‫גדילה‪ ,‬במי מטפלים‪ ,‬למה ואיך?‬
‫פרופ' צבי צדיק‬
‫יו"ר רשות מחקר‬
‫מרכז רפואי קפלן‪,‬רחובות‬
‫ביה"ס לתזונה‬
‫האוניברסיטה העברית‬
‫‪www.gdila.co.il‬‬
‫‪1‬‬
‫‪[email protected]‬‬
‫השפעות חיצוניות על המערכת ההורמונלית‬
‫ויטמין ‪A‬‬
‫סויה‬
‫היפופיזה‬
‫שחלה‬
‫הורמון גדילה‬
‫אסטרוגן‬
‫‪" 2‬תוספי תזונה טבעיים"‬
‫‪12.5% of 200 products‬‬
‫‪IGF-I‬‬
‫‪IGF-I‬‬
‫‪IGF-I‬‬
‫הגדרות לעצמי לפני תחילת הברור‬
 SHORT
STATUREHeight<2 SD (3 ‫(פחות מאחוזון‬
 GROWTH RETARDATIONSubnormal growth velocity (‫(קצב גדילה נמוך‬
 FAILURE TO THRIVEFailure to gain weight (‫ (משקל‬or
failure to gain weight and height (‫גובה‬+‫(משקל‬
3
‫מה הבעיה‪ :‬גובה? גדילה?‬
‫)‪(Boys‬‬
‫‪30‬‬
‫‪25‬‬
‫תוספת ס"מ לשנה‬
‫‪20‬‬
‫‪15‬‬
‫‪1‬‬
‫‪3‬‬
‫‪10‬‬
‫‪5‬‬
‫‪2‬‬
‫‪0‬‬
‫כמה סנטימטרים יש ?‬
‫‪3‬‬
‫‪1‬‬
‫האם מתאים לנתוני המשפחה?‬
‫‪16‬‬
‫‪13‬‬
‫‪11‬‬
‫‪8.‬‬
‫‪6‬‬
‫‪3.‬‬
‫‪1‬‬
‫‪4‬‬
‫)‪Age (years‬‬
‫) ‪Height velocity (cm/yr‬‬
‫‪( Growth‬גדילה)‬
‫‪97%‬‬
‫‪3%‬‬
‫(גובה( ‪Height‬‬
‫)‪Age (years‬‬
‫‪2‬‬
Short stature
‫תסמונת‬
Dysmorphic features
proportions
‫שלד‬Body
‫פרופורציות‬
Weight
for height‫יחס‬
‫גובה‬
‫משקל‬
Underweight
‫משקל‬
‫תת‬
Nutrition ‫בעיה‬
‫תזונתית‬
GIT
‫העיכול‬
Systemic ‫מערכת‬
dis. !
GHD
‫כרונית‬
‫מחלה‬
‫חסר הורמון גדילה‬
Normal weight
‫תקין‬
‫משקל‬
Normal velocity
‫תקינה‬
‫גדילה‬
Subnormal velocity
‫נמוך‬
‫קצב גדילה‬
Systemic dis‫התבגרות‬
! Del Puberty
‫מאוחרת‬
Hypothyroid
‫כרונית‬
GHD ‫מחלה‬
‫ של בלוטת‬Cushing
‫תת פעילות‬
‫התריס‬
‫חסר הורמון גדילה‬
‫קושינג‬
5
Height (cm)
1 ‫הערכת גובה‬
Age (years)
6
ZADIK 1999
Weight (kg)
2 ‫הערכת משקל‬
Age (years)
7
ZADIK 1999
‫תולדות עבר וגובה סופי‬
Height (cm)
F
M
T.V.
Age (years)
12 18 25
8
‫תולדות עבר – ומשקל סופי‬
Weight (kg)
Inflammatory Bowel Disease
Age (years)
9
ZADIK 1999
‫נתונים קודמים של משקל וגובה חיוניים‬
‫‪ ‬הוכרז על ידי ה‪WHO -‬‬
‫שמדידת גובה ומשקל‬
‫תקופתיים הם מדד יעיל‬
‫ורגיש לבריאות‬
‫‪ ‬קו הגובה והמשקל קובעים‬
‫את הברור‬
‫‪ ‬מידע על על תזונה ופעילות‬
‫גופנית חיוניים להבנת‬
‫הגדילה‬
‫‪10‬‬
‫הופנה לוועדת‬
‫הורמון גדילה‬
‫בגלל‪:‬‬
‫קומה נמוכה‬
‫נמוך לעומת‬
‫ההורים‬
‫שיא הורמון גדילה‬
‫‪ 6.9‬נגר\מל‬
‫משקל‬
‫לא קבל אישור להורמון‬
‫גדילה‬
‫כי לא ניתן הסבר מדוע‬
‫לא עלה במשקל ‪ 7‬חודשים‬
‫יחס משקל \גובה‬
‫‪11‬‬
MAT DEP
12
‫מהלך תיקון הגדילה‬
Catch up
15
11
5
9.
