swemodis

2015-10-15
Innehåll
En uppdatering kring
utredning, riktlinjer och behandling av
Parkinsons sjukdom
Klas Wictorin,
Rörelseteamet, Neurologi SUS Lund
• BASALA GANGLIER: Djupt liggande strukturer i de cerebrala
hemisfärerna:
o Striatum
(nucleus caudatus+putamen =neostriatum, och nucleus accumbens)
o Globus pallidus
o Nucleus subthalamicus
o Substantia nigra
•
•
•
•
•
•
•
Bakgrund, etiologi, patogenes
Utredning, diagnostik
Sjukdomens symtom, progress
Diff diagnoser
Behandling
Samverkan NL-DL
Nationella riktlinjer på gång
De basala gangliernas funktioner
• Striatum mottager
omfattande kortikala
projektioner och
aktiverar relevanta
motoriska program:
• Rörelseprogrammen (=motoriska program)
finns färdiga (inlärda).
• De basala ganglierna styr det automatiska utförandet
av ”motoriska planer”
1
2015-10-15
Loopar och kontrollsystem
TREMOR
Loopar
Regioner och
kretsar
involverade i
tremorgenes
Kontrollsystem
-dopaminafferenter
”servomotor”
Oscillerande
kretsar /
celler
-nc subthalamicus
Skador i olika
delar kan
”frisläppa”
tremor
”Output”
-Globus pallidus interna
(GPi)
-Substantia nigra, pars
reticulata (SNr)
Från Neurologiboken, Aquilonius
Parkinsonism (något som liknar Parkinsons sjukdom)
Parkinsons sjukdom, parkinsonism
tremor
rigiditet
hypokinesi
Påverkad funktion av dopaminnervceller inom basala ganglierna:
Parkinsonism
Primär
(neurodegeneration)
Atypisk Parkinsonism
“Parkinson plus”
Sekundär
(t.ex. neuroleptika,hjärninf.)
Kartlagt
-MSA
-PSP
-CBD
-Lewy-body demens
Varje lesion på dopaminsystemet, oavsett orsak eller mekanism,
kan ge upphov till dessa och andra symtom
Sekundär parkinsonism (G21.9)
Parkinsons sjukdom
Känd lesion på dopaminsystemet som ger upphov till symtomen
Idiopatisk
Icke-kartlagt
ger upphov till karakteristiska symtom
bradykinesi (långsamma rörelser)
muskulär rigiditet (stelhet)
tremor (skakningar)
Ärftlig (5–15%)
- recessiv
- dominant
Parkinsons sjukdom (G 20.9)
Benämning på en progressiv neurodegenerativ sjukdomsprocess
som ger upphov till en relativt typisk sjukdomsbild
2
2015-10-15
Parkinsons sjukdom, epidemiologi
ETIOLOGI
• Prevalens, ca 150 per 100.000
• Vanligaste debutåldern 55-60 år
Synapsskada/förlust i striatum
• Bland pensionärer ca 1-2 % drabbade
Dopamincelldöd i nigra
Upptill 20.000.000.000
nervändar, synapser
i putamen
• Debut före 30 år förekommer men är ytterst ovanligt
o Fundera kring genetiska varianter
Lewy body
a-synuclein/ubiquitin
Frågor kring etiologin bakom PD
• Vid PD: Lewy-kroppar i degenererande
nervceller
Lewy-kropparna består bl a av alfa-synuklein
• Alfa-synuklein är ett synapsrelaterat protein, som det finns
mycket av i t ex substantia nigra, hypothalamus och
olfaktoriska bulben
• Exakt hur ansamling av alfa-synuklein i Lewy-kroppar leder till
celldöd är oklart
• Oxidativ stress?
• Nedsatta skyddsenzymer?
• Fel i mitokondriernas funktion?
• Miljögifter?
• Virus?
• Accelererat åldrande?
• Jämför synukleinopatier (PD, MSA, Lewy Body Demens) och
tauopatier (PSP, CBD, frontallobsdemens), amyloidplack
(Alzheimer); gemensamt - upplagring av proteiner
3
2015-10-15
Braak-hypotesen (baserat på obduktioner i olika
faser av sjukdomen) – successiv ökning av områden
med celler med Lewy-kroppar (med synuklein)
Genetik -- Miljö
Orsaken (orsakerna) till sporadiskt uppträdande PD är fortfarande okänd (a).
En hypotes om hur
Familjär PD: Kanske ca 5-10% (eller mer)
av PD orsakas av specifika genmutationer
(PARK 1-13, …)
Parkinsons sjukdom
gradvis utvecklas
-prionliknande spridning;
stöd i lab studier,
analys av avlidna
transplanterade patienter
Gentest
Sporadiska fall av PD: modern konsensus är att
de flesta fall av PD uppstår genom en kombinerad
påverkan från
-
Miljöfaktorer
Genetiska riskfaktorer (genetisk känslighet, benägenhet,
”susceptibility”)
-
Varje PD-fall är ett resultat av inverkan från olika faktorer,
där kombinationen av faktorer varierar från fall till fall
Patofysiologi vid Parkinsons sjukdom
• När ska man gentesta en PD-patient?
