Reaktiivinen artriitti
Oirekuva, diagnostiikka ja hoito
Timo Yli-Kerttula
Sisätautimeeting
14.10.2015
SatKS
Reaktiivisen artriitin historiaa
• Pierre van Forest 1507
– Polven artriitti uretriitin yhteydessä
• Martiniere 1664
– Artriitti uretriitin komplikaationa (Wright and Moll 1976)
• Sir Benjamin Brodie 1818, Reiter 1916
– Artriitti, uretriitti, konjunktiviitti
Hans Reiter 1916
• Tapausselostus
• Ratsuväen upseeri
Balkanin rintamalla
• Ripuli
• 8 pv myöhemmin
– Artriitti
– Uretriitti
– Konjunktiviitti
• ”Reiterin syndroma”
• Reiter tuomittiin
Nurnbergissä
sotarikollisena
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari
Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
Ilmari Paronen - valpas kenttäsairaalan lääkäri
• 1943: korpisoturi
saapuu 31.
kenttäsairaalaan
• Konjunktiviitti, uretriitti
ja polviartriitti
– Dg ”Reiterin tauti”
Ilmari ”Leuka” Paronen 1904-69
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
Punatautiepidemia Kannaksen rintamalla
kesällä 1944
Artriittiepidemia
• Yli 150 000(!) sairastui
punatautiin
• 322 artriittipotilasta
• 2/3:lla oireet alkoivat
11-30 päivää
punataudin alusta
25
20
15
10
5
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
Suomen sisätautiopin tähtihetkiä
Paronen Ilmari:
Reiter’s Disease.
A Study of 344 Cases
Observed in Finland.
Acta med. scand. Suppl.
212, 1948
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
Laajin julkaistu aineisto
• 322 sotilasta vv. 1943-44
– 90% miehiä
– Yleisin sairastumisikä 21-30 vuotta
• Lisäksi 22 siviilipotilasta vv. 1945-46
• 96% edeltäviä ripulioireita
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
Oire-trias yleinen
• Trias 70%, 2 oiretta 25%, yksi oire 5%
• Artriitti 97%
– Useimmin alaraajojen polyartriitti, entesiittejä10%
• Silmäoireita 89%
– Yleensä konjunktiviitti
• Urogenitaalioireita 79%
– Näistä uretriitti 90%:lla, balaniitti 26%
• Kuiva pleuriitti 8%, kardiitti 7%
• Kuumetta 81%, lasko koholla 92%
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
Pitkäaikaisennuste ei olekaan hyvä
Sairanen E, Paronen I, Mähönen H:
Reiter’s syndrome: A follow-up study. Acta Med Scand 1969
•
•
•
•
•
•
•
•
100 potilaan seurantatutkimus, vain 20% oireettomia
Pysyvä haitta 42%:lle
Spondyliitin rtg-löydöksiä 32%
Nivelstatuslöydöksiä 19%
– Erosiivisiä nivelmuutoksia rtg:ssä 6%
– Periostaalisia reaktioita 11%
Lasko koholla 14%
Aseptinen pyuria 8%
Pitkällistä ripulia ollut 22%
Iriittejä ollut 7%
Kari Puolakka, SRY:n syyskokous, Ilmari Paronen-symposium, Lappeenranta 23.9.2010
ReA on muualla elimistössä ilmenevän infektion
laukaisema steriili (non-purulentti, viljelyssä ei
kasvua) artriitti. Edeltävä infektio useimmiten
suolisto- tai urogenitaalialueella.
Ahvonen P, Sievers K, Aho K. Acta Rheum Scand
1969;15:232-53
Seronegative spondyloarthropathy (SpA)
Wright V, Moll JMH 1976
Spondyloartropatiat
Spondyloartropatiat
(SpAs)
uSpA
Aksiaalinen
Spondyloartriitti
(axSpA)
Selkärankareuma (AS)
Psoriasis
artriitti (PsA)
Suolistotulehdukseen
(IBD) liittyvä Reaktiivinen
artriitti
artriitti
uSpA, epäspesifinen spondyloartropatia
1Rudwaleit
M, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:535-543; 2Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:229-234;
3Mielants H, et al. Rheum News. 2004;34:585-592.