7
Growth
retardation
4
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
5
period
 Acceleration-mild? Long?
 Time is critical
 May be X4 of normal
 Levels of when height
normalizes
 Catch up in weight>height
1.
 Lag
13
‫המתמטיקה של הגדילה‬
KARLBERGS’ ICP MODEL
‫=התבגרות‬ap/(1+ex(-bp(c-cp)))
‫=ילדות‬ac+bc*t+cc*t2
‫=ינקות‬ai+bi(1-ex(-ci*t))
ai=birth length, bi=height increment in infancy
14
‫כמה זמן נותר לנו כדי לתקן??‬
‫‪160‬‬
‫‪120‬‬
‫‪100‬‬
‫אחוזון ‪5‬‬
‫‪80‬‬
‫מטופל‬
‫אי סבילות‬
‫לחלב‬
‫‪12‬‬
‫‪15‬‬
‫‪60‬‬
‫‪40‬‬
‫‪10.5‬‬
‫‪9.5‬‬
‫‪8‬‬
‫‪6‬‬
‫‪4‬‬
‫גיל ‪ -‬שנים‬
‫‪15‬‬
‫‪2‬‬
‫‪1‬‬
‫‪0.5‬‬
‫‪0‬‬
‫גובה ‪ -‬ס"מ‬
‫‪140‬‬
‫לפני שניגשים לבדיקות הורמונליות‬
‫‪ ‬חוסר קלוריות – גורם לירידת כמות הרצפטורים להורמון גדילה‬
‫ול‪ IGF-‬נמוך‬
‫‪ ‬תת פעילות של בלוטת התריס ובלוטת תריס לא מאוזנת גורמים‬
‫לירידה בהפרשת הורמון גדילה‬
‫‪ ‬חוסר ברזל מפריע ליצירת הורמון בלוטת התריס‬
‫‪ ‬חוסר בויטמין ‪ A‬מפריע לספיגת ברזל‬
‫‪ ‬חוסר בויטמין ‪ A‬מפריע להתבגרות ולהפרשת הורמון גדילה‬
‫‪ ‬חוסר באבץ מפריע להפרשת הורמוני מין ולהפרשת הורמון גדילה‬
‫‪16‬‬
‫חסר בברזל פוגע ביצירת התירוקסין‬
‫רמת פעילות התירואיד פראוקסידז תלויה במציאות הברזל‬
‫‪17‬‬
‫‪Zimmermann MB, Thyroid 2002; 12: 867‬‬
The relationship between body iron stores and serum TSH and TT4 in mildly
iodine-deficient pregnant women (n = 365)
in 2nd & 3rd trimester
ID Predicts Poor Maternal
Thyroid Status during pregnancy
 ID: TSH response to TRH
 serum T3 &T4 , T3 turnover,
may reduce T3 nuclear binding.
Impairment of the heme-dependent
enzyme TPO, synthesis of thyroid
hormone , circulating TT3 & TT4 .
ID reduces the efficacy of iodine
prophylaxis, and iron repletion
enhances it.
 In young anemic women, iron Rx
may increase TT3 & TT4
 In subclinical hypothyroidism, iron
repletion modestly increases
circulating thyroid hormone and
lowers TSH.
TSH ‫מאגרי ברזל ו‬
‫מאגרי ברזל ותירוקסין‬
18
Zimmerman MB J Clin Endocrin Metab 2007; 92:3436
Correlation between hemoglobin % increase and
percentage thyroid volume (goiter) decrease
‫הצלחת הטיפול תלויה בברזל‬
Zimmermann MB; Annu.Rev.Nutr 2006; 26:367
19
ID interferes with the regulation of the thyroid
hormone synthesis & replacement therapy
Hypothalamus
TRH
Pituitary gland
TSH
(-)
(-)
Thyroid gland
T3, T4
20
‫חסר ברזל‪ -‬אולי קצה הקרחון?‬
‫‪ ‬אולי חוסרים נוספים?‬
‫‪ ‬אולי מחלת מעי?‬
‫‪ ‬אולי מחלת רקע?‬
‫‪21‬‬
What affects growth?