• Kan vara av värde
o Ingen direkt skillnad i behandling
o Kan ge information om förväntat förlopp, vissa genetiska varianter ger
mycket besvär med hyperkinesier, andra med kognition, etc
• T ex patienter med nära släktingar med PD
o Kan vara dominanta former
• Yngre patienter (fr a under 30 år)
o Kan vara recessiva gener
Dopaminsystemet:
-Deltar i finregleringen av rörelser
-Brist på dopamin: för lite rörelser
-Överskott : för mycket rörelser
-”Servomotor”
4
2015-10-15
Innehåll
Dopaminsystemet
•
OBS: inte bara viktigt för motoriken!
•
•
•
•
•
•
•
o Dopamin; reglering av
olika loopar
Fibrer till striatum; reglering av
motor-loop”, men även t ex
kognitiv loop,
emotionell loop
Dopaminprojektioner har viktiga funktioner för
Frontalloberna
Planering, utförande
Limbiska systemet
Känslor, sexualitet mm
Bakgrund, etiologi, patogenes
Utredning, diagnostik
Sjukdomens symtom, progress
Diff diagnoser
Behandling
Samverkan NL-DL
Nationella riktlinjer på gång
Påverkas av sjukdomsprocessen,
och ger underlag för medicinbiverkningar
Parkinsons sjukdom
En klinisk diagnos
Klinisk diagnostik:
Igenkännande och påvisande av symtom – hypokinesi, rigiditet eller vilotremor
vidare undersökning med avseende på ytterligare symtom och orsaksfaktorer
Undersökas upprepade gånger:
Stor variation mellan patienter
Ofta svår att fastställa initialt
Många differentialdiagnoser
Rigiditet
progress
behandlingseffekt
Bedömning av symtom och klinisk bild av läkare med erfarenhet av Parkinsons sjukdom
komplett neurologiskt status
identifiera
- inklusionskriterie fynd
- exklusionkriterie fynd
Typiska symtom:
Unilateral symtomdebut
Brady/Hypo-kinesi
Tremor
Hypokinesi (minskad mängd rörelser)
Bradykinesi (förlångsamning av rörelse)
Vilotremor, som minskar vid aktivitet och inte är läges- eller positionsberoende
Rigiditet (otillräcklig muskulär agonist/ antagonist-relaxation vid passiv rörelse, lika i
hela rörelseomfånget, s.k. blyrörsrigiditet)
Kugghjulsrigiditet (= tremor och rigiditet tillsammans)
5
2015-10-15
Diagnos kriterier: UK Brain Bank
Vilotremor
- Framkommer när en extremitet har stöd och inte kräver en muskelaktivitet för
att motverka gravitationen.
- Minskar prompt vid aktivitet, men kan återkomma efter det att partiellt eller helt
avlastande stöd åter har uppnåtts.
75% av PD-pat har tremor
Vilotremor kan förekomma vid
MSA, PSP, DLB
Jfr med andra tremorformer
Vilotremor
Aktionstremor
kinetisk
positionelll
intentionstremor
Vem ser patient initialt? Vem sköter patienten fortsatt?
(Ur terapiråd från LMV, swemodis.se)
• En patient med misstänkt PD bör komma till
bedömning av en läkare med erfarenhet av
Parkinsons sjukdom
• Mycket unga patienter bör ses av läkare med
särskild erfarenhet av denna patientgrupp, i första
hand neurolog med specialintresse för
rörelsestörningar
Steg 1
Bradykinesi, långsam initiering av voluntära rörelser med progressiv minskning av hastighet
och amplitud av repetetiva rörelser, och minst ett av följande symptom:
muskulär rigiditet.
4-6 Hz vilotremor.
postural instabilitet som inte orsakas av primär syn-, vestibulär-, cerebellär-, eller
propriosensibilitet dysfunktion.
Steg 2 Exklusionskriterier för Parkinsons sjukdom
Sjukhistoria med upprepade stroke, med stegvis utvecklande av parkinsonism
upprepade skalltrauma, definerad encefalit, okulogyra kriser
Neuroleptika behandling vid symptomdebut
Mer än en släkting drabbad, Bestående spontan remission, Strikt unilateralt > 3 år
Supranukleär blickpares, Cerebellära symptom, Babinski tecken Tidiga dysautonomier. Tidiga
demenssymptom med störning av minne, språk och praxis
Cerebral tumör eller kommunicerande hydrocefalus påvisad med CT
Avsaknad av effekt på höga doser av L-dopa (med malabsorption utesluten)
MPTP exponering.