Nivelreuman ja spondyloartropatian erot
Perifeerinen artriitti
Nivelreuma
Spondyloartropatia
Moniniveltulehdus
Harvojen nivelten
tulehdus
Sakroiliitti
+
Spondyliitti
+
Entesiitti
+
Reumakyhmyt
+
Reumatekijä
+
Symmetria
+
Immune-Related Disorders
Ulcerative Colitis
Crohn’s Disease
Rheumatoid Arthritis
Ankylosing
Spondylitis
Psoriasis
TNF
Uveitis
Psoriatic Arthritis
Colbert et al. Immunol Rev 2010;233:181-202
Reproduced from ”Molecular Mechanisms of Spondyloarthtopathies”, ed. by LopezLarrea and Diaz-Pena 2009
Mikrobit ja artriitti: luokittelu
Infektio
todettu
Infektio
+
Mikrobi
nivelessä
Mikrobin
Esimerkrakenneosia kejä
nivelessä
+
+
Purulentti
artriitti,
virusartriitti
Reaktiivinen
+
-
+
Klamydia-,
enteroartriitti
Inflammatorinen
-
-
-
RA, AS, PsA
Dumonde DC 1976
Reaktiivisen artriitin epidemiologiaa
•
•
•
•
•
Sairastuneet yleensä nuoria aikuisia
Esiintyy tasaisesti molemmilla sukupuolilla
Insidenssi 30-40/100 000/v
Maailmanlaajuinen
Geneettiset assosiaatiot
– suku
– HLA-B27
• Esiintyvyys infektioiden yhteydessä vaihtelee
Total incidence and distribution of inflammatory joint
diseases in a defined population: results from the
Kuopio 2000 arthritis survey
Savolainen E, Kaipiainen-Seppanen O, Kroger L, Luosujärvi R
J Rheumatol. 2003 Nov;30(11):2460-8.
 The incidence of all
arthritides was
230/100,000
 271/100,000 for adults
 64/100,000 for children
 Among adults the annual
incidence of
 Rheumatoid arthritis (RA) 36
 Ankylosing spondylitis (AS) 7
 Psoriatic arthritis (PsA) 23
 Reactive arthritis (ReA) 10
 Other spondyloarthropathies
(SpA) 13
 Connective tissue disease
(CTD) 9
 Crystalline arthritis 19
 Viral arthritis 7
 Undifferentiated arthritis 149
/100,000
Reaktiivisen artriitin aiheuttajia
Suolistoinfektiot
Campylobacter*
Clostridium*
Salmonella*
Shigella*
Yersinia*
Urogenitaali-infektiot
Chlamydia*
Neisseria
Ureaplasma
Ylähengitystieinfektiot
Chlamydia pneumoniae*
Streptococcus pyogenes group A
Muut infektiot
Borrelia
Brucella
Mycobacterium
Staphylococcus
Virukset
Parasiitteja
Ascaris
Giardia lamblia
Filaria madot
Schistosoma
Strangyloides stercoralis
Taenia saginata
Tautitiloja
Acne
Keliakia
Kystinen fibroosi
Infektiivinen endocardiitti
IBD
Suoliston ”bypass”
Hidradeniitti
*HLA-B27 assosiatio
Tavallisia entesopatioita
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Okahaarakkeiden entesopatia
Acromionin entesopatia
Proc. coracoideuksen entesopatia
Humeruksen tuberculum majorin
entesopatia
Lig. iliolumbaliksen entesopatia
Suoliluun harjun entesopatia
Isutuinluun kärjen entesopatia
Trochanter majorin entesopatia
Trochanter minorin entesopatia
Istuinkyhmyn entesopatia
Retrocalcaneaalinen entesopatia
Subcalcanealinen entesopatia
Humeruksen tuberculum minorin
entesopatia
Deltoideus-lihaksen entesopatia
Triceps brachii-lihaksen entesopatia
Suoliluun etukärjen entesopatia
Suoliluun kyhmyn entesopatia
Häpyluun entesopatia
Radiuksen distaaliepifyysin entesopatia
Abductoris pollicis longuksen entesopatia
Gracilis lihaksen entesopatia
Viidennen metatarsaalin kyhmyn
entesopatia
Keratoderma blenorrhagicum ReA:ssa
Balaniitti ReA:ssa
Anteriorinen uveiitti
• anteriorista uveiittia esiintyy noin puolella HLA-B27positiivisista spondyloartropatiapotilaista
Reaktiivisen artriitin diagnostiikka
• Nivelnesteanalyysi
– Solut, kiteet, bakteeriviljely, Klamydia-PCR
• La, CRP
• Gc, ChTr nukleiinihappo-osoitus virtsasta tai
urogenitaalialueen limakalvolta
• Ulosteviljely
• Vasta-aineet
– Yersinia, Salmonella, Kampylobakteeri, Borrelia
• Thorax rtg (sarkoidoosi?)
• EKG (kardiitti?)
• HLA-B27 tukee dg, ei välttämätön
Zeidler H, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:637-44.
