1. No category

Läkemedelsbehandling av kroniskt obstruktiv
lungsjukdom (KOL)
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda
manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – epidemiologi och diagnostik
Kjell Larsson, Ann Lindberg
Icke-farmakologisk behandling, samsjuklighet och compliance
Margareta Emtner, Stephanie Mindus
Långverkande bronkdilaterare vid KOL
Josefin Sundh
Glukokortikoider vid behandling av KOL – ensamt och i kombinationer
Ann Ekberg-Jansson, Claes-Göran Löfdahl
Fosfodiesteras (PDE)-4-hämning, en ny farmakologisk behandlingsprincip vid
KOL
Ann Ekberg-Jansson, Claes-Göran Löfdahl
N-acetylcystein vid KOL
Ann Ekberg-Jansson, Claes-Göran Löfdahl
Antibiotikabehandling vid KOL och astma
Arne Egesten
Syrgasbehandling och palliation vid svår KOL
Inger Dahlén ,Magnus Ekström
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – epidemiologi
och diagnostik
Kjell Larsson, Ann Lindberg
Sammanfattning
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en inflammatorisk luftrörs- och lungsjukdom som oftast
är en följd av mångårig tobaksrökning. KOL karakteriseras av kronisk luftvägsobstruktion, som
manifesterar sig som sänkt FEV1/FVC-kvot vid spirometri efter bronkdilatation. KOL förekommer
hos cirka 8–10 % av befolkningen, varav 65 % har lindrig och cirka 5 % svår sjukdom. Man kan
räkna med att var tredje till var femte person i Sverige som uppfyller de spirometriska kriterierna för
KOL är identifierade inom hälso- och sjukvården och det finns alltså en betydande underdiagnostik.
KOL är i de allra flesta fall möjlig att förebygga och kan även behandlas med gynnsam effekt hos
många patienter. Lungfunktionsnedsättningen är kronisk och lungfunktionen uppnår aldrig förväntade
normalvärden, vare sig spontant eller efter behandling. Samsjuklighet med andra sjukdomstillstånd,
framför allt hjärt-kärlsjukdomar, är vanlig. Lungcancer är också vanligare hos patienter med KOL än
vad den gemensamma riskfaktorn tobaksrökning kan förklara. Spirometrisk stadieindelning av KOL
baserad på FEV1-värdet i procent av förväntat värde, har tidigare varit grund för val av behandling.
I den nya behandlingsrekommendationen baseras val av behandling på den klassificering av
svårighetsgrad som rekommenderas av Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD), där förutom lungfunktion hänsyn tas även till grad av symtom och exacerbationsfrekvens.
Epidemiologi
Historik
Emfysem och bronkit har varit kända begrepp i Europa i nära 200 år. Britten Badham beskrev och
använde termen bronkit i början av 1800-talet och fransmannen Laennec hade några år tidigare
beskrivit emfysem. Redan under 1950-talet beskrevs kronisk bronkit i samband med smog-katastrofen
i London 1952, då flera tusen mer än förväntat dog under en vecka. Det visade sig att en hög andel av
dem hade kronisk bronkit. British Medical Research Council (BMRC) tillsatte en expertgrupp för
forskning kring kronisk bronkit och man enades bland annat om ett frågeformulär för screening med
målsättning att kunna identifiera personer med luftvägssymtom, framför allt kronisk bronkit (1). Vid
ett symposium i slutet av 1950-talet definierades astma, kronisk bronkit och emfysem samt ett nytt
begrepp, Chronic Non-Specific Lung Disease (CNSLD) (2). Ett par år senare gav WHO ut ett
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
2
dokument där man använde samma definition av kronisk bronkit (3). Intensiv forskning under 1950och 60-talet lade grunden till dagens kunskap om KOL-epidemiologi och att rökning är en viktig
riskfaktor. Den klassiska ”Fletcher-kurvan” som visar lungfunktionsutveckling i förhållande till
rökvanor refereras till än idag (4). I mitten av 1960-talet nämndes KOL för första gången. Under 1980talet uppmärksammades KOL alltmer i västvärlden och sedan 1990-talet är KOL en väletablerad term
inom sjukvården för obstruktiv lungfunktionsnedsättning där kronisk bronkit och/eller emfysem ingår.
Prevalens
KOL är en av våra folksjukdomar och förekommer hos 8–10 % av den vuxna befolkningen (5).
Majoriteten, cirka 65 %, har lindrig sjukdom och det är endast ett fåtal, kring 5 %, som har svår eller
mycket svår KOL, vilket motsvarar en prevalens på < 1 % (5,6). De viktigaste riskfaktorerna för KOL
är stigande ålder och egen tobaksrökning; nära varannan rökare som fortsätter att röka till hög ålder
uppfyller de spirometriska kriterierna för KOL (7). Med förändrade rökvanor i Sverige, där andelen
dagligrökare år 2013 hade minskat till cirka 11 % (www.folkhalsomyndigheten.se), bör utöver aktuell
tobaksrökning också tidigare rökning efterfrågas för att värdera risken för KOL. Livslång
tobaksbelastning kan uppskattas med paketår (pack-year, antal cigaretter per dag/20 × antal år som
rökare) och har ett klart samband med förekomsten av KOL. KOL förekommer dock även hos
personer som aldrig rökt (8). Exponering för omgivningstobak, “passiv rökning”, är en riskfaktor för
KOL bland icke-rökare och det kan finnas ett dosberoende förhållande mellan exponering för
omgivningstobak och KOL (9). Ur ett globalt perspektiv är andra riskfaktorer, som exponering vid
förbränning av biobränslen i samband med matlagning och uppvärmning av bostäder, av stor betydelse
för utveckling av KOL. I BOLD-studien (Burden of Obstructive Lung Disease) har man med enhetlig
metodik visat betydande variation i KOL-prevalens mellan olika länder i världen, mellan drygt 10 och
upp till 25 % (10).
Underdiagnostik
KOL är en underdiagnostiserad sjukdom. Man kan räkna med att var tredje till var femte person i
Sverige som uppfyller de spirometriska kriterierna för KOL är identifierade inom hälso- och
sjukvården (5,7,11,12,13). Trots att de flesta, närmare 90 %, av de personer som har KOL beskriver
luftvägssymtom söker inte alla sjukvård, och av dem som söker sjukvård med luftvägsbesvär, anger
endast en mindre andel att de har fått en läkardiagnos förenlig med KOL (5,7,12). Det finns således en
underdiagnostik som beror på såväl fördröjning från patienten, patient delay, som fördröjning från
läkaren som möter patienten, doctors delay. Underdiagnostiken är beroende av sjukdomens
svårighetsgrad och är störst vid lindrig sjukdom, men det finns också personer med svår eller mycket
svår sjukdom som inte har blivit diagnostiserade. KOL har rönt en ökad medial uppmärksamhet under
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
3
senare år vilket har bidragit till en ökad medvetenhet om KOL i samhället. Man skulle kunna förvänta
sig att den ökade medvetenheten om KOL i samhället samt hos hälso- och sjukvårdspersonal skulle
bidra till en minskad underdiagnostik. En studie från Uppsala som publicerades för ett par år sedan
visade dock att underdiagnostiken låg kvar på en oförändrat hög nivå, endast 29 % av dem som
uppfyllde de spirometriska kriterierna för KOL uppgav att de visste om att de hade KOL (13).
Könsskillnader
I tidigare studier var KOL vanligare bland män än bland kvinnor och skillnaderna betingades till
största delen av skillnader i rökvanor mellan könen. Senare svenska prevalensstudier har inte kunnat
påvisa någon egentlig skillnad avseende förekomst av KOL mellan män och kvinnor (12,13), vilket
sannolikt hänger samman med att kvinnornas rökvanor med tiden närmat sig männens
(www.folkhalsomyndigheten.se). Det finns dock studier som talar för att kvinnor är mer sårbara eller
känsliga för tobaksexponering och att de därför har en ökad risk för tobaksrelaterade lungskador (14–
16). Det kan också finnas könsskillnader med avseende på komorbiditet. Kvinnor har mer osteoporos,
ångest/depression och refluxsjukdom, medan männen har mer ischemisk hjärtsjukdom och cancer
(17). Enligt Socialstyrelsens dödsorsaksregister (www.socialstyrelsen.se) dog betydligt fler män än
kvinnor av KOL år 1997; 823 respektive 565. Fem år senare, 2002, hade könsskillnaderna i det
närmaste utjämnats med 1 085 dödsfall bland män och 1 026 bland kvinnor. Tio år senare, 2012, hade
antalet dödsfall ökat ytterligare bland kvinnor till 1 417 medan antalet dödsfall bland män var 1 188.
Det har således skett en närmast dramatisk ökning av antalet dödsfall bland kvinnor under 15 års tid,
från 565 till 1 417 dödsfall per år, och antalet kvinnor som dör av KOL i Sverige är högre än antalet
män sedan flera år tillbaka.
Diagnostik
Definition av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
De obstruktiva luftvägssjukdomarna kännetecknas av förändringar som medför att luftflödet genom
luftvägarna obstrueras. Traditionellt delas de obstruktiva lungsjukdomarna in i astma och kroniskt
obstruktiv lungsjukdom (KOL). Det har dock länge varit klart att det inte rör sig om två väl
avgränsade sjukdomar, utan både astma och KOL står för ett flertal olika sjukdomstillstånd som
sinsemellan skiljer sig åt i många avseenden. Därför har, under senare år, de tillstånd som inte helt
passar in i vare sig astma- eller KOL-definitionerna kommit att få beteckningen Asthma-COPD
Overlap Syndrome (ACOS). Detta utgör dock en mycket heterogen grupp med många olika
subgrupper med olika karakteristika. Det vore därför olyckligt om man försöker sammanföra alla
patienter med luftvägsobstruktion, som inte har typisk astma eller typisk KOL, till en diagnos.
Målsättningen måste vara att, så långt möjligt, karakterisera patienter med luftvägsobstruktion med
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
4
avseende på klinisk bild, lungfunktion, radiologiska fynd, inflammationsprofil, fysisk
funktionsnedsättning etc., för att på så sätt få en uppfattning om hur en mer noggrann klassificering i
olika sjukdomstillstånd ska göras. Dit är det fortfarande långt, varför vi idag har att förhålla oss till de
två huvudsakliga tillstånden astma och KOL och till en grupp som har tecken på båda sjudomarna.
Tidigare definitioner av KOL har baserats på lungfunktionsmätningar men under senare tid har även
andra faktorer vägts in i KOL-definitionen. Enligt internationella riktlinjer (www.goldcopd.org) är
KOL en vanlig, behandlingsbar och förebyggbar sjukdom som karakteriseras av kronisk
luftvägsobstruktion som vanligtvis är progressiv. Obstruktionen är förknippad med inflammation i
luftvägarna som uppkommit till följd av exponering för luftburna skadliga partiklar eller gaser.
Exacerbationer och samsjuklighet med andra sjukdomar bidrar till sjukdomens svårighetsgrad. Som
framgår av denna beskrivning så tar man, förutom lungfunktion, även hänsyn till klinisk bild i form av
sjukdomsförlopp, exacerbationer och samsjuklighet samt exponering för skadliga agens vid definition
av tillståndet.
Typiskt för KOL är att luftvägsobstruktionen är kronisk. Med detta menas att lungfunktionen, mätt
med ventilatoriska parametrar beräknad som kvoten FEV1/FVC, aldrig uppnår det för ålder, längd och
kön förväntade normalvärdet, vare sig spontant eller efter behandling. Ordet kronisk syftar således på
obstruktion (och inte på sjukdom) i detta fall.
KOL-diagnosen baseras på mätning av FEV1 och forcerad VC (FVC) och beräkning av kvoten
FEV1/FVC. Kriteriet för KOL uppfylls endast om kvoten FEV1/FVC är mindre än 0,7, vilket innebär
att FEV1 är mindre än 70 % av FVC, före och efter bronkdilatation. I Sverige har vi tidigare vanligen
mätt både FVC och långsam VC och använt det högsta värdet av dessa för att bilda kvoten FEV1/VC.
Internationellt har man emellertid bestämt att luftvägsobstruktion vid diagnostik av KOL baseras på
bestämning av kvoten FEV1/FVC (www.goldcopd.org), en definition som vi även anammat i Sverige.
Patienter med KOL kan uppvisa en stor förbättring av FEV1 efter inhalation av bronkdilaterande
läkemedel. Mer än hälften av alla KOL-patienter har en signifikant reversibilitet, det vill säga en
ökning av FEV1 på mer än 12 % av värdet före bronkdilatation och mer än 200 ml efter
bronkdilatation (18), men FEV1/FVC-kvot överstiger aldrig 0,7 varför patienterna uppfyller de
spirometriska kriterierna för KOL.
Obstruktionen vid KOL har flera orsaker och kan bero på kontraktion av den glatta muskulaturen, på
att slem och inflammatoriska celler ansamlas i luftvägslumen, på att luftvägsslemhinnan svullnar och
på strukturella förändringar i luftvägar och lungor till följd av bronkiolit och emfysem. Allt detta
medför svårigheter för luftflödet genom luftvägarna och bidrar till obstruktionen. De inflammatoriska
förändringarna vid KOL drabbar stora luftvägar, bronker (bronkit), små luftvägar eller bronkioler
(bronkiolit) och lungparenkym i form av destruktion och bildning av hålrum (emfysem). Bronkiten
bidrar till slembildning och symtom men inte så mycket till obstruktionen. Tidigt i sjukdomsförloppet
observeras bronkiolit vilket leder till luftvägsobstruktion. Vid sjukdomens vidare progress observeras
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
5
ett alltmer utbrett emfysem, som tillsammans med ökande bronkiolit kan leda till kronisk
andningssvikt och respiratorisk insufficiens.
Stadieindelning vid KOL
Traditionellt har svårighetsgraden vid KOL baserats på bedömning av enkla ventilatoriska
lungfunktionsmått som FEV1. Det är viktigt att framhålla att diagnosen vid KOL baseras på kvoten
FEV1/FVC, men att både FEV1 och FVC sjunker då sjukdomen successivt progredierar. Detta innebär
att både täljare och nämnare i den beskrivna kvoten rör sig åt samma håll vid försämring (och
förbättring) och att kvoten FEV1/FVC därför inte är ett bra mått för att bedöma förändringar eller
sjukdomens svårighetsgrad. Istället har stadieindelningen vid KOL baserats på FEV 1-värdet i procent
av förväntat värde. I Läkemedelsverkets föregående behandlingsrekommendation bedömdes
svårighetsgraden enligt Tabell I.
Tabell I. Stadieindelning vid KOL baserat på lungfunktionsmätning (19).
Stadium
FEV1
(% av förväntat normalvärde)
Stadium 1
FEV1 ≥ 80 %
Stadium 2
50 % ≤ FEV1 < 80 %
Stadium 3
30 % ≤ FEV1 < 50 %
Stadium 4
FEV1 < 30 %
Alla värden ska vara uppmätta efter bronkdilatation. Kvoten FEV1/FVC ska alltid vara < 0,7.
Betydelse av spirometriska kriterier
Såväl de internationella GOLD-kriterierna, Global Initiative for Obstructive Lung Disease
(www.goldcopd.org), som det svenska vårdprogrammet använder en fast kvot som kvarstår efter
bronkdilatation, FEV1/FVC < 0,70, som spirometriskt kriterium för luftvägsobstruktion vid KOL. Vid
diagnostik av KOL bör man dock beakta att kvoten FEV1/FVC sjunker vid fysiologiskt åldrande. Det
medför att en fast kvot på 0,70 kan leda till överdiagnostik av KOL bland äldre (20) och även kan
medföra en risk för underdiagnostik av KOL bland yngre. Ett annat mått, Lower Limit of Normal
(LLN), beskriver kvoten, FEV1/FVC, i relation till förväntat normalvärde och är därför ett mer
fysiologiskt sätt att definiera obstruktiv lungfunktionsnedsättning. Det finns idag inga riktlinjer som
rekommenderar LLN vid diagnostik av KOL, men det finns en pågående diskussion och
rekommendation inom epidemiologisk forskning att använda LLN för att minska den åldersberoende
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
6
risken för under- respektive överdiagnostik av KOL som en fast kvot medför (21). Man kan räkna med
att KOL-prevalensen kan bli nära 30 % lägre om man använder LLN istället för en fast kvot (10).
Dock har val av normalvärden stor betydelse när man använder LLN, varför det är mycket viktigt att
valda normalvärden är representativa i förhållande till den studerade populationen. Man bör i detta
sammanhang beakta att normalvärden för äldre ofta baseras på beräkningar och att det i stor
utsträckning saknas normalvärden för denna grupp baserade på befolkningsundersökningar.
Stadieindelning enligt GOLD
I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2009 inkluderades även registrering av
symtom och förekomst av exacerbationer i underlaget för olika behandlingsalternativ (19). Detta har
under senare år utvecklats ytterligare och, sedan 2011, baseras stadieindelning och underlag för
behandling vid KOL på tre komponenter i det internationella GOLD-dokumentet: symtom, förekomst
av exacerbationer och lungfunktion i internationella riktlinjer (www.goldcopd.org). Genom
bedömning av symtomförekomst, exacerbationsanamnes och lungfunktion delas patienterna in i fyra
olika kategorier benämnda A, B, C och D.
