Nyt om neuroendokrine tumorer Gitte Dam 1.reservelæge, Ph.d., Aarhus Universitetshospital. Ulrich Knigge, overlæge, dr.med., Rigshospitalet. Henning Grønbæk professor, overlæge, Ph.d., Aarhus Universitetshospital. Vi er blevet anmodet af NETPA, om at bringe ny information til NETPAs medlemmer om de væsentligste fremskridt, der er kommet vedrørende diagnostik og behandling af neuroendokrine tumorer (NET). Vi giver derfor et referat af de vigtigste emner, der blev præsenteret på hhv. den europiske kongres for neuroendokrine tumorer i 2014 I Barcelona (ENETS) og på et møde i Stockholm arrangeret af den nordiske NET gruppe i 2015. Opdatering fra ENETS kongres i Barcelona Patologisk inddeling De seneste år har ENETS anbefalet en standard procedure og klassifikation for beskrivelse af vævsprøver fra NET. Diagnosen NET baseres på en vævsprøve og foretages af en patolog med speciale i NET. Kræftcellernes delingshastighed er vigtig for klassifikationen og bestemmes vha. antistoffer mod Ki 67, det såkaldte Ki 67 index. Det bestemmes ved, at patologen tæller antal celler i deling under mikroskopet. Ved hjælp af dette inddeles NET i mavetarmkanalen i: • G1 tumorer (KI 67 indeks < 2 %.) • G2 tumorer (Ki 67 indeks 3-‐20 %). • G3 tumorer (Ki67 indeks > 20 %). På mødet i Barcelona blev det diskuteret, om grænserne for NET i bugspytkirtlen skulle flyttes, så den øvre grænse for G1 skulle være 5 % i stedet for 2 %. Desuden om det for alle NET tumorer er meningsfuldt, at inddele G2-‐ tumorer i en lav og en høj gruppe (hhv. 3-‐10 % og 10-‐20 %). Neuroendokrine karcinomer (NEC) udgør gruppen af G3 tumorer (Ki 67: 20-‐100 %) og der er her stor variation med hensyn til både diagnose, prognose og behandling. Det Nordiske NEC studie fra 2014 med mere end 300 NEC patienter, som er en hjørnesten indenfor NEC forskning, finder at NEC med Ki67 <55 % respondere dårligere på den gældende kemoterapi (Carboplatin + etoposid) end hos patienter med Ki67>55 %. Omvendt overlever patienter med lavere Ki 67 indeks længere end patienter med Ki67>55 %. Derfor blev det diskuteret, om denne gruppe skulle underinddeles. Royal Free Hospital i London fremførte, at der findes en undergruppe af NEC i bugspytkirtlen, som f.eks. ikke skal behandles med platinbaseret kemoterapi (som normalt ofte benyttes ved G3 tumorer). Disse patienter har bedre overlevelse sammenlignet med andre patienter med G3-‐tumorer. Somatostatin-‐receptor PET/CT skanning vil oftere være positiv og kunne afgøre om radionuklid-‐ behandling med målrettet radioaktiv behandling kan anvendes. I stedet for platinbaseret kemoterapi, blev det anført, at man kan benytte streptozozin + 5-‐FU, somatostatin-‐analoger (Sandostatin eller Ipstyl), Everolimus eller Sunitinib. Der er ikke evidens for de sidstnævnte behandlinger og somatostatin-‐analoger benyttes i Danmark kun, hvis der er hormon relaterede symptomer. I Norden er der netop iværksat lodtrækningsstudier med everolimus og temozolamid til yderligere belysning af dette En blodprøve fra Yale -‐ kan den finde og overvåge NET? Man har længe ønsket, at finde en metode til at blive bedre til at kunne vurdere prognosen for patienter med neuroendokrine tumorer. En arbejdsgruppe fra Yale i USA, har forsøgt at konstruere et skoringssystem for bedre, at kunne forudsige prognosen. De har brugt en database på 20.000 NET patienter og har indsat 15 variable, som f.eks. alder, køn, symptomer, levertal, tumorstørrelse, kromogranin-‐A niveau m.fl. Det blev anført at dette nomogram kunne inddele patienter i 2 grupper med hhv. god