Andningsvägarnas farmakologi - T3 - Core - HT 2015 - Ping-Pong

Andningsvägarnas
farmakologi
Tandläkarprogrammet
HT 2015
Ernst Brodin,
Institutionen för Fysiologi
och Farmakologi,
Karolinska Institutet
Föreläsningarnas innehåll Läkemedel vid: •  Astma •  Kroniskt obstruk;v lungsjukdom (KOL) •  Hosta •  Rinit …men allra först något om autonoma nervsystemet och reglering av funk;onen i luFvägarna: Något aH komma ihåg: Rang and Dale’s Pharmacology 2016
Acetylkolin och noradrenalin i de soma;ska och autonoma efferenta systemen Rang and Dale’s Pharmacology 2016
Men bronkerna är lite speciella…
•  Den glatta muskulaturen i bronkerna saknar
sympatisk innervation – styrs däremot
hormonellt med adrenalin från binjuremärgen –
framkallar Beta2-receptormedierad
bronkodillatation.
•  Däremot finns en kolinerg parasympatisk
innervation som via muskarin3-receptorer
medierar bronkokonstriktion.
Astma
Astma - kännetecken
•  Hyperreaktivitet – attackvisa symptom p g a
–  Bronkokonstriktion
–  Slemhinnesvullnad
–  Ökad mängd slem
•  Särskilt svårt att andas ut.
•  10% av västvärldens befolkning – ökning
•  Ofta debut i unga år.
•  Kronisk inflammatorisk sjukdom – allergisk eller
icke allergisk – flera subformer.
Astma – kännetecken (forts)
•  Anfall med en tidig och en sen fas.
•  Normal lungfunktion mellan anfallen.
•  Anfall kan utlösas/förvärras av allergen, rök,
damm, dofter, kyla, fysisk ansträngning (ev
triggat av avkylning eller uttorkning ) och
infektion.
•  Symptomen kan som regel reverseras effektivt
med β2-agonist och steroider har god
förebyggande effekt.
Förändringar i bronkiol vid astma I Rang and Dale’s Pharmacology 2016
Astma-­‐aHackens båda faser Rang and Dale’s Pharmacology 2016
Astma-attackens tidiga fas (c:a 0-3 tim)
•  Beror huvudsakligen på bronkokonstriktion.
•  Ett allergen eller ospecifikt stimulus aktiverar
mastceller som frisätter histamin, prostaglandin D2
och leukotrien B4 som i sin tur framkallar
bronkokonstriktion.
•  Mononukleära celler frisätter av IL-4, IL-5, IL-13,
macrofage inflammatory protein-1α och TNFα.
•  Olika kemotaxiner och kemokiner drar till sig
ytterligare vita blodkroppar (särskilt eosinofiler och
mononukleära celler som Th2-lymfocyter) och
”förbereder” därigenom för den sena fasen.
•  Dessutom sker en aktivering av sensoriska
nervändar och kolinerga reflexer.
Astma-attackens sena fas (c:a 4-8 t)
•  En massiv inflammatorisk reaktion med kraftig
slemhinnesvullnad/ödem och slembildning.
•  Ytterligare bronkokonstriktion.
•  Th2-lymfocyter och eosinofiler är särskilt viktiga
– Th2-celler aktiverar eosinofiler som frisätter
cysteinyl-leukotriener, IL-3, IL-5 IL-8 samt
toxiska proteiner som skadar slemhinnan –
nervändar exponeras och detta bidrar till
hyperreaktiviteten.
•  Andra mediatorer som bidrar till inflammationen:
NO, adenosin och neuropeptider.
Den kroniska inflamma;onen vid astma kan med ;den leda ;ll strukturella förändringar: •  Subepitelial fibros (förtjockning av
basalmembranet).
•  Hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller.
•  Angiogenes.
•  Slemhinneskador.
•  Hyperplasi av slemproducerande celler.
Dessa förändringar motverkas av behandling med
glukokortikoider.
Förändringar i bronkiol vid astma II Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
Behandling av astma i forna tider - exempel
•  Kaffe – under 1800-talet, sedan renframställt koffein.
•  Antikolinergika – det mest effektiva fram till 1900talet – astmacigaretter med atropin!
•  Adrenalin – extrakt av binjuremärg – från början av
1900-talet – så småningom renframställt adrenalin.
