1. No category

Voksne med ADHD:
Et PET studie af den
dopaminerge neurobiologi
Mahmoud Ashkanian
Læge, ingeniør, phd
Neuropsykiatrisk klinik
Århus Universitetshospital Risskov
Introduktion

Diagnosen Attention Deficit Hyperactivity Disorder
(ADHD) anvendes inden for DSM-IV. Den ofte anvendte
tilsvarende diagnose i ICD-10 er Hyperkinetisk
forstyrrelse.



Kernesymptomerne ved ADHD er:
1) uopmærksomhed, 2)hyperaktivitet og 3) impulsivitet.
Introduktion



Danske og udenlandske undersøgelser har vist, at 2-5 % af
alle børn har en betydelig opmærksomhedsforstyrrelse.
Hos over 2/3 af børnene med alvorlig opmærksomhedsforstyrrelse forekommer samtidig hyperaktivitet og
impulsivitet.
Over halvdelen af disse børn vil stadig have symptomer i
voksenalderen, hvor man finder en prævalens på ca. 2 %
(Thomsen and Damm, 2008)
Introduktion


Hos voksne med ADHD ses i op til 80 % af tilfældene
komorbide tilstande som:
misbrug, depression, angst, obsessiv-kompulsiv sygdom,
personlighedsforstyrrelse, Tourettes syndrom, tics,
ordblindhed, Aspergers syndrom mm.
At vokse op med en udiagnosticeret ADHD kan derfor have
ødelæggende konsekvenser i voksenlivet, idet voksne med
ADHD ofte har store problemer med indlæring, arbejde og
menneskelige relationer.
Neurobiologien bag ADHD


ADHD’ens neurobiologiske grundlag er
ikke helt klarlagt.
Kernesymptomerne ved ADHD menes dog
at være udløst af en manglende balance i
katekolaminsystemet.
(Pliszka SR et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
1996)
(Zam etkin AJ, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987)
Neurobiologi
Emotioner og opmærksomhed
Neurobiologi
Kontrol af motorisk aktivitet
Neurobiologi
Impulskontrol
Neurobiologi

Studier af ADHD patienter har således påvist såvel
strukturelle som funktionelle forstyrrelser svarende til det
netværk, der forbinder frontallapperne med subkortikale
områder som striatum, globus pallidus og thalamus, altså
regioner af betydning for regulering af bevægelser,
eksekutivfunktioner, impulskontrol og hjernens
belønningssystem
(Biederman and Faraone , Lancet 2005)
Neurobiologi


Præfrontal cortex
Striatum
- Nucleus caudatus
- Putamen
- Globus Pallidus
Neurobiologi
Strukturelle Abnormiteter



MRI studie af 12 drenge med ADHD sammenlignet
med 12 aldersmatchede raske drenge.
Volumetriske målinger af forskellige region of
interest og efterfølgende statistiske multi-variansanalyser viste at ADHD-Patienterne havde
signifikant mindre volumen svt. præfrontal og
supplementær motor cortex.
(Stewart H. Mostofsky et al, Biological Psychiatry 2002)
Neurobiologi
Strukturelle Abnormiteter



MR volumetry af 8 drug-naive ADHD patienter
sammenlignet med 17 raske kontroller.
Hos patienterne fandt man en signifikant
volumenreduktion af den orbitofrontale cortex
(14.04±1.85 cm3 hos kontroller mod 12.39±1.65
cm3 hos patienterne; df=23, t=2.15, P<0.04).
(Hesslinger B, Neurosci Lett 2002)
Neurobiologi
Fysiologiske abnormiteter

Især dopamin synes at spille en vigtig
rolle i sygdommens patogenese, idet det
netop er dopaminafhængige funktioner
som opmærksomhed, psykomotorisk
balance og beløningssystemet, som er
lidende og dysfungerende hos ADHD
patienter.
(Biederm an & Faraone, Lancet 2005)
Neurobiologi
Fysiologiske abnormiteter



