swemodis
2015-10-15 Innehåll En uppdatering kring utredning, riktlinjer och behandling av Parkinsons sjukdom Klas Wictorin, Rörelseteamet, Neurologi SUS Lund • BASALA GANGLIER: Djupt liggande strukturer i de cerebrala hemisfärerna: o Striatum (nucleus caudatus+putamen =neostriatum, och nucleus accumbens) o Globus pallidus o Nucleus subthalamicus o Substantia nigra • • • • • • • Bakgrund, etiologi, patogenes Utredning, diagnostik Sjukdomens symtom, progress Diff diagnoser Behandling Samverkan NL-DL Nationella riktlinjer på gång De basala gangliernas funktioner • Striatum mottager omfattande kortikala projektioner och aktiverar relevanta motoriska program: • Rörelseprogrammen (=motoriska program) finns färdiga (inlärda). • De basala ganglierna styr det automatiska utförandet av ”motoriska planer” 1 2015-10-15 Loopar och kontrollsystem TREMOR Loopar Regioner och kretsar involverade i tremorgenes Kontrollsystem -dopaminafferenter ”servomotor” Oscillerande kretsar / celler -nc subthalamicus Skador i olika delar kan ”frisläppa” tremor ”Output” -Globus pallidus interna (GPi) -Substantia nigra, pars reticulata (SNr) Från Neurologiboken, Aquilonius Parkinsonism (något som liknar Parkinsons sjukdom) Parkinsons sjukdom, parkinsonism tremor rigiditet hypokinesi Påverkad funktion av dopaminnervceller inom basala ganglierna: Parkinsonism Primär (neurodegeneration) Atypisk Parkinsonism “Parkinson plus” Sekundär (t.ex. neuroleptika,hjärninf.) Kartlagt -MSA -PSP -CBD -Lewy-body demens Varje lesion på dopaminsystemet, oavsett orsak eller mekanism, kan ge upphov till dessa och andra symtom Sekundär parkinsonism (G21.9) Parkinsons sjukdom Känd lesion på dopaminsystemet som ger upphov till symtomen Idiopatisk Icke-kartlagt ger upphov till karakteristiska symtom bradykinesi (långsamma rörelser) muskulär rigiditet (stelhet) tremor (skakningar) Ärftlig (5–15%) - recessiv - dominant Parkinsons sjukdom (G 20.9) Benämning på en progressiv neurodegenerativ sjukdomsprocess som ger upphov till en relativt typisk sjukdomsbild 2 2015-10-15 Parkinsons sjukdom, epidemiologi ETIOLOGI • Prevalens, ca 150 per 100.000 • Vanligaste debutåldern 55-60 år Synapsskada/förlust i striatum • Bland pensionärer ca 1-2 % drabbade Dopamincelldöd i nigra Upptill 20.000.000.000 nervändar, synapser i putamen • Debut före 30 år förekommer men är ytterst ovanligt o Fundera kring genetiska varianter Lewy body a-synuclein/ubiquitin Frågor kring etiologin bakom PD • Vid PD: Lewy-kroppar i degenererande nervceller Lewy-kropparna består bl a av alfa-synuklein • Alfa-synuklein är ett synapsrelaterat protein, som det finns mycket av i t ex substantia nigra, hypothalamus och olfaktoriska bulben • Exakt hur ansamling av alfa-synuklein i Lewy-kroppar leder till celldöd är oklart • Oxidativ stress? • Nedsatta skyddsenzymer? • Fel i mitokondriernas funktion? • Miljögifter? • Virus? • Accelererat åldrande? • Jämför synukleinopatier (PD, MSA, Lewy Body Demens) och tauopatier (PSP, CBD, frontallobsdemens), amyloidplack (Alzheimer); gemensamt - upplagring av proteiner 3 2015-10-15 Braak-hypotesen (baserat på obduktioner i olika faser av sjukdomen) – successiv ökning av områden med celler med Lewy-kroppar (med synuklein) Genetik -- Miljö Orsaken (orsakerna) till sporadiskt uppträdande PD är fortfarande okänd (a). En hypotes om hur Familjär PD: Kanske ca 5-10% (eller mer) av PD orsakas av specifika genmutationer (PARK 1-13, …) Parkinsons sjukdom gradvis utvecklas -prionliknande spridning; stöd i lab studier, analys av avlidna transplanterade patienter Gentest Sporadiska fall av PD: modern konsensus är att de flesta fall av PD uppstår genom en kombinerad påverkan från - Miljöfaktorer Genetiska riskfaktorer (genetisk känslighet, benägenhet, ”susceptibility”) - Varje PD-fall är ett resultat av inverkan från olika faktorer, där kombinationen av faktorer varierar från fall till fall Patofysiologi