Steg 3 Styrkande prospektiva kriterier för Parkinsons sjukdom
(minst 3 eller fler skall uppfyllas för definitiv Parkinsons sjukdom)
Unilateral debut , Vilotremor, Progressivt förlopp
Bestående assymmetri, med först drabbade sidan ledande
Utmärkt (70-100%) förbättring på L-dopa
Betydande L-dopa dyskinesi (chorea, dyskinesi)
God L-dopa-effekt i minst 5 år eller mer
Mer än 10 års sjukdomsförlopp
Utredningsgång
Biomarkörer saknas, men mycket studier kring synukleinmätning i likvor mm
Normal datortomografi eller MR (mer högupplösande MR på gång; kunna se s nigra?)
(ultraljud av hjärnstammen – under utveckling)
Normal likvor
Normala blodprover
SPECT-bestämning av det presynaptiska dopaminsystemet (bla DATSCAN)
Differentierar PD mot Essentiell tremor
Frågeställning Demens med Lewy bodies mot Alzheimers sjukdom
Bekräftelse på nedsatt dopaminsystem, vid svårdiagnosticerade fall
Defekt luktsinne är överrepresenterat vid basalgangliesjukdomar
RBD (REM sleep behaviour disorder) är överrepresenterat vid basalgangliesjukdomar
2-3 månaders behandling med dopaminerga medel har högre predicktivt värde än endostest tidigt i förloppet
6
2015-10-15
Sjukdomens faser och andra symtom
Innehåll
• Presymptomatisk fas (kanske upp till 10 år eller mer)
•
•
•
•
•
•
•
Bakgrund, etiologi, patogenes
Utredning, diagnostik
Sjukdomens symtom, progress
Diff diagnoser
Behandling
Samverkan NL-DL
Nationella riktlinjer på gång
• Tidiga sjukdomstecken
o Ofta icke-motor symptom, anosmi, förstoppning, psykiska
symtom
• Inledande sjukdomsfas (ca 5-10 år)
o God medicineffekt
• Fluktuations-/komplikationsfas
o On-off, dosglapp, dyskinesier
Braak et al 2003
- En hypotes om hur
Parkinsons sjukdom
utvecklas
- Olika faser
PD-relaterad alfa-synucleinopati med bildning av Lewy-kroppar;
Stadium 1 – olfaktoriska bulben, vagusnervens dorsala motorkärna
- Ifrågasatt, men har
stimulerat till mycket
forskning
Stadierna 2/3 – spridning i hjärnstammen
Motor parkinsonism – stadierna 4 och 5 – 50% förlust av DA-celler, klinisk
tröskel
Stadierna 5/6 – gradvis tilltagande engagemang även av cortex
7
2015-10-15
Icke-motoriska symtom
•
Viktigt att inte bara fokusera på de rent motoriska symtomen
o Lätta att missa vid läkarbesök
•
Icke-motoriska symtomen
o Stor betydelse för livskvalitet; ibland viktigare än de
motoriska
PD – framför allt en dopminerg sjukdom
– men även många andra cellsystem är påverkade
o Ofta finns effektiva kompletterande behandlingar
Autonoma nervsystemet
Bilder från ”En bok om
Hjärnan”, Lars Olsson m fl
Bland de icke-motoriska symtomen:
Psykiatriska och kognitiva problem
• Dopaminerg dysfunktion, dysexekutiva symtom mm
Vilka är de
vanligaste
icke-motoriska
symtomen?
• Degeneration av ascenderande noradrenerga, serotonerga system
• Biverkningar av dopaminerga medel
8
2015-10-15
Mild cognitive impairment (MCI) och demens
Demens vid rörelsestörningar
• Degenerativa förändringar i flera olika subkortikala och
kortikala områden
o Dopaminerg degeneration med exekutiv dysfunktion
o Kortikal kolinerg degeneration (nc basalis of Meynert)
o Ytterligare Alzheimerliknande förändringar i kortex, och
närvaron av Lewy bodies i cortex, tros försämra de kognitiva
funktionerna ytterligare
o Den kolinerga störningen är viktig
• Vid flera av rörelsestörningarna finns mer eller mindre uttalad
kognitiv påverkan
• Risken för en PD-pat att utveckla demens är sex ggr högre än
hos åldersmatchade kontroller (Aarsland et al 2001).
• Parkinsons sjukdom med demens (PDD)
o Demens senare i sjukdomsförloppet
• Demens med Lewy bodies (DLB)
o Kognitiv svikt tidigt i förloppet, första året
• Underlag för att AChE-inhibitorer kan ha effekt även vid PD-demens
Innehåll
Parkinsons sjukdom, parkinsonism
tremor
rigiditet
hypokinesi
Parkinsonism
•
•
•
•
•
•
•
Bakgrund, etiologi, patogenes
Utredning, diagnostik
Sjukdomens symtom, progress
Diff diagnoser
Behandling
Samverkan NL-DL
Nationella riktlinjer på gång
Primär
(neurodegeneration)
Atypisk Parkinsonism
“Parkinson plus”
Sekundär
(t.ex. neuroleptika,hjärninf.)