Symtom bedöms antingen med COPD Assessment Test (CAT), en modifierad dyspnéskala enligt
brittiska Medical Research Council (mMRC) eller med hjälp av Clinical COPD Questionnaire (CCQ)
(www.goldcopd.org). Frågeformuläret CAT ger en bild av symtomförekomst vid tiden för formulärets
ifyllande och innehåller åtta frågor som värderas från 0 (inga symtom) till 5 (svåra symtom). Summan
av de olika delfrågorna beräknas (vilket blir ett tal från 0 till 40). mMRC-skalan är femgradig (0–4)
och tar enbart hänsyn till dyspné. Frågeformuläret CCQ uppskattar symtom under den senaste veckan
med hjälp av tio frågor som graderas från 0 till 6. Enligt GOLD bedöms symtom inte vara kliniskt
relevanta om CAT < 10, om MRC är 0 eller 1 eller om CCQ är 0–1. Vid värden som överstiger dessa
anses kliniskt relevanta symtom föreligga. Symtombedömning kan inte alltid slaviskt följa värden från
symtomskalor och ibland föreligger symtom även om detta inte ger utslag i de frågeformulär som vi
använder. Ofta måste svaren på dessa symtomskalor kompletteras med en mer noggrann anamnes.
Bedömning av lungfunktion, inkluderande stadieindelning, är oförändrad jämfört med tidigare
riktlinjer (Tabell I). Kraftig lungfunktionsnedsättning innebär ökad risk för exacerbationer och man
sätter en gräns mellan låg och hög risk vid FEV1 50 % av förväntat normalvärde, det vill säga mellan
stadium 2 och 3 enligt Tabell I.
Det är visat att benägenheten att få exacerbationer inte bara är förknippad med sjukdomens
svårighetsgrad uttryckt som lungfunktionsnedsättning utan även till exacerbationsanamnes. Således
finns det en grupp KOL-patienter som, oberoende av lungfunktion, har en ökad risk för exacerbationer
(22). Hos dessa patienter är det exacerbationsanamnes under föregående år som bäst förutsäger risken
att få en exacerbation under kommande år.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
7
Figur 1. Bedömning av symtom vid KOL.

Vid värden enligt CAT < 10, mMRC < 2 eller CCQ < 1 hamnar bedömningen till vänster (grupp A
eller C) och vid högre värden till höger (grupp B och D) om den kraftiga vertikala linjen.

Ökad risk för exacerbationer följer med svårare sjukdom uttryckt som sämre lungfunktion (mätt som
FEV1). Lungfunktion delas in i stadium 1–4 enligt Tabell I. Om lungfunktionen motsvarar stadium 1
eller 2, det vill säga om FEV1 > 50 % av förväntat normalvärde hamnar patienten under den breda
horisontella linjen, det vill säga i grupp A eller B. Vid FEV1 < 50 % av förväntat normalvärde hamnar
patienten ovanför strecket, det vill säga i grupp C eller D.

Stadieindelningen baserad på exacerbationsanamnes. Ingen eller en exacerbation föregående år anses
innebära låg risk för en exacerbation under kommande år under förutsättning att den genomgångna
exacerbationen inte varit så svår att den krävt sjukhusvård. Om patienten haft två exacerbationer eller
en exacerbation som krävt sjukhusvård anses risken för kommande exacerbationer som hög och
patienten hamnar ovanför den breda horisontella linjen, det vill säga i grupp C eller D. Vid färre
exacerbationer hamnar patienten i grupp A eller B.
Riskbedömningen baseras således på lungfunktion och exacerbationsanamnes. Detta innebär att
anamnes på exacerbationer kvalificerar patienten för grupp C eller D (beroende på symtomförekomst)
oavsett lungfunktion. En KOL-patient med tre exacerbationer under det senaste året och med FEV1 på
60 % av förväntat värde tillhör således grupp C eller D, vilket även gäller en patient med FEV1 på
40 % av förväntat värde och som inte haft någon exacerbation. Tillhörighet till grupp C eller D beror
naturligtvis på om symtom föreligger eller inte.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
8
Symtombild
De allra flesta personer med KOL beskriver varierande grad av luftvägssymtom, men vid tidig
sjukdom kan symtom vara mycket lindriga. Utöver luftvägssymtom är även fatigue vanligt vid KOL,
vilket också har betydelse för livskvalitet och prognos (23). Dyspné vid ansträngning beskrivs som ett
kardinalsymtom vid KOL, men detta symtom uppträder ganska sent i sjukdomsförloppet. Vanliga
tidiga symtom är hosta, pip i bröstet och långvarig produktiv hosta. Den kliniska bilden hos patienter
med KOL varierar högst betydligt beroende på grad av lungfunktionsnedsättning och förekomst av
luftvägssymtom. Symtom som långvarig produktiv hosta och kronisk bronkit kan bidra till snabbare
lungfunktionsförlust (24) och sämre prognos med ökad mortalitet (25–27). Ökad kunskap om den
heterogena sjukdomsbilden vid KOL kan bidra till tidigare diagnostik och följaktligen minskad
underdiagnostik.
Exacerbationer
Försämringsperioder, exacerbationer, är vanligt vid KOL och det finns ett samband mellan
exacerbationer och sjukdomsprogress med accelererad lungfunktionsförlust (28). Det finns också ett
samband mellan bronkitsymtom som långvarig produktiv hosta, kronisk bronkit och ökad risk för
exacerbationer (29) och ökad mortalitet (25–27). Vissa KOL-patienter har en ökad
exacerbationsbenägenhet (22). Luftvägsbesvär är en vanlig orsak till kontakt med sjukvården, där
spirometri efter genomgången luftvägsinfektion samt vid luftvägssymtom som kronisk bronkit, kan
bidra till att fler individer med KOL identifieras med minskad underdiagnostik som följd (30).
Komorbiditet
KOL drabbar äldre personer och diagnosen ställs vanligtvis vid en ålder mellan 60 och 70 år (31). Den
mycket höga förekomsten av annan sjuklighet vid KOL gör att man redan vid definition av sjukdomen
nämner samsjuklighet med andra sjukdomar (www.goldcopd.org). Samtidig förekomst av andra
sjukdomar, komorbiditet, som kardiovaskulär sjukdom, depressioner, osteoporos, och gastroesofageal
reflux är vanligt vid KOL (32). Förekomst av lungcancer är också högre bland dem med KOL än vad
den gemensamma riskfaktorn tobaksrökning kan förklara.
Kardiovaskulär sjukdom är det vanligaste komorbida tillståndet vid KOL och bidrar sannolikt till ökad
mortalitet bland dem som har KOL, särskilt bland dem med lindrig och måttlig sjukdom. I en
populationsbaserad KOL-kohort i Norrbotten hade varannan individ kardiovaskulär sjukdom när
hypertoni inkluderades, och prevalensen av hjärtsjukdom var signifikant högre hos dem med KOL,
18,5 %, jämfört med hos dem med normal lungfunktion, 13,7 % (33). I en svensk registerbaserad
studie fann man en nära fem gånger ökad prevalens av hjärtinfarkt och fyra gånger högre prevalens av
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
9
stroke hos individer med KOL jämfört med befolkningen (34). Underdiagnostiken vid KOL medför
dock att kunskap om komorbiditet och mortalitet som baseras på sjukvårdsregister högst sannolikt
underskattar den reella komorbiditeten och mortaliteten bland dem med KOL. Det kan också finnas en
risk för att symtom som betingas av komorbida tillstånd dominerar den kliniska bilden, vilket kan
bidra till underdiagnostik av KOL. Det är därför viktigt att öka kännedomen om det heterogena och
komplexa sjukdomspanoramat vid KOL.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Medical Research Council's Committee on the aetiology of chronic bronchitis. Standardized
questionnaires on respiratory symptoms. Br Med J 1960;ii:1665.
Fletcher CM, Gilson JH, Hugh-Jones P, et al. Terminology, definitions and classification of
chronic pulmonary emphysema and related conditions. A report of the conclusions of the CIBA
guest symposium. Thorax 1959;14:286-99.
World Health Organisation. Definition and diagnosis of pulmonary diseases with special
reference to chronic bronchitis and emphysema. In: Chronic Cor Pulmonale. Report of an expert
committee. Tech Rep Ser No 213; Geneva, 1961:14–19.
Fletcher C, Peto R, Tinker R, et al. The natural history of chronic bronchitis and emphysema.
Oxford University Press, Oxford, 1976.
Lindberg A, Bjerg-Bäcklund A, Rönmark E, et al. Prevalence and underdiagnosis of COPD by
disease severity and the attributable fraction of smoking. Report from the Obstructive Lung
Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2006;100(2):264–72.
Bakke PS, Baste V, Hanoa R, et al. Prevalence of obstructive lung disease in a general
population: relation to occupational title and exposure to some airborne agents. Thorax
1991;46:863–70.
Lundbäck B, Lindberg A, Lindström M, et al. Not fifteen but fifty percent of smokers develop
COPD – report from the Obstructive Lung Disease Studies in Northern Sweden. Eur Respir J
1999;14(30S):19.
Hagstad S, Ekerljung L, Lindberg A, et al. COPD among non-smokers – report from the
obstructive lung disease in Northern Sweden (OLIN) studies. Respir Med 2012;106(7):980–8.
Hagstad S, Bjerg A, Ekerljung L, et al. Passive smoking exposure is associated with increased
Risk of COPD in never smokers. Chest 2014;145(6):1298–304.
Vollmer WM., Gislason T, Burney P, et al. Comparison of spirometry criteria for the diagnosis
of COPD: results from the BOLD study. Eur Respir J 2009; 34: 588–97.
Sundblad BM, Larsson K, Nathell L. Low awareness of COPD among physicians. Clin Respir J
2008;2:11–6.
Lindberg A, Jonsson AC, Rönmark E, et al. Prevalence of COPD according to BTS, ERS,
GOLD and ATS criteria in relation doctor´s diagnosis, symptoms, age, gender, and smoking
habits. Respiration 2005;72(5):471–9.
Danielsson P, Olafsdottir IS, Benediktsdottir B, et al. The prevalence of chronic obstructive
lung disease in Uppsala, Sweden – the Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) study:
cross-sectional population-based study. Clin Respir J 2012;(2):120–7.
Sørheim IC, Johannessen A, Gulsvik A, et al. Gender differences in COPD: are women more
susceptible to smoking effects than men? Thorax. 2010;65(6):480–5.
Xu X, Weiss ST, Rijcken B, et al. Smoking, changes in smoking habits, and rate of decline in
FEV1: new insight to gender differences. Eur Respir J 1994;7:1056–61.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
10
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
Sundblad BM, Jansson SA, Nystrom L, et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
during the two last years of life – a retrospective study of decedents. PLoS One.
2013;8(12):e84110.
Aryal S, Diaz-Guzman E, Mannino D. Influence of sex on chronic obstructive pulmonary
disease risk and treatment outcomes. Int J Chron Obstr Pulm Disease 2014;9:1145–54.
Tashkin DP, Celli B, Decramer M, et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD.
Eur Respir J. 2008;31(4):742–50.
Farmakologisk behandling av kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – ny rekommendation.
Information från Läkemedelsverket 2009;(20):(2).
Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, et al. Risk of over-diagnosis of COPD in asymptomatic
elderly never-smokers. Eur Respir J 2002;20(5):1117–22.
Bakke PS, Rönmark E, Eagan T, et al. Recommendations for epidemiological studies on COPD.
Eur Respir J 2011;38:1261–77.
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med 2010 16;363(12):1128–38.
Stridsman C, Skär L, Hedman L, et al. Fatigue Affects Health Status and Predicts Mortality
Among Subjects with COPD: Report from the Population-Based OLIN COPD Study. COPD.
2014 Jul 1. [Epub ahead of print]
Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline
and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen city heart study group. Am J
Respir Crit Care Med 1996;153(5):1530–5.
Ekberg-Aronsson M, Pehrson K, Nilsson JÅ, et al. Mortality in GOLD stages of COPD and its
dependence on symptoms of chronic bronchitis. Respir Research 2005;25;6:98.
Lundbäck B, Eriksson B, Lindberg A, et al. A 20-year follow-up of a population study-based
COPD cohort – Report from the obstructive lung disease in northern Sweden studies. COPD
2009;6:263–71.
Putcha N, Drummond MB, Connett J, et al. Chronic productive cough is associated with death
in smokers with early COPD. COPD 2014;11(4):451–8.
Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, et al. Relationship between exacerbation
frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax
2002;57(10):847–52. Erratum in: Thorax 2008;63(8):753.
de Oca MM, Halbert RJ, Lopez MV, et al. The chronic bronchitis phenotype in subjects with
and without COPD: the PLATINO study. Eur Respir J 2012;40(1):28–36.
Sandelowsky H, Ställberg B, Nager A, et al. The prevalence of undiagnosed chronic obstructive
pulmonary disease in a primary care population with respiratory tract infections – a case finding
study. BMC Fam Pract 2011;12:122.
Stallberg B, Janson C, Johansson G, et al. Management, morbidity and mortality of COPD
during an 11-year period: an observational retrospective epidemiological register study in
Sweden (PATHOS). Prim Care Respir J.2014;23(1):38–45.
Chatila WM, Thomashow BM, Minai OA, et al. Comorbidities in chronic obstructive
pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5:549–55.
Lindberg A, Larsson LG, Rönmark E, et al. Co-morbidity in Mild-to-Moderate COPD:
comparison to normal and restrictive lung function. COPD: Journal of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease 2011;8(6):421–8.
Yin L, Lensmar C, Ingelsson E, et al. Differential association of chronic obstructive pulmonary
disease with myocardial infarction and ischemic stroke in a nation-wide cohort. Int J Cardiol
2014;15;173(3):601–3.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
11
Icke-farmakologisk behandling, samsjuklighet
och compliance
Margareta Emtner, Stephanie Mindus
Sammanfattning
Kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL, ska förebyggas och behandlas även om lungfunktionen inte
kan normaliseras. De enskilt viktigaste insatserna är diagnos och rökavvänjning. Exacerbationer
driver mortaliteten. Svår KOL har prognostiskt ogynnsamma systemmanifestationer och betydande
samsjuklighet där tidig diagnos och intervention behövs. Interdisciplinär lungrehabilitering ger
symtomlindring, optimerad livskvalitet, förbättrad fysisk kapacitet och patientföljsamhet. Låg fysisk
aktivitetsnivå är den starkaste prediktorn för mortalitet. Fysisk träning kan inledas oavsett
sjukdomsskede. Lungvolymreduktion ger minskad dyspné och ökad fysisk uthållighet; effekten på
exacerbationer är oklar. Lungtransplantation vid alfa-1-antitrypsin (AAT1)-brist ger en betydande
överlevnadsvinst jämfört med konservativ behandling.
Icke-farmakologisk behandling
Rökavvänjning
Rökavvänjning ger stor kostnadseffektiv hälsonytta. Spirometriuppföljning motiverar till rökstopp (1).
För rökavvänjningsupplägg, se folder från Svenska Läkaresällskapet:
http://www.sls.se/PageFiles/250/tobaksfolder_2010.pdf.
Evidensbaserad rökavvänjning är den enda behandling som minskar lungfunktionsförlusten (FEV1),
förbättrar prognos och livskvalitet, minskar risken för exacerbationer, sjukhusinläggningar och
sjukdomsrelaterade kostnader samt ger hållbara resultat.
Fysisk aktivitet och träning
Den fysiska aktivitetsnivån är nedsatt, livskvaliteten sänkt och patienterna anpassar sig till ett inaktivt
liv. Aktivitetsnivån är lägre jämfört med hos friska jämnåriga (2) och personer med andra kroniska
sjukdomar (3). Låg fysisk aktivitetsnivå är den starkaste prediktorn för mortalitet (4). Den fysiska
kapaciteten är nedsatt. Patienterna uppvisar, redan vid lindrig KOL, en nedsatt kardiovaskulär
kapacitet, skelettmuskelstyrka och muskulär uthållighet jämfört med friska individer (5). Även
balansen är negativt påverkad (6).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
12
Fysisk aktivitetsnivå bedöms säkrast med aktivitetsmätare. Dessa är dock dyra att använda och därför
rekommenderas att patientens fysiska förmåga mäts med sex minuters gångtest (7). Kortare
gångsträcka än cirka 350 meter korrelerar till ökad risk för morbiditet och mortalitet (8).
Syftet med fysisk träning är att förbättra fysisk kapacitet och minska konsekvenserna i dagligt liv.
Konditions- och styrketräning hos patienter med stabil KOL i stadium II-IV förbättrar livskvalitet,
minskar dyspné och ökar submaximal fysisk kapacitet (9). Det föreligger ingen skillnad i effekt om
träningen genomförs kontinuerligt eller i intervallform (10).
Patienter som har genomgått en period av konditions- och styrketräning och förbättrats har svårt att
behålla dessa effekter. Ledarledd fysisk träning i bibehållande syfte, jämfört med ingen
underhållsträning, leder till att de ökar sin fysiska kapacitet efter sex månader, men effekten går
förlorad efter tolv månader (11). Livskvaliteten bibehålls dock efter tolv månader oberoende av
underhållsbehandling.
Patienter som har haft en exacerbation har en ökad risk för försämringsperioder.
