Annatko antibiootin oikein? • Resistenssin kehittyminen • Annostelu • Hoidon kesto • Profylaktinen hoito MIKROBILÄÄKKEIDEN OIKEA KÄYTTÖ Hyvinkää 23.04.2015 • Ongelmabakteerit Asko Järvinen HYKS Infektiosairauksien klinikka Mikrobilääkeresistenssin synty Keinoja vähentää antibioottiresistenssiä 1. Olemassa olevan resistentin kannan yleistyminen (MRSA, ESBL, VRE jne) • • • • tarpeeton käyttö minimoitava – etenkin eläinten kasvun edistäjinä • hyvä sairaalahygienia – riittävästi henkilökuntaa sairaaloihin – hyvät eristystilat • rokotukset – mahdollisesti joillekin bakteereille • pneumokokki • päiväkotiryhmien pienentäminen • mikrobilääkkeiden oikea annostus ja käyttö • uudet mikrobilääkkeet sairaalahygienia merkittävin leviämisen estossa paikallisesti päiväkodit avohoidossa resistenssin ”hautomoja” antibioottipaine lisää – mitä enemmän antibiootteja käytetään sitä enemmän yhteisössä resistenssiä – liian matala lääkevaikutus antaa kasvuedun herkkyydeltään alentuneelle bakteerikannalle 2. Resistenssin syntyminen mikrobilääkityksen aikana (esim. uusi mutaatio) • • liian matala lääkeainepitoisuus – väärä annostelu – lääke ei pääse infektiopaikalle § paise, nestekertymä pitkä antibioottihoito 3. Plasmidivälitteinen resistenssi • • sattumanvaraisempi, bakteerikontaktiin perustuva lääkehoidolla vähemmän merkitystä ? Livermore D, Lancet Infect Dis 2005;5:450 Liian pieni mikrobilääkevaikutus voi johtaa resistenssin kehittymiseen hoidon aikana Mikrobilääke • 143 äkillisesti hengitystie-infektioon sairastunutta – 73 % hengityskoneeseen • Jos lääkevaikutus jäi pieneksi (AUC/MIC < 100) alussa herkkä bakteerikanta muuttui resistentiksi • • • 25 % kannoista muuttui resistentiksi herkimmin Pseudomonas aeruginosa (42 %) – siprofloksasiini monoterapiassa kaikki 10 kantaa usein myös gram-negatiiviset sauvat ( 27 %) AUC/MIC > 100 Infektion aiheuttanut bakteeri Normaali bakteeri floora iho suoli limakalvot AUC/MIC < 100 Thomas JF ym, AAC 1998;42:521 Vaikutus kestää jopa 1 vuoden 1 1. LÄÄKEPITOISUUDESTA RIIPPUVA TEHO (Bakteerin tappo) MIKROBILÄÄKKEEN OIKEA ANNOSTELU • Resistenssin todennäköisyys vähenee • Potilaan paranemisen todennäköisyys kasvaa • Mikrobilääkkeen haitat vähenevät Oikea annostelu huomioitava ja erilainen Aminoglykosidit, fluorokinolonit, metronidatsoli • Pitoisuuden noustessa teho kasvaa – maksimiteho yleensä 4-5 (-10) x MIC • Suuri kerta-annos • Harva annostelu • Annoksen lasku: sama annos - annosväli pidentyy – annosvälit 24 – 36 - 48....96 tuntia • Hoidossa – jatkuvasti oikea annos • Toimenpideprofylaksissa – lääkepitoisuus toimenpidehetkellä maksimissaan • Nopea infuusio – nestevolyymi ja toksisuus - yleensä 20-30 min – infuusio valvottava, ei saa pitkittää Craig CID 1998;26:1, Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289 2. AJASTA RIIPPUVA BAKTEERIEN TAPPO Teho katoaa jos pitoisuus laskee liian alas Penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit, vankomysiini • Lääke tehoaa vain, jos vaikutuspaikalla pitoisuus > MIC • Korkeampi pitoisuus (= suurempi annos) ei lisää tehoa – bakteriostaattinen vaikutus T > MIC 30-40 % – tehokkain bakteeritappo T > MIC 60-70 % • Tiuha annostelu tai hidas - jatkuva infuusio tehokkaimmat – Infuusion anto hitaasti kaikille beeta-laktaameille • Annosmuutoksissa annoksen pienennys, annosväli ennallaan Pitkä beeta-laktaamiantibiootin infuusio