og dårlig prognose. Det blev herunder diskuteret, at værdien af Kromogranin A afhænger af den valgte analysemetode. Et arbejde fra Aarhus NET Center viste, at den målemetode der anvendes i Danmark, og hvor analysen laves på Rigshospitalet, er bedre end to andre målemetoder. Der arbejdes aktuelt i Yale på en genbaseret blodanalyse, som ser ud til at kunne opdage flere patienter uden at give for mange falsk positive resultater. Nuklearmedicinsk billeddannelse Ved mødet i Barcelona og i Stockholm gennemgik Andreas Kjær (Rigshospitalet) de nyeste metoder indenfor nuklearmedicinsk billeddiagnostik. Alle metoder hviler på indgift af et radioaktivt stof som binder sig til de enkelte tumorceller. Der er nu flere nuklearmedicinske billeddiagnostiske metoder på banen, som vil forbedre diagnostikken af NET og samtidig kunne sige noget om behandlingsvalg og prognose for sygdomsudvikling. Lisa Bodei fortalte om ”theranostics”, som er en kombination af diagnose og behandling. Gallium 68-‐ somatostatin receptor PET/CT er meget følsom for neuroendokrine tumorer og kan bruges til at fastsætte, om den enkelte patient vil have gavn af radionuklid behandling. Denne PET/CT skanning kan give et mål for antallet af overflademarkører (receptorer) i tumoren og derfor give en ide om, hvorvidt terapien vil virke. Dette muliggør individualiseret behandling. De seneste resultater fremlagt ved ESMO i Wien i september 2015 viser også, at radionuklid behandling har en overbevisende virkning på tumorvækst. Ved G1 NET tumorer (G1) kan man ikke benytte en 18F-‐FDG-‐PET, som ellers er den mest benyttede PET skanning I Danmark til cancerdiagnostik. Denne skanning er baseret på høj sukkeroptagelse i tumor og da G1 NET vokser langsomt, vil tumor ikke lyse op på denne skanning. I særlige tilfælde benyttes begge PET skanninger, da dette kan give yderligere information om tumors vækstmønster og dermed prognosen. Undersøgelser fra Rigshospitalets NET Center, som blev fremlagt i Barcelona og i Stockholm, viser at FDG-‐PET har en høj prognostisk værdi, dvs. forløbet af sygdommen. En positiv FDG skanning angiver således en dårligere prognose. Hvor værdifuld er chromogranin A som tumormarkør? A. Tesselar fra Holland fortalte om værdien af Kromogranin A som tumormarkør. Kromogranin A er en bestanddel af neuroendokrine celler. Når cellerne udskiller et hormon, sendes Kromogranin A med og kan måles i blodet. Der findes forskellige metoder, som måler forskellige dele af Kromogranin A proteinet. Kromogranin A er egnet til at følge et cancerforløb, men pga. manglende følsomhed er den uegnet til at stille diagnosen NET. Markøren er f.eks også forhøjet ved lungekræft, brystkræft, nyre-‐ lever og hjertesygdom og ved indtag af medicin, som f.eks mavesyrehæmmere. Progressionsfri i overlevelse hos patienter behandlet med Lanreotid -‐data fra Clarinet-‐studiet Professor Martyn Chaplin fra NET Centret på Royal Free Hospital i London fortalte om resultater fra Clarinet-‐ studiet, hvor 204 patienter indgik. Patienterne havde G1 eller G2 ikke funktionerende NET (ingen gener/symptomer af den forhøjede hormonsekretion) og et KI 67 indeks <10 % og en positiv somatostatin-‐receptor scanning. I det 96 uger lange studie fik patienterne enten 120 mg Lanreotid (Ipstyl autogel) hver 28. dag eller placebo. Udvikling (progression) i sygdommen blev vurderet ved standardiseret måling af størrelsen af den primære tumor og eventuelle metastaser. Det primære endepunkt i studiet var tid til progression eller død. Størstedelen af patienterne havde NET i