Försämringsperioderna leder till sänkt fysisk kapacitet och aktivitetsnivå. Ledarstyrd konditions- och
styrketräning i direkt anslutning till exacerbationen leder till förbättrad livskvalitet och ökad fysisk
kapacitet samt minskad risk för sjukhusinläggningar och förtida död (12).
Patienter som blir hypoxiska (syrgasmättnad < 88 %) under ansträngning har svårare att delta i träning.
Ledarledd konditions- och styrketräning med extra syrgastillförsel leder till en ökning i submaximal
fysisk kapacitet, minskning av dyspné för samma arbetsbelastning och oförändrad fysisk kapacitet
mätt som sex minuters gångsträcka (13).
Patientgruppen är heterogen och därför behöver träningen individualiseras (14). Konditionsträningen
bör vara på 60 % av maximal kapacitet, motsvarande 4–6 på Borgs CR-10-skala för dyspné eller
fatigue (bentrötthet). Träningen bör genomföras under 20–60 minuter 3–5 gånger/vecka under fyra
veckor till tolv månader. Styrketräning bör genomföras med 1–3 set om 8–12 repetitioner 2–3
gånger/vecka. Initialbelastningen bör vara 60–70 % av 1 RM (RM = repetitionsmaximum, 1 RM
motsvarar den största belastning som kan lyftas genom hela rörelsebanan endast en gång). Träningen
kan bedrivas på sjukhus, inom primärvården, inom friskvård eller i hemmet.
Specifika träningsråd omfattar premedicinering med inhalationsläkemedel när det är indicerat, kontroll
av hjärtfrekvens, blodtryckskontroll (främst vid träningsstart) samt syrgasmättnad i vila och under
ansträngning. Viloblodtryck > 180/110 mmHg motiverar läkarkontakt för bedömning av hypertonin
innan träningsstart. Vid BMI < 22 kg/m2 är dietistbedömning för nutritionsoptimering motiverat. Om
patienten desaturerar < 88 % bör intensiteten i träningen sänkas, träningen ske i intervallform eller
extra syrgas tillföras. Sluten läppandning under aktivitet rekommenderas. Patienter med svår
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
13
ventilationsbegränsning rekommenderas styrketräning, rörlighetsträning och därefter
konditionsträning i intervaller.
Alla personer med KOL bör uppmuntras att vara fysiskt aktiva 30 minuter per dag 5–7 dagar per
vecka. De 30 minuterna kan med fördel delas upp i intervaller (≥ 10 minuter) under dagen. Patienterna
ska minska sitt stillasittande. Otillräckligt fysiskt aktiva patienter bör få remiss till fysioterapeut för att
få hjälp att komma igång. Fysisk aktivitet på recept (FaR) kan förskrivas till dem som skulle kunna
klara av att träna enligt recept.
Patienter som haft en exacerbation ska komma igång med fysisk aktivitet i direkt anslutning till
exacerbationen. Om patienten befinner sig på sjukhus ska aktiviteterna starta redan där, exempelvis i
form av promenader i korridoren, lätt muskelstärkande aktivitet, trappgång, cykling eller uppresningar
från stol. Vid hemgång ska den fysiska aktiviteten fortsätta i hemmet, på sjukhemmet eller
polikliniskt. Bäst effekt uppnås om träningen är ledarstyrd.
Energibesparande arbetssätt
Energibesparing är att hushålla med sin energi. KOL-patienter med ADL-problematik (aktiviteter i
dagliga livet) som får hjälp med energibesparande tekniker samt hjälpmedel förbättrar sin funktionella
kapacitet (sex minuters gångsträcka) och sin ADL (15). Energibesparing kan innebära att variera
tempo eller intensitet i dagliga aktiviteter (ta pauser i hushållsarbetet), förändra rörelsesättet så att
energibehovet minskar (sitta i samband med hushållsarbete) och att använda en god andningsteknik
(sluten läppandning) i samband med fysiskt arbete, exempelvis trappgång.
Nutritionsstatus
Vid KOL är kroppens energibalans ofta rubbad på grund av ökad energiförbrukning och/eller
otillräckligt energiintag. Sjukdomsrelaterad malnutrition är kopplad till KOL-stadium (10–45 % bland
öppenvårdspatienterna, 30–60 % bland sjukhusvårdade patienter) och betraktas som en
systemmanifestation vid svår KOL (16).
Nutritionsutredning och behandling ska inkluderas i KOL-behandlingen. En nutritionsutredning
omfattande kost- och nutritionsstatus, mätning av BMI, biokemiska data, bioimpedans och social
anamnes bör ges till patienter med tecken på undernutrition. Nutritionsbehandling ges lämpligtvis av
dietist. Syftet är att förbättra livskvalitet, nutritionsstatus och öka effekten av annan behandling. Hos
patienter som har ett BMI < 22 kg/m2 leder nutritionsbehandling till minskat antal exacerbationer,
ökad kroppskonstitution, ökad funktionell kapacitet, förbättrad livskvalitet samt ökad överlevnad (16).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
14
Lungrehabilitering, patientutbildning och astma/KOL-mottagningar
Lungrehabilitering intar en central roll i behandlingen (17). American Thoracic Society (ATS) samt
European Respiratory Society (ERS) definierar lungrehabilitering som “en omfattande intervention
baserad på undersökning av patienten och därefter individuellt anpassad behandling som omfattar,
men är inte begränsad till, fysisk träning, utbildning och beteendeförändring designad för att förbättra
patientens fysiska och psykiska tillstånd och långsiktigt stödja förändring av hälsobeteendet” (14).
ATS/ERS-dokumentet framhåller att rehabiliteringsimplementeringen bör vara interdisciplinär,
individualiserad och kan ske vid alla perioder i sjukdomen. Patienter som har haft en exacerbation ska
erbjudas fysisk träning i direkt anslutning till exacerbationen. Hemträning kan med fördel användas.
Patienten bör bedömas/testas angående fysisk kapacitet och aktivitetsnivå, tilltro till sin egen förmåga
att vara fysiskt aktiv (self-efficacy), muskelfunktion och balans.
Patientutbildningen kan ske individuellt med en specialutbildad astma/KOL-sköterska eller i grupp
(KOL-skola). Astma/KOL-mottagningar ökar vårdkvaliteten och minskar kostnaderna (18).
Patientutbildningen bör innehålla kunskap om KOL, rökavvänjning, egenvård med tidig identifikation
och hantering av exacerbationer, läkemedelsgenomgång och inhalationsteknik, fysisk träning,
energibesparande åtgärder, hanteringsstrategier av dyspné/ångest, nutrition och optimerat
socialmedicinskt omhändertagande (14).
Effekterna av lungrehabilitering stimulerar till självständighet, ökat deltagande i dagligt liv och ökat
hälsobeteende, samt förbättrar dyspné, fysisk kapacitet och livskvalitet (14). Det minskar också antalet
exacerbationer, akutbesök och sjukhusinläggningar (17) samt minskar ångest och depression (19).
Vaccinationer
Årlig influensavaccination är exacerbationsförebyggande (60 % relativ riskreduktion). Effekten på
sjukhusinläggningar och mortalitet är oklar (20).
Lungvolymreduktion
Lungvolymreducerande kirurgi (KLVR) avlägsnar giant bullae (bullektomi) eller en tredjedel av
bilateralt lungparenkym i syfte att bereda bättre förutsättningar åt kvarlämnad vävnad. KLVR är
ovanligt; dess verkningsmekanismer, effekt på exacerbationer och morbiditet är ofullständigt studerat.
Vid heterogena emfysem (diffusionskapacitetsmätning av kolmonoxid (DLCO) > 20 %, residualvolym
(RV) > 150 %) ger KLVR, jämfört med enbart optimal farmakologisk behandling och fysisk
rehabilitering (22), förbättrad livskvalitet och fysisk uthållighet, minskad 2-årsmortalitet (47 % relativ
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
15
riskreduktion) och minskning av residualvolym och dyspné. KLVR är inte till nytta vid homogent
emfysem (DLCO < 20 %) eller huvudsakligt underlobsemfysem (22).
Bronkoskopiska alternativ har utvecklats. Flera metoder utvärderas vid heterogent emfysem:
endobronkiella envägsventiler, förseglande skum och parenkymsammandragande ånga eller coilar.
Begränsad evidens finns. Jämfört med kombinerad farmakologisk behandling och fysisk rehabilitering
ger unilateral ovanlobsreduktion med Zephyr-ventiler förbättrad livskvalitet och blygsam förbättring
av fysisk uthållighet men inte förbättrad lungfunktion. Komplikationer förekommer, till exempel
atelektaser, avstängningspneumoni, hemoptys, pneumothorax och försämrad symtombild. Effekten på
mortalitet och exacerbationsfrekvens är oklar (23). Prediktiva framgångsfaktorer inkluderar höga
heterogenicitetsindex, fissurintegritet och avsaknad av kollateralventilation.
Homogena emfysem exkluderas från ventilbehandling på basis av tidigare kirurgiska erfarenheter (22).
Airway bypass system (stentade transbronkiella passager in i emfysemblåsor) har utvärderats utan
patientnytta (24).
Lungtransplantation
Samsjuklighet kontraindicerar ofta lungtransplantation vid svår KOL. Vid alfa-1-antitrypsin-brist
(AAT1-brist) ger dubbellungtransplantation, jämfört med konservativ behandling, en betydlig
överlevnadsvinst (11 vs. 5 år i median) till priset av immunosuppressionsrelaterade komplikationer
och biverkningar (25).
För övriga patienter är överlevnadsvinsten marginell. Vetenskapligt underlag saknas för att bedöma
effekten på livskvalitet, lungfunktion, KOL-exacerbationer och sjukhusinläggningar.
Samsjuklighet
KOL-patienter är sjukare, har högre vårdbehov, vårdutnyttjande och högre mortalitet än jämnåriga
(Sveréus S, et al., 2014, www.folkhalsoguiden.se). Prevalensen för multimorbiditet
(> 2 samexisterande komorbiditeter) ökar kraftigt vid FEV1 < 51 % av förväntat och om nivåer av
CRP ökar, vilket kan bidra till samtidig förekomst av kardiovaskulär sjukdom, benskörhet och
skelettmuskeldysfunktion (14). Samsjuklighet predikterar ökad risk för sjukhusinläggningar och
mortalitet.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
16
Hjärt- och kärlsjukdomar
Ischemisk hjärtsvikt och KOL samvarierar och prevalensen (7,1–31,3 %) ökar med högre KOLstadium (26). Högerkammarsvikt orsakas oftast av KOL. Hypertoniprevalensen (cirka 50 %) ökar i
takt med lungfunktionsnedsättningen (1,6 gånger högre i KOL-stadium III-IV än bland
ålderskontroller), liksom prevalensen för pulmonell arteriell hypertension (PAH); 3 % i låga KOLstadier, 50 % bland lungtransplantations- eller KLVR-kandidater (26). Ventilationsnedsättningen
korrelerar till akuta koronara syndrom så att för varje 10-procentig minskning i FEV1 skattas en 20procentigt ökad risk för icke-dödliga akuta koronara syndrom samt en 28-procentig risk för
kardiovaskulär död (27). Risken för hjärtinfarkt och ischemisk stroke ökar vid en exacerbation med
2,27 respektive 1,26 gånger.
Osteoporos
KOL-patienter har många riskfaktorer för osteoporos. Relativa risken för osteoporos ökar med 21,1 %
jämfört med åldersmatchade friska kontroller. Benskörhet och kotkompressioner är vanligare hos
kvinnor än hos män (OR 1,97). Prevalensen för osteoporos (9-69 %) ökar med
ventilationsnedsättningen (75 % vid KOL-stadium IV) oberoende av kortisonbehandling och betraktas
som en systemmanifestation vid svår KOL (28). Vid FEV1 < 50 % av förväntat bör kroppslängd, BMI
och oxygensaturation monitoreras. FRAX-instrumentet (WHO fracture risk assessment tool) avgör
vilka som ska utredas och behandlas.
Diabetes mellitus
En relativ riskökning (1,5–1,8) för diabetes mellitus ses vid tidig KOL oberoende av
inhalationssteroider (29).
Obstruktivt sömnapnésyndrom
Tio procent av KOL-patienterna har obstruktivt sömnapnésyndrom (OSAS) och 20 % av OSASpatienterna har KOL. OSAS samvarierar med kardiovaskulär sjukdom, diabetes mellitus och metabolt
syndrom (29).
Psykiatrisk sjukdom
Ångest och depression är sannolikt underdiagnostiserade. Prevalensen av ångest bland KOLpatienterna är 10–33 %. Obehandlad ångest eller depression kopplas till ökad mortalitet (RR 1,27
(95 % KI = 1,02–1,58), respektive RR 1,83 (95 % KI = 1,00–3,36) (30).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
17
Tio till 80 % av KOL-patienterna uppvisar depressiva symtom och av dessa får 6 % behandling.
Prevalensen för behandlingskrävande depression anses vara dubbelt så hög bland KOL-patienter som
hos jämnåriga. Vid svår KOL kan depression vara sekundär till systemisk inflammation; prevalensen
är 57 %. Obehandlad depression ger sämre följsamhet till farmakologisk behandling och till fysisk
rehabilitering, lägre fysisk uthållighet, ökad mortalitet och sjukhusinläggningar samt försämrad
livskvalitet (19).
Lungcancer
KOL-patienter löper en tre- till fyrfaldigt ökad risk att utveckla lungcancer jämfört med rökande
kontroller. Risken ökar ytterligare bland kvinnor, möjligen på hormonell basis, men påverkas inte av
rökavvänjning (29).
Compliance
Bristande compliance är ett vanligt (50 %) multifaktoriellt problem vid kroniska tillstånd, vilket WHO
rapporterade om redan 2003 i rapporten Adherence to long-term therapies: Evidence for action
(www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_full_report.pdf). Primära följsamhetsbrister
(aldrig uthämtade recept, aldrig påbörjad FaR) såväl som sekundära följsamhetsbrister (över- eller
underdoseringar, ändrat dosintervall, felaktig inhalationsteknik) kan optimeras (31).
Compliance för farmakologisk behandling påverkas inte av kön, ålder, utbildningsgrad och
socioekonomisk status (31). Faktorer som negativt påverkar följsamheten är lindriga symtom,
kunskapsbrister om sjukdomen, polyfarmaci, psykiatrisk komorbiditet (särskilt depression) samt
stigmatiserande åtgärder (hemoxygenbehandling i offentlig miljö) och kognitiv svikt (31). Faktorer
som positivt påverkar följsamhet är lungrehabilitering, förståelse av exacerbationsförebyggande
åtgärder, hög symtombörda, stöttande socialt nätverk och regelbunden livsstil (31).
Compliance för inhalationsläkemedel är sämre än för perorala läkemedel och är kopplat till sämre
livskvalitet, ökad risk för exacerbationer och mortalitet. I studier är följsamheten 70-90 % men i
klinisk praxis 10-40 % (31).
Sjukvårdsrelaterade faktorer som positivt påverkar compliance är tydlig kommunikation, skriftiga
instruktioner, realistiska målsättningar, motiverande samtal, biverkningsinformation,
lungrehabilitering, läkemedelsgenomgång (31) samt uppföljning av lungfunktionstest (1). Även
smidigt behandlingsupplägg, som färre och synkroniserade doseringstillfällen vid polyfarmaci,
individanpassad inhalator och kombinationspreparat om indicerat, påverkar compliance positivt.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
18
Patienterna behöver stöd och hjälp att öka sin fysiska aktivitetsnivå, vilket kan ske i samband med
lungrehabilitering. Beteendeförändring främjas av individens tilltro till sin egen förmåga att vara
fysiskt aktiv (exercise self-efficacy), individens målsättning för att öka sin fysiska aktivitet samt att
individen registrerar sin fysiska aktivitet och sedan reflekterar över den, men även av stöd och
återkoppling från behandlaren och återfallsprevention (14). Det finns ett starkt samband mellan
exercise self-efficacy och framtida fysisk aktivitetsnivå.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Sundblad BM, Larsson K, Nathell L. Lung function testing influences the attitude toward smoking
cessation. Nicotine Tob Res 2010:(1):37-42.
Pitta F, Troosters T, Probst VS, et al. Physical activity and hospitalization for exacerbation of COPD.
Chest 2006;129(3):536-44.
Arne M, Janson C, Janson S, et al. Physical activity and quality of life in subjects with chronic disease:
chronic obstructive pulmonary disease compared with rheumatoid arthritis and diabetes mellitus. Scand J
Prim Health Care 2009;27(3):141-7.
Waschki B, Kirsten A, Holz O, et al. Physical activity is the strongest predictor of all-cause mortality in
patients with COPD: a prospective cohort study. Chest 2011;140(2):331-42.
Troosters T, Sciurba F, Battaglia S, et al. Physical inactivity in patients with COPD, a controlled multicenter pilot-study. Respir Med 2010;104(7):1005-11.
Beauchamp MK, Hill K, Goldstein RS, et al. Impairments in balance discriminate fallers from non-fallers
in COPD. Respir Med 2009;103(12):1885-91.
ATS. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med
2002;166(1):111-7.
Golpe R, Perez-de-Llano LA, Mendez-Marote L, et al. Prognostic value of walk distance, work, oxygen
saturation, and dyspnea during 6-minute walk test in COPD patients. Respir Care 2013;58(8):1329-34.
Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary
disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2006 (4):CD003793.