parantaa ennustetta vaikeissa infektioissa • Piperasilliini-tatsobaktaami Pseudomonas aeruginosa infektioissa (3.375 g x 3) Lodise et al. CID 2007;44:357 – APACHE > 17 n= 194 14 pv kuolleisuus Sairaalahoito (pv) 30 min infuusio 32 % p=0.04 38 p=0.02 4 tunnin infuusio 12 % 21 – • jos APACHE < 17, ei eroa kuolleisuudessa Meropeneemi hengityskonehoitoon liittyvässä keuhkokuumeessa Lorente et al. Ann Pharmacother 2006;40:219 parantuneet Craig CID 1998;26:1, Drusano Nat Rev Microbiol 2004;2:289 HUS Apteekin uudet mikrobilääkeohjeet HUS Apteekin uudet mikrobilääkeohjeet • • • • Lääkeaine + Lääkevalmisteen nimi Tavallisin annos Liuotus Infuusion suositeltu kesto. Jos mahdollisuus erityistilanteissa toisenlaiseen infuusioon/injektioon • liuoksen säilyvyys ja huomioita • myös erityislupavalmisteita 1g x 3 / 30 min 1 g x 3 jatkuva inf. 60 % 90 % p < 0.001 OR 6.44 (1.97-21.05) • • • Penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit – hidas tai jatkuva infuusio • vähintään kymmenien minuuttien kestoinen • mielellään tuntien kestoinen – pitkä infuusio tärkein hoidon alkupäivinä – ensimmäinen annos nopeammin – hoito tehokkaasti käyntiin – osastolla infuusio hitaasti, saa kestää tunteja – valvontaosastoilla jatkuva infuusio ellei liuoksen säilyvyys estä – muuttaa hoitokäytäntöjä ja rutiineja • sovittelu pesujen, tutkimusten yms. kanssa • liuotus suurempaan volyymiin, jos ei nesterajoitusta – 250 (– 500) ml Vankomysiini vähintään 60 min infuusio – lyhyessä infuusioreaktiot – voi olla pidempikin Aminoglykosidit (tobramysiini, netilmysiini) – noin 30 min infuusio, ei saa pitkittää 2 Mikrobilääkeprofylaksia kirurgiassa • Puhtausluokka 1 ja 2 (puhtaat) leikkaukset, joissa vierasesine • Puhtausluokka 3 (kontaminoitunut) tai luokka 4 (likainen) aina • Infektion taustalla useimmiten potilaan omat mikrobit • Tehokas, jos annetaan juuri ennen toimenpidettä – viillon yhteydessä kudoksissa korkea antibioottipitoisuus – ajoitus (60)-30 min ennen viiltoa suonen sisäisessä annossa • kefuroksiimi annetaan reippaana infuusiona • vankomysiini 1 tunnin infuusio, infuusio loppuu ennen leikkausta – profylaksi suun kautta 1-2 tuntia ennen toimenpidettä • Jos leikkaus pitkittyy, uusia annos viimeistään 4 tunnin kohdalla 2847 potilasta, PL1 ja 2 leikkaukset aikaisin, pre, -peri ja postoperatiivisesti annettu mikrobilääke: infektioriski 3.8%, 0.6%, 1.4% ja 3.3% Streptococcus pneumoniae 25 1990 1995 1997 Suurempi annos – Pidempi annosväli ? 1998 20 1999 2000 2001 15 2002 2003 %R 10 2004 2005 2006 2007 2008 5 2009 2010 2011 0 © 2012 P e n (R) P e n (I + R) Ery 2013 FiR e- Finni sh Study Group f or Antimi crobi al R esis tance Streptococcus pneumoniae 1988-90 1997 1998 25 1999 2000 20 2001 2002 2003 15 2004 %R 2005 2006 10 2007 2008 5 2009 2010 2011 0 © Suomi / Invasiiviset pneumokokit + makrolidiresistenssi Tcy Cli FiR e- Finni sh Study Group f or Antimi crobi al R esis tance SxT 2012 2013 Laiskuudella allikkkoon ? • Beta-laktaamien kahdesti päivässä annostelulla resistenssin kasvu – pneumokokki etulinjassa • Harva annostelu voi johtaa hoidon epäonnistumiseen • Hoidon alkuvaiheessa annostelu tiuhaan – 3-4 kertaa päivässä • Bakteerimäärän pienentyessä annoksen unohdus vähemmän riskialtis Reseptiin 3 tai 4 kertaa päivässä ? Rantala et al. Suomen Lääkärilehti 21-22/2004 3 Kuinka pitkä antibioottikuurin tulisi