Genetics
Systemic
diseases
Nutrition
Environmental
conditions
Emotional factors
22
‫התוויות רשומות לטיפול בהורמון גדילה בארץ‬
‫מספר המקרים החדשים בשנה‬
‫‪ ‬חוסר בהורמון גדילה כ‪ 80-‬לשנה‬
‫‪ ‬תסמונת טרנר כ‪ 20-‬לשנה‬
‫‪ ‬אי ספיקת כליה כרונית – כ ‪ 20‬לשנה‬
‫‪ ‬תסמונת פרדר וילי – כ ‪ 10‬לשנה‬
‫‪ ‬תינוקות שנולדו קטנים למשך ההריון כ ‪ 200‬לשנה‬
‫‪23‬‬
‫‪Growth Hormone Secretion‬‬
‫‪ ‬הפרשת הורמון גדילה‬
‫פולסטילית‬
‫‪25‬‬
‫‪20‬‬
‫‪10‬‬
‫‪5‬‬
‫‪0‬‬
‫‪22‬‬
‫‪20‬‬
‫‪17‬‬
‫‪15‬‬
‫‪12‬‬
‫‪10‬‬
‫‪7.‬‬
‫‪5‬‬
‫‪2.‬‬
‫‪24‬‬
‫‪0‬‬
‫‪Hours‬‬
‫‪GH mcg/L‬‬
‫‪ ‬בין השיאים הרמה אפסית‬
‫‪15‬‬
Factors Affecting GH And PRL Secretion
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
25
Mean daily physiologic Growth Hormone
Secretion
26
What is GH deficiency?
24 hours physiologic GH
10
STIMULATED GH
40
8
GH (mcg/L)
50
30
6
20
4
10
--- 10
--- 7
2
0
0
Normal
Normal Short GHD
Short
27
GROWTH HORMONE
(mcg/L)
STIMULATED (STIM) AND PHYSIOLOGIC (ICGH) GROWTH HORMONE
SECRETION IN DELAYED PUBERTY
The older is the child with delayed puberty- the lower is the GH response
# ICGH STIM
1 3.6
22.1
2 1.2
13.1
3 1.0
4.5
4 3.3
14.2
Age and pubertal stage at testing (male)
28
PHARMACOLOGIC GROWTH HORMONE RESPONSE TO
CLONIDINE STIMULATION
decreases with time AFTER SKULL IRRADIATION
25
0
30
60
90
120
20
MAX GH
1) 25.1
2) 12.5
3) 5.2
15
10
5
0
1sttest
2nd test
3rd test
29
‫גדילה‬
‫גיל ינקות‬
‫‪ ‬היפוגליקמיה לאחר הלידה והלאה‬
‫‪ ‬צירוף של היפוגליקמיה אברי מין קטנים וצהבת‬
‫‪ ‬הפרעה בגדילה תיתכן מהלידה אך מאד שכיח‬
‫שתתחיל לאחר גיל ‪ 1-2‬שנים‬
‫‪30‬‬
‫תמונה קלינית של חוסר הורמון גדילה‬
‫גיל ילדות‬
‫‪ ‬היפוגליקמיה‬
‫‪FRONTAL BOSSING ‬‬
‫‪ ‬היפופלזיה של עצמות מרכז הפנים‬
‫‪ ‬קצב גדילה נמוך‬
‫‪ ‬גיל עצמות מאחר‬
‫‪ ‬השמנה מרכזית‬
‫‪ ‬כפות ידיים ורגליים קטנות‬
‫‪31‬‬
‫גדילה‬
‫גיל בגרות‬
‫‪ ‬קצב גדילה נמוך‬
‫‪ ‬גיל עצמות מאחר‬
‫‪ ‬השמנה מרכזית‬
‫‪ ‬התבגרות מאוחרת‬
‫‪32‬‬
‫קושי להבדיל מהתבגרות מאוחרת‬
‫גדילה‬
‫כל הגילים‬
‫‪ ‬כאשר חסר הורמון גדילה יש לוודא שאין חוסר בהורמונים נוספים‬
‫‪ ‬כאשר חסר הורמון גדילה יש לוודא שהגורם אינו גידול היפותלמי‬
‫או היפופיזרי‪ .‬לחפש באנמנזה עדויות לפגיעה במערכת העצבים‬
‫המרכזית (כאבי ראש‪ ,‬הפרעות ראיה‪-‬שדות ראיה‪ ,‬פוליאוריה‬
‫פולידיפסיה)‬
‫‪ ‬פגיעה ברצפטור להורמון גדילה תתן תמונה קלינית של חוסר‬
