•
Penetranca
Ekspresivnost
Anticipacija
Mozaicizem/germinalni mozaicizem/himerizem
"imprinting"
EPIGENETSKE MODIFIKACIJE
Prader Willie sindrom
–
–
–
–
Duševna prizadetost
Hipotonija
Debelost
Hipogonadizem
• Izguba očetovih genov
Angelmanov sindrom
–
–
–
–
Duševna prizadetost
Govor se ne razvije
Hiperaktivnost
Neustrezni smeh
• Izguba materinih genov
del (15q11)
ANTICIPACIJA
Genetsko testiranje
POSLEDICA MUTACIJ
• Izguba funkcije
– Amorfni alel (ne rezultira v produktu)
– Hipomorfni alel (zmanjšana količina ali aktivnost produkta)
• Pridobitev funkcije
– Hipermorfni alel (povečana količina produkta)
– Neomorfni alel (alel z novo aktivnostjo produkta)
– Antimorfni alel (alel z aktivnostjo v nasprotni smeri)
Promotor
Ekson
Intron
Podaljšan protein
Ni izrezovanja
Alternativno izrezovanje
Missense/nonsense mutacije
Alternativno izrezovanje
Motnje iniciacije translacije
Kvantitativni vpliv na ekspresijo
Senzitivnost
Delež bolnikov z boleznijo, pri katerih je
test pozitiven
Specifičnost
Delež bolnikov s pozitivnim rezultatom
testa, ki imajo bolezen
Genetski testi so drugačni!
• Genetska predispozicija – dejavnik tveganja
celo življenje!
• Pomen za družino!
GENETSKI OZNAČEVALEC (MARKER)
• Polimorfna DNA ali proteinska sekvenca, ki
izvira iz določene kromosomske lokacije
POLIMORFIZEM
1) obstoj dveh ali več variant (DNA,
proteinskih, kromosomskih, fenotipov) s
signifikantno frekvenco (>1%) v populaciji
2) vsaka nepatogena variabilnost v sekvenci
POZICIJSKO KLONIRANJE
KLASIČNA GENETIKA
Bolezen
Lokalizacija gena
Beljakovina
Gen
Zdravljenje
Diagnostika
Kakšna je napoved prenatalne diagnostike za IV:1?
I:1
II:3
II:1
2
III:3
2,3
2
II:2
3
1,3
III:1
IV:1
I:2
III:2
3
Preprečevanje in zdravljenje
Primarna prevencija
Sekundarna prevencija
Genotip
ΔF508
BRCA1
Apo E4
Npr.
Bolezen
Komplikacije
cistična fibroza
rak dojke
Alzheimerjeva bolezen
pljučna insuficienca
metastaze
invalidnost
Ukrepi
•
•
Reproduktivne odločitve
Prenatalna diagnostika
-
prekinitev nosečnosti
predimplantacijska
•
•
•
Predsimptomatska diagnostika
Zgodnje odkrivanje bolezni
Populacijsko presejanje
•
Sprememba obnašanja
-
•
•
Kajenje
Dieta
Rekreacija
Alkohol
Medicinske intervencije
-
Terciarna prevencija
Farmakološka
Odstranitev tarčnih organov
Gensko zdravljenje
•
•
•
Farmakološka intervencija
Zgodnja medicinska
intervencija
Rehabilitacija
Genetsko svetovanje
Elementi genetskega svetovanja
1.
2.
3.
4.
5.
pridobivanja podatkov
diagnostičnega procesa
ocene tveganja
podajanja informacij
psihološke ocene, svetovanja in pomoči pri
odločitvah
6. kontinuirane podpore posvetovancem.
Pogostejši vzroki za genetsko obravnavo (1) :
Novi posvetovanci
• Ugotoviti ali potrditi diagnozo (s kliničnimi ali genetskimi
metodami)
• Oceniti tveganje za genetsko bolezen
• Zagotoviti ustrezno informiranje in pomoč posvetovancu
• Po potrebi zagotoviti nadaljnjo medicinsko ali psihološko
pomoč
Pogostejši vzroki za genetsko obravnavo (2):
Poznani posvetovanci
• Obravnavati nove medicinske probleme ali skrbi
• Oceniti izvajanje priporočene medicinske obravnave
• Seznaniti posvetovance z novimi spoznanji o njihovi bolezni
(diagnostika /zdravljenje/ rehabilitacija)
• Zagotoviti kontinuirano, starosti prilagojeno izobraževanje
posvetovancev
• Pomagati pri organizaciji potrebne dodatne medicinske
obravnave
• Omogočiti genetsko obravnavo ostalim članom družine s
povečanim tveganjem
Kolikšno je tveganje za ponovno rojstvo otroka s cistično fibrozo (avtosomno
Recesivno dedna bolezen), če starša že imata tri bolne in enega zdravega otroka?
