Alzheimerssjukdom och genetiskvägledning

Alzheimerssjukdom och genetiskvägledning
19 Majj Demensdagarna
g
Örebro
Caroline Graff MD PhD,
Docent
Karolinska Institutet and Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Caroline Graff@ki se
[email protected]
Demens är en åldersrelaterad sjukdom
45 %
50
Procen
nt
40
26 %
30
Män
13 %
20
10
Totalt
1,5 %
3%
Kvinnor
6%
0
65-69
70-74
75-79
80-84
85-89
90+
Ålder
Caroline Graff
2010-05-18
2
Riskfaktorer för Alzheimers sjukdom





Ålder
Ä
Ärftliga
faktorer
Miljöfaktorer
Slumpen
Samspel mellan gener och miljö
Caroline Graff
2010-05-18
3
Är demens ärftligt?
Caroline Graff
2010-05-18
4
Livstidsrisken för demens utan andra kända fall i
släkten.
släkten
Livstidsrisk ~10%
10%
Caroline Graff
2010-05-18
5
Livstidsrisken för demens med en sjuk
förstagradssläkting
Livstidsrisk ~20%
Caroline Graff
2010-05-18
6
Livstidsrisken för demens för anlagsbärare av
APOE 4
4
4
Livstidsrisk ~30%
Caroline Graff
2010-05-18
7
Livstidsrisken för demens för personer med
En sjuk enäggs-tvilling
Autosomalt dominant nedärvning
Livstidsrisk 50%
Caroline Graff
2010-05-18
8
Behov av genetisk vägledning vid
demenssjukdomar!
Vad är syftet med genetisk vägledning?
Att ge patienter och anhöriga
 Information
 Diagnos
 Riskbedömning
 Genetisk testning
 Prevention
 Behandling
Caroline Graff
2010-05-18
10
Vilka faktorer gör det svårare att bedöma
risken för demenssjukdom i en familj?




Osäkra diagnoser
Få familjemedlemmar
Ofullständiga uppgifter tex tidig död
Nedsatt penetrans
Caroline Graff
2010-05-18
11
 Vad kan vägledningssamtalet
g
g
resultera i?
Caroline Graff
2010-05-18
12
Det genetiska vägledningssamtalet kan
resultera i …
 Ingen ökad risk
 Ökad risk
 Vilka valmöjligheter
j g
finns för p
personer med en ärftligt
g ökad risk
för demenssjukdom?
Caroline Graff
2010-05-18
13
Diagnostisk genetisk test
 Mutationsscreening på blodprov från sjuk
 Alltså viktigt att ”banka” blodprov
Caroline Graff
2010-05-18
14
Anlagsbärartest- Presymptomatisk testning
På friska anhöriga om mutation påvisats hos sjuk släkting
Innan testresultatet är risken 50%
Efter testresultatet har risken
 Minskat till ca 10%
 Ökat upp till 100%
Caroline Graff
?
2010-05-18
15
Vad göra med den kraftigt ökade risken hos
anlagsbärare?
Vad göra om mutation ej påvisats hos sjuk
släkting?
Ingen behandling eller prevention tillgänglig
Caroline Graff
2010-05-18
16
Monogena former av Alzheimers Sjukdom
Tidigt debuterande, autosomalt dominant AD (EOAD)