vid Parkinsons sjukdom • När ska man gentesta en PD-patient? • Kan vara av värde o Ingen direkt skillnad i behandling o Kan ge information om förväntat förlopp, vissa genetiska varianter ger mycket besvär med hyperkinesier, andra med kognition, etc • T ex patienter med nära släktingar med PD o Kan vara dominanta former • Yngre patienter (fr a under 30 år) o Kan vara recessiva gener Dopaminsystemet: -Deltar i finregleringen av rörelser -Brist på dopamin: för lite rörelser -Överskott : för mycket rörelser -”Servomotor” 4 2015-10-15 Innehåll Dopaminsystemet • OBS: inte bara viktigt för motoriken! • • • • • • • o Dopamin; reglering av olika loopar Fibrer till striatum; reglering av motor-loop”, men även t ex kognitiv loop, emotionell loop Dopaminprojektioner har viktiga funktioner för Frontalloberna Planering, utförande Limbiska systemet Känslor, sexualitet mm Bakgrund, etiologi, patogenes Utredning, diagnostik Sjukdomens symtom, progress Diff diagnoser Behandling Samverkan NL-DL Nationella riktlinjer på gång Påverkas av sjukdomsprocessen, och ger underlag för medicinbiverkningar Parkinsons sjukdom En klinisk diagnos Klinisk diagnostik: Igenkännande och påvisande av symtom – hypokinesi, rigiditet eller vilotremor vidare undersökning med avseende på ytterligare symtom och orsaksfaktorer Undersökas upprepade gånger: Stor variation mellan patienter Ofta svår att fastställa initialt Många differentialdiagnoser Rigiditet progress behandlingseffekt Bedömning av symtom och klinisk bild av läkare med erfarenhet av Parkinsons sjukdom komplett neurologiskt status identifiera - inklusionskriterie fynd - exklusionkriterie fynd Typiska symtom: Unilateral symtomdebut Brady/Hypo-kinesi Tremor Hypokinesi (minskad mängd rörelser) Bradykinesi (förlångsamning av rörelse) Vilotremor, som minskar vid aktivitet och inte är läges- eller positionsberoende Rigiditet (otillräcklig muskulär agonist/ antagonist-relaxation vid passiv rörelse, lika i hela rörelseomfånget, s.k. blyrörsrigiditet) Kugghjulsrigiditet (= tremor och rigiditet tillsammans) 5 2015-10-15 Diagnos kriterier: UK Brain Bank Vilotremor - Framkommer när en extremitet har stöd och inte kräver en muskelaktivitet för att motverka gravitationen. - Minskar prompt vid aktivitet, men kan återkomma efter det att partiellt eller helt avlastande stöd åter har uppnåtts. 75% av PD-pat har tremor Vilotremor kan förekomma vid MSA, PSP, DLB Jfr med andra tremorformer Vilotremor Aktionstremor kinetisk positionelll intentionstremor Vem ser patient initialt? Vem sköter patienten fortsatt? (Ur terapiråd från LMV, swemodis.se) • En patient med misstänkt PD bör komma till bedömning av en läkare med erfarenhet av Parkinsons sjukdom • Mycket unga patienter bör ses av läkare med särskild erfarenhet av denna patientgrupp, i första hand neurolog med specialintresse för rörelsestörningar Steg 1 Bradykinesi, långsam initiering av voluntära rörelser med progressiv minskning av hastighet och amplitud av repetetiva rörelser, och minst ett av följande symptom: muskulär rigiditet. 4-6 Hz vilotremor. postural instabilitet som inte orsakas av primär syn-, vestibulär-, cerebellär-, eller propriosensibilitet dysfunktion. Steg 2 Exklusionskriterier för Parkinsons sjukdom Sjukhistoria med upprepade stroke, med stegvis utvecklande av parkinsonism upprepade skalltrauma, definerad encefalit, okulogyra kriser Neuroleptika behandling vid symptomdebut Mer än en släkting drabbad, Bestående spontan remission, Strikt unilateralt > 3 år Supranukleär blickpares, Cerebellära symptom, Babinski tecken Tidiga dysautonomier. Tidiga demenssymptom med störning av minne, språk och praxis Cerebral tumör eller kommunicerande hydrocefalus påvisad med CT Avsaknad av effekt på höga doser av L-dopa (med malabsorption utesluten) MPTP exponering. Steg 3 Styrkande prospektiva kriterier för Parkinsons sjukdom (minst 3 eller fler skall uppfyllas för