Zainuldin R, Mackey MG, Alison JA. Optimal intensity and type of leg exercise training for people with
chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2011
(11):CD008008.
Beauchamp MK, Evans R, Janaudis-Ferreira T, et al. Systematic review of supervised exercise programs
after pulmonary rehabilitation in individuals with COPD. Chest 2013;144(4):1124-33.
Puhan M, Scharplatz M, Troosters T, et al. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2009 (1):CD005305.
Nonoyama ML, Brooks D, Lacasse Y, et al. Oxygen therapy during exercise training in chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2007 (2):CD005372.
Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory
Society statement: key concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med.
2013;188(8):e13-64.
Lorenzi CM, Cilione C, Rizzardi R, et al. Occupational therapy and pulmonary rehabilitation of disabled
COPD patients. Respiration 2004;71(3):246-51.
Ferreira IM, Brooks D, White J, et al. Nutritional supplementation for stable chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2012;12:CD000998.
Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of
chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med
2013;187(4):347-65.
Lofdahl CG, Tilling B, Ekstrom T, et al. COPD health care in Sweden – A study in primary and
secondary care. Respir Medicine 2010;104(3):404-11.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
19
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Coventry PA, Hind D. Comprehensive pulmonary rehabilitation for anxiety and depression in adults with
chronic obstructive pulmonary disease: Systematic review and meta-analysis. J Psychosom Res.
2007;63(5):551-65.
Poole PJ, Chacko E, Wood-Baker RW, et al. Influenza vaccine for patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2006 (1):CD002733.
Granger R, Walters J, Poole PJ, et al. Injectable vaccines for preventing pneumococcal infection in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online).
2006 (4):CD001390.
Naunheim KS, Wood DE, Mohsenifar Z, et al. Long-term follow-up of patients receiving lung-volumereduction surgery versus medical therapy for severe emphysema by the National Emphysema Treatment
Trial Research Group. Ann Thorac Surg 2006;82(2):431-43.
Sciurba FC, Ernst A, Herth FJ, et al. A randomized study of endobronchial valves for advanced
emphysema. N Engl J Med 2010;363(13):1233-44.
Shah PL, Slebos DJ, Cardoso PF, et al. Bronchoscopic lung-volume reduction with Exhale airway stents
for emphysema (EASE trial): randomised, sham-controlled, multicentre trial. Lancet
2011;10;378(9795):997-1005.
Tanash HA, Riise GC, Hansson L, et al. Survival benefit of lung transplantation in individuals with
severe alpha1-anti-trypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J Heart Lung Transplant
2011;30(12):1342-7.
Mullerova H, Agusti A, Erqou S, et al. Cardiovascular comorbidity in COPD: systematic literature
review. Chest 2013;144:1163-78.
Sin DD, Man SF. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and
mortality. Proc Am Thorac Soc 2005;2(1):8-11.
Graat-Verboom L, Wouters EF, Smeenk FW, et al. Current status of research on osteoporosis in COPD: a
systematic review. Eur Respir J 2009;34(1):209-18.
Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J
2009;33(5):1165-85.
Atlantis E, Fahey P, Cochrane B, et al. Bidirectional associations between clinically relevant depression
or anxiety and COPD: a systematic review and meta-analysis. Chest 2013;144(3):766-77.
Bourbeau J, Bartlett SJ. Patient adherence in COPD. Thorax 2008;63(9):831-8.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
20
Långverkande bronkdilaterare vid KOL
Josefin Sundh
Sammanfattning
Långverkande bronkdilaterare i inhalationsform finns i form av antikolinergika och beta-2-agonister.
Behandlingen ges i två syften: för att lindra symtom och förebygga exacerbationer. Av långverkande
antikolinergika har tiotropium, som funnits längst på marknaden, överlägset bäst dokumentation av
effekt på både hälsorelaterad livskvalitet och exacerbationer. Det finns inga data som talar emot
gemensam klasseffekt, även om endast begränsad dokumentation avseende exacerbationer för de
nyare preparaten aklidin och glykopyrron föreligger. En ny undergrupp av mer långverkande beta-2agonister som doseras en gång dagligen har introducerats, där det först tillgängliga preparatet
indakaterol i jämförelse med tiotropium visat något bättre symtomlindrande effekt samt sämre men
ändå viss exacerbationsförebyggande effekt. Vid otillräcklig symtomlindring finns gott vetenskapligt
stöd för att kombinera framför allt nyare form av beta-2-agonist med antikolinergikum, med påvisad
tilläggseffekt på både livskvalitet, dyspné och exacerbationer. För nyare mer långverkande beta-2agonister är dokumentationen för monoterapi och kombinationsbehandling med antikolinergika
generellt något bättre än för salmeterol och formoterol. Behov av ytterligare jämförande studier samt
långtidsstudier med patientrelaterade utfallsmått föreligger dock.
Inledning
Underhållsbehandling med långverkande bronkdilaterare vid KOL kan huvudsakligen delas upp i två
stora läkemedelsgrupper, antikolinergika och selektiva beta-2-agonister. Den bronkdilaterande
behandlingen ges i två skilda syften, för att lindra symtom och förebygga exacerbationer. De flesta
långverkande bronkdilaterare administreras som inhalationer. Det finns fortfarande en beta-2-agonist i
peroral beredning (bambuterol), som dock har hög frekvens av systemiska biverkningar (1).
Substansen teofyllin har sannolikt också viss bronkdilaterande effekt, men saknar vetenskapligt stöd
för underhållsbehandling vid KOL (2). Mot denna bakgrund rekommenderas att man endast använder
långverkande bronkdilaterare i form av antikolinergika och beta-2-agonister i inhalationsform. Det
förekommer även att man på grund av patientpreferenser ger underhållsbehandling i form av
kortverkande antikolinergikum (ipratropium) i sprayform eller via nebulisator flera gånger dagligen.
Dokumentationen för långverkande antikolinergikum är dock vid systematisk metaanalys övertygande
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
21
bättre jämfört med ipratropium (3). Avsikten med denna översikt är att systematiskt granska
långverkade bronkdilaterare av typen långverkande antikolinergika (antimuskarinika) och
långverkande beta-2-agonister. Genomgången har fokuserat på att sammanställa effekterna på
patientrelaterade mått såsom symtom, hälsorelaterad livskvalitet, exacerbationer, sjukhusvård och
mortalitet.
Långverkande antikolinergika
Antikolinergika verkar, som namnet antyder, genom att hämma den effekt som medieras av kolinerga
receptorer. Kolinerga receptorer delas traditionellt upp i muskarin- och nikotinreceptorer och, eftersom
aktuella antikolinerga farmaka verkar på muskarina receptorer, används ibland även begreppet
antimuskarinika. Det finns totalt fem beskrivna muskarinreceptorer. Den viktigaste målreceptorn i
bronkträdet är M3-receptorn som ger kontraktion av glatt muskulatur och sekretion från submukösa
körtlar. Av möjlig betydelse är också M2-receptorn som istället motverkar acetylkolinfrisättning i det
parasympatiska systemet, med negativa effekter vid antikolinerg behandling. Dagens långverkande
antikolinergika är selektiva såtillvida att de huvudsakligen påverkar M3-receptorn, med dilatation av
bronkmuskulatur och minskad slemsekretion som följd (4).
Tiotropium
Tiotropium var det första och länge även det enda selektiva långverkande antikolinerga
inhalationspreparatet. Vid det här laget finns såväl övertygande dokumentation som väl beprövad
erfarenhet av denna substans. Den största och längsta placebokontrollerade prospektiva studien av
tiotropium är Uplift-studien av nästan 6 000 patienter. Vid upprepade mätningar under en
fyraårsperiod hade tiotropiumgruppen en statistiskt signifikant förbättrad livskvalitet skattad med St
Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ). Skillnaden var i medeltal 2,7 enheter, men en signifikant
högre andel patienter uppmätte även en kliniskt relevant minskning på mer än 4 enheter. Den relativa
exacerbationsrisken minskade med 14 %, med 4,2 månaders längre tid till ny exacerbation (5). Ingen
skillnad i minskningstakt av FEV1 påvisades mellan grupperna (5). Den senaste Cochraneanalysen där
tiotropium jämfördes med placebo uppdaterades år 2014, och innefattar 22 randomiserade
kontrollerade studier med totalt 23 309 personer. Sammanfattningsvis sågs även här en statistiskt men
inte kliniskt signifikant genomsnittlig förbättring av livskvalitet mätt med SGRQ, men där fler
tiotropiumbehandlade patienter hade en kliniskt signifikant förbättring på 4 enheter (6). Antalet
patienter med en eller flera exacerbationer per år var 44 respektive 38 %, vilket innebär att Numbers
Needed to Treat (NNT) för att förhindra en exacerbation var 16. Inga signifikanta skillnader i
mortalitet eller allvarliga biverkningar förelåg jämfört med placebo.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
22
Tiotropium finns som kapselberedning som inhaleras via Handihaler och i sprayform som Respimat.
Initialt fanns farhågor att behandling via Respimat skulle innebära högre risk för hjärtpåverkan, bland
annat då man i den tidigare nämnda metaanalysen av tiotropium och placebo fann statistiskt
signifikant skillnad i mortalitet mellan tiotropium administrerat via Handihaler och Respimat jämfört
med placebo. I de tre studier där Respimat användes var antalet dödsfall signifikant högre hos dem
som fått tiotropium jämfört med placebo, 2,4 % respektive 1,7 % (6). I en senare stor studie av 17 135
KOL-patienter med en genomsnittlig uppföljningstid på 2,3 år hade dock tiotropium Respimat 2,5 µg
och 5 µg, likvärdig säkerhetsprofil såväl som likvärdig effekt på exacerbationer som vid tiotropium
Handihaler 18 µg (7).
Nyare antikolinergika
På senare år har tre nya antikolinerga preparat introducerats: aklidin, glykoperron och umeklidin. För
dessa preparat finns begränsade data avseende symtom och livskvalitet men fortfarande inga studier
med exacerbationer som primär effektvariabel.
Aklidin är ett antikolinergikum som doseras två gånger per dag. En metaanalys utförd år 2014
utvärderade aklidin jämfört med placebo, tiotropium och/eller formoterol i sammanlagt tolv
randomiserade kontrollerade studier med 9 547 patienter (8). Uppföljningstiden varierade från fyra
veckor till ett år. Den övergripande konklusionen var att aklidin förbättrade livskvalitet och grad av
dyspné samt minskade antal sjukhuskrävande exacerbationer jämfört med placebo. Livskvalitet
skattades med SGRQ och grad av dyspné mättes med Transitional Dyspnoea Index (TDI), där en
enhets skillnad anses kliniskt relevant. De genomsnittliga förbättringarna av SGRQ respektive TDI var
statistiskt men inte kliniskt signifikanta, medan antalet patienter med en kliniskt relevant förbättring
var högre för båda måtten. NNT angavs till 10 för att uppnå kliniskt signifikant förbättring av SGRQ,
och 77 för att förhindra en sjukhusvårdad exacerbation. Ingen signifikant skillnad förelåg avseende
mortalitetsrisk, totalt antal exacerbationer eller biverkningar. Två av studierna jämförde även aklidin
med tiotropium utan påvisade skillnader i exacerbationer eller sjukhuskrävande exacerbationer.
Uppföljningstiden var här endast fyra respektive sex veckor. Jämförelse med formoterol kunde inte
göras på grund av otillräckliga data (8).
Glykopyrron doseras liksom tiotropium en gång per dag. I studien GLOW1 randomiserades
822 patienter till behandling med glykopyrron eller placebo (9), i studien GLOW2 randomiserades
1 066 patienter till behandling med glykopyrron, tiotropium eller placebo under ett år (10) och i
GLOW7 jämfördes glykoperron med placebo hos ytterligare 460 patienter (11). I alla studierna var
andelen patienter med kliniskt signifikant förbättring av dyspné mätt med TDI och livskvalitet mätt
med SGRQ högre vid behandling med glykoperron. I GLOW1 och GLOW7 förelåg även en kliniskt
signifikant genomsnittlig förbättring av TDI och i GLOW7 av SGRQ. Antalet exacerbationer
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
23
minskade signifikant jämfört med placebo i de två första studierna, med kalkylerade NNT-värden
på 15 respektive 13. Ytterligare ett långverkande antikolinergikum, umeklidin, finns studerat med fynd
av kliniskt signifikant minskad grad av dyspné (TDI) och förbättrad livskvalitet (SGRQ) jämfört med
placebo (12). Studier avseende effekt på exacerbationer saknas. På den svenska marknaden finns
umeklidin endast tillgängligt som kombinationspreparat tillsammans med den långverkande beta-2agonisten vilanterol.
Beta-2-agonister
Selektiva beta-2-agonister verkar på beta-2-receptorer i luftvägarna och finns i ett flertal typer av
inhalatorer. De långverkande beta-2-agonisterna salmeterol och formoterol har funnits längst, men har
på senare år fått sällskap av en ny grupp ännu mer långverkande beta-2-agonister som doseras en gång
per dag. Initialt användes ibland ordet ultralångverkande beta-2-agonister för denna typ av preparat,
men har numera ersatts av uttrycket nyare långverkande beta-2-agonister.
Salmeterol och formoterol
Salmeterol och formoterol är likvärdiga vid direkt jämförelse, med skillnaden att formoterol har visat
snabbare tillslag med bättre inspiratorisk kapacitet under första timmen efter inhalation (13).
En Cochraneanalys av formoterol eller salmeterol har studerat 26 randomiserade kontrollerade studier
av totalt 14 939 KOL-patienter med dessa två långverkande beta-2-agonister jämfört med placebo.
Den sammanfattande bedömningen var att gruppen som helhet hade statistiskt men inte kliniskt
signifikant förbättrad genomsnittlig livskvalitet, med en förändring i SGRQ på 2,32 enheter, men en
ökad andel patienter med kliniskt signifikant förbättring av SGRQ. Antalet exacerbationer respektive
sjukhusvård på grund av exacerbationer var lägre vid behandling, med 18 färre sjukhusvårdade
exacerbationer per 1 000 patienter och 52 per 1 000 färre patienter med exacerbationer mätt över sju
respektive åtta månader. Definitionen på exacerbationer varierade mellan olika inkluderade studier,
men överlag ansågs evidensen för behandlingseffekt god. Mortalitet och allvarliga biverkningar
påverkades ej (14).
Nyare beta-2-agonister
Indakaterol, den första av de nyare mer långverkande beta-2-agonisterna, ger effekt inom 5 minuter
och verkar i 24 timmar. I en metaanalys avseende randomiserade kontrollerade studier med effektmått
dyspné, fann man en signifikant ökad sannolikhet för kliniskt relevant ökning av TDI för indakaterol
jämfört med placebo (15). I en Cochraneanalys från 2015 avseende långverkande beta-2-agonister,
förelåg i tio studier med totalt 8 562 patienter statistiskt minskad TDI och statistiskt på gränsen till
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
24
kliniskt signifikant förbättrad livskvalitet, mätt med SGRQ (genomsnittlig skillnad 3,6 enheters
skillnad), samt signifikant högre andel patienter med kliniskt signifikant ökad SGRQ vid indakaterolbehandling jämfört med placebo. Utifrån tillgängliga data skattades att av 1 000 patienter med
indakaterolbehandling skulle 34 färre få minst en exacerbation under studieperioden 12 till 56 veckor
(16).
Olodaterol är den nyaste enskilda långverkande beta-2-agonisten på den svenska marknaden och
doseras också en gång dagligen. Två separata 48 veckor långa studier av 904 respektive 934 patienter
med KOL stadium II–IV jämförde olodaterol 5 och 10 µg med formoterol 12 µg och placebo. I dessa
studier gav olodaterol statistiskt men inte kliniskt helt signifikant bättre livskvalitet än placebo, med en
genomsnittlig förändring av SGRQ på 3,4 enheter. Även här var andelen patienter med kliniskt
signifikant förändring högre (17). Studier avseende effekt på antal exacerbationer av singelterapi med
olodaterol saknas. Det finns inga prospektiva studier som direkt jämför olodaterol och indakaterol,
men en indirekt metaanalys från 2014 av 18 studier visade likvärdig effekt av de båda preparaten på
lungfunktion, dyspné, livskvalitet, behov av kortverkande vid behovs-medicinering och andel patienter
med exacerbationer (18).
Jämförelser mellan olika typer av bronkdilaterare
I den så kallade POET-studien jämfördes tiotropium med salmeterol hos 7 376 patienter med KOL
stadium II–IV, med fyndet att tiotropium hade klart bättre exacerbationsförebyggande effekt (19). I en
annan studie randomiserades 1 598 patienter till indakaterol eller tiotropium under 12 veckor (20),
varvid indakaterol hade bättre effekt på dyspné och livskvalitet. I studien INVIGORATE med 3 444
patienter hade dock tiotropium bättre effekt än indakaterol på exacerbationer (21).