Diverse neurobiologiske, billeddannede og
neuropsykologiske studier af ADHD hos børn og
voksne har ført til en tiltagende støtte til hypotesen
om en forstyrret funktion i frontallap og dennes
forbindelser til subkortikale nøgleregioner
Grundet det præfrontale netværks kompleksitet, er
det endnu uklart hvorvidt præfrontale abnormiteter
er sekundære til læsioner i selve præfrontalt
område eller til andre hjerneafsnit med projektioner
til præfrontal cortex.
Man taler derfor om en fronto-subkortikal ætiologi.
(Cum m ings JL, Arch N eurol 1993)
Neurobiologi
Fysiologiske abnormiteter
ADHD menes at være associeret
med en større synaptisk konc. af
dopamintransporteren (DAT),
hvilket medfører en nedsat konc.
af ekstracellulær dopamin i
synapsespalten.

(Biederm an & Faraone, Lancet 2005)
Neurobiologi
Fysiologiske abnormiteter


Metylfindat (Ritalin@), som er førstevalgs præparat ved beh. af
ADHD, er en DAT-hæmmer.
Imidlertid kan disse centralstimulantia ikke bruges hos op til 30% af
patienterne enten på grund af behandlingsresistens eller
uacceptable bivirkninger som søvnløshed, tics, anoreksi og
symptomer på angst og depression.
(Elia J et al, P sychiatry Res 1991)



Atomoxetin (Strattera@), som hæmmer den præsynaptiske
genoptagelse af noradrenalins, har også vist sig at være et effektivt
middel til behandling af ADHD.
(Spencer T et al, Am J P sychiatry 1998; Caballero AND
Nahata,
Clin Ther 2003; Thom ason AND M ichelson Drugs Today
[Barc] 2004)
Funktionelle undersøgelser

Fysiologiske abnormiteter i
hjernen undersøges vha.
funktionelle hjerneskanninger,
herunder positron emission
tomografi (PET).
(Ashkanian M et al, Neuroscience 2008)
PET-skanning



Ved en PET undersøgelse
anvendes et kortlivet radioaktivt
sporstof mærket med et positronemitterende radionuklid, som er
produceret vha. en cyklotron.
Man benytter sig således af
farmakologisk eller
naturligforekommende biokemiske
substrater (ilt, glukose e.l.), som
er mærket med det fremstillede
positron-emitterende isotop
(oftest 11C, 13O og 18F).
Ved injektion, inhalation eller oral
indtagelse indføres det radioaktive
tracer-stof inde i organismen.
PET-skanning




Tracer-stoffet vil binde sig
specifikt til det ønskede væv,
hvorfra den ustabile isotop
udsender positroner.
Efter en kort vandring kolliderer
enhver positron med en elektron,
en proces (annihilation), hvor
partikelmassen omdannes til ren
energi i form af to modsatrettede
fotoner.
PET-skanneren, som består af en
ring af detektorer, registrerer de
fotoner der på samme tid rammer
detektorerne med 180-graders
rumlig forskel.
Vha. matematiske bearbejdninger
og omkodning af disse
registreringer til billeddata
produceres 3D rekonstruktion af
det undersøgte vævsafsnit.
Volkow et al., 2004
PET-scanning af hjernen hos en normal person og en misbruger.
Det ses tydeligt, at især orbitofrontal cortex (OFC) har reduceret
aktivitet hos misbrugeren. Denne hjerneregion har som nævnt
en vigtig rolle i forbindelse med impulskontrol.
PET undersøgelse af ADHD
I ADHD-forskning har der været en stor
interesse for billeddannende teknikker,
som muliggør at visualisere
dopaminreceptorene og deres
bindingspotentiale (BP).
 Til det formål har mange PET-studier
benyttet sig af den radioaktive ligand
11C-racloprid, som er D2-receptorantagonist.