Parkinsons sjukdom
Idiopatisk
Icke-kartlagt
Kartlagt
-MSA
-PSP
-CBD
-Lewy-body demens
Ärftlig (5–15%)
- recessiv
- dominant
9
2015-10-15
Multipel system atrofi (MSA)
Atypisk parkinsonism (=parkinson plus)
En synukleinopati, men
ansamling i oligodendrocyter
-Neuronförlust i basala ganglier,
cerebellum, pons, inferior olivary
nucleus, ryggmärg; tillsammans med
en glios
- Kan vara väldigt likt egentlig Parkinsons sjukdom initialt
-Även specialinriktade neurologer, vanligt med feldiagnostik
-Red flags
dåligt (eller avtagande) L-dopasvar, snabb progress, tidiga fall,
sväljningssvårigheter, dysautonomi, reflexstegring, …
Många regioner kan vara involverade
Sammansatt klinisk bild
-Olika kombinationer av
symtom
-Kompletterande utredningar / behandlingar
-Parkinsonism
MR, SPECT, LP, glukos-PET, behandlingsförsök, …
-Cerebellär ataxi
-Pyramidala symtom
-Autonom dysfunktion
MSA: Atrofi i bl a hjärnstam, cerebellum, basala ganglier
Progressiv supranukleär pares, PSP
En typ av tauopati (ansamling av tau)
MSA,
atrofi i
pons,
cerebellu
m
”Långsamt tilltagande rigiditet axialt med stor risk för fall, och aspiration”
Maximal rigiditet utvecklar sig i nacke, rygg -> total akinesi
Normal kontroll
+ viss parkinsonism + visst L-dopa svar
+ dysartri och sväljpares
+ ögonmuskel pareser (supranukleär)
+ demens
10
2015-10-15
PSP: Atrofi i bl a mesencephalon, framhjärna
Andra differentialdiagnoser:
Läkemedelsorsakad parkinsonism
Vanligaste formen av parkinsonism bland patienter hos geriatriker
Symmetrisk debut
Relativt snabbt påkommet tillstånd
Inkomplett symtombild
Atypiskt förlopp
Känt psykiatriskt tillstånd
Känt psykoorganiskt demenstillstånd
Utredning:
Noggrann läkemedelsanamnes, minst 6 månader tillbaka.
Samtliga läkemedel är av intresse.
Neuroleptika, medel mot illamående, m fl
PSP (”kollibri”)
Normal kontroll (”skorsten”)
Normaltrycks hydrocefalus (NPH)
Vaskulär parkinsonism
Symtom:
Stegvis insjuknande eller relativt abrupt försämring,
eller långsam progress
Gångsvårigheter, bredspårig gång och med
initieringsproblem
”magnetiska fötter”,
”de små stegens march”
parkinsonism som drabbar
nedre kroppshalvan
Oftast mindre symtom av rigiditet respektive tremor i armar
Vid progressiv vaskulär leukoencefalopati - progress till demens
Utredning:
Associerade sjukdomar
hypertoni, hyperkolesterolemi, diabetes,
rökning
nedsatt glukostolerans, intermittent
hypertoni
DT eller MR med påvisande av periventrikulära lesioner i vit substans.
Typiska symtom
Gångrubbning
bredbasigt
bakåtlutat
Minnesrubbning
Psykomotorisk förlångsamning
Inkontinens
Kan likna parkinsonism
Utredning
Klinisk bedömning
CT + i andra steg
MR – liquor flödesmätning
Tapp test
Infusionstest
Behandling
Shuntning
NL mottagning
NK avdelning
11
2015-10-15
SWEMODIS
Innehåll
•
•
•
•
•
•
•
Bakgrund, etiologi, patogenes
Utredning, diagnostik
Sjukdomens symtom, progress
Diff diagnoser
Behandling
Samverkan NL-DL
Nationella riktlinjer på gång
Swedish Movement Disorders Society
Läkemedelsbehandling
vid Parkinsons sjukdom
• Behandlingsrekommendation
Svenska riktlinjer för
utredning och behandling
av Parkinsons sjukdom
2014
Aktuella och framtida behandlingsstrategier
•
1.Förebyggande, bromsande, neuroprotektiv
– Tidig diagnos, biomarkörer
– Tillväxtfaktorer, blockad av degenerativ process
•
2.Symptomatisk, stödjande
– Läkemedel, sjukgymnastik, team (!)
– Kirurgi (DBS)
•
3.Restorativ
– Tillväxtfaktorer, genterapi
– Transplantation (fetala celler, stamceller)
Översikt över dagens behandlingsarsenal
Kunskap
Egenvård – aktivitet och coping
Sjukgymnastik, arbetsterapeut, logoped, dietist råd
(TEAM)
Medicinering: dopamin ersättning
L-dopa, enzymhämmare
Dopaminagonister
kompletterande behandling
anti-dyskinesi medel (NMDA-I)
antikolinergika
behandling med antidepressiva, mm
Avancerade behandlingar
Apo-Go Apomorfininfusion med pump
Duodopa® infusion
DBS- hjärnelektrodbehandling
12
2015-10-15
Allmänna behandlingsprinciper I
Tidig snarare än senare behandlingsstart
Förr, ofta vänta med start, senarelägga komplikationer…..