olla? Kuinka pitkä antibioottikuurin tulisi olla? • Vain harvoissa infektioissa hoidon pituus tutkittu – tuberkuloosi kuukausia – hengitystie-infektiot 7- 10 päivää yleisenä oletuksena • Mitä pidempi kuuri, sitä suurempi antibiootin selektiopaine – pitkä hoito = resistenssin riski suurempi • Lyhyempiä kuureja lievän keuhkokuumeen hoidossa tutkittu – fluorokinolonit 5 päivää – telitromysiini 5 päivää – amoksisilliini 3 pv = 8 pv Moussaoui el R ym, BMJ 2007 “Don’t keep taking the tablets? Lambert HP, Lancet 1999;354:943 Antibioottihoidon pituus sairaalainfektioissa? Hengityskonehoitoon liittyvä keuhkokuume (VAP) • 401 potilasta, 51 Ranskalaista teho-osastoa Antibioottihoito 8 päivää 15 päivää • Mortaliteetti 19 % 17 % • Uusi infektio 29 % 26 % – gram neg sauva 41 % 25 % • • • – MRSA Päivät ilman Ab ICU hoitoaika (pv) Uusi MDR 33 % 13 30 42 % 43 % 9 28 62 % Ero (95 % CI) 1.6 (-3.7- 6.9) 2.9 (-3.2 – 9.1) 15.2 (3.9 – 26.6) -9.5 (-30 – 11) 4.4 (3.1 – 5.6) 2.5 (-0.7 – 2.5) p = 0.04 • Vaikeasti hoidettava bakteeri – pidempi hoito • Muilla lyhyt hoito sairaalahygienisesti edullisempi ja potilaan jatkohoidon mahdollisuudet paremmat Antibioottikuurin pituus sovellettava infektion ja potilaan mukaan Lyhyt antibioottikuuri • Perusterve potilas • Lievä infektio • Suuri spontaani paranemistaipumus • Ei riskiä bakteerin kantajuudesta – angiina ? Pitkä antibioottikuuri • vaikea infektio • hankalasti saavutettava infektiokohde – paise, runsas eritteen tuotto esim. hengitysteissä • resistentti bakteeri • heikentyneet puolustusmekanismit • perustaudin vuoksi infektion uusiutuminen kohtalokas Chastre J, JAMA 2003;290:2588 Antibioottikuurin lopetus kun pillereitä alkaa unohtua? Profylaktinen mikrobilääkehoito • Lääkkeen valinta – todennäköisimmät aiheuttajamikrobit – mitkä mikrobit aiheuttaneet infektioita ja niiden herkkyys – millä hoidetaan läpitulleet infektiot “profylaktinen lääke hukataan” • Onko lääkkeetön vaihtoehto? – virtsatie-infektioissa • metenamiinihippuraatti • karpalomehu • paikallinen estrogeenihoito • Matalat lääkepitoisuudet johtavat helpommin resistenssiin – täysi lääkeannos (annos ja annostelutiheys) 4 OIREETON BAKTERIURIA • Yleisyys: – nuoret naiset 1-2% – > 70-v naiset 20 - 40 % – yli 60-v miehet 2 - 20 % – laitoshoito naiset 25 - 50 % miehet 15 - 35 % • 30 - 50 % spontaanisti poistuvia • pyurialla ei merkitystä tulkinnassa • useampi bakteerikanta - kontaminaatio todennäköinen • etsiminen ei indisoitua • bakteriurian ennustearvo laitospotilailla vain 25 - 50 % kunnon alenemisen syynä • ei lisää kuoleman tai munuaiskomplikaatioiden riskiä • hoidetaan vain raskaudessa (joskus diabeetikoilla) Ongelmamikrobit Jos et osaa lausua bakteerin nimeä – konsultoi! • Gram-positiiviset – MRSA, metisilliini-resistentti Staphylococcus aureus – Enterokokit (E. fecalis, E. faecium) • Gram-negatiiviset – Pseudomonas aeruginosa – ESBL-kannat (E. Coli, Klebsiella pneumoniae) – (Stenotrophomonas) • Kehittävät hoidon aikana usein resistenssin – turha/väärä lääkitys vie hoitomahdollisuudet jatkossa – usein katettava kahdella lääkkeellä • Staphylococcus epidermidis tai muu koagulaasinegatiivinen stafylokokki – pinta-näyteissä tai virtsassa ei juuri koskaan merkityksellinen – vierasesine-infektiot Laajakirjoinen beetalaktamaasi Virtsakatetrit • Bakteriuriaa ei hoideta – Päivittäin bakteriuria 3- 10%:lle kestokatetrilla – Bakteriuria 1-3 % / kertakatetrointi • Ei mikrobilääkkeitä profylaksiaan – poikkeus lyhytaikainen katetrointi – metenamiinihippuraatti sallittu • Aina bakteeriviljely, jos hoidetaan mikrobilääkkeillä • Bakteeri ei yleensä eradikoitavissa • Ei turhia viljelyjä • Kuumeisilla epäiltävä infektiofokuksena – laitoshoidossa yleisin sepsiksen syy Paluu 70-luvulle? Gramnegatiivisten bakteerien lääkeresistenssi jälleen ongelma • Kliininen ongelma ennen laajakirjoisten kefalosporiinien ja fluorokinolonien tuloa • Gram negatiivisilla resistenssimekanismit monimuotoisempia kuin gram positiivisilla bakteereilla – – – – – Beetalaktamaasien tuotanto Effluksipumput Bakteerien soluseinämän läpäisevyyden muutokset Mikrobilääkkeen sitoutumiskohdan muutokset Muut lääkkeitä inaktivoivat entsyymit (esim. aminoglykosidit) ESBL –kantojen osuudet sairaalapotilailla Extended Spectrum Beta-lactamases ESBL • Bakteerin kyky muodostaa beeta-laktaamiantibiootteja hajottavaa entsyymiä – tärkein gram-negatiivisten bakteerien resistenssimekanismeista • ESBL hajottaa kaikki beeta-laktaamit karbapeneemejä lukuunottamatta – hoidon epäonnistuminen usein kefalosporiinilla tai piperasilliinitatsobaktaamilla (Tazocin®) • E. coli ja Klebsiella kannat yleisimpiä • 3 pääryhmää: TEM, SHV, CTX-M • Yleensä moniresistenttejä – fluorokinoloneille – sulfa-trimetopriimille – tetrasykliineille – aminoglykosideille 13 Euroopan maata, SMART antibioottiherkkyys seuranta • 12 % E. coli • 18 % K. pneumoniae • 5,5 % Proteus mirabilis • 4,5 % K. oxytoca Hawser S ym, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:173 18 Aasian-Tyynenmeren maata, SMART antibioottiherkkyys seuranta • E. coli Kiina 59 %, Intia 61 %, Thaimaa 53 % • K. pneumoniae Kiina 34 %, Intia 47 %, Thaimaa 23 % Hsueh PR ym, Int J Antimicrob Agents 2010;36(5):408 Kanada 4,9 % E. coli eristyksistä Zhanel GG ym, Antimicrob Agents Chemother 2010;54:4684 Pitout & Laupland, Lancet Infect Dis 2008;8:159 5 ESBL E. coli kannat leviämässä nopeasti terveiden suolen mikrobiflooraan • Avohoidon virtsanäytteissä – USA 0.07 % vuonna 2003 -> 1,66 % vuonna 2008 Mistä ESBL-kannat tulevat ? Matkailu merkittävä riskitekijä • – Hollanti 0.1 % vuonna 2005 -> 1 % vuonna 2009 • Ulostenäytteessä – 12 % terveillä ja 14 % avohoitopotilaista Saudi-Arabiassa – Ranska 16 %:lla ripulin takia sairaalaan joutuneilla – 38 %:lla kuumetaudin vuoksi sairaalaan joutuneilla lapsilla Hong Kongissa • 21 % sisaruksista, 50 % vanhemmista, jos lapsella ESBL Tham J ym, Scand J Infect Dis 2010;42:275- • – 51 % terveillä Kiinassa (Fuzhou) • Ruotsalaisia matkailijoita, joilta ulostenäyte ripulin vuoksi, 24 % ESBL-tuottava E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis – Euroopasta 3 %:lla – Thaimaasta 22 %:lla – Egyptistä 50 %:lla – Intiasta 11/14 potilaalla 90 % löydöksistä avohoitoon liitettyä CTX-M –tyyppiä 61 %:ssa Australialaisia jätevedenpuhdistamoja v. 2009 Qi C ym, Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:87, Heijer den CD ym, J Antimicrob Chemother 2010;65:2128, Kader & Kamath East Mediterr Health J 2009;15:1365, Vidal-Navarro L ym, J Antimicrob Chemother 2010;65:2455 , Lo WU ym, J Infect 2010;60:286, Li B ym, Scand J Infect Dis 2011;43:170 Reinthaler FF ym, Water Res 2010;44:1981 100 vapaaehtoista ruotsalaista matkailijaa, ulostenäytteet ennen ja jälkeen matkan – 24 sai matkalla