Reaktiivisen artriitin ennuste (1)
• rauhoittuu yleensä 3-5 kk:ssa
itsestään
• 30-50%:lla myöhemmin nivelkipuja ja
tulehduksellista alaselkäkipua1,2,3
• voi johtaa erosiiviseen artriittiin tai
selkärankareumaan1,3,4,5
• urogenitaali-infektion laukaisemassa
artriitiissa ennuste huonompi kuin
suolistoinfektion laukaisemassa4
1Sairanen
et al. Acta Med Scand 1969;185:57-63,
et al. Arthritis Rheum 1988;31:533-7,
3Leirisalo-Repo et al. Ann Rheum Dis 1997;56:516-20,
4Mannoja et al. Ann Rheum Dis 2005;64:936-9,
5Yli-Kerttula T et al. Ann Rheum Dis 2003;62:880-4
2Leirisalo-Repo
Reaktiivisen artriitin ennuste (2)
• Kroonistumisen ja huonon ennusteen merkkejä
– HLA-B27
– akuutin niveltulehduksen voimakkuus
– suvussa spondylartropatiaa tai selkärankareumaa
– krooniset suolistomuutokset
– alkuvaiheen lonkkanivelen tulehdus
– persistoiva infektio
– krooninen infektiofokus
Lumbosacral radiographic signs in patients with
previous enteroarthritis or uroarthritis
Enteroarthritis
Uroarthritis
Reiter’s sdr,
aetiology
unknown
Total
Squaring of
vertebrae (%)
5 (9)
0 (0)
0 (0)
5 (5)
Syndesmophytes
(%)
3 (6)*
9 (24)*
1 (20)
13 (14)
Sacroiliitis (NY)
grade 2-4 (%)
7 (13)*
12 (32)*
3 (60)
22 (23)
*Significant difference between groups (p<0.05)
Mannoja et al. Ann Rheum Dis 2005;64:936-9
Nokian juomaveden kontaminaatio jätevedellä
2007
• 8453/30016 sairastunutta
– 45 potilasta TAYS:n reumakeskukseen
– 21 ReA, 1 (5%) HLA-B27 +
• 12 kk
– 1/3 kroonistunut ReA
– 7 (33%) DMARD 12 kk
• Sulphasalazine 6, HCQ 5, MTX 1
– 8 (38%) glukokortikoidi 12 kk kohdalla
– Salmonellan aiheuttama purulentti artriitti lonkassa HLA-B27
posit. potilaalla
Uotila T et al. Clin Rheumatol 2013;32:1139-45
Reaktiivinen artriitti Yersinia pseudotuberculosis
0:1 epidemian yhteydessä Kainuussa
• Oireet työmaaruokalassa, myöhemmin päiväkodeissa
ja kouluissa ruokailleilla
• Tartunnanlähde porkkanaraaste
– Ositettu PCR tekniikalla raasteesta ja kylmävaraston
porkkanoista
• 49 potilasta
– 37 aikuista, joista ReA 8 (22%), mahdollinen 3
– HLA-B27 + 6/9 (67%) testatuista
– Erythema nodosum 42% 12 lapsesta, ReA 0
• Conclusions
– ReA enemmän kuin muissa raportoiduissa Yersinia
pseudotuberculosis epidemioissa
– HLA-B27 frekvenssi korkea
Vasala M et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1793-96
Reaktiivisen artriitin hoito
• Lepo
• NSAID
– huomioitava mahasuolikanava-, munuais-, maksa-, CV-haitat
• Glukokortikoidi-inj. i.a.
• Glukokortikoidi p.o. vaikeassa polyartriitissa
– haittavaikutuksia tai vaikutusta taudin ennusteeseen ei tutkittu
• Extra-artikularisten manifestatioiden hoito
• Antimikrobiaalinen hoito
• DMARD kroonistuvassa (>3kk) taudissa
– sulfasalatsiini, metotreksaatti
• Anti TNF jos DMARD:lle ei vastetta
Glukokortikoidit
• vaikutus aksiaalisiin oireisiin vähäinen
• teho parempi periferiseen artriittiin1
• intra-artikulaarisilla glukokortikoidi-injektioilla
hyvä oireiden lievitys
• paikalliset glukokortikoidivoiteet ekstraartikulaarisissa oireissa
– iriitti, balaniitti, keratoderma
blenorrhagicum
• vaikutus pitkäaikaisennusteeseen?