Numera, behandlingsstart när symtom finns, tidigt i
förloppet
Negativa kompensatoriska mekanismer utvecklas tidigt
Neuroprotektion (?)
Allmänna behandlingsprinciper II
Uppnå besvärsfrihet, och samtidigt försöka senarelägga
komplikationer
-Mer kontinuerlig dopaminerg stimulering
-Undvika höga doser L-dopa (fr a till unga patienter)
-Ofta kombinationsbehandlingar
-”CDS (Continuous Dopaminergic Stimulation) hypothesis“
Allmänna behandlingsprinciper III
Viktigt tänka på att det är en degenerativ sjukdom
som omfattar flera system, projektioner och
signalsubstanser
- betydelse för läkemedel/effekter
- icke-motoriska symtom; såsom
autonom dysfunktion, depression
Läkemedel
•
•
•
•
•
•
L-dopa
Dopaminagonister
Enzymhämmare (COMT)
Enzymhämmare (MAO-B)
NMDA-antagonister (amantadin)
Antikolinergika
13
2015-10-15
L-dopa
• ”Golden standard therapy”
L-dopa
• För: Bra effekt
Madopark
L-dopa/benzerasid
Sinemet
L-dopa/carbidopa
• Emot: risk för tidigare motorkomplikationer
• Elldopa-trial: Lägre doser L-dopa, lägre frekvens dyskinesier
– 300mg/dag i 40 veckor: 2,3% dyskinesier
– 600mg/dag i 40 veckor: 16,5% dyskinesier – yngre pat särskilt känsliga
Depotpreparat, används
fr a till natten
• Biverkningar:
– illamående, ortostatisk hypotension, psykotiska symtom
Stalevo
L-dopa/carbidopa
/entakapon
• Toxiskt? Nej
Dopaminagonister
Dopaminagonister
Icke ergotaminerga
För: senarelägga komplikationer,
teorier kring neuroprotektion
Sifrol (pramipexol)
•
Emot: inte lika bra motoreffekt som L-dopa
Sifrol depot, Requip depot
•
Biverkningar:
– Illamående, yrsel, ortostat hypotension, psykotiska symtom,
ödem, trötthet, sömnstörning
– Spelberoende, köplust, hypersexualitet
– Ergotpreparat: fibros (pleura, lungor, retroperitoneum)
•
Requip (ropinorol)
Plåster Neupro (rotigotin)
Apomorfin
Ergotbaserade (andrahandsmedel)
Pravidel bromokriptin
Cabaser cabergolin
Ergotmediciner kan ge
kemisk lunginflammation och
hjärtklaffpåverkan och kräver uppföljningar
ApoGo PEN
ApoGo infusion
14
2015-10-15
”The dopamine overdose hypothesis”
•
•
En teori bakom de kognitiva biverkningar som kan ses vid dopaminerg (agonister)
behandling tidigt i PD
Substitution av dopaminbristen i putamen, leder till överbehandling av caudatus,
accumbens och andra kognitivt relaterade områden;
– T ex spelberoende (belöningssystemen) Kehagia et alLancet Neurology, 2010:9,
1200-13
Impulskontrollstörningar
• Kan orsakas av all dopaminerg stimulering, men ses
särskilt med dopminagonister, högre doser
o Spelberoende
o Hypersexualitet
o Köpbeteende
• Ökad medvetenhet, försiktighet vid behandling
• Viktigt med information till patient och anhöriga
Monoterapi med dopaminagonist (ropinirole), jämfört med L-dopa, medför lägre
förekomst av dyskinesier
(Procentandel av pat som förblir fria från dyskinesier)
Agonisterna finns nu som depotpreparat, men de rekommenderas ej enligt ”Skånelistan”;
Individuella överväganden, depotpreparat till vissa patienter.
15
2015-10-15
Enzymhämmare
MAO-B hämmare
Eldepryl (selegelin); Azilect (rasagelin)
COMT hämmare
Entakapon (Comtess / eller i Stalevo)
-indikation, dosglapp
-GI-biverkningar, rel hög frekvens
-STRIDE-PD
Tolkapon (Tasmar)
-levertoxicitet, noggrann provtagning
MAO-B-hämmare
(Selegelin)
Rasagelin – färre biverkningar, från metaboliter
subvention i komplikationsfas, dosglapp
används ibland i tidig fas, även som monoterapi
neuroprotektion?
Från ADAGIO-studien
(Lundbeck, 2008)
Patienterna som väntar med
behandlingsstart, kommer inte ifatt
de patienter som fick behandling
direkt.
Neuroprotektion? Omdiskuterat.