definitiv Parkinsons sjukdom) Unilateral debut , Vilotremor, Progressivt förlopp Bestående assymmetri, med först drabbade sidan ledande Utmärkt (70-100%) förbättring på L-dopa Betydande L-dopa dyskinesi (chorea, dyskinesi) God L-dopa-effekt i minst 5 år eller mer Mer än 10 års sjukdomsförlopp Utredningsgång Biomarkörer saknas, men mycket studier kring synukleinmätning i likvor mm Normal datortomografi eller MR (mer högupplösande MR på gång; kunna se s nigra?) (ultraljud av hjärnstammen – under utveckling) Normal likvor Normala blodprover SPECT-bestämning av det presynaptiska dopaminsystemet (bla DATSCAN) Differentierar PD mot Essentiell tremor Frågeställning Demens med Lewy bodies mot Alzheimers sjukdom Bekräftelse på nedsatt dopaminsystem, vid svårdiagnosticerade fall Defekt luktsinne är överrepresenterat vid basalgangliesjukdomar RBD (REM sleep behaviour disorder) är överrepresenterat vid basalgangliesjukdomar 2-3 månaders behandling med dopaminerga medel har högre predicktivt värde än endostest tidigt i förloppet 6 2015-10-15 Sjukdomens faser och andra symtom Innehåll • Presymptomatisk fas (kanske upp till 10 år eller mer) • • • • • • • Bakgrund, etiologi, patogenes Utredning, diagnostik Sjukdomens symtom, progress Diff diagnoser Behandling Samverkan NL-DL Nationella riktlinjer på gång • Tidiga sjukdomstecken o Ofta icke-motor symptom, anosmi, förstoppning, psykiska symtom • Inledande sjukdomsfas (ca 5-10 år) o God medicineffekt • Fluktuations-/komplikationsfas o On-off, dosglapp, dyskinesier Braak et al 2003 - En hypotes om hur Parkinsons sjukdom utvecklas - Olika faser PD-relaterad alfa-synucleinopati med bildning av Lewy-kroppar; Stadium 1 – olfaktoriska bulben, vagusnervens dorsala motorkärna - Ifrågasatt, men har stimulerat till mycket forskning Stadierna 2/3 – spridning i hjärnstammen Motor parkinsonism – stadierna 4 och 5 – 50% förlust av DA-celler, klinisk tröskel Stadierna 5/6 – gradvis tilltagande engagemang även av cortex 7 2015-10-15 Icke-motoriska symtom • Viktigt att inte bara fokusera på de rent motoriska symtomen o Lätta att missa vid läkarbesök • Icke-motoriska symtomen o Stor betydelse för livskvalitet; ibland viktigare än de motoriska PD – framför allt en dopminerg sjukdom – men även många andra cellsystem är påverkade o Ofta finns effektiva kompletterande behandlingar Autonoma nervsystemet Bilder från ”En bok om Hjärnan”, Lars Olsson m fl Bland de icke-motoriska symtomen: Psykiatriska och kognitiva problem • Dopaminerg dysfunktion, dysexekutiva symtom mm Vilka är de vanligaste icke-motoriska symtomen? • Degeneration av ascenderande noradrenerga, serotonerga system • Biverkningar av dopaminerga medel 8 2015-10-15 Mild cognitive impairment (MCI) och demens Demens vid rörelsestörningar • Degenerativa förändringar i flera olika subkortikala och kortikala områden o Dopaminerg degeneration med exekutiv dysfunktion o Kortikal kolinerg degeneration (nc basalis of Meynert) o Ytterligare Alzheimerliknande förändringar i kortex, och närvaron av Lewy bodies i cortex, tros försämra de kognitiva funktionerna ytterligare o Den kolinerga störningen är viktig • Vid flera av rörelsestörningarna finns mer eller mindre uttalad kognitiv påverkan • Risken för en PD-pat att utveckla demens är sex ggr högre än hos åldersmatchade kontroller (Aarsland et al 2001). • Parkinsons sjukdom med demens (PDD) o Demens senare i sjukdomsförloppet • Demens med Lewy bodies (DLB) o Kognitiv svikt tidigt i förloppet, första året • Underlag för att AChE-inhibitorer kan ha effekt även vid PD-demens Innehåll Parkinsons sjukdom, parkinsonism tremor rigiditet hypokinesi Parkinsonism • • • • • • • Bakgrund, etiologi, patogenes Utredning, diagnostik Sjukdomens symtom, progress Diff diagnoser Behandling Samverkan NL-DL Nationella riktlinjer på gång Primär (neurodegeneration) Atypisk Parkinsonism “Parkinson plus” Sekundär (t.ex. neuroleptika,hjärninf.) Parkinsons