1Flores
D, et al. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:37-59
Antireumaatit
• Sulfasalatsiini eniten tutkittu1,2
– SpA:n ja IBD:n assosiatio3,4
• MTX, AZA, CyA käytetty, mutta ei
prospektiivisia tutkimuksia
1Mielants
et al. Clin Rheumatol 1986;5:80-3,
2Clegg et al. Arthritis Rheum 1996;39:2021-27,
3Mielants et al. J Rheumatol 1987;14:456-8,
4De Vos Dig Dis 2009;27:511-5
anti TNF
• Ei randomoituja tutkimuksia ReA:n hoidossa
• Kliininen hyöty yksittäisissä
tapausselostuksissa ja avoimissa
tutkimuksissa1-3
• Kroonistuneessa Chlamydia artriitissa ei
teoreettista pohjaa (PCR posit.
synoviumissa)1
1Flagg
SD, et al. Arthritis Rheum 2005;53:613-7,
2Haibel H, et al. Ann Rheum Dis 2003;62:AB0380,
3Kaipiainen-Seppänen O, et al. Scand J Rheumatol 2003;32:122-4
Safety and efficacy of anti-tumor necrosis factor α
therapy in ten patients with recent-onset refractory
reactive arthritis
• TNFα concentrations are high in the serum and joints of patients
with persistent ReA
• All French rheumatology and internal medicine practitioners
were asked to report on patients with ReA who had received
anti-TNF therapy within the 12 months following the triggering
infection
• Ten patients with ReA received anti-TNF therapy within a
median of 6 months between the beginning of ReA and the
initiation of the treatment
• no severe adverse event and no infection related to the
bacterium that triggered the ReA
Meyer et al. Arthritis Rheum 2011;62:1274-80
Meyer et al. Arthritis Rheum 2011;62:1274-80
Miksi antibiootti ReA:ssa?
• infektion laukaisema
• antigeenin persistenssi nivelessä
– tunnettujen aiheuttajabakteerien DNA:ta nivelessä
• enteroartriitissa
Viitanen et al. Arthritis Rheum 1991;34:89-96
Granfors et al. J Rheumatol 1992:19:500
Nikkari et al. Arthritis Rheum 1992;35:682-7, 1999;42:84-9
Braun et al J Rheumatol 1997;24:1092-100
van der Heijden et al. Clin Infect Dis 1997;25:831-7
Gaston et al. Arthritis Rheum 1999;42:2239-42
• uroartriitissa
Taylor-Robinson Lancet 1992
Gerard et al J Rheumatol 1998;25:734-42
Gerard et al Microb pathogenesis 2000;29:1689-97
Gerard et al J Rheumatol 2002;29:1827-35
Carter et al Arthritis Rheum 2009;60:1311-16
Miksi antibiootti ReA:ssa?
• Yersinia artriitissa
– IgA luokan vasta-aineita pitkittyneesti
• Toivanen A et al. Immunol Rev. 1985;86:47-70
– Yersinia antigeeneja (LPS ja HSP) perifeerisen veren
leukosyyteissä
• Granfors et al. Arthritis Rheum 1998;41:855-62
– Yersinian persistenssi suolen submucosassa ja
imusolmukkeissa?
•
Hoogkamp-Korstanje JA et al. Infection 1988;16:81-5
• Atsitromysiinin ja rifampisiinin kombinaatio tehokas Chlamydia
trachomatis infektiossa in vitro
– Dreses-Werringloer et al. AntimicrobAgentsChemoter
2001;45:3001-8
Antibioottihoidon ongelmia
• Ciprofloksasiini ja ofloksasiini eivät pystyneet
eradikoimaan Chlamydia trachomatista In vitro, vaan
indusoivat persistoivan Chlamydia-infektion
– Dreses-Werringloer et al. AntimicrobAgentsChemoter
2000;44:3288-97
• Chlamydia trachomatis kehittää nopeasti resistenssin
fluorokinoloneille in vitro, Chlamydia pneumoniaella
ei vastaavaa ongelmaa
– Morrissey et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy
2002;49:757-61
Experimental Yersinia triggered reactive arthritis: effect
of a 3-week course of ciprofloxacin
•
•
•
•
Lewis rats injected i.v. with live Yersinia
enterocolitica
Arthritis resembling human ReA in 1-2 weeks
Starting on day 3, 5, 10 or 13 the rats treated for 3
weeks with 20 mg/kg/day of ciprofloxacin
Antibiotic treatment given
– soon after the Yersinia injection prevented the disease
– from day 5 onwards cured the arthritis
– on day 10 or 13 had no effect on arthritis
•
Conclusion: Experimental Yersinia-triggered ReA
can be cured at an early phase of arthritic
development
Zhang Y et al. Br J Rheumatol 1997;36:541-6.
