TH‐responser
‐ fokus på TH1/TH17
Grith Lykke Sørensen
PhD, lektor
Institut for Molekylær Medicin
[email protected]
Gennemgang
1
2
3
4
5
TH subsets
TH1 differentiering og effekter
Mycobacterium tuberculosis
TH17 differentiering og effekter
Type IV hypersensibilitet
Large extracellular microbes
Sun&Zhang, Advances in Experimental Medicine and Biology, 2014
Differentiering af TH subsets
generelle principper
• Differentiering af subsets udvikles fra samme naïve T‐celler
• Cytokiner, som produceres der hvor antigen genkendelse sker driver differentieringen
• APCs, T‐celler og andre værtsceller danner cytokinerne som starter proces
• Hvert subset induceres af den type mikrobe, som subsettet er bedst til at bekæmpe
Infektionsforløbet ved intracellulære mikrober
TH1
TH1 subset differentiering
3.
IL-12
1.
DC
IFN-γ
Stat-1
IFN-γ
amplifikation
T-bet
IL-12
Naiv CD4+ T‐celle
Stat-4
St
Gentranscription
IFN-γ
2.
NK
Mac
IFN-γ
IL-12
proliferation
Netværk af cytokiner og transkriptionsfaktorer afgør ”skæbne”
TH1 responset
TH1 klassisk aktivering af makrofager
TH1 induktion af isotype skift
TH1 responset assisterer/s af cytotoksiske
celler
IL‐12
Udfald af MTb eksponering
Yasui, Pediatr Rheumatol Online J, 2014
MTb’s intracellulære liv
Modvirker pH fald
Modvirker fusion
Genkendelse
Modvirker fagosom modning fagocytose
lysosom
Tidligt endosom
phagolysosom
Tidligt fagosom
pH 6.5
sent fagosom
sent endosom
ll
H+
blokade af
endosom/fagosom
fusion
pH 4.5
Sygdoms progression
Granulom
dannelse
Mangel på stærkt TH1 respons tillader liquification af casseøst center ‐ escape ‐ aktiv TB TH17 subset differentiering
3.
IL-6
IL-1
1.
DC
IL-21
amplifikation
TGF-β (?)
ROR-γt
IL-6
Naiv CD4+ T‐celle
Stat-3
St
Gentranscription
IL-21
IL-17, IL-22
2.
IL-23
proliferation
TH17 effektor funktioner
Weaver, annu rev Pathol, 2013
Candida albicans signalering
Richardson&Moyes, Virulence, 2015
Klassifikation af hypersensitivitet
Delayed Type
Hypersensitivity
reaktion
Mantoux/tuberk
ulin test
DTH: kronisk inflammatoriske sygdomme
Specielt set ved lidelser med autoimmun komponent
T1D
Rheumatoid arthritis
Atherosclerose
Kontakt dermatitis og lappeprøver
Terapi er primært rettet mod autoimmune lidelser
Extracellular microbes
Intracellular microbes
Large extracellular microbes
Terapeutiske targets
•
•
•
•
Anti‐TNF (RA, IBD, psoriasis)
Anti‐IL‐1/IL‐1 receptor (RA, urinsyregigt)
Anti‐IL‐12p40 (IBD, RA) (IL‐12/IL‐23 subunit)
Anti‐IL‐17 (psoriasis, RA)