sjukdom Idiopatisk Icke-kartlagt Kartlagt -MSA -PSP -CBD -Lewy-body demens Ärftlig (5–15%) - recessiv - dominant 9 2015-10-15 Multipel system atrofi (MSA) Atypisk parkinsonism (=parkinson plus) En synukleinopati, men ansamling i oligodendrocyter -Neuronförlust i basala ganglier, cerebellum, pons, inferior olivary nucleus, ryggmärg; tillsammans med en glios - Kan vara väldigt likt egentlig Parkinsons sjukdom initialt -Även specialinriktade neurologer, vanligt med feldiagnostik -Red flags dåligt (eller avtagande) L-dopasvar, snabb progress, tidiga fall, sväljningssvårigheter, dysautonomi, reflexstegring, … Många regioner kan vara involverade Sammansatt klinisk bild -Olika kombinationer av symtom -Kompletterande utredningar / behandlingar -Parkinsonism MR, SPECT, LP, glukos-PET, behandlingsförsök, … -Cerebellär ataxi -Pyramidala symtom -Autonom dysfunktion MSA: Atrofi i bl a hjärnstam, cerebellum, basala ganglier Progressiv supranukleär pares, PSP En typ av tauopati (ansamling av tau) MSA, atrofi i pons, cerebellu m ”Långsamt tilltagande rigiditet axialt med stor risk för fall, och aspiration” Maximal rigiditet utvecklar sig i nacke, rygg -> total akinesi Normal kontroll + viss parkinsonism + visst L-dopa svar + dysartri och sväljpares + ögonmuskel pareser (supranukleär) + demens 10 2015-10-15 PSP: Atrofi i bl a mesencephalon, framhjärna Andra differentialdiagnoser: Läkemedelsorsakad parkinsonism Vanligaste formen av parkinsonism bland patienter hos geriatriker Symmetrisk debut Relativt snabbt påkommet tillstånd Inkomplett symtombild Atypiskt förlopp Känt psykiatriskt tillstånd Känt psykoorganiskt demenstillstånd Utredning: Noggrann läkemedelsanamnes, minst 6 månader tillbaka. Samtliga läkemedel är av intresse. Neuroleptika, medel mot illamående, m fl PSP (”kollibri”) Normal kontroll (”skorsten”) Normaltrycks hydrocefalus (NPH) Vaskulär parkinsonism Symtom: Stegvis insjuknande eller relativt abrupt försämring, eller långsam progress Gångsvårigheter, bredspårig gång och med initieringsproblem ”magnetiska fötter”, ”de små stegens march” parkinsonism som drabbar nedre kroppshalvan Oftast mindre symtom av rigiditet respektive tremor i armar Vid progressiv vaskulär leukoencefalopati - progress till demens Utredning: Associerade sjukdomar hypertoni, hyperkolesterolemi, diabetes, rökning nedsatt glukostolerans, intermittent hypertoni DT eller MR med påvisande av periventrikulära lesioner i vit substans. Typiska symtom Gångrubbning bredbasigt bakåtlutat Minnesrubbning Psykomotorisk förlångsamning Inkontinens Kan likna parkinsonism Utredning Klinisk bedömning CT + i andra steg MR – liquor flödesmätning Tapp test Infusionstest Behandling Shuntning NL mottagning NK avdelning 11 2015-10-15 SWEMODIS Innehåll • • • • • • • Bakgrund, etiologi, patogenes Utredning, diagnostik Sjukdomens symtom, progress Diff diagnoser Behandling Samverkan NL-DL Nationella riktlinjer på gång Swedish Movement Disorders Society Läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom • Behandlingsrekommendation Svenska riktlinjer för utredning och behandling av Parkinsons sjukdom 2014 Aktuella och framtida behandlingsstrategier • 1.Förebyggande, bromsande, neuroprotektiv – Tidig diagnos, biomarkörer – Tillväxtfaktorer, blockad av degenerativ process • 2.Symptomatisk, stödjande – Läkemedel, sjukgymnastik, team (!) – Kirurgi (DBS) • 3.Restorativ – Tillväxtfaktorer, genterapi – Transplantation (fetala celler, stamceller) Översikt över dagens behandlingsarsenal Kunskap Egenvård – aktivitet och coping Sjukgymnastik, arbetsterapeut, logoped, dietist råd (TEAM) Medicinering: dopamin ersättning L-dopa, enzymhämmare Dopaminagonister kompletterande behandling anti-dyskinesi medel (NMDA-I) antikolinergika behandling med antidepressiva, mm Avancerade behandlingar Apo-Go Apomorfininfusion med pump Duodopa® infusion DBS- hjärnelektrodbehandling 12 2015-10-15 