bugspytkirtel (45 %) eller tyndtarmen (35 %). Efter 2 års behandling var overlevelsen uden vækst af NET 65 % bedre hos gruppen der fik behandling i forhold til ingen behandling. Lanreotid havde en god sikkerhedsprofil og den hyppigste bivirkning var diarre. Samlet set viser studiet, at somatoastatinanaloger har god effekt på NET med Ki67 indeks <10 %. Svært behandlelig carcinoid syndrom Ivan Borban fortalte om det carcinoide syndrom, der består af flushing (rødme i ansigt og svedeture), diare, mavesmerter, symptomer som opstår pga. frigivelse af serotonin, oftest fra tyndtarms-‐ eller lunge NET. Da serotonin omsættes i leveren, ses syndromet oftest først, når der er levermetastaser. Karcinoid krise er en livsfarlig form af det carcinoide syndrom, hvor tumor frigiver massive mængder serotonin. Det kan ske ved f.eks. operation på tumor, biopsitagning eller ved indtag af medikamenter. Somatostatin-‐analoger er 1.valg til behandling, men Interferon kan også benyttes. Hvis der ikke opnås symptomkontrol kan tumormassen reduceres ved operation eller der kan foretages embolisering (lukning af blodkar til tumor)af levermetastaser. I øjeblikket er der et lovende studie der undersøger effekten af Telotristat Etipirat (se Stafan Welins oplæg fra Sverige-‐ nedenfor). Everolimus og Pasireotid kan også benyttes i særligt vanskelige tilfælde. Carcinoid hjertesygdom Joseph Davar holdt oversigtsforelæsning om baggrunden for carcinoid hjertesygdom. Høj udskillelse af bl.a. serotonin fra tumor kommer til højre side af hjertet og medfører arvævsdannelse på hjerteklapperne, overvejende i højre side af hjertet, hvor klapperne bliver stive og forsnævrede. Diagnosen kan stilles med ekkokardiografi (ultralyd af hjertet), som bør foretages hos alle patienter med forhøjet pro-‐BNP (markør for hjertesygdom). Pro-‐BNP bør måles på alle patienter med carcinoid syndrom. MR skanning kan benyttes, hvis klapperne ikke kan ses på en ekkokardiografi. Behandlingen foretages af hjertekirurger og medicinske hjertelæger på specialiserede NET centre. Diagnosen skal stilles tidligt, inden hjertet mister evnen til at trække sig sammen. Lymfeknudemetastaser til tarmkrøset-‐ hvor langt skal kirurgen gå? Gøran Akerstrøm fra Upsala fortalte om principperne for kirurgisk fjernelse af metastaser til tarmkrøset. Metastaser i krøset er oftest store og stammer fra små primære tumorer i tyndtarmen. Metastaserne kan påvirke blodforsyningen og herved være medvirkende til nedsat ernæringstilstand, men kan oftest fjernes kirurgisk. Hvis lymfeknuderne sidder højt og i nærheden af de store kar, skal patienterne opereres på et højt specialiseret center. Peritoneal karcinose (spredning til bughinden) Reza Kianmanesh fortalte, at peritoneal karcinomatose er svært at se på MR og CT skanning i de tidlige stadier. Derudover, at fjernelse af metastaser i peritoneum skal begrænses til de tilfælde, hvor man kan bevare de raske tarmafsnit. Anvendelse af opvarmet kemoterapi direkte ind i bughulen kan benyttes for at fjerne tilbageværende tumorceller. I Danmark anvendes dette primært til den sjældne form for Goblet celle NET der oftest udgår fra blindtarmen. Opdatering fra ”Hot Topics in NET” Nordic and Baltic NET Symposium i Stockholm 2015 Nyeste fremskridt indenfor molekylær billeddannelse Andreas Kjaer fra Rigshopitalet fortalte, at der for praktiske formål ikke er forskelle på de tre typer af PET skanninger baseret på det radioaktive stof Gallium (68-‐Ga) i form af 68-‐Ga-‐ DOTATOC PET/CT, 68-‐Ga-‐DOTANOC PET/CT og 68-‐Ga-‐ DOTATATE PET/CT. Til