Caroline Graff
<50% av familjerna har mutationer i APP, PSEN1 eller PSEN2
Penetransen ~100% men nya mutationer kan vara svårtolkade
Klinisk genetisk testning tillgänglig för APP, PSEN1, (PSEN2)
Genetiskvägledning enligt Huntington modellen
2010-05-18
17
Fördelning av mutationer vid EOAD
Gensymbol
Genproduct
Kromosom
Prop.
Prop
av
Svenska
familjer
Kända
mutationer
EOFAD
APP
Amyloid precursor
protein
21q21
~5%
2+1 dup
~32
(varav 8
d lik )
duplik.)
PSEN1
Presenilin 1
14q24.1
~40%
5
~125
PSEN2
Presenilin 2
1q31-42
~3%
0
~12
http://molgen-www.uia.ac.be/ADMutations/
OBS: Mindre än hälften av alla EOAD har mutationer i APP, PSEN1 eller
PSEN2 men risken är likväl 50% för barn och syskon till en sjuk.
Caroline Graff
2010-05-18
18
Ett publicerat fall med preimplantatorisk
genetisk diagnostik för Alzheimers sjukdom
 APP V717L mutationen
 Fall: 30 årig, symtomfri kvinna som är anlagsbärare för
mutationen Hennes syster,
mutationen.
syster bror och far utvecklade
symptom före 40 åå.
 Genomförande: Befruktade ägg analyseras för
förekomsten av det muterade anlaget. Endast embryon
som saknade mutationen implanterades i kvinnan och
resulterade i en enkelbörd och födsel av ett friskt ej
anlagsbärande barn.
Verlinsky et al
al. JAMA 2002; 287:1018
287:1018-1021
1021
Caroline Graff
2010-05-18
19
Endast en minoritet av alla demenssjuka har
en monogen ärftlig form.
form
 Vad vet vi om ärftligheten vid de vanligaste formerna av
Al h i
Alzheimers
sjukdom
j kd
med
d sen d
debut
b t och
h utan
t ttydlig
dli monogen
nedärvning?
Caroline Graff
2010-05-18
20
APOE 4 är en riskfaktor för Alzheimers
sjukdom
 Den enda kända genetiska riskfaktorn för sent debuterande AD
 Associationen mellan APOE 4 allelen och en ökad risk för AD
påvisades 1993 (Corder et al.
al 1993 Science)
 4 är en polymorfi i exon 4
 Oklar mekanism
2
Cys
3
3
Cys
Arg
4
Arg
Arg
112
158
Cys
4 ÄR VARE SIG NÖDVÄNDIG ELLER TILLRÄCKLIG
Caroline Graff
2010-05-18
21
Alzheimers sjukdom
Ca 7% av befolkningen har AD vid 75 åå
åå.
Riskallelen APOE4 är överrepresenterad
bland AD patienter.
patienter
4 är dubbelt så vanlig bland AD fall.
Eftersom APOE4 finns i
kontrollpopulationen är den inte specifik för
AD.
Caroline Graff
AD
35%
APOE 4
16%
2010-05-18
22
Prediktionsvärdet av gener vid Alzheimers
sjukdom
Gen
Relativa
Risken
Pop. Attrib
Pop
Risk
Absoluta
Risken
APP

0 02 %
0.02
~100%
100%
PSEN1

0.24 %
~100%
PSEN2

0.04 %
~100%
APOE 4
3-10
3
10 x förhöjd
~20%
20%
?
APOE 4 vare sig
i nödvändig
öd ä di eller
ll till
tillräcklig
ä kli fö
för Al
Alzheimers
h i
sjukdom
j kd
Livstidsrisken för Alzheimers sjukdom hos
65 åriga män och kvinnor varierar beroende
på antalet kända 4-riskalleler i APOE
APOE genotyp
Män (%)
Kvinnor (%)
Okänd APOE genotyp
6.3
12
Ingen 4 allel
4.6
9.3
E 4
En
4 allel
ll l
12
23
Två 4 alleler
35
53
Consensus: att inte använda APOE
g som p
prediktivt eller
testning
diagnostiskt test för AD.
Caroline Graff
Graff, Nordenskjöld Läkartidningen 2008
May 18, 2010
24
Riskkurvor för kvinnliga förstagradssläktingar till en
Alzheimer sjuk person
Procent risk
60
Populationen
40
Förstagradssläkting
APOE 33
APOE 34
20
APOE 44
0
40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Ålder
Data från The Risk Evaluation and Education for Alzheimer’s Disease (REVEAL) Study. Roberts et al. 2005
Caroline Graff
2010-05-18
25
Pre-symptomatisk genetisk testning vid
demenssjukdomar
Monogena former med påvisad mutation:
 Genetisk vägledning enligt Huntington modellen vilket också är
en sent debuterande icke behandlingsbar sjukdom
 Problem att bedöma risk pga nedsatt penetrans och sparsam
kunskap om nyindentifierade gener t.ex. progranulin
Komplex nedärvning
 Idag ingen indikation för presymptomtisk eller diagnostisk
testning av riskalleler men behov av information och ”genetisk
genetisk
vägledningssamtal” kan ändock finnas.
 Tillvarata blodprov för DNA bankning och informera om värdet
av neuropatologisk undersökning
undersökning.
Caroline Graff
2010-05-18
26
Etiska frågeställningar vid genetisk vägledning