I den ovan nämnda Cochraneanalysen från 2015 studerades även långverkande beta-2-agonister som
doseras en eller två gånger dagligen. Fem studier med totalt 4 133 patienter jämförde indakaterol med
en samlad grupp inkluderande salmeterol, formoterol och substansen eformoterol, och visade en
förbättrad men inte helt statistiskt signifikant säkerställd effekt av indakaterol på livskvalitet jämfört
med äldre typer av långverkande beta-2-agonister. Resultatet var dock svårbedömt och man kunde inte
utesluta att egentlig skillnad mellan grupperna förelåg. Avseende FEV1-värdet och dyspné skattat med
TDI förelåg en statistiskt signifikant skillnad till indakaterols fördel, men skillnaderna var inte säkert
kliniskt signifikanta (16).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
25
Kombinationsbehandling av antikolinergika och beta-2-agonister
Vid behov av god symtomlindring kan långverkande beta-2-agonist ges som alternativ men även som
tillägg till antikolinergikum. Fast kombination av två substanser med bronkdilaterande effekt finns
studerat i form av glykopyrron och indakaterol, aklidin och formoterol, umeklidin och vilanterol samt
tiotropium och olodaterol. I dagsläget finns dock inte den sistnämnda fasta kombinationen tillgänglig
på den svenska marknaden.
En Cochraneanalys från 2012 av fem randomiserade kontrollerade studier med totalt 3 263 patienter
innefattade en studie av salmeterol, två av formoterol och två av indakaterol. Cochraneanalysen
studerade tillägg av beta-2-agonist till tiotropium jämfört med endera substansen. .Sammanfattningsvis
förelåg en statistiskt men inte säkert kliniskt relevant effekt på livskvalitet, men ingen effekt på
exacerbationer, hospitalisering, mortalitet eller biverkningar (22).
I senare studier och metaanalyser har man ofta valt att särskilja de nyare mer långverkande beta-2agonisterna. I SPARK-studien av 2 224 patienter var det primära syftet att jämföra kombinationen
glykopyrron och indakaterol med enbart glykopyrron, med resultatet att kombinationen reducerade
antalet exacerbationer med 15 % jämfört med glykopyrron (23). En statistiskt men inte säkert kliniskt
signifikant förbättring av dyspné och livskvalitet förelåg också. I en senare metaanalys av enbart
indakaterol i tillägg till antikolinergikum sammanställdes data från fem studier med 4 842 patienter.
Tillägg av indakaterol till tiotropium eller glykoperron gav statistiskt signifikant minskad grad av
dyspné (TDI) och förbättrad livskvalitet (SGRQ). NNT för att uppnå kliniskt signifikant förbättring av
SGRQ för en patient var 11 jämfört med tiotropium och 12 jämfört med glykopyrron.
Kombinationsbehandlingen gav även signifikant minskat antal exacerbationer jämfört med både
tiotropium och glykopyrron, med NNT-värden på 19 respektive 25 (24).
Vissa data föreligger nu även för de nyaste kombinationerna av antikolinergikum och långverkande
beta-2-agonist. Kombinationen aklidin och formoterol har visat förbättrad dyspné (TDI) jämfört med
monokomponenterna (25). I en litteraturöversikt över kombinationen vilanterol och umeklidin fann
man att NNT för att en patient skulle uppnå kliniskt signifikant effekt på dyspné (TDI) och livskvalitet
(SGRQ) var 14 respektive 16. Kombinationen gav även minskad risk för minst en exacerbation
jämfört med bara umeklidin (NNT = 42) (26). Olodaterol har studerats i kombination med tiotropium
med fynd i form av statistiskt signifikant förbättrad livskvalitet jämfört med monokomponenterna,
även här med signifikant effekt på antalet patienter med SGRQ-ändring mer än 4 enheter (27,28). En
tendens till minskad risk för exacerbationer, dock ej statistiskt säkerställd, förelåg.
Sammanfattningsvis finns gott vetenskapligt stöd för att lägga till långverkande beta-2-agonist till
antikolinergikum vid behov av ytterligare symtomlindring. Fler framtida studier och systematiska
metaanalyser som studerar effekter på livskvalitet och exacerbationsrisk för de nyaste preparaten samt
avseende skillnader mellan äldre och nyare långverkande beta-2-agonister vore dock av stort intresse.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
26
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Cazzola M, Calderaro F, Califano C, et al. Oral bambuterol compared to inhaled salmeterol
in patients with partially reversible chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Clin
Pharmacol 1999;54(11):829–33.
Ram FS, Jones PW, Castro AA, et al. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary
disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002(4):CD003902.
Cheyne L, Irvin-Sellers MJ, White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;9:CD009552.
Gosens R, Zaagsma J, Meurs H, et al. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology
of asthma and COPD. Respir Res 2006;7:73.
Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359(15):1543–54.
Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary
disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;7:CD009285.
Wise RA, Anzueto A, Cotton D, et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in
COPD. N Engl J Med 2013;369(16):1491–501.
Ni H, Soe Z, Moe S. Aclidinium bromide for stable chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD010509.
D'Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in
patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Re. 2011;12:156.
Kerwin E, Hebert J, Gallagher N, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and
tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J 2012;40(5):1106–14.
Wang C, Sun T, Huang Y, et al. Efficacy and safety of once-daily glycopyrronium in
predominantly Chinese patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary
disease: the GLOW7 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:57–68.
Trivedi R, Richard N, Mehta R, et al. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised,
placebo-controlled study. Eur Respir J 2014;43(1):72–81.
Bouros D, Kottakis J, Le Gros V. Effects of formoterol and salmeterol on resting inspiratory
capacity in COPD patients with poor FEV(1) reversibility. Curr Med Res Opin
2004;20(5):581–6.
Kew KM, Mavergames C, Walters JA. Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD010177.
Han J, Dai L, Zhong N. Indacaterol on dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease: a
systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. BMC Pulm
Med 2013;13:26.
Geake JB, Dabscheck EJ, Wood-Baker R, et al. Indacaterol, a once-daily beta2-agonist,
versus twice-daily beta(2)-agonists or placebo for chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD010139.
Koch A, Pizzichini E, Hamilton A, et al. Lung function efficacy and symptomatic benefit of
olodaterol once daily delivered via Respimat(R) versus placebo and formoterol twice daily in
patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis 2014;9:697–714.
Roskell NS, Anzueto A, Hamilton A, et al.Once-daily long-acting beta-agonists for chronic
obstructive pulmonary disease: an indirect comparison of olodaterol and indacaterol. Int J
Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:813–24.
Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of
exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;364(12):1093–103.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
27
20. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol
and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011t;38(4):797–803.
21. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, et al. Once-daily indacaterol versus tiotropium for
patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised,
blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1(7):524–33.
22. Karner C, Cates CJ. Long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus either
tiotropium or long-acting beta(2)-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD008989.
23. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary
disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium
and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir
Med 2013;1(3):199–209.
24. Rodrigo GJ, Plaza V. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of indacaterol and
Glycopyrronium for the treatment of COPD: a systematic review. Chest 2014;146(2):309–
17.
25. D'Urzo AD, Rennard SI, Kerwin EM, et al. Efficacy and safety of fixed-dose combinations
of aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled
AUGMENT COPD study. Respir Res 2014;15:123.
26. Rodrigo GJ, Neffen H. A systematic review on the efficacy and safety of a fixed-dose
combination of umeclidinium and vilanterol for the treatment of COPD. Chest
2015;148(2):397-407
27. ZuWallack R, Allen L, Hernandez G, et al.Efficacy and safety of combining olodaterol
Respimat® and tiotropium HandiHaler® in patients with COPD: results of two randomized,
double-blind, active-controlled studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:1133–44.
28. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination
versus mono-components in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J 2015;45(4):969–79.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
28
Glukokortikoider vid behandling av KOL – ensamt och i
kombinationer
Ann Ekberg-Jansson, Claes-Göran Löfdahl
Sammanfattning
Sedan mitten av 1990-talet har många studier gjorts av såväl akuteffekter som långtidseffekter av
glukokortikoider vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) – långtidseffekter givetvis studerade
med inhalationssteroider. Detta bakgrundsdokument beskriver dels akutbehandling, dels
underhållsbehandling med glukokortikoider, huvudsakligen i kombination med långverkande beta-2agonister.
I akutbehandling har systemiskt tillförd glukokortikoid effekt på risk för återinsjuknande under de
första månaderna efter behandling, och behandlingen förkortar vårdtiden på sjukhus.
Inhalationsbehandling med glukokortikoider i kombination med långverkande beta-stimulerare har en
etablerad plats i underhållsbehandlingen av KOL, med säkerställd preventiv effekt vad gäller
exacerbationsutveckling. En systematisk översikt visar också en mortalitetspreventiv effekt. Det
saknas välgjorda studier för dos-responseffekt för till exempel exacerbationsprevention, och det finns
liten evidens för att man ska kunna överföra exempelvis bronkdilaterande små effekter vid KOL till
effekter på exacerbationer.
Akutbehandling
Den största studien av akutbehandling av akuta exacerbationer vid KOL har publicerats från USA (1).
I den har man vid 25 centra studerat 271 patienter som har randomiserats till antingen åtta veckors
behandling (80 patienter) eller två veckors behandling (80 patienter) med initialt höga doser av
metylprednisolon eller prednisolon eller till placebo (111 patienter). Studien visar att frekvensen av
återfall i KOL-exacerbation minskar under de första månaderna efter behandling med
glukokortikoider, och effekten är likartad för de två behandlingsmodellerna (Figur 1). Efter 30 dagar
hade 33 % av samtliga patienter med aktiv behandling, respektive 23 % med placebobehandling
(p = 0,04), haft återfall, och efter 90 dagar var motsvarande andelar 48 % respektive 37 % (p = 0,04)
(Figur 1). Aktiv behandling var också förenat med kortare sjukhusvård, 8,5 dagar, jämfört med
9,7 dagar efter placebobehandling. Man såg också en snabbare förbättring av FEV1 under det första
dygnet. Efter sex månader sågs inga skillnader i någon mätparameter. Åtta veckors behandling visade
inte någon bättre effekt än behandling under två veckor. De höga initiala glukokortikoiddoserna
resulterade i en ökad frekvens av hyperglykemi, 15 % mot 4 % efter placebo (p = 0,002).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
29
Figur 1. Risk för behandlingssvikt vid behandling med systemisk glukokortikoid
jämfört med placebo (2).
En nyligen publicerad systematisk översikt kommer till liknande slutsatser (2). Figur 2 visar denna
Cochrane-översiktsdata för risk för behandlingssvikt under den första månaden, som är ungefär
halverad (odds ratio [OR] 0,48; 95 % KI;0,35-0,67). I likhet med ovanstående studie (1) påverkar inte
akutbehandlingen den långsiktiga återfallsfrekvensen. Metaanalysen kan inte heller påvisa någon
mortalitetsvinst av akutbehandling med glukokortikoider. Biverkningsmönstret är det förväntade, med
en ökad risk för höga blodsockervärden. Detta påvisas signifikant hos patienter som behandlas
inneliggande, men ej hos dem som behandlas i öppenvård.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
30
Figur 2. Risk för exacerbationer vid jämförelse mellan kombination inhalationssteroid
med långverkande beta-stimulerare och placebo (modifierad efter referens 21).
Doserna i de aktuella studierna har varit mellan 30 och 60 mg i prednisolonekvivalenter, men någon
studie som värderar olika doser ur effekt- och bieffektsynpunkt föreligger inte vid KOLexacerbationer. Intravenös behandling har ingen fördel framför oral behandling (3), vilket stärks av en
stor observationsstudie i USA med nästan 80 000 sjukhusvårdade KOL-exacerbationer. Risken för
behandlingssvikt var till och med mindre hos dem som fått oral behandling i en propensity scoreanalys (OR 0,84; 95 % KI; 0,75-0,95) (4).
I flertalet studier har behandlingstiden varit upp till två veckor (5), men en nyligen publicerad
schweizisk undersökning, där 314 patienter med akut KOL-exacerbation deltagit i en randomiserad
non-inferiority-studie har man jämfört 40 mg prednisolon dagligen givet under 5 eller 14 dagar (6).
Man finner non-inferiority (p = 0,006) för korttidsbehandlingen då gränsen för exacerbationer satts till
en ökning med 15 % (risk ratio 0,95; 95 % KI; 0,7-1,29).
En viktig klinisk fråga är om systemisk glukokortikoidbehandling ska kombineras med
antibiotikabehandling. En nyligen publicerad Cochraneanalys rapporterar huvudsakligen effekten av
akut given antibiotika utan att specifikt ange hur behandling har givits tillsammans med systemiska
glukokortikoider (7). Sammanfattningsvis finner man minskad risk för behandlingssvikt hos
öppenvårdspatienter med RR 0,75 (95 % KI; 0,6-0,94). För inneliggande patienter är motsvarande risk
ratio 0,77 med ungefär samma KI. Vid intensivvård är risken minskad till 0,19 (0,08-0,45).
Mortaliteten är också kraftigt påverkad hos intensivvårdspatienter med RR 0,21 (0,06-0,72). En
randomiserad studie som ingår i Cochraneanalysen har valt patienter som också har behandlats med
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
31
systemiska glukokortikoider under cirka 16 dagar med initialdos 60 mg prednisolon (8). Studien
visade ingen säkerställd effekt på behandlingssvikt när mätpunkten sattes till 30 dagar efter
behandlingsstart, men under de första tio dagarna var det kliniska förloppet signifikant bättre. Risken
för senare tillägg av antibiotika (oblindat) var 15 % hos doxycyklinbehandlade och 28 % hos
placebobehandlade (OR 0,5; 0,3-0,9). Symtomskattning visade också signifikant klart bättre situation
efter tio dagar vid doxycyklinbehandling. En subgruppsanalys i studien visade en snabbare förbättring
hos patienter med purulens som resultat av doxycyklinbehandlingen, och hos patienter med
CRP ≥ 50 mg/l fanns en signifikant effekt också efter 30 dagar.
Underhållsbehandling
Oral behandling
En retrospektiv öppen studie av patienter som behandlats med orala glukokortikoider under 14-20 år
har talat för en minskad försämringstakt av lungfunktionen hos en andel av patienterna med KOL.
Selektionen av patienter i denna studie är något oklar och möjligen finns i materialet patienter med
astma (9,10). Det finns inga kontrollerade studier av långtidsbehandling med orala steroider vid KOL.
Praktiskt bör således underhållsbehandling ges i inhalationsform med tanke på biverkningsmönster.
Inhalationsbehandling
Enbart inhalationssteroid
Fyra stora randomiserade, kontrollerade långtidsstudier av inhalerade glukokortikoider i jämförelse
med placebo har publicerats under de senast åren (11-14). För kommentarer kring dessa studier
hänvisas till en nyutkommen bok om glukokortikoider vid KOL (15). Det är för närvarande ingen
separat indikation för endast inhalationssteroid vid KOL, utan man bör kombinera en sådan med en
bronkdilaterare.
En observationsstudie har också presenterats med data om akuta exacerbationer med inriktning på
inhalationssteroiders effekt på sjukvårdsutnyttjande och mortalitet (16).
Kombinationsbehandling – inhalationsglukokortikoid och långverkande beta-2stimulerare
Då bronkdilaterare har visat sig ha effekt på KOL-relaterade symtom har man också undersökt
effekten av fasta kombinationer av inhalerad glukokortikoid och långverkande beta-2-stimulerare.
Flera studier har publicerats där dessa kombinationer har jämförts med delkomponenterna var för sig
och med placebo. Man har som viktigaste utfallsvariabler använt förändringar i lungfunktion och
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
32
exacerbationsfrekvens (17-20). Av dessa studier omfattar TORCH-studien väsentligt fler patienter än
tidigare (18). Mestadels har man inkluderat patienter med svår KOL, med medel-FEV1 i genomsnitt
oftast under 50 % av förväntat värde. TORCH har rekryterat patienter med FEV1 under 60 % av
förväntat värde. Tristan- (17) och Szafranski-studien (20) har mycket liknande design, medan
Calverleys budesonid/formoterolstudie (19) studerar utfallet av fortsatt behandling efter en optimering
av behandlingen med oral glukokortikoid och formoterol.
En viktig fråga då man värderar dessa studier är om man har visat att kombinationsbehandlingen är
mer gynnsam än endast inhalationsglukokortikoiden. Symtomreduktion och förbättrad hälsostatus är
mest uttalad hos patienter som fått kombinationsbehandling, och exacerbationsfrekvensen (respektive
tiden till första exacerbation) är signifikant mindre sänkt vid kombinationsbehandling jämfört med
budesonid i en studie (19).
Vid denna svårighetsgrad av KOL finns alltså vinster att göra med avseende på symtom och
exacerbationsförekomst vid användning av kombinationspreparat jämfört med att ge endast
inhalationsglukokortikoid.
TORCH-studien
TORCH är den största och längsta studie som har gjorts där en inhalationsglukokortikoid (flutikason),
med och utan kombination med långverkande beta-2-agonist (salmeterol) har jämförts också med
placebo (18). Primär utfallsvariabel var total mortalitet. Av de deltagande 6 112 patienter som
evaluerades avled 875 under den treåriga studien. Medelnivån för FEV1 var 44 % av förväntat
normalvärde. I fortsättningen kommer därför framställningen att göras utifrån resultaten i TORCH och
sedan kommer dessa att kommenteras med hjälp av andra studier, framför allt systematiska översikter,
där TORCH oftast utgör en viktig del. TORCH är en studie med flutikason och salmeterol och andra
kombinationspreparat är inte prövade i studier av samma storlek, varför man inte kan dra en definitiv
slutsats om en klasseffekt. Dosvalen av de olika steroiderna kan också ha en påverkan på denna
variabel. Dosval och inhalationssätt kan också påverka såväl effekter som bieffekter.