NMDA-antagonister
• Amantadin (virostatikum)
– hämmat dopaminåterupptag, ökad
frisättning
– NMDA-receptor antagonist
– antikolinerg effekt
Mild – måttlig antiparkinsoneffekt
monoterapi eller som tillägg
Mot dyskinesier
Möjliga biverkningar, ödem, livedo reticularis, konfusion
Memantin (Ebixa), indikation demens
-effekt mot dyskinesier, i liten studie (ej publicerat)
16
2015-10-15
Exempel på icke-motoriska symtom, viktiga
Antikolinergika
• Blockera sekundär kolinerg
övervikt
• Akineton, Pargitan
att tänka på och behandla
• Depression
• Ortostatism
• Tremor, dystoni
• Kognitiv svikt
• Biverkningar;
– konfusion, muntorrhet, ackommodationsproblem, urinretention
• Obstipation
• Sömnstörning
Terapiråd – ung pat
Terapiråd
•
•
•
•
- ung patient
- medelålders patient
- geriatrisk patient
-begynnande symtomfluktuation
• -resterande symtom
Förslag till behandlingsstart ung patient
Vid föga
funktionshämmande
symtom
Vid funktionshämmande
symtom
Vid funktionshämmande
symtom
Alternativ
Alternativ
Alternativ
Start med MAO-B-I:
Start med
dopaminagonist :
Start med levodopa:
selegilin, 5-10 mg/dag, med
tillägg av levodopa eller
dopaminagonist när så
krävs för mer effektiv
symtom-lindring.
Tillrådligt att börja med
non-ergot preparat: t. ex
pramipexol, 1-2 mg/dag
eller ropinirol, 3-12 mg/dag,
upptrappning enligt FASS.
Kan fördröja uppkomsten
av hyperkinesier men har
lägre symtomlindrande
effekt och större risk för
biverkningar (illamående,
trötthet, benödem, psykisk
påverkan) än levodopa.
Starta med 50 mg på
morgonen och öka var
tredje dag med tillägg av 50
mg tills dosen 100 mg x 3-4
har uppnåtts. Utvärdera
effekten efter 2-3 månader.
Rasagilin, 1 mg/dag
• swemodis.se
Fortsatt upptitrering av
doserna bör ske med
försiktighet med hänvisning
till risk för dyskinesier.
Överväg snar
komplettering med COMT-I.
17
2015-10-15
Terapiråd – medelålders pat
Förslag till behandlingsstart - medelålders patient
Ung patient
Vid föga funktionshämmande
symtom
Vid funktionshämmande
symtom
Vid funktionshämmande
symtom
Tidig behandlingsstart
Unga pat – bör följas av läkare med speciell kunskap om denna grupp
Alternativ
Alternativ
Alternativ
Start med levodopa:
Start med dopaminagonist:
•
Hypokinesi – vanligen mest handikappande symtom
– regress – lämplig första medicineringsnivå
•
Dopaminagonist, MAO-B-hämmare, alt L-dopa i låg dos (Ev i kombination
med enzymhämmare)
– Undvika pulsatil stimulering
Uppmuntra till fysisk träning
och anti-stressteknik.
Eventuellt hjälpmedelsbehov.
Selegilin, 5-10 mg/dag,
Rasagilin, 1 mg/dag
•
En strategi, sträva efter tidig kombinationsbehandling, med var för sig relativt
låga doser
Pramipexol, 1-2 mg/dag, eller
ropinirol 3-12 mg/dag,
upptrappning enligt FASS. Vid
intolerans (illamående,
ortostatism), sänk takten i
dosupptrappningen eller byt
preparat.
Vid illamående trots försiktig
dosering, pröva tillägg av
domperidon, 10 mg 2 x 3
under någon tid, licenspreparat.
•
Om otillräcklig effekt, öka doserna
Fördela dygnsdosen levodopa
över 3-5 tillfällen. Undvik doser
högre än 500 mg
levodopa/dag; risk för
hyperkinesier och psykisk
påverkan. Vid intolerans
(illamående, ortostatism), sänk
takten i dosupptrapp-ningen.
Vid illamående trots försiktig
dosering, pröva tillägg av
domperidon 10 mg 2 x 3 i 1
mån, licenspreparat.
•
Ev tillägg amantadin
Tillägg av dopaminagonist kan
prövas om man inte uppnår
tillräcklig symtom-reduktion
med levodopa enligt ovan.
Levodopadosen kan då ofta
sänkas något.
Tillägg av levodopa prövas vid
otillräcklig symtomreduktion
med dopaminagonist.
•
•
–
(ej ev idensbaserat)
PD-MED studien
(Lancet 2014:384)
Terapiråd - geriatrisk patient
•
•
•
Högre ålder, ökad förekomst av såväl PD som andra tillstånd - diff diagnostik!