gengæld viste han, der var forskel på 64-‐ Kobber sammenlignet med 68-‐Gallium, da billeddannelsen for kobber havde højere opløsning. Kobber-‐sporstoffet har også længere halveringstid, hvilket gør det lettere at arbejde med. Andreas omtalte et studie fra Rigshospitalet med 112 NET patienter, hvor alle fik foretaget både standard 111-‐Indium octreotidscanning og 64-‐CU-‐ DOTATE PET/CT. Sidstnævnte fandt dobbelt så mange læsioner end 111-‐Indium skanningen. Da 111-‐Indium skanning ikke længere benyttes i Danmark, afventer vi nu resultater for 68-‐Ga-‐ DOTATOC sammenlignet med 64-‐CU-‐ DOTATATE. Andreas Kjær angav, at de tidlige opgørelser viser, at 64-‐CU-‐ DOTATE muligvis er bedre. Til sidst omtaltes sporstoffer, som i fremtiden kan hjælpe med at skræddersy behandling til hver enkelt patient. Sporstoffer, som kan vise kardannelse og væksthastighed. Risikostratificering af NET patienter: Kan FDG-‐PET/CT bruges? Tina Binderup fra Rigshospitalet i København fortalte om et Rigshospitals-‐studie med 100 NET patienter. 18F-‐FDG-‐PET skanning kan inddele patienterne i en gruppe med lav og høj dødelighed, hvor en negativ FDG-‐PET skanning var forbundet med bedre overlevelse. Patologi ved NET Ved NET mødet i Stockholm fortalte patologerne Laura Tang fra New York og Birgitte Federspiel, Rigshospitalet, om en ny følsom markør for celledeling. Markøren (phosphohistone H3 (PHH3)) er ny inden for NET, men har været brugt hos patienter med brystkræft de sidste 10 år. Laura Tang fortalte desuden, at der ofte ses overgang fra en G1 til en G3 tumor når sygdommen udvikler sig, og at denne udvikling foregår via to forskellige signalveje. Derudover fortalte de to om tumor differentiering det vil sige hvor meget ligner kræftcellen, den raske celle, som den oprindeligt stammer fra, om tumor gradering (vha KI-‐67 index) og tumorbyrde (organinvolvering og metastaser). Både differentiering, gradering og stadie er af betydning for prognosen for den enkelte patient. Mange studier viser, at KI-‐67 er god til at forudsige prognosen, men at der kræves multidisciplinær tilgang, for at forudsige en tumors aggressivitet, herunder Ki-‐67, Kromogranin A og forskellige skanningsmetoder med PET-‐teknik. Er blodets koncentration af 5-‐HIAA en brugbar markør for tyndtarms NET? Camilla Schalin-‐Jäntti fra Finland fortalte om 5-‐HIAA, som er et nedbrydningsprodukt fra serotonin. Tyndtarms NET producerer ofte serotonin, men koncentrationen af serotonin i blodet svinger for meget til, at det giver mening at måle den. Til gengæld kan 5-‐HIAA, som er nedbrydningsproduktet måles i både urin og blod. Urinopsamling over et døgn er besværligt og det er derfor lettere, hvis en enkelt blodprøve taget fastende kan bruges. Blodværdien svarer fint med værdien i urin og i Finland tages således ikke urinprøver mere. Før prøven tages, skal man undgå specielt blommer, kiwi og nødder i mindst 24 timer. I fremtiden lader det til, at en blodprøve kan erstatte opsamling af urin i 24 timer. Kan carcinoid hjetesygdom forebygges? Christos Toumpanakis fra London fortalte, at 30-‐50 % af patienter med carcinoid syndrom i Storbritanien udvikler carcinoid hjertesygdom. Heldigvis er det under 10 % i Skandinavien. Der er flere årsager til carcinoid hjertesygdom, men stoffet serotonin spiller en vigtig rolle. Carcinoid hjertesygdom ses næsten kun hos patienter med levermetastaer udgået fra tumorer i tyndtarmen. Serotonin frigøres fra levermetastaserne, hvor stoffet via blodet påvirker den højre del af hjertet. Dette medfører arvævsdannelse i højre del