Allmänna behandlingsprinciper I Tidig snarare än senare behandlingsstart Förr, ofta vänta med start, senarelägga komplikationer….. Numera, behandlingsstart när symtom finns, tidigt i förloppet Negativa kompensatoriska mekanismer utvecklas tidigt Neuroprotektion (?) Allmänna behandlingsprinciper II Uppnå besvärsfrihet, och samtidigt försöka senarelägga komplikationer -Mer kontinuerlig dopaminerg stimulering -Undvika höga doser L-dopa (fr a till unga patienter) -Ofta kombinationsbehandlingar -”CDS (Continuous Dopaminergic Stimulation) hypothesis“ Allmänna behandlingsprinciper III Viktigt tänka på att det är en degenerativ sjukdom som omfattar flera system, projektioner och signalsubstanser - betydelse för läkemedel/effekter - icke-motoriska symtom; såsom autonom dysfunktion, depression Läkemedel • • • • • • L-dopa Dopaminagonister Enzymhämmare (COMT) Enzymhämmare (MAO-B) NMDA-antagonister (amantadin) Antikolinergika 13 2015-10-15 L-dopa • ”Golden standard therapy” L-dopa • För: Bra effekt Madopark L-dopa/benzerasid Sinemet L-dopa/carbidopa • Emot: risk för tidigare motorkomplikationer • Elldopa-trial: Lägre doser L-dopa, lägre frekvens dyskinesier – 300mg/dag i 40 veckor: 2,3% dyskinesier – 600mg/dag i 40 veckor: 16,5% dyskinesier – yngre pat särskilt känsliga Depotpreparat, används fr a till natten • Biverkningar: – illamående, ortostatisk hypotension, psykotiska symtom Stalevo L-dopa/carbidopa /entakapon • Toxiskt? Nej Dopaminagonister Dopaminagonister Icke ergotaminerga För: senarelägga komplikationer, teorier kring neuroprotektion Sifrol (pramipexol) • Emot: inte lika bra motoreffekt som L-dopa Sifrol depot, Requip depot • Biverkningar: – Illamående, yrsel, ortostat hypotension, psykotiska symtom, ödem, trötthet, sömnstörning – Spelberoende, köplust, hypersexualitet – Ergotpreparat: fibros (pleura, lungor, retroperitoneum) • Requip (ropinorol) Plåster Neupro (rotigotin) Apomorfin Ergotbaserade (andrahandsmedel) Pravidel bromokriptin Cabaser cabergolin Ergotmediciner kan ge kemisk lunginflammation och hjärtklaffpåverkan och kräver uppföljningar ApoGo PEN ApoGo infusion 14 2015-10-15 ”The dopamine overdose hypothesis” • • En teori bakom de kognitiva biverkningar som kan ses vid dopaminerg (agonister) behandling tidigt i PD Substitution av dopaminbristen i putamen, leder till överbehandling av caudatus, accumbens och andra kognitivt relaterade områden; – T ex spelberoende (belöningssystemen) Kehagia et alLancet Neurology, 2010:9, 1200-13 Impulskontrollstörningar • Kan orsakas av all dopaminerg stimulering, men ses särskilt med dopminagonister, högre doser o Spelberoende o Hypersexualitet o Köpbeteende • Ökad medvetenhet, försiktighet vid behandling • Viktigt med information till patient och anhöriga Monoterapi med dopaminagonist (ropinirole), jämfört med L-dopa, medför lägre förekomst av dyskinesier (Procentandel av pat som förblir fria från dyskinesier) Agonisterna finns nu som depotpreparat, men de rekommenderas ej enligt ”Skånelistan”; Individuella överväganden, depotpreparat till vissa patienter. 15 2015-10-15 Enzymhämmare MAO-B hämmare Eldepryl (selegelin); Azilect (rasagelin) COMT hämmare Entakapon (Comtess / eller i Stalevo) -indikation, dosglapp -GI-biverkningar, rel hög frekvens -STRIDE-PD Tolkapon (Tasmar) -levertoxicitet, noggrann provtagning MAO-B-hämmare (Selegelin) Rasagelin – färre biverkningar, från metaboliter subvention i komplikationsfas, dosglapp används ibland i tidig fas, även som monoterapi neuroprotektion? Från ADAGIO-studien (Lundbeck, 2008) Patienterna som väntar med behandlingsstart, kommer inte ifatt de patienter som fick behandling direkt. Neuroprotektion? Omdiskuterat. NMDA-antagonister • Amantadin (virostatikum) – hämmat dopaminåterupptag, ökad frisättning – NMDA-receptor antagonist – antikolinerg effekt Mild – måttlig antiparkinsoneffekt monoterapi eller som tillägg Mot dyskinesier