Vanligt med sekundära former, men som kan svara på L-dopa
Ko-morbiditet påverkar behandlingseffekt
• -Kognitiv svikt
• -Hjärtsjukdom med svikttendens
•
Vilken startbehandling ger bäst effekt på lång sikt?
o Symtomkontroll (självskattning)
o Livskvalitet (självskattning)
•
1620 pat startade med antingen L-dopa, dopaminagonist eller
enzymhämmare (MAO-B)
•
Hypokinesi mest funktionshindrande - god rörelseförmåga målet
•
Levodopa störst möjlighet att reducera hypokinesi
•
Ingen fördel på kort (3 år) eller lång (7 år) sikt att starta med annat än
L-dopa
•
Behandling hos äldre PD-pat med hypokinesi bör vara
monoterapi med L-dopa
•
Egentligen inget stöd för att starta med agonist eller MAO-Bhämmare till yngre patienter (<60år); men liten andel yngre patienter
i studien
18
2015-10-15
DAT
Terapiråd - olika faser vid Parkinsons sjukdom
•
•
•
Mitokondrie
MAO
Presymptomatisk fas (kanske upp till 7 år)
Tidiga sjukdomstecken
o Ofta icke-motor symptom, anosmi, förstoppning, psykiska symtom
Inledande sjukdomsfas
o God medicineffekt
Glia
Pre-synaptisk DA-R
Dopamin
DA-R2
familj
• Komplikationsfas (efter ca 5-10 år)
o Dosglapp,
o On-off; dyskinesi (hyperkinesi, dystoni)
DA-R1
familj
Second messengers
Second messengers
Progressiv förlust av presynaptiska
dopamin terminaler, men ojämnt
Glia
Dosglapp
• Normalt: stabil, kontinuerlig frisättning av dopamin
• Definition:
• Om L-dopa behandlad
DA-R
2 family
< 4 tim duration av effekt av dos
• Tidig PD:
o kvarvarande dopaminneuron tar upp L-dopa, bildar dopamin, som
lagras och frisätts långsamt
• Sen PD
o allt färre DA-neuron
o reducerad förmåga till lagring och långsam frisättning
DA-R
1 family
Olika effekt på receptorerna
19
2015-10-15
Behandlingsförslag: Dosglapp
Alternativ
Alternativ
Alternativ
Alternativ
Fördela dygnsdosen
levodopa över fler
medicineringstillfällen
(dosfraktionering)
Lägg till enzymhämmare (COMT-I,
MAO-B-I). Risk för
ortostatism och psykisk
påverkan.
Vid ca 400 mg
levodopa/dygn sällan
behov för dosreduktion, men vid 600-800
mg/dygn ofta behov av
sänkning för att undvika
hyper-kinesier/över-
Tillägg eller dosökning av
dopaminagonist kan
prövas, levodopa-dosen
bör då samtidigt sänkas
för att undvika hyperkinesier och andra
Vid återkomst av
parkinsonism
(underdoseringssymtom)
nattetid. Pröva tillägg av
depot levodopapreparat till
natten,100-200 mg, eller lägg
till COMT-I till natten
enbart. En långverkande
enskild dos av
dopaminagonist kan också
vara effektivt.
överdoserings-symtom.
Intermittent
apomorfininjektion vid
behov.
Dyskinesier
• Frisättning av dopamin från andra cellsystem, serotonerga
banor
• Abnorm pulsatil stimulering av striatala dopaminreceptorer
– dysreglering av gener, proteiner i involverade nervkretsar
doseringssymtom.
Behandlingsförslag: ”On-off”-syndrom
Alternativ
Fördela levodopa-doserna
till varannan timme under
dagen (”hyperfraktionerad
dosering”). Ge stödmedicinering till eller
under natten vid behov.
Alternativ
Ge tillägg av
nedbrytningshämmare
(entakapon, tolkapon,
rasagilin). Selegilin har
ökad biverknings-risk vid
avancerad sjukdom och är
svårt att använda/tolerera.
Alternativ
Alternativ
Vid uttalade motoriska ”onoff” problem
Vid mer betydande förekomst
av hyperkinesier
Pröva vattenlöslig
levodopa eller
apomorfinpenna
som ”räddningsmedicinering”.
Uteslut överdosering.
Tillägg av amantadin kan
övervägas om ordinarie
medicinering inte kan
sänkas. Amantadin ökar
risken för hallucinos.
Resterande symtom: tremor
Tremor som generande symtom utan funktionshinder,
bör man vara sparsam med insatser emot, då detta
kan leda till överbehandling i förhållande till andra funktioner
med risk för snabbare utveckling av komplikationer.
Tillfälliga belastningar och stressframkallande episoder
med tremor kan eventuellt behandlas med tillfälliga,
icke-dopaminerga medel.
Intermittent tremor
Vid frånvaro av kognitiva problem:
Vid kognitiva problem:
Pröva att minska levodopadosen och öka
dopaminagonistdosen. Agonistdoserna kan behöva
fördelas över dygnet.
Minska medicinering (agonister, nedbrytningshämmare). Sätt ut preparat med antikolinerg
effekt.