Mortalitet
Risk ratio för död i jämförelsen mellan kombinationsbehandlingen och placebo var i TORCH-studien
0,825 (95 % KI; 0,681-1,002; p = 0,052) som gjordes med intention-to-treat-analys efter justering för
interimsanalyser. Den absoluta minskningen av dödlighet var 2,6 %, vilket motsvarar 17,5 % relativ
reduktion av mortaliteten. Studien nådde alltså inte den förutbestämda nivån för säkerställd
mortalitetsprevention. En före studien specificerad sekundär analysmodell (Cox Proportional Hazard)
gav ett risk ratio på 0,811 (0,670-0,982; p = 0,03), och ytterligare en annan analysmodell visade ett
risk ratio på 0,815 (0,67-0,987). Resultaten har diskuterats mycket och, särskilt med hänsyn tagen till
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
33
svårigheten att göra en förnyad studie med placebojämförelse, har flera faktorer som påverkat utfallet
anförts. Det kan inte uteslutas att behandlingen har effekt på mortalitet, men det framkommer också att
studien trots sitt stora patientantal har låg statistisk styrka, eftersom beräkningarna för antalet dödsfall
grundat sig på den tidigare ISOLDE-studien, där mortaliteten var högre i placebogruppen än i
TORCH. Dessutom fick man i den treåriga TORCH-studien ett stort bortfall i placeboguppen, 31 %
högre än i kombinationsbehandlingsgruppen, och dessa patienter fick då byta till för läkaren valfri
behandling, vilken skulle kunna vara mer effektiv. Enligt regeln om intention-to-treat kommer deras
mortalitet att räknas i placebogruppen, vilket i så fall minskar skillnaden mellan grupperna.
Kombinationsbehandlingen visade en signifikant lägre mortalitet än behandling med enbart flutikason
(p = 0,007). Inga andra mortalitetsskillnader förelåg.
En nyligen publicerad systematisk översikt (21), som inkluderat 16 studier med mortalitetsrapporter
och totalt 10 400 patienter, har kommit till en mortalitetsrisk på 0,82 (95 % KI; 0,68-0,99), således
signifikant effekt, där givetvis data från TORCH dominerar. Man kom fram till att Numbers Needed to
Treat (NNT) under en treårsperiod för att hindra ett dödsfall är 42. En intressant jämförelse är att
statiners sekundärpreventiva effekt vid kardiovaskulär sjukdom är 12 % när man åstadkommer en
sänkning av LDL-kolesterol med 1 mmol/l, och i olika studier varierar NNT mellan 27 och 83 för en
behandling som sänker LDL med 0,65 mmol/l (22,23).
Exacerbationer
Exacerbationer i TORCH värderade man som antingen måttligt svåra exacerbationer (behandling med
oral glukokortikoid och/eller antibiotikum) eller svåra exacerbationer (sjukhusinläggning). Man fann
ett risk ratio på 0,75 (0,69-0,81; p < 0,001) vid jämförelse mellan kombinationsbehandling och
placebo. Även andra jämförelser mellan behandlingsgrupperna var signifikanta. Flutikason ensamt
visade ett risk ratio på 0,82 (0,76-0,89) jämfört med placebo. Om man särbehandlade de
exacerbationer som fordrade orala steroider fick man liknande resultat. Vad gäller sjukhusinläggningar
som var relativt få, såg man signifikant skyddande effekt av kombinationsbehandling, enbart
salmeterol och enbart inhalationssteroid jämfört med placebo. En kinesisk studie har visat liknande
resultat (24).
I den nyligen publicerade systematiska översikten (21) fann man att en exacerbationspreventiv effekt
är mycket väl visad, med en relativ riskreduktion på 27 % (22-31 %), av samma storleksordning
oberoende av preparat (se Figur 3).
Alldeles nyligen har det publicerats en studie där man har värderat effekten av att sätta ut
inhalationssteroider hos KOL-patienter som står på en kombination av salmeterol och tiotropium, med
FEV1 < 50 % och minst en exacerbation under det senaste året (25). I ett dubbelblint förfarande
trappades glukokortikoiden ut under studiens första 12 veckor, och kontrollgruppen behöll dosen
500 mikrog flutikasonpropionat. Primärt utfall var tiden till den första exacerbationen. Risk ratio var
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
34
1,06 (95 % KI; 0,94-1,19), vilket faller under 1,20 som var den före studien stipulerade noninferioritetsgränsen. Man påvisade alltså ingen effekt av att utsätta glukokortikoiden i denna studie.
Däremot fann man en försämring av FEV1 i utsättningsgruppen. Under ett år är minskningen i
medeltal 60 ml. Relationen mellan dubbel bronkdilatation och inhalationsglukokortikoid i KOLbehandlingen behöver därför ytterligare belysas i head-to-head-jämförelser.
Livskvalitet och hälsostatus
Hälsostatus studerat med St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) visade signifikanta
skillnader mellan alla jämförda behandlingar utom för salmeterol jämfört med placebo. Skillnaden
mellan kombinationsbehandlingen och placebo var 3,1 enheter (2,1-4,1).
Även i den systematiska översikten kommer man till liknande slutsats med en förbättring av SGRQscore (–2,90; –3,61; –2,18) (21).
En viktig biverkningsrapport i ursprungspublikationen för TORCH var att pneumoni som rapporterad
adverse event i grupperna med kombinationsbehandling samt enbart flutikason var 19,6 % respektive
18,3 %, medan rapportfrekvensen i placebogruppen var 12,2 %, (p < 0,001 för båda jämförelserna), se
nedan under biverkningar.
Ad hoc-studier av TORCH
TORCH har gett upphov till ett stort antal artiklar, där olika aspekter på TORCH-studien har beaktats.
En av dem har specialstuderat de frågor som ställdes i de tidiga studierna av inhalerade
glukokortikoider, nämligen om behandlingen har effekt på FEV1-nedgången över tid (26). Man fann
där att alla aktiva behandlingar har en sådan skyddande effekt (Figur 3). Skillnaden jämfört med de
tidiga studierna är att dessa hade för låg styrka för att påvisa den förhållandevis lilla effekten.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
35
Figur 3. FEV1-utvecklingen i de olika behandlingsarmarna i TORCH-studien (26).
Alla aktiva behandlingar har en skyddande effekt på nedgången, mest uttalat för kombinationsbehandlingen,
16 ml skillnad jämfört med placebo (95 % KI; 7-25; p < 0,001) (modifierad efter referens 26).
En annan post hoc-studie har delat upp patientmaterialet i TORCH efter svårighetsgrad, och eftersom
man har inkluderat patienter med FEV1 upp till 60 % av förväntat värde, kan man dela upp materialet i
stadium II, III och IV (27). Man finner då, vad gäller exacerbationer, en säkerställd effekt också hos
patienter som ligger mellan 50 och 60 % av förväntat FEV1 (Figur 4). Vidare är mortalitetseffekten
signifikant säkerställd i stadium II med ett risk ratio 0,67 (95 % KI; 0,45-0,98), en relativ riskreduktion
med 33 % och en absolut minskning i denna måttligt svårt sjuka grupp på 3,6 %. Givetvis måste man
påtala att detta i princip är hypotesgenererande data.
Även nedgång i FEV1 visar en signifikant effekt i stadium II och III, med 16 ml/år i båda grupperna.
Däremot ser man inte någon signifikant effekt i stadium IV, trots den höga frekvensen av
exacerbationer i denna grupp.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
36
Figur 4. Exacerbationsfrekvens/år vid olika svårighetsgrader av KOL i TORCH (27).
I stadium II (FEV1 ≥ 50 % förväntat) var den relativa minskningen av exacerbationsfrekvensen i TORCH 31 %
(KI: 19, 40) för kombinationsbehandlingen jämförd med placebo, i stadium III var minskningen 26 %
(KI: 17, 34), medan den i stadium IV var 14 % (KI: –4, 29) (modifierad efter referens 27).
Observationsstudie av kombinationsbehandling
En registerstudie av mer än 21 000 KOL-patienter har gjorts i Sverige under åren 1999-2009 . Man såg
en halvering av exacerbationsfrekvensen i KOL-populationen under denna period. Detta kan ha flera
förklaringar: en kan vara att patienter med lägre svårighetsgrad fått diagnos, en annan kan vara ett
bättre, strukturerat omhändertagande tillsammans med farmakologisk exacerbationshämmande
behandling som bidragit till denna utveckling (28,29). Man har också gjort en jämförelse av effekten
mellan behandling med flutikason/salmeterol respektive med budesonid/formoterol, med hjälp av
propensity score-matchning. Man fann att budesonid/formoterol var associerat med färre
exacerbationer än flutikason/salmeterol. Svårigheten med en studie av den här typen är att även om
man gjort matchningen minutiöst är det svårt att försäkra sig om att man inte har kvar en restvariation
vad gäller bakomliggande faktorer. En randomiserad studie är det enda som skulle kunna säkerställa
en skillnad (30).
Kombination beklometason/formoterol
På senare år har en ny kombinationsbehandling introducerats, med beklometason och formoterol
inhalerat med en spray som distribuerar mycket små partiklar, med data som talar för en god perifer
distribution i luftvägarna (31). En tidig studie visade en likartad effekt som budesonid och formoterol i
pulverinhalation (32). En nyligen publicerad 12-veckorsstudie visar en symtomförbättring som är lika
stor som effekten av flutikason i kombination med salmeterol inhalerat som pulver (33). Ytterligare en
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
37
studie visar att denna kombination är bättre än enbart formoterol med avseende på exacerbationer, där
ett nytt system för att uppmärksamma patienterna på symtomförsämring används (34). I denna studie
kvarstår skyddseffekten hos patienter som även behandlas med tiotropium. Denna
kombinationsbehandling kan således anses vara lika god som tidigare etablerade behandlingar.
Kombination flutikasonfuroat/vilanterol
Nyligen har en ny kombinationsbehandling med glukokortikoid och ultralångverkande beta-2stimulerare registrerats. Denna doseras en gång dagligen. Hittills har huvudsakligen en studie
publicerats där effekten på lungfunktion har jämförts med äldre behandlingar (35). Exacerbationer har
studerats i en duplicerad randomiserad studie men endast i jämförelse mellan olika doser av den nya
behandlingen och enbart vilanterol (36). Totalt mer än 3 000 patienter följdes under ett år. Man fann
att tillägg med flutikasonfuroat till vilanterol gav bättre exacerbationspreventiv effekt, med till synes
optimal effekt vid dosen 100 µg flutikasonfuroat och 25 g vilanterol. Biverkningsmönstret för denna
behandling visade en dubblerad risk för pneumonier och även frakturer (se nedan under biverkningar).
Kombination inhalationsglukokortikoid, långverkande beta-2-stimulerare och
långverkande antikolinergikum
För närvarande finns det ingen registrerad kombinationsbehandling med inhalationsglukokortikoid,
långverkande beta-2-stimulerare och långverkande antikolinergikum, men i klinisk praxis har denna
kombination i olika inhalatorer använts i stor utsträckning. En randomiserad studie med 660 patienter
behandlades med budesonid/formoterol som tillägg till tiotropium i en placebokontrollerad 12veckorsstudie. Man fann en minskad exacerbationsfrekvens för svåra exacerbationer (systemiska
steroider, och/eller sjukhusinläggning och/eller akut besök) med ett risk ratio på 0,38
(0,25-0,57; p < 0,001), bättre symtomkontroll, livskvalitet och bättre lungfunktion hos den
trippelbehandlade gruppen (37). En något tidigare studie med ett liknande upplägg där
tilläggsbehandlingen var flutikason/salmeterol kom till liknande slutsats vad gäller symtom,
livskvalitet, lungfunktion, men exacerbationsfrekvensen i den trippelbehandlade gruppen skiljde sig
inte signifikant, även om risken var 0,80 (95 % KI; 0,60-1,08; p = 0,15) (38). Risken för inläggning på
sjukhus minskade till 0,53 (0,33-0,86). Studierna hade ingen kontroll för tiotropiumeffekten.
En Cochranerapport sammanfattar detta med att man visar en sammanlagd positiv effekt på
livskvalitet, men man avstår från att summera exacerbationsrisken över båda studierna på grund av
heterogeniteten mellan behandlingen med budesonid/formoterol och flutikason/salmeterol (39).
Uppenbarligen behövs ytterligare studier för att klargöra effekterna av trippelbehandling. Sådana
kommer med säkerhet, när vi i en nära framtid kommer att få flera kombinationer som kommer att
saluföras av endast ett företag.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
38
Biverkningar
Biverkningar har studerats på olika sätt i de olika studierna. I Euroscopstudien fann man en ökad
mängd hudblödningar på underarmarna hos dem som behandlades med budesonid jämfört med
placebo samt ökad frekvens av lokala biverkningar (13). Denna studie gjorde en riktad undersökning
av underarmarna vid varje besök. Denna biverkan är också noterad för de andra
inhalationsbehandlingarna.
Accentuering av KOL-patienters risk för osteoporos har uppmärksammats. I en subgrupp av
Euroscopstudiens patienter gjordes bendensitetsmätningar utan någon påvisad minskning av
bendensitet av budesonidbehandling efter tre års behandling (13). I TORCH-studien har man följt
bendensitet under tre år på totalt 608 patienter, utan att kunna påvisa någon minskad bendensitet av
flutikason (40). En Cochranestudie av randomiserade kontrollerade undersökningar av benmetabolism
hos patienter med astma eller lindrig KOL har inte visat någon sänkning i bendensitet eller ökning av
frakturer. Ett klart observandum är att i den pivotala studien av den nya inhalationssteroiden
flutikasonfuroat med vilanterol har man i samtliga glukokortikoidbehandlade grupper en dubblerad
frakturfrekvens jämfört med behandling med enbart vilanterol (36). Cirka 2 % av patienterna har fått
frakturer under den aktiva glukokortikoidbehandlingen. Det är således inte lätt att dra slutsatsen att det
rör sig om klasseffekter.
I epidemiologiska studier har man funnit att en viss ökning av frakturfrekvensen efter
långtidsbehandling med inhalationssteroider i höga doser sannolikt är relaterat till äldre typer av
inhalerade glukokortikoider (41). En metaanalys av 16 randomiserade kontrollerade blindade studier
har visat en signifikant effekt på frakturfrekvens hos KOL-patienter (17 513 patienter) som behandlats
med inhalerade glukokortikoider. Man fann ett odds ratio på 1,27 (95 % KI; 1,01-1,58; p = 0,04) (42).
Samma artikel redovisar också data från observationella studier inkluderande 69 000 patienter med ett
odds ratio på 1,21 (1,12-1,32; p < 0,001). För varje ökning med 500 g i beklometasonekvivalenta
doser ökade risken med 9 %, odds ratio 1,09 (1,06-1,12; p < 0,001).
Risken för påverkan på hypofys-binjuraxeln har påtalats. ISOLDE-studien fann en något lägre nivå av
serumkortisol hos flutikasonbehandlade patienter (12) och flera lokalsymtom såsom dysfoni och
candidiasis hos dessa patienter (12).
Pneumonirisk
Ett observandum är den ökade frekvensen av pneumonier i TORCH-studien (18,43), där 18–19 % av
patienterna drabbades av pneumoni i den treåriga studien, jämfört med 12-13 % i behandlingsarmarna
som inte innehöll flutikasonpropionat. Validiteten av pneumonidiagnosen har diskuterats i den här
studien. En Cochranerapport har nyligen publicerats och denna visar att med flutikason ser man en
riskökning till odds ratio 1,68 (1,49-1,90), medan motsvarande odds ratio för budesonid är 1,12
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
39
(0,83-1,51) (44). Rapporten visar ingen skillnad för mortalitet på grund av pneumoni. Översikten
reserverar sig för möjliga olikheter i definition av pneumoniinsjuknande. I ett kanadensiskt material
utgår man från en kohort med 163 000 personer och 20 344 svåra pneumonier som lett till
sjukhusinläggning eller dödsfall (45). Användande av inhalationsglukokortikoid gav en ökad
pneumonirisk med ett risk ratio 1,69 (1,63-1,75). Efter avslutad behandling försvann den ökade risken
i stort sett efter sex månader. Med flutikasonpropionat var risk ratio 2,01 (1,93–2,10), medan risk ratio
vid budesonidbehandling var 1,17 (1,09-1,26). En stor svensk observationsstudie baserad på svenska
register har under åren 1999-2009 värderat behandling med flutikason och budesonid i en matchad
design (propensity score), och även i denna framkom att risken för pneumoni har ett risk ratio för
flutikason/budesonid på 1,73 (95 % KI; 1,57-1,90) (46).
Med användning av flutikasonfuroat ser man också en ökning av risken för pneumoni (36), där 7,3 %
av patienterna med flutikasonfuroat fick pneumoni medan 3,4 % av patienter som endast behandlades
med vilanterol fick pneumoni. Även när man räknar röntgenverifierade pneumonier framkommer ett
mycket snarlikt förhållande, och med glukokortikoidbehandling fick 3 % sjukhusvårdas för pneumoni
jämfört med 1 % i vilanterolgruppen. Åtta patienter i studien avled med pneumoni som dödsorsak, alla
dessa var med i de glukokortikoidbehandlade grupperna.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs
Cooperative Study Group. New Engl J Med 1999;340(25):1941-7.