af hjertet inklusive stivhed af hjerteklapperne, som derfor ikke fungerer normalt. Da serotonin filtrereres fra i lungerne ses bindevævsdannelse af hjerteklapper kun i højre side af hjertet, med mindre der sidder serotonin producerende NET i lungerne. Det vigtigste er forebyggelse af hjertesygdom ved hjælp af somatostatin-‐analoger og evt. tillæg af interferon. Hvis patienten skal hjerteopereres er timing af operation vigtig. Derfor skal hjerteoperation foregå før operation på organer i bughulen, for at mindske blødningsrisiko. De normale markører for NET er følsomme for hjertesygdomme men ikke specifikke. Christos angav Pro-‐BNP, som en god markør. Der er studier med andre markører (Activin-‐ A), men de har vist sig at være mere uspecifikke. Ultralyd af hjertet skal foretages med 3D, da det er svært at se lungehjerteklappen på en normal ultralydskanning. Inden klapoperationen foretages en Gallium PET/MR skanning, for at se om der er hjertemetastaser og der foretages CT skanning, for at se, om der er forkalkning i kranspulsårene. Nyeste fremskridt indenfor somatostatin-‐analog behandling Henning Grønbæk, Aarhus Universitetshospital, fortalte om somatostatin-‐analoger (Sandostatin og Ipstyl). Han omtalte deres væksthæmmende effekt og deres evne til at hindre karnydannelse og hjælpe immunforsvaret. Derudover repeterede han fundende fra både Promid og Clarinet studiet. Enkelte patienter får bivirkning til behandlingen med somatostatin-‐analoger i form af lav puls og diarre. Fedt i afføringen kan behandles med tilskud af bugspytkirtel-‐enzym (Creon). Muligheden for tillæg af interferon, som behandling blev diskuteret og det blev angivet, at interferon kan tillægges ved progression. Behandling med Pasireotide (SOM230) blev diskuteret. Pasireotid giver ikke bedre overlevelse, men en længere periode, hvor sygdommen ikke breder sig. Det største problem med Pasireotid er tendens til udvikling af sukkersyge. Hos patienter med lunge NET er der endnu ikke solide data, der understøtter behandling med somatostatin-‐analoger, men der mangler studier. Symptomkontrol ved NET De hyppigste symptomer ved NET er diarre og flushing. Staffan Welin fra Upsala fortalte om Telotristat etiprate, som hæmmer dannelsen af serotonin og som muligvis kan afhjælpe symptomerne. Han fremførte et studie, der havde inkluderet patienter som ikke responderede nok på behandling med somatostatin-‐analoger i max dosis i mindst 3 mdr. Studiets primære formål var, at se på det daglige antal afføringer. Telotristat havde vedvarende effekt på diarre hos 40 % og reduktion i urinens indhold af 5-‐HIAA, som er et mål for serotonin-‐produktionen. Der var ikke forskel i tilfælde med flushing eller mavesmerter. Nyt indenfor Peptid receptor radio terapi (PRRT) – hvilke tracer skal bruges og hvordan? Lisa Bodei fortalte om hvilke muligheder der er for målrettet strålingsterapi med henholdsvis 177-‐ Lutetium-‐dotatate og 90-‐ytrium-‐dotatoc. Problemet med behandlingen, er at nyre og knoglemarv kan skades. Dette sker sjældent, med de rette forholdsregler. Ytrium behandling skader mere end Lutetium, men stadig kun hos <2 %. Forhøjet blodtryk, tidligere behandlinger med terapi mod levermetastaser og andre risikofaktorer, kunne ikke forklare alle tilfælde af nyreskade. Lisa fortalte om en måling af 51 NET markører(multigen analyse) som evt. kunne bruges til at forudsige, hvilke patienter der ville få et godt respons på PRRT. Hun endte med at konkludere, at behandling med både Ytrium og Lutetium begge er veltolererede og effektive. Skal