•  Kortison – inhalationspreparat introducerades på
1960-talet.
•  Oselektiva β-agonister – från mitten av 1900-talet,
så småningom selektiva β2-agonister och
inhalations-preparat.
Behandling av astma i forna tider - exempel
•  Kaffe – under 1800-talet, sedan renframställt koffein.
•  Antikolinergika – det mest effektiva fram till 1900talet – astmacigaretter med atropin!
•  Adrenalin – extrakt av binjuremärg användes från
början av 1900-talet – så småningom renframställt
adrenalin.
•  Kortison – inhalationspreparat introducerades på
1960-talet.
•  Oselektiva β-agonister – från mitten av 1900-talet,
så småningom selektiva β2-agonister och
inhalations-preparat.
Behandling av astma idag – två
huvudgrupper av preparat:
•  Luftrörsvidgare – β2-agonister (kortverkande
och långverkande, för inhalation och för
systemisk beh.), antikolinergika (kortverkande
och långverkande, för inhalation) och teofyllin
(liten användning).
•  Inflammationsdämpande – streroider (för
inhalation och systemisk beh.), leukotrienantagonister, anti-IgE och kromoglikater (liten
användning).
Inhalation av astmaläkemedel – fördelar
•  Snabbare effekt (efter någon minut).
•  Mindre biverkningar.
•  Dålig per oral biologisk tillgänglighet och uttalad
första passageffekt kan vara fördelaktigt för att
minimera systemeffekter av den del av dosen
som sväljs (80-90%).
•  Partiklarnas storlek avgör var i luftvägarna de
deponeras. För stora partiklar deponeras i övre
luftvägarna och för små andas ut igen.
Inhalation av astmaläkemedel – mycket
hamnar i magen!
Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
Inhalatorer Behandling av astma idag – steg:
Till att börja med: Viktigt att utbilda patienten!
Steg beroende på svårighetsgrad:
•  Steg 1: Kortverkande β2-agonist vid behov.
•  Steg 2: Kortverkande β2-agonist vid behov +
inhalationssteroid.
•  Steg 3: Kortverkande β2-agonist vid behov +
inhalationssteroid + långverkande β2-agonist
(LABA).
Behandling av astma idag (forts)
•  Steg 4: Kortverkande β2-agonist vid behov +
inhalationssteroid (dosökning) + långverkande β2agonist (LABA) + ev leukotrienantagonist.
•  Steg 5: Ovanstående med tillägg av perorala
steroider och/eller anti-IgE (omalizumab) – på
specialistmottagning eller i samråd med
lungspecialist.
Kortverkande antikolinergika kan användas som
komplement till kortverkande β2-agonist.
Luftrörsvidgare
β2-agonister
•  De mest använda luftrörsvidgarna.
•  Korttidsverkande (salbutamol och terbutalin) –
verkningsduration på 3-5 timmar (tas per inhalation
vid behov)
•  Långtidsverkande (t ex salmeterol och formoterol)
– verkningsduration på 12 timmar (tas per
inhalation morgon och kväll) – aldrig som enda
medicin – alltid tillsammans med inhalationssteroid
och kortverkande β2-agonist.
β2-agonister (forts)
•  Ger ökning av cAMP och sänkning av intracellulärt
calcium i bronkernas glatta muskelcelller vilket
leder till relaxation .
•  Ger även minskad mediatorfrisättning från
mastceller och TNF-α-frisättning från monocyter
och piggare flimmerhår – dock snabb
toleransutveckling = inte kliniskt användbart!
•  Biverkningar: Takykardi, huvudvärk,
skelettmuskeltremor, blodglukosstegring och
hjärtarrytmier.
Antikolinergika
•  Finns som kortverkande (ipratropium, oselektiv), som
används vid astma, och som långverkande
(tiotropium, m1/m3-selektiv), som används vid KOL.
•  Bronkdilatationen beror på m3-blockad, dessutom
effekt på slemsekretion och mukociliärt clearance.
•  Kvartenära ammoniumföreningar (laddade vid
fysiologiskt pH) som inte absorberas nämnvärt till
cirkulationen – detta minskar risken för biverkningar.
•  Lindriga biverkningar – framför allt muntorrhet.
•  Används med försiktighet vid trångvinkelglaukom och
obehandlad prostatahyperplasi.