Permanent tremor men
Svår funktionsstörning
intermittent funktionsstörning
β-blockad
dopaminagonist, ev intermittent intermittent apomorfininjektion,
propanolol/atenolol, apomorfininjektion,
DBS
bensodiazepin
antikolinergika
20
2015-10-15
Djupelektrod
stimulering
”Avancerade behandlingar”
Allmänna indikationer
Parkinsons sjukdom i komplikationsfas:
frekventa och uttalade fluktuationer:
dyskinesier, dystonier
tillräckligt uttalade symtom som motiverar
avancerad behandling
svårbehandlade symtom trots optimerad behandling
per oral medicinering ger oönskade effekter / biverkningar som
minskar behandlingseffekten
Olika målpunkter vid Parkinson
-STN, GP, thalamus
Targets Funktionell neurokirurgi
thalamus
Indikation
Ventralis
intermedius, VIM
Nucleus
subthalamicus
(STN)
Kontra-indikation
Förväntade
effekter
Biverkningar
Tremordominant Parkinsons
sjukdom med föga andra
Parkinsons sjukdomsymptom, som är
välbehandlade med
små/måttliga doser
antiparkinson farmaka.
Absoluta:
Vissa typer,
förmaksstyrda,
hjärtpacemakers
Relativa:
Ålder>75- 80 år
Talrubbning
(måttlig/uttalad)
Kognitiv svikt
70-90%
tremorreduktion
Stimulerings
beroende:
Domingar/pares
tesier
Talpåverkan
Capsula
internaeffekter
Balanspåverkan
Indikation
Kontra-indikation
Förväntade
effekter
Biverkningar
Generell Parkinsons
sjukdomssymptomatologi i
komplikationsfas med
fluktuationer (on/off
svängningar) UPDRS total
score > 30 poäng i off-fas
levodopa responsitivitet
Total medicin-förbrukning
(även om fluktuationer
saknas) överskridande 20003000 mg levodopaekvivalenter/ dygn
Absoluta:
Vissa typer
(förmaksstyrda) av
hjärt-pacemakers
Demens
Uttalad hjärnatrofi
Relativa: Uttalade
autonoma
symptom
Psykossymptom
Kognitiv svikt
Talrubbning
(måttlig/uttalad)
Hög ålder
Jämnare rörlighet
med minskade
fluktuationer
Tremorreduktion
som vid VIM-target
Minskat behov av
medicinering med
circa 50-60%
Symtom förbättring i
off med cirka 50%
(UPDRS score utan
medicin)
Stimulerings
Capsula
internaeffekter
Talpåverkan
Balanspåverkan
Kognitiv
försämring
Påverkan av
ögonmotorik
Duodopa
Kontinuerlig infusion av L-dopa i en gel, ner i
tunntarmen; jämn läkemedelskoncentration
21
2015-10-15
Aktuella och framtida behandlingsstrategier, snabb, pågående utveckling
Apomorfininfusion
En jämn dopaminerg stimulering
ApoGo
Apomorfin
-en potent dopaminagonist
Hög risk för ffa psykiska
biverkningar
20% psykotiska symtom
Ofta behov av atypiskt neuroleptikum
.Förebyggande, bromsande, neuroprotektiv
– Tidig diagnos, biomarkörer
– Tillväxtfaktorer, blockad av degenerativ process
– Pågående studie i bl a Lund med PDGF-infusion
2.Symptomatisk, stödjande
– Läkemedel, sjukgymnastik, team (!)
– L-dopa subkutant, bättre depot-tabletter
– Kirurgi (DBS)
– Nya målpunkter
3.Restorativ
– Tillväxtfaktorer, genterapi
– Totalt 200 pat har erhållit genterapi i studier (GDNF mm)
– Långt gångna försök med generna för de enzymer som tillverkar dopamin;
för att erhålla lokal produktion av dopamin i basala ganglierna
– Transplantation (fetala celler, stamceller)
– Nya transplantationer troligen nu under hösten bl a i Lund (Transeuro)
– Stamceller (embryonala, adulta testas i djurförsök
Samverkan NL-DL
Innehåll
• När remittera in patienten?
•
•
•
•
•
•
•
Bakgrund, etiologi, patogenes
Utredning, diagnostik
Sjukdomens symtom, progress
Diff diagnoser
Behandling
Samverkan NL-DL
Nationella riktlinjer på gång
o Alla patienter bör ses någon gång av patient med särskild erfarenhet av
Parkinsons sjukdom
• Vilka patienter bör handläggas helt på NL?
o Yngre patienter
o Pat som kommer in i komplikationsfas
• Vilka pat kan gå huvudsakligen hos sin DL?
o Efter diagnos, en period hos DL, eller NL och DL omväxlande?
o Äldre patienter med monoterapi L-dopa, särskilt när pat bor på
äldreboende, sjukhem
• Vem tar hand om vad?
o Även om pat har en neurolog som fast läkare för sin PD, är det angeläget
att patienten också har en husläkare
22
2015-10-15
Pågående arbete med
Nationella Riktlinjer från SoS
• Expertgranskning nästan klar
• Prioriteringskommittén arbetar för fullt
• Innan det är klart, hänvisa till swemodis.se,
Läkemedelsverkets hemsida, Läkemedelsboken
23