‫הורמון גדילה בהתאם לגיל‬
‫‪33‬‬
34
35
‫טיפול בהורמון גדילה‬
‫בקומה נמוכה ללא חוסר בהורמון גדילה‬
‫‪ ‬התוויה בארהב בלבד‬
‫‪ ‬נערים‪ :‬מתחת לאחוזון ‪ , 3‬גובה סופי פחות מ ‪ 161‬סמ‬
‫‪ ‬נערות‪ :‬מתחת לאחוזון ‪ , 3‬גובה סופי פחות מ ‪ 148‬סמ‬
‫‪ ‬עלות יכולה להגיע ל ‪ 280000‬שח (דירה לחתונה)‬
‫‪ ‬זריקה כל יום עד סוף הגדילה‬
‫‪ ‬תוספת לגובה הסופי של בממוצע ‪ 5.5‬סמ‬
‫לשם תחזית יש צורך בגיל עצמות‬
‫‪36‬‬
‫תחזית‬
‫גובה‬
‫בתחילת ההתבגרות‬
‫פער גיל העצמות קטן‬
‫והתחזית קטנה‬
‫‪37‬‬
Sex Horones
Estrogen Receptors
Growth hormone
IGF-I
Leptin
38
39
‫הצלחת הטיפול בהורמון גדילה תלויה ‪:‬‬
‫‪ ‬נתוני המשפחה‬
‫‪ ‬ככל שהורמון גדילה נמוך יותר‬
‫‪ ‬ככל שקצב הגדילה נמוך יותר‬
‫‪ ‬ככל שגיל העצמות מאחר יותר‬
‫‪ ‬תזונה תקינה‬
‫‪ ‬גם תוך טיפול‪ .‬הגוף גדל מהר ולכן צריך אספקת מזון‬
‫גדולה יותר מאשר לפני טיפול‬
‫‪40‬‬
1 yr Vel SDS
‫השפעת האטיולוגיה על תגובת הגדילה‬
IUGR
ISS
GHD
6
4
2
0
GHD
IUGR
-2
1
2
3
4
5
6
Stimulated GH mcg/L
41
‫‪ 4 ‬שנות טיפול‬
‫‪ ‬בגיל צעיר‬
‫תחזית עולה‬
‫‪ ‬אחרי ‪12‬‬
‫תחזית יורדת‬
‫שינוי תחזית ביחס לגיל התחלת‬
‫טיפול‬
‫‪42‬‬
43
EVIDENCE BASED SUMMARY-1
 Finkelstein
Arch Pediatr Adolesc Med 2002:
156: 230-40
 10 controlled 28 uncontrolled studies
 only 4 –final height
 160.7 to 166.3,
 148.3 to 153.5
 (range 2.3-8.7 cm)
44
EVIDENCE BASED SUMMARY-2
 Brayant-Health
Technol Asses 2002:6:1-106
 157.6+4.5 to 164.5+3.9 (Zadik)
 + 2.8 & + 2.5 (Hindmarsh)
 Near final height 147.8 & 149.3 to 155.3+6.4
(McCaughey Lancet 1988; 83:1075-9)
 conclusion 2-7 cm…………
45
Effect of Nutrition before & on GH therapy
ISS children, 7.4  1.2 years -2.5  0.6 height SDS,
were treated with a GH dose range of 0.13 to 0.52
mg/kg/week) for 1 year.
 Caloric intake ( % RDA) correlated with the pretreatment
growth velocity (SDS) and 1 year delta growth velocity
SDS (r=0.363, p<0.001 & r=0.493, p<0.001).
 Predictors of 1-year delta growth velocity SDS:
pretreatment growth velocity SDS 36%, GH dose (27%),
Caloric intake 4% and ICGH 2% (r2=0.689, p<0.001).
 During GH therapy: serum transferrin increased and serum
iron decreased. These changes could not be detected
through hemoglobin levels or hematopoietic indexes.
Dietary iron supplementation reversed this phenomenon.46
 115
47