PET undersøgelse af ADHD

Flere studier har påvist at ADHD patienter
har et større bindingspotentiale for 11Cracloprid. (Lou HC et, Dev M ed Child Neurol 2004)
(I lgin N et al, Dev M ed Child Neurol 2001)

Endvidere har lignende undersøgelser af
ADHD patienter demonstreret, at en
kortvarig behandling med methylphenidat
kan faktisk reducere 11C-racloprids
bindingspotentiale.
(Rosa-Neto P et al, Neuroim age 2005)
PET undersøgelse af ADHD


Racloprid, som er D2/D3 antagonist
konkurrer med dopamin til at binde sig til
de ledige receptorer.
Hvis konc. [DA]ex stiger  Fald i BPracloprid
Modafinil vs. placebo

The study included 10 healthy
men, between the ages of 23-46
years, who received either
placebo or modafinil: 200 mg,
the dose recommended for
narcolepsy; or 400 mg, a dose
shown to be beneficial for the
treatment of ADHD. The effects of
modafinil on extracellular
dopamine and on dopamine
transporters were measured by
positron emission tomography.
(Volkow N D, JAM A 2009)
Methylphenidate vs. placebo
Methylphenidate vs. placebo
The [11C]PE2I (dots) and [11C]raclopride (triangles) binding potential in the striatum of young adults and adolescents with attentiondeficit/hyperactivity disorder (ADHD) (pooled data). Horizontal bars denote mean values. Filled circles and triangles indicate subjects who
had been treated with psychostimulants.
(Juciate A et al, Biological Psychiatry 2005)
11C-racloprid
uegnet til at
påvise DA ændringer i cortex.
Dette skyldes
 1) Færre antal D2 og D3 receptorer i
cortex, og
 2) En lavere cortikal affinitet for 11Cracloprid.
Carbon-11-FLB 457: A Radioligand for Extrastriatal
D2 Dopamine Receptors
Christer Halldin, Lars Farde, Thomas Hogberg, Nina Mohell, Ilikan Hall,
Tetsuya Suhara, Per Karisson, Yoshifumi Nakashima and Carl-Gunnar Swahn
Journal of Nuclear Medicine, 1995
[11C]FLB 457 en ny tracer til
påvisning af extrastriatal DA
(Olsson H et al, Journal of Cerebral Blood Flow & M etabolism 1999)
Spørgsmål ?


Er det muligt at undersøge både det præfrontale og det
striatale binding af DA-receptorer i hjernen hos voksne
ADHD patienter?
Kan man med traceren [11C]FLB 457 frem for
[11C]racloprid komme uden om de tekniske
begrænsninger, der hidtil har præget PET-studier af
neurobiologien bag ADHD?
PET studie af ADHD patienter
med [11C]FLB 457
ET samarbejdsprojekt mellem PET Center
ved Århus Sygehus, Center for psykiatrisk
forskning ved Risskov & Forskningscenter
vest/ ADHD teamet i Herning
Aktuelle PET studie

Forsøgsdeltagere – inklusion:


10 mænd ml. 20 og 45 år, ICD-10 kriterier anvendt
Eksklusionskriterier:








mani, depression (HDS>14),
panikangst,
somatiske sygdomme med cerebral påvirkning,
misbrug (tidl. afhængighed, aktuelt skadeligt brug),
svær udviklingsforstyrrelse eller mental retardering,
klaustrofobi/svær obj. motorisk uro,
svær overvægt >130 kg,
metal indopereret i kroppen,
betydende abnormiteter i hjernen detekteret ved MRskanning
Forløb i aktuelle PET studie
Vurdering i ADHD-team: 1. psykopatologiske vurdering
Inklusionssamtale
Vurdering hos psykolog: 2. psykopatologiske vurdering
1. MR-skanning og 1. PET-skanning
Behandling i teamet
2. PET-skanning
Follow up samtale
Fremtidige studier


Vi håber, at vi med dette projekt kan finde svar
på nogle grundlæggende praktiske
problemstillinger vedr. brugen af denne nye
tracer og dermed bane vejen for mere
omfattende fremtidige studier af voksne
patienter med ADHD.
Kan man med traceren [11C]FLB 457 påvise
ændringer i dopaminsystemet før og efter
gængs behandling for ADHD?
Tak for jeres opmærksomhed