Möjliga biverkningar, ödem, livedo reticularis, konfusion Memantin (Ebixa), indikation demens -effekt mot dyskinesier, i liten studie (ej publicerat) 16 2015-10-15 Exempel på icke-motoriska symtom, viktiga Antikolinergika • Blockera sekundär kolinerg övervikt • Akineton, Pargitan att tänka på och behandla • Depression • Ortostatism • Tremor, dystoni • Kognitiv svikt • Biverkningar; – konfusion, muntorrhet, ackommodationsproblem, urinretention • Obstipation • Sömnstörning Terapiråd – ung pat Terapiråd • • • • - ung patient - medelålders patient - geriatrisk patient -begynnande symtomfluktuation • -resterande symtom Förslag till behandlingsstart ung patient Vid föga funktionshämmande symtom Vid funktionshämmande symtom Vid funktionshämmande symtom Alternativ Alternativ Alternativ Start med MAO-B-I: Start med dopaminagonist : Start med levodopa: selegilin, 5-10 mg/dag, med tillägg av levodopa eller dopaminagonist när så krävs för mer effektiv symtom-lindring. Tillrådligt att börja med non-ergot preparat: t. ex pramipexol, 1-2 mg/dag eller ropinirol, 3-12 mg/dag, upptrappning enligt FASS. Kan fördröja uppkomsten av hyperkinesier men har lägre symtomlindrande effekt och större risk för biverkningar (illamående, trötthet, benödem, psykisk påverkan) än levodopa. Starta med 50 mg på morgonen och öka var tredje dag med tillägg av 50 mg tills dosen 100 mg x 3-4 har uppnåtts. Utvärdera effekten efter 2-3 månader. Rasagilin, 1 mg/dag • swemodis.se Fortsatt upptitrering av doserna bör ske med försiktighet med hänvisning till risk för dyskinesier. Överväg snar komplettering med COMT-I. 17 2015-10-15 Terapiråd – medelålders pat Förslag till behandlingsstart - medelålders patient Ung patient Vid föga funktionshämmande symtom Vid funktionshämmande symtom Vid funktionshämmande symtom Tidig behandlingsstart Unga pat – bör följas av läkare med speciell kunskap om denna grupp Alternativ Alternativ Alternativ Start med levodopa: Start med dopaminagonist: • Hypokinesi – vanligen mest handikappande symtom – regress – lämplig första medicineringsnivå • Dopaminagonist, MAO-B-hämmare, alt L-dopa i låg dos (Ev i kombination med enzymhämmare) – Undvika pulsatil stimulering Uppmuntra till fysisk träning och anti-stressteknik. Eventuellt hjälpmedelsbehov. Selegilin, 5-10 mg/dag, Rasagilin, 1 mg/dag • En strategi, sträva efter tidig kombinationsbehandling, med var för sig relativt låga doser Pramipexol, 1-2 mg/dag, eller ropinirol 3-12 mg/dag, upptrappning enligt FASS. Vid intolerans (illamående, ortostatism), sänk takten i dosupptrappningen eller byt preparat. Vid illamående trots försiktig dosering, pröva tillägg av domperidon, 10 mg 2 x 3 under någon tid, licenspreparat. • Om otillräcklig effekt, öka doserna Fördela dygnsdosen levodopa över 3-5 tillfällen. Undvik doser högre än 500 mg levodopa/dag; risk för hyperkinesier och psykisk påverkan. Vid intolerans (illamående, ortostatism), sänk takten i dosupptrapp-ningen. Vid illamående trots försiktig dosering, pröva tillägg av domperidon 10 mg 2 x 3 i 1 mån, licenspreparat. • Ev tillägg amantadin Tillägg av dopaminagonist kan prövas om man inte uppnår tillräcklig symtom-reduktion med levodopa enligt ovan. Levodopadosen kan då ofta sänkas något. Tillägg av levodopa prövas vid otillräcklig symtomreduktion med dopaminagonist. • • – (ej ev idensbaserat) PD-MED studien (Lancet 2014:384) Terapiråd - geriatrisk patient • • • Högre ålder, ökad förekomst av såväl PD som andra tillstånd - diff diagnostik! Vanligt med sekundära former, men som kan svara på L-dopa Ko-morbiditet påverkar behandlingseffekt • -Kognitiv svikt • -Hjärtsjukdom med svikttendens • Vilken startbehandling ger bäst effekt på lång sikt? o Symtomkontroll (självskattning) o Livskvalitet (självskattning) • 1620 pat startade med antingen L-dopa, dopaminagonist eller enzymhämmare (MAO-B) • Hypokinesi mest funktionshindrande - god rörelseförmåga målet • Levodopa störst möjlighet att reducera hypokinesi • Ingen fördel på kort (3 år) eller lång (7 år) sikt att starta med annat än L-dopa • Behandling hos äldre PD-pat med hypokinesi bör vara monoterapi med L-dopa • Egentligen inget stöd för att starta med agonist eller MAO-Bhämmare till yngre patienter (<60år); men liten andel yngre patienter i studien 18 2015-10-15 DAT Terapiråd - olika faser vid Parkinsons sjukdom • • • Mitokondrie MAO Presymptomatisk fas (kanske upp till 7 år) Tidiga sjukdomstecken o Ofta icke-motor symptom, anosmi, förstoppning, psykiska symtom Inledande sjukdomsfas o God medicineffekt Glia Pre-synaptisk DA-R Dopamin DA-R2 familj • Komplikationsfas (efter ca 5-10 år) o Dosglapp, o On-off; dyskinesi (hyperkinesi, dystoni) DA-R1 familj Second messengers Second messengers Progressiv förlust av presynaptiska dopamin terminaler, men ojämnt Glia Dosglapp • Normalt: stabil, kontinuerlig frisättning av dopamin • Definition: • Om L-dopa behandlad DA-R 2 family < 4 tim duration av effekt av dos • Tidig PD: o kvarvarande dopaminneuron tar upp L-dopa, bildar dopamin, som lagras och frisätts långsamt • Sen PD o allt färre DA-neuron o reducerad förmåga till lagring och långsam frisättning DA-R 1 family Olika effekt på receptorerna 19 2015-10-15 Behandlingsförslag: Dosglapp Alternativ Alternativ Alternativ Alternativ Fördela dygnsdosen levodopa över fler medicineringstillfällen (dosfraktionering) Lägg till enzymhämmare (COMT-I, MAO-B-I). Risk för ortostatism och psykisk påverkan. Vid ca 400 mg levodopa/dygn sällan behov för dosreduktion, men vid 600-800 mg/dygn ofta behov av sänkning för att undvika hyper-kinesier/över- Tillägg eller dosökning av dopaminagonist kan prövas, levodopa-dosen bör då samtidigt sänkas för att undvika hyperkinesier och andra Vid återkomst av parkinsonism (underdoseringssymtom) nattetid. Pröva tillägg av depot levodopapreparat till natten,100-200 mg, eller lägg till COMT-I till natten enbart. En långverkande enskild dos av dopaminagonist kan också vara effektivt. överdoserings-symtom. Intermittent apomorfininjektion vid behov. Dyskinesier • Frisättning av dopamin från andra cellsystem, serotonerga banor • Abnorm pulsatil stimulering av striatala dopaminreceptorer – dysreglering av gener, proteiner i involverade nervkretsar doseringssymtom. Behandlingsförslag: ”On-off”-syndrom Alternativ Fördela levodopa-doserna till varannan timme under dagen (”hyperfraktionerad dosering”). Ge stödmedicinering till eller under natten vid behov. Alternativ Ge tillägg av nedbrytningshämmare (entakapon, tolkapon, rasagilin). Selegilin har ökad biverknings-risk vid avancerad sjukdom och är svårt att använda/tolerera. Alternativ Alternativ Vid uttalade motoriska ”onoff” problem Vid mer betydande förekomst av hyperkinesier Pröva vattenlöslig levodopa eller apomorfinpenna som ”räddningsmedicinering”. Uteslut överdosering. Tillägg av amantadin kan övervägas om ordinarie medicinering inte kan sänkas. Amantadin ökar risken för hallucinos. Resterande symtom: tremor Tremor som generande symtom utan funktionshinder, bör man vara sparsam med insatser emot, då detta kan leda till överbehandling i förhållande till andra funktioner med risk för snabbare utveckling av komplikationer. Tillfälliga belastningar och stressframkallande episoder med tremor kan eventuellt behandlas med tillfälliga, icke-dopaminerga medel. Intermittent tremor Vid frånvaro av kognitiva problem: Vid kognitiva problem: Pröva att minska levodopadosen och öka dopaminagonistdosen. Agonistdoserna kan behöva fördelas över dygnet. Minska medicinering (agonister, nedbrytningshämmare). Sätt ut preparat med antikolinerg effekt. Permanent tremor men Svår funktionsstörning intermittent funktionsstörning β-blockad dopaminagonist, ev intermittent intermittent apomorfininjektion, propanolol/atenolol, apomorfininjektion, DBS bensodiazepin antikolinergika 20 2015-10-15 