Walters JA, Tan DJ, White CJ, et al. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews.
2014;9:CD001288.
de Jong YP, Uil SM, Grotjohan HP, et al. Oral or IV prednisolone in the treatment of COPD
exacerbations: a randomized, controlled, double-blind study. Chest 2007;132(6):1741-7.
Lindenauer PK, Pekow PS, Lahti MC, et al. Association of corticosteroid dose and route of
administration with risk of treatment failure in acute exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease. JAMA 2010;303(23):2359-67.
Walters JA, Wang W, Morley C, et al. Different durations of corticosteroid therapy for
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic
reviews. 2011(10):CD006897.
Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in
acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized
clinical trial. JAMA 2013;309(21):2223-31.
Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, et al. Antibiotics for exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews.
2012;12:CD010257.
Daniels JM, Snijders D, de Graaff CS, et al. Antibiotics in addition to systemic corticosteroids
for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
2010;181(2):150-7.
Postma DS, Peters I, Steenhuis EJ, et al. Moderately severe chronic airflow obstruction. Can
corticosteroids slow down obstruction? Eur Respir J 1988;1(1):22-6.
Postma DS, Steenhuis EJ, van der Weele LT, et al. Severe chronic airflow obstruction: can
corticosteroids slow down progression? Eur J Respir Dis 1985;67(1):56-64.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
40
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive
pulmonary disease. New Engl J Med 2000;343(26):1902-9.
Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study
of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary
disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297-303.
Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in
persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European
Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New Engl J Med
1999;340(25):1948-53.
Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and
moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet
1999;353(9167):1819-23.
Löfdahl CG. Glukokortikoider vid KOL. In: Larsson K, editor. KOL. Lund: Studentlitteratur;
2014.
Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly
patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
2001;164(4):580-4.
Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet
2003;361(9356):449-56.
Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival
in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2007;356(8):775-89.
Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Maintenance therapy with budesonide and
formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22(6):912-9.
Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the
management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.
Nannini LJ, Poole P, Milan SJ, et al. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in
one inhaler versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane database of
systematic reviews. 2013;11:CD003794.
Genser B, Marz W. Low density lipoprotein cholesterol, statins and cardiovascular events: a
meta-analysis. Clin Res Cardiol 2006;95(8):393-404.
Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344(8934):1383-89.
Zheng JP, Yang L, Wu YM, et al. The efficacy and safety of combination salmeterol (50
microg)/fluticasone propionate (500 microg) inhalation twice daily via accuhaler in Chinese
patients with COPD. Chest 2007;132(6):1756-63.
Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, et al. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and
exacerbations of COPD. New Engl J Med 2014;371(14):1285-94.
Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung
function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir
Crit Care Med. 2008;178(4):332-8.
Jenkins CR, Jones PW, Calverley PM, et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone propionate by
GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis from the randomised, placebocontrolled TORCH study. Respir Res 2009;10:59.
Lisspers K, Johansson G, Jansson C, et al. Improvement in COPD management by access to
asthma/COPD clinics in primary care: data from the observational PATHOS study. Respir Med
2014;108(9):1345-54.
Stallberg B, Janson C, Johansson G, et al. Management, morbidity and mortality of COPD
during an 11-year period: an observational retrospective epidemiological register study in
Sweden (PATHOS). Prim Care Respir J 2014;23(1):38-45.
Larsson K, Janson C, Lisspers K, et al. Combination of budesonide/formoterol more effective
than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary
disease: the PATHOS study. J Intern Med 2013;273(6):584-94.
De Backer W, Devolder A, Poli G, et al. Lung deposition of BDP/formoterol HFA pMDI in
healthy volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Del
2010;23(3):137-48.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
41
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
Calverley PM, Kuna P, Monso E, et al. Beclomethasone/formoterol in the management of
COPD: a randomised controlled trial. Respir Med 2010;104(12):1858-68.
Singh D, Nicolini G, Bindi E, et al. Extrafine beclomethasone/formoterol compared to
fluticasone/salmeterol combination therapy in COPD. BMC Pulm Med 2014;14:43.
Wedzicha JA, Singh D, Vestbo J, et al. Extrafine beclomethasone/formoterol in severe COPD
patients with history of exacerbations. Respir Med. 2014;108(8):1153-62.
Agusti A, de Teresa L, De Backer W, et al. A comparison of the efficacy and safety of oncedaily fluticasone furoate/vilanterol with twice-daily fluticasone propionate/salmeterol in
moderate to very severe COPD. Eur Respir J 2014;43(3):763-72.
Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and
vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate doubleblind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2013;1(3):210-23.
Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol
added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 2009;180(8):741-50.
Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo,
salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a
randomized trial. Ann Internal Med 2007;146(8):545-55.
Karner C, Cates CJ. Combination inhaled steroid and long-acting beta(2)-agonist in addition to
tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease.
The Cochrane database of systematic reviews. 2011(3):CD008532.
Ferguson GT, Calverley PM, Anderson JA, et al. Prevalence and progression of osteoporosis in
patients with COPD: results from the TOwards a Revolution in COPD Health study. Chest
2009;136(6):1456-65.
Lee TA, Weiss KB. Fracture risk associated with inhaled corticosteroid use in chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(7):855-9.
Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD:
systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies.
Thorax 2011;66(8):699-708.
Crim C, Calverley PM, Anderson JA, et al. Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled
corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J 2009;34(3):641-7.
Kew KM, Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive
pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;3:CD010115.
Suissa S, Patenaude V, Lapi F, et al. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious
pneumonia. Thorax 2013;68(11):1029-36.
Janson C, Larsson K, Lisspers KH, et al. Pneumonia and pneumonia related mortality in
patients with COPD treated with fixed combinations of inhaled corticosteroid and long acting
beta2 agonist: observational matched cohort study (PATHOS). BMJ 2013;346:f3306.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
42
Fosfodiesteras (PDE)-4-hämning, en ny farmakologisk
behandlingsprincip vid KOL
Ann Ekberg-Jansson, Claes-Göran Löfdahl
Sammanfattning
Fosfodiesteras (PDE)-4-hämning är en ny oral behandlingsprincip vid KOL. PDE4-hämmaren
roflumilast har visats ha en exacerbationspreventiv effekt hos patienter med symtom på kronisk
bronkit, sannolikt också som tillägg till behandling med inhalerad glukokortikoid i kombination med
långverkande beta-2-agonister. Gastrointestinala biverkningar framför allt initialt i behandlingen kan
vara ett problem.
Fosfodiesteraser har en central intracellulär roll, eftersom de är involverade i nedbrytningen av
cykliskt AMP (adenosinmonofosfat), som är second messenger för många cellulära event som har
betydelse också för KOL (Figur 1). Exempel på sådana effekter är bronkmuskelrelaxation i glatt
muskulatur och ett flertal inflammatoriska reaktioner i inflammatoriska celler. Teofyllin är också en
fosfodiesterashämmare, som emellertid har en förhållandevis svag effekt, och framför allt har en
oselektiv effekt på enzymet fosfodiesteras (1). Teofyllinets verkningsmekanism är också oklar
såtillvida att andra mekanismer än fosfodiesterasinhibition kan vara involverade.
Mekanismer för effekt
Elva olika fosfodiesteraser är kända (PDE1-11), vilka har olika specificitet för olika cellulära
händelser i många organ (2,3). PDE4-familjen består hos människan av mer än 25 isoformer, av
varierande proteinstorlek, 50-125 kDa. Många av dessa har vid sidan om den direkta effekten på
cykliskt AMP effekter på andra cellulära proteiner, egenskaper som sannolikt bidrar till olikheter i
effekt- och biverkningsspektrum för olika PDE4-hämmare. Isomeren PDE4D5 till exempel, påverkar
utöver cykliskt AMP beta-arrestin, som har betydelse för T-cellsaktivering, cellöverlevnad, och
specifikt i luftvägarna är knutet till hyperreaktivitet. Samma isomer är dessutom knuten direkt till PKA
(fosfokinas A) och får därmed betydelse för cellmigration, vilket kan vara av betydelse i den
inflammatoriska reaktionen (2). Experimentella studier har visat ett stort antal inflammatoriska celler
vars effekter kan vara av betydelse för behandling av KOL, påverkas av PDE4-hämning, se Figur 2
(1,4). En studie har studerat potentiella antiinflammatoriska cellulära mekanismer under behandling
med PDE4-hämmaren cilomilast i bronkoskopiskt tagna biopsier (5). Studien, som omfattade
59 patienter i en parallellgruppsjämförelse med placebo, visade att cilomilast medförde en reduktion
av CD8-positiva lymfocyter och makrofager jämfört med placebo. Reduktionen i de centrala
biopsierna var 48 % (p < 0,01) för CD8 och 47 % (p < 0,001) för makrofager (5). Roflumilast
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
43
studerades med avseende på inflammatoriska celler i inducerat sputum. I en cross over-design
inkluderades 38 patienter. Roflumilast reducerade det absoluta antalet av neutrofiler jämfört med
placebo med 36 % (95 % KI; 16-51) och antalet eosinofiler med 50 % (KI 27-66). Nivåerna av IL-8,
neutrofilt elastas, eosinofilt katjoniskt protein och alfa-2-makroglobulin minskade under behandling
med roflumilast, samtidigt som koncentrationen av TNF-alfa i blod minskade (6).
Figur 1. PDE4-hämmares effekt cellulärt. Förklaring, se text. Modifierad efter ref 4.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
44
Figur 2. PDE4-hämmares potentiella effekter av betydelse för påverkan på KOLpatogenesen. Modifierad från ref 1.
Roflumilast – kliniska studier
I början av 2000-talet gjordes kliniska studier med roflumilast. I en första 6-månadersstudie av 1 411
KOL-patienter i stadium II och III var FEV1-förändring utfallsvariabel, och roflumilast gavs i doserna
250 g och 500 g en gång dagligen. I jämförelse med placebo kunde man påvisa en signifikant
ökning av FEV1 med 74 respektive 97 ml för respektive dos (7). Ytterligare en studie med den högre
dosen gjordes med ett års duration på 1 513 KOL-patienter i stadium II och IV. Huvudutfall var FEV1
och antal exacerbationer. I denna studie stod cirka 60 % av patienterna på inhalerad glukokortikoid.
Man fann en signifikant förbättring av FEV1, 39 ml, men ingen statistiskt säkerställd effekt på
exacerbationsfrekvensen (8).
Med tanke på heterogeniteten bland patienter med KOL gjordes emellertid en post hoc-analys av
tidigare nämnda 1-årsstudie tillsammans med ytterligare en studie som varit opublicerad (4,9), där
man fann en just signifikant men måttligt stor effekt på exacerbationsfrekvensen. Man studerade effekt
av olika faktorers inverkan på utfallet, och kunde visa att patienterna som uppfyllde kriterierna för
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
45
kronisk bronkit, och/eller angav mycket hosta och stora sputummängder hade effekt på exacerbationer.
Effekten var också signifikant för de patienter som var behandlade med inhalationsglukokortikoider.
Med denna post hoc-analys som grund för en hypotes om en mer selektiv effekt på en grupp av KOLpatienter med anamnes på kronisk bronkit, och minst två exacerbationer året före inklusion i studien,
har två 1-årsstudier gjorts. I dessa studier jämfördes 500 mg roflumilast med placebo, där
huvudutfallsvariabel var exacerbationsfrekvens. Totalt studerades 3 091 patienter. Man fann att
roflumilast reducerade antalet exacerbationer med 17 % (p = 0,0003) (4,10). Inhalationssteroider var
inte tillåtna i dessa studier.
I en artikel har man post hoc-studerat patienterna i de båda tidigare nämnda studierna (10) med
avseende på patienternas benägenhet att ha en sjukdom med frekventa exacerbationer (11), det vill
säga en exacerbationsbenägen fenotyp. Man fann att av patienter som före studien hade frekventa
exacerbationer (≥ 2 per år) hörde 32 % fortfarande till gruppen med frekventa exacerbationer trots
roflumilastbehandling men i placebogruppen var andelen 41 %. I gruppen med låg
exacerbationsfrekvens före studien (< 2/år) hade 18 % under ett års behandling hög frekvens av
exacerbationer i roflumilastgruppen, medan 23 % hade hög frekvens i den placebobehandlade
gruppen. Studien har också värderat betydelsen av lungfunktion. Man specialstuderade patienter med
frekventa exacerbationer i stadium III, där efter ett års behandling med roflumilast 26 % av patienterna
kvarstod med hög exacerbationsfrekvens, medan 39 % kvarstod med hög exacerbationsfrekvens efter
placebobehandling. Däremot fann man ingen skillnad i stadium IV, där patienter med frekventa
exacerbationer före studien hade 42 % frekventa exacerbationer i såväl roflumilastgruppen som i den
placebobehandlade gruppen.
Två jämförande 6-månadersstudier har också gjorts, där man funnit säkerställd
exacerbationshämmande effekt vid tillägg av roflumilast jämfört med salmeterol, med en reduktion på
37 % (p = 0,03) men inte någon säkerställd effekt jämfört med tiotropium (12). Emellertid var inte
dessa studier primärt avsedda att studera exacerbationer, utan att se om tillägg av roflumilast kunde
ytterligare förbättra FEV1. Postbronkodilatoriska värden var 60 respektive 81 ml högre vid tillägg av
roflumilast till salmeterol respektive tiotropium, båda med p < 0,0001.
Helt nyligen har en efterfrågad randomiserad studie av roflumilast som tillägg till behandling med
inhalationssteroid i kombination med långverkande beta-2-stimulerare publicerats (13). Man fann en
reduktion av exacerbationer som ledde till sjukhusvård, och man noterade en nedgång på 13-14 % av
måttliga till svåra exacerbationer hos roflumilastbehandlade patienter. Beroende på vilken statistisk
modell man använder vid analysen hamnar dessa värden på båda sidor om p = 0,05. Risken för
sjukhusvårdad exacerbation minskade med omkring 35 % (p = 0,02). I en subanalys visar studien att
denna skyddseffekt är oberoende av om patienter behandlas med tiotropium eller inte.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
46
Sammanfattningsvis visar dessa studier att roflumilast minskar exacerbationsfrekvensen hos patienter
med kronisk bronkit och exacerbationsbenägenhet framförallt vid KOL stadium III, då behandling
med inhalationsglukokortikoid i kombination med långverkande beta-2-stimulerare ej ger tillräcklig
effekt.
Biverkningar
Eftersom fosfodiesteras kan påverka många olika celltyper har man varit noggrann med värderingen
av bieffekter av fosfodiesterasinhibitorn roflumilast. Selektiviteten för fosfodiesteras PDE4 gör att
man undviker många biverkningsrisker. Tidigare substanser med relativ selektivitet för isoenzymet
PDE4, till exempel cilomilast har inte kommit i klinisk användning på grund av sämre
biverkningsmönster än roflumilast (14). Emellertid finns ett spektrum av biverkningar som kan
uppträda initialt under behandlingen, men som i gjorda studier minskar i intensitet under fortsatt
behandling (4).
En sammanställning av de stora studierna som gjorts med 12 respektive 6 månaders duration (4,10,12)
visar vilka biverkningar som är mer frekventa än hos dem som behandlats med placebo. Flertalet av
dessa biverkningar klingar av efter några dagar till veckor, men kan givetvis göra att patienten avslutar
behandlingen. Det är viktigt att informera om detta. Se Tabell I.
Tabell I. De mest frekventa biverkningarna, som i långtidsstudier rapporterats som
adverse events (AE).
Rapporterat AE
Rapporterat allvarligt AE
Dödsfall
Studieavbrott (relaterat till AE)
Gastrointestinala sjukdomar
Diarré
Illamående
Viktminskning
Nedsatt aptit
AE från nervsystemet
Huvudvärk
Ryggsmärtor
Psykiatriska besvär
Insomningsbesvär
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
Roflumilast, 500 µg
n = 5 766
67 %
14 %
1,4 %
14 %
22 %
10 %
5%
7%
2,2 %
11 %
5%
3%
6%
3%
Placebo
n = 5 491
63 %
14 %
1,5 %
9%
11 %
3%
1%
2%
0,4 %
6%
2%
2%
3%
1%
47
De gastrointestinala biverkningarna är de mest frekventa. Illamående går hand i hand med nedsatt aptit
och risken för viktminskning är ett observandum. Emellertid avklingar viktnedgången efter några
veckor, och nu tillgängliga data talar för att viktnedgången är mest uttalad hos dem som är överviktiga,
och därmed påverkas inte situationen hos KOL-patienter med lågt BMI särskilt mycket. Den troligaste
förklaringen till detta är en lipolytisk effekt, och man har funnit att framför allt fettmassan minskar (4).
Utan säkerlagda evidens har det diskuterats att man kan minska de initiala biverkningarna genom att
inleda behandlingen med reducerad dos. När tolerans mot biverkningarna har utvecklats kan dosen
ökas till den rekommenderade.
En intressant sidoeffekt är en liten minskning av blodglukos som ses vid typ 2-diabetes (15). Den
senaste studien har samma biverkningsmönster som de tidigare studierna (13).
Referenser
1.
Spina D. PDE4 inhibitors: current status. British Journal of Pharmacology. 2008;155(3):308-15.
2.