SIRT (Selective internal radiation therapy) erstatte behandling med leverembolisering? Bruno Sangro fra Pamplona i Spanien fortalte, at vores standardbehandling til levermetastaser (embolisering) forårsager nedsat blodgennemstrømning i områder i leveren og dermed celledød. Dette sker desværre også uden for tumor. Derudover foregår embolisering i serier, dvs. patienten indlægges flere gange. En NET tumor får ofte det meste af sin blodforsyning fra en pulsåre (arterie). Ved radioembolisering følger den radioaktive kilde pulsårene og bliver sendt ud midt i tumor, hvor der behandles med Yttrium-‐90. Der afsættes her meget høje stråledoser helt op til mellem 100-‐ 1000Gy. Der er foretaget en del undersøgelser med SIRT til NET. Undersøgelserne viser effekt af SIRT, men studierne har været meget forskellige og kategorien af patienter varierer ligeledes. Studier hvor man fra start har trukket lod om, hvilken behandling patienterne skulle have foreligger ikke, men disse er på vej. Hvordan behandles små NET I bugspytkirtlen Detlef Bartsch fra Marburg fortalte om gastrinom, som er en undertype af NET fra tolvfingertarm og bugspytkirtel. Han mente, at disse skulle opereres, da man har lavere overlevelse, hvis tumor ikke fjernes. I Norden, er man mere tilbageholdende med kirurgi. Ved insulinom, som er endnu en undertype af NET, anbefales kirurgi. Hvis tumor ikke producerer hormon (kaldet ” ikke-‐fungerende NET”) og er under 2 cm kan man i udvalgte tilfælde observere patienten uden operation, da der er meget lav risiko for udvikling af metastaser, ca. 2 %. Det skal dog sikres at tumoren er neuroendokrin. Der findes en undergruppe af NET patienter med en gendefekt: MEN-‐1, hvor op til 25 % får NET i bugspytkirtlen. Hos denne gruppe sidder gastrinomerne i duodenum. De kan være maligne, hvorfor operation anbefales. Hos Men-‐1 patienter med “non-‐functioning” bugspytkirtel NET mellem 1-‐2 cm store, skal fordele og ulemper afvejes. Kirurgen, som holdt foredraget ville operere alle yngre patienter men være tilbageholdende hos ældre, da det er en kompliceret operation. Hvis man har dissemineret sygdom (f.eks. lever metastaser), skal man så fjerne den kræftknude, som sidder i tarmen?? Carsten Palnæs Hansen og Per Hellman diskuterede for og imod fjernelse af kræftknuder i tyndtarm og bugspytkirtel, når der allerede er levermetastaser. For operation af tyndtarms NET taler risiko for, at der senere kan opstå tarmslyng eller påvirkning af tarmens blodforsyning. Derudover viser næsten alle studier bedre overlevelse ved fjernelse af den primære tyndtarmsknude. Alle studier har været retrospektive, dvs man har set tilbage på hvordan det er gået de der blev opereret i forhold til de som ikke blev. Det er derfor formentlig, de raskeste patienter der er blevet opereret. Det er derfor ikke sikkert bevist, at overlevelsen er bedre for de der bliver opereret. ENETS guidelines anbefaler, at man fjerner primærtumor i tyndtarm, men vurdering er altid individuel. Det taler for operation, at patienterne er unge, friske og har forventet lang restlevetid og at der er kontrol over patientens levermetastaser. Imod operation taler: Høj alder, kort restlevetid og forventet besværlig operation. Med risiko for udvikling af komplikationer. Ved NET i bugspytkirtlen fjernes den primære tumor kun i særligt udvalgte tilfælde når der samtidigt er spredning til andre organer (metastaser). Dette var en kort opdatering de seneste 2 års nyeste forskning og metoder indenfor NET Med venlig hilsen Gitte Dam, Ulrik Knigge og Henning Grønbæk