Vad innebär det för en familj/släkt att enstaka personer vill få
information om sjukdomen när detta kräver medverkan från andra
familjemedlemmar som inte själv valt att få denna information?

Hur tar man hand om den oro och det informationsbehov som
uppkommer då man kartlägger en släkt?

Hur reagerar människor på kunskap om en förhöjd risk att drabbas av
en ärftlig sjukdom?

Vilka är konsekvenserna av att ge genetisk information till individer som
löper risk att drabbas av en ärftlig sjukdom där det i dagens läge inte
finns någon effektiv behandling att erbjuda?
Caroline Graff
2010-05-18
27
Vad g
gör vi på
p Karolinska Huddinge?
g

Patienten
Första kontakten
Oro
Önskar ”test”

Familjeanamnes
Journaler
Pedigree
PAD

Vägledningssamtal

Provtagning
DNA bankas
Obduktion

Basutredning

Forskning
Caroline Graff
2010-05-18
28
Forskningsmedverkan

Medgivande blanketter





Blodprov
Hudbiopsi
CSF
Donation av hjärna till klinisk diagnostik och forskning
I vissa fall även kliniska undersökningar

Ofta utomläns-familjer
j

Nationellt forskningsregister
Caroline Graff
2010-05-18
29
Diagnostisk Genetisk testing vid
demenssjukdomar

Alzheimers sjukdom


Upp till 25% av all AD är ärftlig
g
Familjer med tidigt debuterande, autosomalt dominant AD (<5%)



Riskallelen APOE4 för sporadisk AD
Frontotemporal lobs demens

Familjer med autosomal dominant FTD






<50% har dominanta mutationer i APP, PSEN1 eller PSEN2 (<1%)
Upp till 50% har mutationer i MAPT eller Progranulin
Här kan obduktion och neuropatologi vara vägledande
V i
Varierande
d ffenotyp
t vid
id GRN mutationer
t ti
och
h nedsatt
d tt penetrans.
t
Ingen övertygande riskgen
Koppling till ALS
Creutzfeldt-Jacobs sjukdom


5-10% av alla prionsjukor är ärftliga
Familjär Creutzfeldt-Jacobs sjukdom


Caroline Graff
Mutationer in prionprotein genen
Met/Met i Codon 129 i PrP är riskalleler för sporadisk CJD
2010-05-18
30
Referenser
 Genetiska
G
ti k Enheten,
E h t
M51
Geriatriska kliniken
Karolinska Huddinge
g
08-585 86471





Graff
G
ff C.
C Ä
Ärftlighet
ftli h t vid
id Alzheimers
Al h i
sjukdom.
j kd
N di k Geriatrik,
Nordisk
G i t ik Feb
F b1
1: 4
4-6
6
(2005)
Graff C, Nordenskjöld M. Genetisk testning av riskalleler för vanliga
sjukdomar.
j kd
Läk tid i
Läkartidningen
105(11) 812
812-814
814 (2008)
www.molgen.ua.ac.be/ADMutations
http://www.ftd-picks.org/
www.alzgene.org
Caroline Graff
2010-05-18
31