Djupelektrod stimulering ”Avancerade behandlingar” Allmänna indikationer Parkinsons sjukdom i komplikationsfas: frekventa och uttalade fluktuationer: dyskinesier, dystonier tillräckligt uttalade symtom som motiverar avancerad behandling svårbehandlade symtom trots optimerad behandling per oral medicinering ger oönskade effekter / biverkningar som minskar behandlingseffekten Olika målpunkter vid Parkinson -STN, GP, thalamus Targets Funktionell neurokirurgi thalamus Indikation Ventralis intermedius, VIM Nucleus subthalamicus (STN) Kontra-indikation Förväntade effekter Biverkningar Tremordominant Parkinsons sjukdom med föga andra Parkinsons sjukdomsymptom, som är välbehandlade med små/måttliga doser antiparkinson farmaka. Absoluta: Vissa typer, förmaksstyrda, hjärtpacemakers Relativa: Ålder>75- 80 år Talrubbning (måttlig/uttalad) Kognitiv svikt 70-90% tremorreduktion Stimulerings beroende: Domingar/pares tesier Talpåverkan Capsula internaeffekter Balanspåverkan Indikation Kontra-indikation Förväntade effekter Biverkningar Generell Parkinsons sjukdomssymptomatologi i komplikationsfas med fluktuationer (on/off svängningar) UPDRS total score > 30 poäng i off-fas levodopa responsitivitet Total medicin-förbrukning (även om fluktuationer saknas) överskridande 20003000 mg levodopaekvivalenter/ dygn Absoluta: Vissa typer (förmaksstyrda) av hjärt-pacemakers Demens Uttalad hjärnatrofi Relativa: Uttalade autonoma symptom Psykossymptom Kognitiv svikt Talrubbning (måttlig/uttalad) Hög ålder Jämnare rörlighet med minskade fluktuationer Tremorreduktion som vid VIM-target Minskat behov av medicinering med circa 50-60% Symtom förbättring i off med cirka 50% (UPDRS score utan medicin) Stimulerings Capsula internaeffekter Talpåverkan Balanspåverkan Kognitiv försämring Påverkan av ögonmotorik Duodopa Kontinuerlig infusion av L-dopa i en gel, ner i tunntarmen; jämn läkemedelskoncentration 21 2015-10-15 Aktuella och framtida behandlingsstrategier, snabb, pågående utveckling Apomorfininfusion En jämn dopaminerg stimulering ApoGo Apomorfin -en potent dopaminagonist Hög risk för ffa psykiska biverkningar 20% psykotiska symtom Ofta behov av atypiskt neuroleptikum .Förebyggande, bromsande, neuroprotektiv – Tidig diagnos, biomarkörer – Tillväxtfaktorer, blockad av degenerativ process – Pågående studie i bl a Lund med PDGF-infusion 2.Symptomatisk, stödjande – Läkemedel, sjukgymnastik, team (!) – L-dopa subkutant, bättre depot-tabletter – Kirurgi (DBS) – Nya målpunkter 3.Restorativ – Tillväxtfaktorer, genterapi – Totalt 200 pat har erhållit genterapi i studier (GDNF mm) – Långt gångna försök med generna för de enzymer som tillverkar dopamin; för att erhålla lokal produktion av dopamin i basala ganglierna – Transplantation (fetala celler, stamceller) – Nya transplantationer troligen nu under hösten bl a i Lund (Transeuro) – Stamceller (embryonala, adulta testas i djurförsök Samverkan NL-DL Innehåll • När remittera in patienten? • • • • • • • Bakgrund, etiologi, patogenes Utredning, diagnostik Sjukdomens symtom, progress Diff diagnoser Behandling Samverkan NL-DL Nationella riktlinjer på gång o Alla patienter bör ses någon gång av patient med särskild erfarenhet av Parkinsons sjukdom • Vilka patienter bör handläggas helt på NL? o Yngre patienter o Pat som kommer in i komplikationsfas • Vilka pat kan gå huvudsakligen hos sin DL? o Efter diagnos, en period hos DL, eller NL och DL omväxlande? o Äldre patienter med monoterapi L-dopa, särskilt när pat bor på äldreboende, sjukhem • Vem tar hand om vad? o Även om pat har en neurolog som fast läkare för sin PD, är det angeläget att patienten också har en husläkare 22 2015-10-15 Pågående arbete med Nationella Riktlinjer från SoS • Expertgranskning nästan klar • Prioriteringskommittén arbetar för fullt • Innan det är klart, hänvisa till swemodis.se, Läkemedelsverkets hemsida, Läkemedelsboken 23
© Copyright 2024