Teofyllin
•  En metylxantin, släkt med koffein och
theobromin.
•  Hämmar fosfodiestras vilket leder till ökning av
cAMP och cGMP intracellulärt och är dessutom
kompetetiv antagonist på adenosin A1- och A2receptorer – båda mekanismerna kan tänkas
bidra till bronkdillatation.
•  Har effekter även på inflammatoriska celler och
endotelceller.
Teofyllin är huvudsakligen en luftrörsvidgare
men påverkar många celltyper i luftvägarna
Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
Teofyllin (forts)
•  Används i Sverige bara vid svår astma. •  Smalt terapeu6skt intervall – allvarliga biverkningar som arytmier och kramper kan uppkomma vid dubbel terapeu6sk koncentra6on. •  Biverkningar i övrigt: sömnlöshet, hjärtklappning, tremor, ökad urinproduk6on, kräkningar och anorexi. •  Interagerar med flera olika läkemedel som kan öka eller minska metabolismen av teofyllin. Inflammationsdämpande
medel
Glukokor;koider •  Motverkar progressionen av de patologiska förändringarna vid astma. •  Exempel på preparat: Beklometason (Beco6d mfl), budesonid (Pulmicort), flu6kason (Flu6de), Mometason (Asmanex). •  Hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, prostaglandiner m fl). •  Minskar rekrytering av leukoctyer. •  Förhindrar ej histaminfrisäMning direkt, reducerar inte bronkokonstrik6onen. Effekter av kor;kosteroider på inflammatoriska celler och vävnadsceller i luFvägarna Goodman & Gilman’s Pharmacological
Basis of Therapeutics 2011
Glukokor;koider (forts) •  Har inte snabb effekt, används profylak6skt. •  Det som hamnar i munhåla och hals kan ge candidainfek6on i munslemhinnan, hosta och heshet. •  Det som sväljs genomgår omfaMande (~90%) första-­‐passage-­‐metabolism i levern (CYP3A4) 6ll metaboliter med låg ak6vitet vilket minskar systemeffekterna av det som sväljs. Leukotrienreceptorantagonister Montelukast -­‐ peroralt verksam cysteinylleukotrien-­‐receptor-­‐1-­‐antagonist som verkar an6inflammatoriskt och även har viss bronkvidgande effekt (addi6v 6ll effekten av β2-­‐agonister). Verkningsdura6on 3-­‐6 6mmar. Cysteinyl-­‐
leukotrien-­‐
relaterade effekter i luFvägarna Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
An;-­‐IgE an;kroppar •  Omalizumab – rekombinant DNA-­‐deriverad humaniserad monoklonal an6kropp •  Binds selek6vt 6ll humant immunoglobulin E (IgE) och hindrar dess bindning 6ll högaffinitets-­‐IgE-­‐receptorn på mastceller och låg-­‐affinitetsreceptorer på andra inflammatoriska celler. •  Används vid svår allergisk astma – ges subkutant var 2-­‐4:e vecka. Effekter av IgE i luFvägarna – hämmas av an;-­‐IgE-­‐
an;kroppar Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
Natriumkromoglikat •  Endast svag an6inflammatorisk effekt. •  Oklar och verkningsmekanism: – Stabiliserar mastceller så aM frisäMningen av histamin och andra mediatorer hämmas. – Hämmar även frisäMningen av mediatorer från C-­‐fibrer och T-­‐celler. Natriumkromoglikat (forts) •  Tas profylak6skt som 6llägg 6ll kortverkande beta-­‐2-­‐s6mulerare före ansträngning och vid allergenexponering. •  Används allt mindre vid astma. Behandling svårt astmaanfall •  Ambulans! •  Syrgas. •  Inhala6on av snabbverkande β2-­‐agonister i högdos – om pa6enten ej kan inhalera ges de intravenöst. •  Adrenalin – vid svåra akuta allergiska reak6oner (anafylaxi). •  Steroider p. o. el. i. v. •  An6ikolinergika (Ipratropriumbromid) och ev teofyllin. Läkemedel som kan utlösa eller försvåra astmaanfall •  Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID – 10-20% av vuxna
astmapatienter visar symptom – kan vara livshotande!
Dessa patienter uppvisar ökad produktion av och
känslighet för cysteinyl-leukotriener.
•  Betablockare – bör undvikas – om nödvändigt, använd β1selektiva!