ESBL:n (CTX-M) – Intia 88 % (n=7) – Ripuli matkalla merkittävä riskitekijä – 5/21 potilaalla todettavissa vielä 6 kk matkan jälkeen Tängdén T ym, Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3564 ESBL Ruokaketjussa Uudet ESBL tapaukset HUS piirissä vuosittain Lähde: SAI • Kananlihassa jopa 25 %:ssa ESBL-kantoja – etenkin Aasia ja Etelä-Amerikka • Kanatiloilla Euroopassakin jopa 55 %:lla ESBL Randall LP ym, J Antimicrob Chemother 2010;Nov 23 epub, Dhanji H ym, J Antimicrob Chemother 2010;65:2534 Cortés P ym, Appl Environ Microbiol 2010;76:2799 Li J ym, Foodborne Pathoge Dis 2010;7:1387 • Hollannissa 19 % ihmisten ESBL-kannoista identtisiä kaupan kananlihasta löydetyn kanssa – 94 % kananlihanäytteistä ESBL • 39 % samaa genotyyppiä kuin ihmisillä – 3 kuukauden aikana Hollannissa 2-16 kananlihaperäistä ESBL-bakteremiaa Leverstein-van Hall MA ym, Clin Microbiol Infect 2011;17:873 Päivitetty 4.3.2015 Helmikuu 2015 E.K, I.M-H, T.V 42 Nopeasti leviävä metallo-betalaktamaasi NDM-1 • • • Kuvattu Ruotsiin palanneelta intialaiselta 2007 Bakteeria todettu laajalti länsimaista yksittäisillä potilailla NDM-1 geeni ja bakteeri todettu 2010 New Delhissä – 2 / 50 yleisestä vesihanasta – 70 / 171 lätäkön vedessä – 11 eri bakteerilajia, geeni plasmidissa • siirtyy hanakasti bakteerista toiseen New Delhin ilmastossa Walsh T ym, Lancet Infect Dis 2011;11:355 Kumarasamy KK ym, Lancet Inf Dis 2010:10;597 6 deathby1000papercuts.com Miksi Intia ongelmien keskipisteessä? • • • • • • • • • Pienet lääkeainepitoisuudet (ng/L) tavanomaisia ympäristössä Intian Hyderabad lääketeollisuuden keskus 70-luvulta alkaen (120 km2 alue) Lääketeollisuuden jätevedenkäsittelylaitoksen ympäristössä 100’000 kertaisia lääkepitoisuuksia käsittelylaitos yläjuoksu alajuoksu järvi joki joki siprofloksasiini (mg/L) 14 0 - 6,5 0.0012 2,5 ofloksasiini (mg/L) 0,55 ~0 ~0 0,01 setiritsiini (mg/L) 2 0,05 – 1,2 ~0 0,5 metoprololi (mg/L) 0,004 0 – 0,07 ~0 ~0 ympäristön kaivoissa lääkepitoisuudet jopa > 1 ug/L Fick J, Environ Toxicol Chem 2009;28:2522 Vesinäytteistä tutkittu 9 eri lääkeainetta, joita sisältäviä eri valmisteita Ruotsissa 242 kpl – 31 % alkuperä Intiassa Larsson DGJ, Fick J, Regulat Toxicol Pharmacol 2009;53:161 Karbapenemaasia muodostava enterobakteeri CPE • yleisimmin E. coli, Klebsiella, Salmonella • Seulonta viljelyllä ulosteesta ja haavoista, katetrivirtsasta, trakeaputkesta – MDRsVI 20837 • Pohjoismaiden ulkopuolelta sairaalahoidossa olleilta • Kosketuseristys Resistenssigeenit siirtyvissä paketeissa Intialaisen jäteveden käsittelylaitoksen ympäristössä useita resistenssigeenejä liikkuvissa transposoneissa, integroneissa, plasmideissa Kristiansson E ym, Plos One 2011;6(2);e17038 Hong Kongin jätevedessä 33 eri mikrobilääkeresistenssigeeniä siirtyvissä plasmideissa Zhang T ym, Plos One 2011;6(10):e26041 Mikrobilääkeresistenssi ikiaikaista Ennen meitä tullut ja jälkeemme jäävä • Geeninäytteet luoteis-Kanadan 30’000 vuotta vanhasta ikijäästä • Ikä varmistus – 14C määritys – vanhan flooran ja faunan geeneillä (esim. mammutti) – modernin flooran ja faunan geenien puuttuminen • Mikrobilääkeresistenssigeenejä – tetrasykliinille TetM – vankomysiinille VanX – aminoglykosidille AAC(3) – penisillinaasille – makrolideille Erm • Vankomysiiniresistenssin geeni VanA nykyisen kanssa samanlainen D’Costa VM ym, Nature 2011;477:457 7