Antibioottihoidon asema vakiintunut
• Primaari infektion eradikatio
– Chlamydia trachomatis1
– Gonococcus
• ReA:n preventio
– reumakuume
• ei vaikutusta poststreptococcaaliseen artriittiin2
1Bardin
T. Arthritis Rheum 1992;35:190-4
2Lue HC et al. J Pediatr 1994;125:812-69
Antibiootti
hoito
Potilaat
Tulos
Effect of a three
month course of
ciprofloxacin on the
outcome of reactive
arthritis
Yli-Kerttula T et al.
Ann Rheum Dis
2000;59:565-70
Ciprofloksasiini 500
mgx2 vs. Placebo 3
kk
71
Enteroartriiti 60
Uroartriitti 11
Hyvä toipuminen
molemmissa
ryhmissä
Ei merkitsevää eroa
-La
-turvonneet nivelet
-potilaan yleisvointi
VAS
- remissio
Effect of a three
month course of
ciprofloxacin on the
late prognosis of
reactive arthritis
Yli-Kerttula T et al.
Ann Rheum Dis
2003;62:880-4
Ciprofloksasiini 500
mgx2 vs. Placebo 3
kk
53 (71)
Ciprofloksasiini 26
Placebo 27
Kroonistuneet
Ciprofloksasiini 2*
-PsA 1
-seroneg. polyartr. 1
Placebo 11**
-AS 2
-IBP 4
-entesiitti 2
-kroon. oligoartr. 1
-AU 3
*HLA-B27 – 2/2
**HLA-B27 + 10/11
Combination Antibiotics as a Treatment for
Chronic Chlamydia-Induced Reactive Arthritis
• 9 kk prospektiivinen, placebo kontrolloitu kaksoissokkot.
• 42 potilasta, C trachomatis tai C pneumoniae PCR positiivinen
PBMC tai synovium
• 6 kk antibiootti-kombinaatio
– doksisykliini 100mgx2-rifampisiini- 300mgx1-placebo (12)
– atsitromysiini 500mg/vrk 5 vrk, jatko 500mgx2/vkorifampisiini 300mgx1-placebo (15)
– placebo (15)
• Primaari päätetapahtuma 20% paraneminen 4/6
– turvonneet ja arat nivelet
– alaselkäkipu VAS, perif. nivelkipu VAS, yleisvointi VAS
– selän aamujäykkyyden kesto
Carter et al. Arthritis Rheum 2010;62:1298-1307
Combination Antibiotics as a Treatment for
Chronic Chlamydia-Induced Reactive Arthritis
• 34/42 jatkoi 6 kk hoidon loppuun
– keskeyttäneet
• antibiootti hoito 3/27 (11%)
• placebo 5/15 (33%)
• Primaari päätetapahtuma (p = 0.01)
– 17/27 (63%) antibiootti-kombinaatio
– 3/15 (20%) placebo
• PCR negat.
– 16/23 (70%) antibiootti-kombinaatio
– 3/11 (27%) placebo
Carter et al. Arthritis Rheum 2010;62:1298-1307
Carter et al. Arthritis Rheum 2010;62:1298-1307
Antibiotics for Treatment of Reactive Arthritis:
A Systematic Review and Metaanalysis
• Antibioottihoidon teho ja turvallisuus ReA:ssa
• 249 sitaattia
– 24 katsausta
– 12 sisällytettiin katsaukseen
– 10 meta-analyysissa
• Ei vaikutusta remissioon (analysoitu 7/12, 375 potilasta),
niveloireisiin, kipuun tai potilaan yleisarvioon
• Laukaisevalla mikrobilla ei vaikutusta hoitotulokseen
• 97% enemmän gi-haittoja
• Käyttö tulisi rajoittaa uusiin, laajempiin, hyvin suunniteltuihin
kliinisiin tutkimuksiin
Barber et al. J Rheumatol 2013;40:916-28
Reaktiivisen artriitin hoito
Yhteenveto
• Akuutin niveltulehduksen hoito
– NSAID, glukokortikoidi-injektiot i.a., tarv. systeeminen
glukokortikoidi
• Lyhytkestoinen antibioottihoito
– primaari-infektion eradikatio, ei vaikutusta artriittiin
• Pitkäkestoinen antibioottihoito
– klamydia-artriitissa antibioottikombinaatio (?)
– enteroartriiteissa ei vaikutusta lyhyellä aikavälillä (1v.)
– pitkäaikaisennuste?
• Antireumaattinen hoito
– taudin kroonistuessa DMARD, sulfasalatsiini ensisijainen,
MTX vaihtoehto
• Biologiset hoidot
– teoreettisesti voivat altistaa mikrobin persistenssille
– vaikeimmissa, muille hoidoille reagoimattomille potilaille