•  Acetylkolinesterashämmare – ger bronkokonstriktion via
ökad extracellulär halt acetylkolin och muskarinreceptorstimulering.
•  ACE-hämmare – kan ge hosta som försvårar astman –
beror sannolikt på hämmad nedbrytning av bradykinin –
angiotensin II-receptor-antagonister har däremot inte denna
effekt.
KOL KOL – kännetecken •  En progressiv sjukdom med konstant nedsaM lungfunk6on som successivt försämras. •  Inflammerade svullna slemhinnor med mycket sekret – inte så mycket bronkokonstrik6on. •  Debuterar ofa ganska sent i livet. •  Mest hos rökare. Ungefär hälfen av alla rökare utvecklar KOL. KOL – kännetecken (forts) •  Med 6den uppstår emfysem som kan leda 6ll andningssvikt och död. •  Mycket sämre effekt av β2-­‐agonister än vid astma – effek6v behandling utöver rökavvänjning saknas. •  Bäst är aM inte börja röka! Förändringar i bronkiol vid KOL
Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
Behandling av KOL eFer svårighetsgrad 1.  Kortverkande an6kolinergika eller β2-­‐
agonister vid behov. 2.  Långverkande an6kolinergika eller β2-­‐
agonister som ges regelbundet vid svårare symptom. 3.  Inhala6onssteroider – endast vid svår KOL och har då bara måMlig effekt (ibland dock ”sameexistens” med astma) – kombineras med långverkande an6kolinergika. Hosta •  Hostreflexen skyddar mot inandning av par6klar och kemikalier. Hosta uppkommer ofa vid inflamma6on i lufvägarna. •  Hostan vid akut bronkit, influensa eller övre lufvägsinfek6on är svår aM påverka. Det är inte onormalt aM hosta 2-­‐3 veckor efer en akut lufvägsinfek6on. •  Långvarig hosta (>3 veckor), som ofa upplevs som mycket besvärande för pa6enten, kan uppstå efer virusinfek6oner, mykoplasma, kikhosta etc pga hyperreak6vitet och/eller slemhinneskador. •  Hos vuxna är annars de vanligaste orsakerna 6ll långvarig återkommande hosta rökning, KOL och astma. Hosta kan också uppstå som biverkan vid behandling med ACE-­‐hämmare (se ovan). •  Hosta är eM symptom som bara bör behandlas om det påverkar livsföring eller naMsömn. •  Generellt är den kliniska nyMan med hostmediciner dåligt dokumenterad och de är därför ofast inte rabaMberängade. Slemlösande medel mot hosta •  Acetylcystein och bromhexidin – bryter disulfidbryggor mellan glykoproteinmolekyler i slemmet och gör det därmed lösare i konsistensen. •  I vissa preparat ingår cocillanaextrakt, senegaextrakt, guaifenesin, ammoniumklorid, klorocyklizin, kvillaolja och bromhexin. Centralt hostdämpande medel •  Kodein, etylmorfin och noskapin. •  Kodein och noskapin är båda naturligt förekommande opiumalkaloider men är kemiskt olika. •  Noskapin interagerar inte med my-­‐receptorer och är inte är vanebildande. •  Kodein (som omvandlas 6ll c:a 10% 6ll morfin i levern) är läM vanebildande. •  Etylmorfin är påtagligt vanebildande. •  Etylmorfin och kodein är 6ll skillnad från noskapin receptbelagda. Rinit Behandling av allergisk rinit: • 
• 
• 
• 
• 
• 
An6histaminer α-­‐agonister Glukokor6koider Natriumkromoglikat Leukotrienantagonister. An6kolinergika Slemhinneavsvällande medel vid nästäppa •  Lokalt verkande alfaagonister (t ex oximetazolin, t ex Nezeril och xylometazolin, t ex Otrivin) ger snabb lindring men kan ge toleransutveckling och ”reboundfenomen” efer bara några dagar/en vecka. •  Vid långvarig användning uppkommer risk för slemhinneskador. OBS! max 10 dagar! •  Peroralt verksamma medel (t ex fenylpropanolamin, Rinexin) verkar genom aM frisäMa noradrenalin från sympa6ska nervändslut. Kan ge hjärtklappning och sömnsvårigheter som biverkningar. Vid kombina6on med koffein kan krafiga blodtrycksstegringar uppstå. Slut!