1. Selekcija družin z visokim tveganjem
Ginekolog, Onkolog
Kirurg
Družinski zdravnik
ne izpolnjujejo
izpolnjujejo kriterije
Obravnava priporočena za
splošno populacijo oz. po
presoji lečečega zdravnika
2. Genetsko svetovanje
1. preverjanje anamnestičnih podatkov
2. izračun tveganja
Visoko
tveganje ni
potrjeno
potrjeno visoko
tveganje
Natančna informacija o možnosti DNA testa
klinični psiholog
3. Odločitev za DNA test
da
ne
4. Izvedba DNA testa
pozitiven
1. Genetsko svetovanje
2. Psihološka podpora
3. Možnost analize družine
negativen
Klinična obravnava za visoko
rizične
Prenatalna diagnostika
PRISTOPI KPRENATALNI DIAGNOSTIKI
Metoda odvzema
vzorca (vrsta tkiva)
Čas preiskave
Amniocenteza
(celice plodovnice)
Biopsija horionskih resic
(horionske resice)
Placentocenteza
(horionske resice)
Kordocenteza
(plodovi limfociti)
Fetoskopija
(tkiva ploda)
16. teden
0,5-1%
12. teden
3%
2. in 3. Trimesečje
1%
2. in 3. Trimesečje
2-3%
* za prekinitev nosečnosti
2. trimesečje
Tveganje*
5%
PRESEJALNI TESTI ZA GENETSKO
POGOJENE BOLEZNI
• Kariotipizacija - starost nosečnice 37 let
• Trojni hormonski test (THT)
• Merjenje nuhalne svetline (vratne gube)
• Fenilketonurija
KROMOSOMSKE NEPRAVILNOSTI GLEDE
NA STAROST NOSEČNICE
Starost matere
20
25
30
35
36
37
40
45
Tveganje za trisomijo 21
1:1528
1:1351
1:909
1:384
1:307
1:242
1:112
1:28
TROJNI HORMONSKI TEST
• alfa-fetoprotein, humani horionski
gonadotropin in nekonjugiran estriol
• 15.-17. teden nosečnosti
• izračunano sestavljeno tveganje večje kot
1:190
• senzitivnost:60%
ULTRAZVOČNO MERJENJE NUHALNE SVETLINE
• 11.-13. teden nosečnosti
• širina nuhalne svetline
nad 3 mm
• izračunano sestavljeno
tveganje večje kot 1:300
• senzitivnost : 80%
Dizmorfologija
Kategorije prirojenih razvojnih
nepravilnosti (glede na mehanizem nastanka)
•
•
– Deformacije
so posledica nepravilnih mehanskih
sil na plod, ki povzročajo razvojne
nepravilnosti sicer normalnih
telesnih struktur.
– Disrupcije
so povezane z uničenjem
predhodno normalnih telesnih
struktur (amnijski trakovi)
•
•
– Displazije
so posledica nepravilne celične
zgradbe ali delovanja določega tkiva
po celem telesu ( različne bolezni
kopičenja metabolnih produktov,
nekatere skeletne razvojne
nepravilnosti, ektodermalne displazije
in hamartomi.
– Malformacije
Malformacije so posledica
nedokončanih embrionalnih procesov
kot so celična proliferacija, migracija,
diferenciacija, fuzija, indukcija ali
celična smrt (razcep neba in žrela)
RAZDELITEV MULTIPLIH RAZVOJNIH
NEPRAVILNOSTI
•
•
– Sekvence
so posledica zaporedja dogodkov,
ki so vsi posledica ene same
primarne razvojne nepravilnosti
(Potterjeva sekvenca)
– Asociacije
kombinacija razvojnih
nepravilnosti se ne pojavlja
naključno, vendar ne dovolj
konsistentno, da bi lahko govorili o
sindromu ( VACTERL - Vertebral,
Anorectal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal and Limb)
•
•
– Nepravilnosti razvojnega polja
so posledica prizadetosti
karakteristične »reaktivne enote«
telesa – različnega tkivnega izvora,
ki jim je skupno anatomskego
področje in predvsem odgovor na
različne škodljive dejavnike okolja
ali tiste, ki so genetsko pogojeni
(spekter holoprozencefalije)
– Sindromi
konsistenten vzorec pojavljanja
različnih razvojnih nepravilnosti
označujemo s sindromom
Pogostnost PRN
NRP
asociacije
monogensko
sekvence
sindromi
neznano
kromosomsko
teratogeni
izolirane PRN
Izbrana medicinska področja
ETIČNA VPRAŠANJA
• Spoštovanje osebnosti – avtonomija,
zaupnost rezultatov
• Koristiti – vidik fetusa
• Ne – škodovati (genetsko svetovanje)
• Pravičnosti – dostopnost preiskav