Houslay MD. Underpinning compartmentalised cAMP signalling through targeted cAMP
breakdown. Trends in biochemical sciences. 2010;35(2):91-100.
3.
Keravis T, Lugnier C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isozymes as targets of the
intracellular signalling network: benefits of PDE inhibitors in various diseases and perspectives
for future therapeutic developments. British Journal of Pharmacology. 2012;165(5):1288-305.
4.
Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic
obstructive pulmonary disease. British Journal of Pharmacology. 2011;163(1):53-67.
5.
Gamble E, Grootendorst DC, Brightling CE, et al. Antiinflammatory effects of the
phosphodiesterase-4 inhibitor cilomilast (Ariflo) in chronic obstructive pulmonary disease.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;168(8):976-82.
6.
Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and
eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax.
2007;62(12):1081-7.
7.
Rabe KF, Bateman ED, O'Donnell D, et al. Roflumilast--an oral anti-inflammatory treatment for
chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet.
2005;366(9485):563-71.
8.
Calverley PM, Sanchez-Toril F, McIvor A, et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in
severe chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical
Care Medicine. 2007;176(2):154-61.
9.
Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4
inhibitor roflumilast--the importance of defining different subsets of patients with COPD.
Respiratory research. 2011;12:18.
10. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive
pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):685-94.
11. Wedzicha JA, Rabe KF, Martinez FJ, et al. Efficacy of roflumilast in the chronic obstructive
pulmonary diseas frequent exacerbatior phenotype. Chest. 2012;E-publication nov 2012.
12. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe
chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised
clinical trials. Lancet. 2009;374(9691):695-703.
13. Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, et al. Effect of roflumilast on exacerbations in
patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination
therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2015;385(9971):857-66.
14. Lipworth BJ. Phosphodiesterase-4 inhibitors for asthma and chronic obstructive pulmonary
disease. Lancet. 2005;365(9454):167-75.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
48
15.
Wouters EF, Bredenbroker D, Teichmann P, et al. Effect of the phosphodiesterase 4 inhibitor
roflumilast on glucose metabolism in patients with treatment-naive, newly diagnosed type 2
diabetes mellitus. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012;97(9):E1720-5.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
49
N-acetylcystein vid KOL
Ann Ekberg-Jansson, Claes-Göran Löfdahl
Sammanfattning
N-acetylcystein (NAC) har en begränsad användningspotential vid behandling av KOL. En viss
exacerbationspreventiv finns sannolikt hos patienter med kronisk bronkit, framför allt om de inte får
behandling med inhalerad glukokortikoid. Belägg för mukolytisk effekt saknas.
N-acetylcystein introducerades i behandlingen av luftvägssjukdomar för mer än 50 år sedan, då man
konstaterat att man vid inhalation av NAC får ett mera lättflytande slem i luftvägarna (1,2). Man har
då använt höga doser, vid vilka NAC har brutit disulfidbryggor i de oligomerer som
mucinmolekylerna bildar. Denna process minskar väsentligt viskositeten i slemmet och har använts
vid cystisk fibros, mot dess hyperviskösa slem. Även vid KOL har inhalationer prövats. Ett problem
har varit att NAC har en lokalirriterande effekt i slemhinnan som leder till bronkkonstriktion och
därför har det varit nödvändigt att addera bronkdilaterare i inhalationsform (3). En nyligen gjord
Cochranesammanställning visar dock att föreliggande evidens inte räcker för att säkerställa en positiv
effekt av NAC-inhalation vid cystisk fibros, och man drar slutsatsen att ytterligare randomiserade
studier behövs för att bedöma effekten (4).
Oral behandling
I mitten av 1970-talet introducerades NAC i oral form med beteckningen mukolytiskt verkande
substans (5). Förvånande nog har man trots uppmätbara serum- eller plasmakoncentrationer inte
kunnat finna någon lokalt mätbar koncentration av NAC i bronkerna vid oral behandling. Detta
försvårar uppenbarligen möjligheten att bedöma hur en lokal verkningsmekanism skulle kunna
fungera.
En välgjord svensk studie visade en exacerbationspreventiv effekt hos patienter med kronisk bronkit
(6). Ett flertal studier med exacerbationsutfall har sedan gjorts och dessa har gett varierande resultat.
En stor randomiserad placebokontrollerad studie är BRONCUS, där mer än 500 patienter med
definierad KOL deltog under tre år (7). För utfallet exacerbationsfrekvens fann man ingen skillnad
mellan placebo och aktiv NAC-behandling. Subgruppsanalys post hoc visade att hos de 30 % av
patientpopulationen som inte behandlades med inhalationsglukokortikoider förelåg en
exacerbationspreventiv effekt med risk ratio 0,79 (95 % KI; 0,63-0,98), vilket således ger
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
50
gränsvärdessignifikans, p = 0,04. Inte heller i livskvalitetsmätningar fann man någon statistiskt
säkerställd effekt av NAC-behandlingen.
En nyligen gjord Cochraneanalys av genomförda randomiserade kontrollerade studier där olika
mukolytika slagits samman kommer till slutsatsen att aktiv behandling har en exacerbationspreventiv
effekt (8). Emellertid visade studierna mycket stor heterogenitet, varför resultaten måste tolkas med
stor försiktighet. Den exacerbationspreventiva effekten minskade successivt decennium för
decennium. Det har tolkats bero på publication bias. En annan tänkbar orsak skulle kunna vara att man
tidigare mest inkluderade patienter med kronisk bronkit och en tredje faktor kan vara att behandling
med inhalationsglukokortikoid blivit vanligare på senare år. En nyligen publicerad studie från Kina
med 1 006 patienter visar emellertid en exacerbationspreventiv effekt med ett risk ratio 0,78
(0,67-0,90) (9). I denna studie var det 56 % av patienterna som inte behandlades med
inhalationsglukokortikoid.
Livskvalitetsmätningar i Cochraneanalysen visade ingen statistiskt signifikant effekt. Den ovan
nämnda kinesiska studien visade en bättre effekt på St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ, en
skillnad som var –3,4 (–6,6 till –0,1).
Biverkningar
I allmänhet tolereras NAC väl vid oral tillförsel och det vanligaste besväret är dyspepsi.
En alarmerande rapport har kommit sista året, där man i en djurexperimentell studie funnit att NAC
och vitamin E ger en ökad tumörprogression och förkortad överlevnad i en musmodell där man
inducerat lungcancer (10). Med tanke på den ökade risk som finns för lungcancer vid KOL (11) är
detta givetvis ett observandum som kräver studier för att klargöra om NAC ökar risken för
tumörtillväxt hos rökande eller före detta rökande KOL-patienter.
Referenser
1.
Davis SS, Scobie S, Inglis A. The effect of sulphydryl compounds and cross linking agents on
the viscous and viscoelastic properties of mucus. Biorheology. 1975;12(3-4):225-32.
2.
Reas HW. The Use of N-Acetylcysteine in the Treatment of Cystic Fibrosis. The Journal of
Pediatrics. 1964;65:542-57.
3.
Tecklin JS, Holsclaw DS, Jr. Bronchial drainage with aerosol medications in cystic fibrosis.
Physical Therapy. 1976;56(9):999-1003.
4.
Tam J, Nash EF, Ratjen F, et al. Nebulized and oral thiol derivatives for pulmonary disease in
cystic fibrosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;7:CD007168.
5.
Grassi C, Morandini GC. A controlled trial of intermittent oral acetylcysteine in the long-term
treatment of chronic bronchitis. European Journal of Clinical Pharmacology.
1976;09(5-6):393-6.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
51
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Boman G, Backer U, Larsson S, et al. Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic
bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Diseases. European
Journal of Respiratory Diseases. 1983;64(6):405-15.
Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on
outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC CostUtility Study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet.
2005;365(9470):1552-60.
Poole P, Black PN, Cates CJ. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive
pulmonary disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;8:CD001287.
Zheng JP, Wen FQ, Bai CX, et al. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebocontrolled trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2014;2(3):187-94.
Sayin VI, Ibrahim MX, Larsson E, et al. Antioxidants accelerate lung cancer progression in
mice. Science Translational Medicine. 2014;6(221):221ra15.
Bergman B, Löfdahl CG. Lungcancer vid KOL. In: Larsson K, editor. KOL: Studentlitteratur;
2014.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
52
Antibiotikabehandling vid KOL och astma
Arne Egesten
Sammanfattning
Akuta exacerbationer är vanliga vid KOL och har stor betydelse för både morbiditet och mortalitet.
De påverkar därmed i hög utsträckning livskvalitet samt behov av sjukvård och läkemedel.
Exacerbationsbegreppet (ökad andfåddhet, ökad sputumvolym samt sputumpurulens) är dock vagt
och det finns ett behov av nya biomarkörer för att med större precision kunna definiera de patienter
som har nytta av behandling med antibiotika. Exacerbationerna initieras i ungefär lika hög
utsträckning av virus som av bakterier (vanligen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,
Moraxella catarrhalis eller Pseudomonas aeruginosa), men i ungefär en tredjedel av fallen saknas
sannolikt infektiös genes. Det finns evidens för att antibiotikabehandling har signifikant effekt vid
svåra exacerbationer, däremot är det vetenskapliga underlaget för att behandla lätta till måttliga
exacerbationer med antibiotika svagare. De antibiotika som framför allt har studerats är tetracykliner
(till exempel tetracyklinderivatet doxycyklin), syntetiska penicillinderivat (ampicillin, amoxicillin och
kombinationen amoxicillin/klavulansyra), kinoloner samt trimetoprim-sulfametoxazol. Det finns inte
tillräckligt vetenskapligt underlag som stödjer antibiotikabehandling av akut astma, om det inte
samtidigt föreligger tecken på bakteriell infektion.
På senare år har man studerat långtidsbehandling med makrolidantibiotika i låg dos som
exacerbationsprofylax vid både KOL och astma. Även om resultaten är lovande vad gäller den
exacerbationsprofylaktiska effekten vid KOL, finns det allvarliga reservationer om man ser till risk
för svåra biverkningar (ototoxicitet och hjärtarytmi) samt den ökade bakteriella antibiotikaresistens
som blir en konsekvens vid en utbredd användning av denna behandling. Det finns ett begränsat
vetenskapligt underlag som visar en exacerbationsförebyggande effekt vid långtidsbehandling med
makrolider hos patienter med icke-eosinofil astma.
KOL-exacerbationernas betydelse
De inflammatoriska skov (exacerbationer) som ses vid KOL är associerade med ökad morbiditet och
mortalitet (Figur 1). I en grupp patienter (män i en ålder omkring 70 år) som sökt akut för KOLexacerbation ≥ 3 gånger om året var femårsöverlevnaden 30 %, medan KOL-patienter utan
exacerbationer hade en överlevnad om 80 % (1,2). The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease (GOLD) har i sin nya indelning av svårighetsgraden vid KOL tagit hänsyn till frekvensen av
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
53
exacerbationer (stadium A–D), vilket understryker betydelsen av dessa (3). I flera stora kliniska
studier har man på senare tid delat in exacerbationer i måttlig svårighetsgrad (poliklinisk behandling
med glukokortikoider och/eller antibiotika) respektive svåra excerbationer; de senare har krävt
sjukhusvård (1). Omkring hälften av de individer som insjuknar med KOL-exacerbation kommer inte i
kontakt med sjukvård, vilket ytterligare bidrar till morbiditet och mortalitet (1).
Figur 1. Överlevnad hos patienter med KOL i förhållande till exacerbationsfrekvens.
Inga exacerbationer (A), 1–2 exacerbationer årligen (B) och ≥ 3 exacerbationer årligen (C). Modifierad efter (2).
Definition
Definitionen av en KOL-exacerbation baseras på kriterier som introducerades för snart 30 år sedan och
innefattar kardinalsymtomen ökad andfåddhet (utöver förväntad daglig variation), ökade
sputumvolymer samt sputumpurulens (4). Det finns ett stort behov av nya biomarkörer för att bättre
kunna individualisera behandlingen, till exempel för att bättre avgöra om patienten har nytta av
antibiotika eller kortikosteroider (5). Förekomst av de sedvanliga kliniska tecknen på bakteriell
infektion (frossa, feber, förhöjt CRP, neutrofili) talar snarare för signifikant infektion, till exempel
pneumoni, än för exacerbation.
Orsaker
Virus och bakterier utgör de viktigaste orsakerna till exacerbationer, se Tabell I (6). Patobiologin vid
KOL-exacerbationer är ofullständigt känd, men immunsystemets reaktioner på konserverade
mikrobiella strukturer och molekyler från skadad vävnad (så kallade Danger-Associated Molecular
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
54
Patterns, DAMPs) resulterar i en utdragen och vävnadsskadande inflammatorisk process (6).
Komplexiteten i den underliggande sjukdomsprocessen och stora individuella variationer i
sjukdomsbilden (till exempel dominans av kronisk bronkit respektive emfysem) gör att effekten av
antibiotika inte är entydig. Vid kronisk bakteriell kolonisering i de nedre luftvägarna kan
exacerbationerna induceras av nya bakteriella stammar vilka provocerar en inflammatorisk reaktion
(7). De vanligaste bakterierna associerade med KOL-exacerbationer är Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis och Pseudomonas aeruginosa (6).
De strukturella och immunologiska förändringarna i luftvägarna vid avancerad KOL banar väg för
kronisk bakteriell kolonisering, i synnerhet med P. aeruginosa, vilket ökar risken för exacerbationer
och progredierande lungfunktionsnedsättning (8). Initialt är kolonisering/infektion med P. aeruginosa
ofta övergående (någon månad), men allt eftersom sjukdomen progredierar kan koloniseringen bli
kronisk med mukoida och multiresistenta stammar (9). Detta komplicerar den terapeutiska strategin
och området är dessutom relativt outforskat.
Tabell I. Patogener associerade med KOL.
Patogen
Betydelse vid exacerbationer
Betydelse i stabil sjukdom
Bakterier
Haemophilus influenzae
20-30 % av exacerbationer
Stor betydelse
Streptococcus pneumoniae
10-15 % av exacerbationer
Liten betydelse
Moraxella catarrhalis
Liten betydelse
Sannolikt viktig vid avancerad
sjukdom
Haemophilus haemolyticus
10-15 % av exacerbationer
5-10 % av exacerbationer,
vanlig vid avancerad sjukdom
Ses vid avancerad sjukdom,
oklar signifikans
Sällan isolerad, osannolik orsak
Haemophilus parainfluenzae
Sällan isolerad, osannolik orsak
Osannolik
Staphylococcus aureus
Sällan isolerad, osannolik orsak
Osannolik
Rhinovirus
20-25 % av exacerbationer
Osannolik
Parainfluensavirus
5-10 % av exacerbationer
Osannolik
Influensavirus
Respiratory syncytial virus
(RSV)
Coronavirus
5-10 % av exacerbationer
Osannolik
5-10 % av exacerbationer
Kontroversiell
5-10 % av exacerbationer
Adenovirus
3-5 % av exacerbationer
Humant metapneumovirus
3-5 % av exacerbationer
Osannolik
Latenta infektioner existerar,
oklar signifikans
Osannolik
Chlamydophila pneumoniae
3-5 % av exacerbationer
Ofta påvisad, oklar signifikans
Mycoplasma pneumoniae
1-2 % av exacerbationer
Osannolik
Ej klarlagd
Ofta påvisad, oklar signifikans
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacteriaceae
Oklar
Osannolik
Virus
Atypiska bakterier
Svamp
Pneumocystis jiroveci
Modifierad efter (5).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
55
Odling
Värdet av odlingsverifiering (främst sputumodling) och därmed antibiotikabehandling anpassad till
bakteriellt agens och resistensmönster har ofta varit av underordnad betydelse i många studier.
Omkring 30–50 % av exacerbationerna anses utlösta av bakterier. luftvägsvirus (i synnerhet
rhinovirus) står för en lika stor andel och upp till en tredjedel kan vara icke-infektiösa (6). Det kan
vara problem med specificitet (kontamination av bakterier från övre luftvägarna) och sensitivitet vid
sputumodling, vilket avspeglas vid parallell PCR-baserad detektion av bakterier, vilken är känsligare
och på ett bättre sätt reflekterar mängden bakterier men däremot inte om bakterierna är viabla (10).
I skenet av en ökande bakteriell antibiotikaresistens kan sputumodling vara av stort värde och även
öka möjligheterna till bakteriell eradikering.
Antibiotikaresistens
Folkhälsomyndigheten övervakar det nationella resistensläget för flera av de patogena bakterier man
oftast isolerar i samband med KOL-exacerbationer (11). Prevalensen (2011) av antibiotikaresistens
mot de vanligaste patogena bakterierna man ser vid KOL-exacerbationer inger oro. Ciprofloxacinresistens hos P. aeruginosa var 10 %, H. influenzae var i 15–18 % av isolaten betalaktamaspositiva
(ökande trend) och 24 % var resistenta mot trimetoprim-sulfa (stadigt ökande). Hos patienter med
avancerad KOL-sjukdom är infektion med P. aeruginosa ofta svårbehandlad på grund av infektion
med mukoida och multiresistenta stammar (9).
Antibiotikaval
I modernare studier av KOL-exacerbationer har man ofta använt peroral behandling med amoxicillin,
doxycyklin eller trimetoprim-sulfametoxazol (12). Dessa preparat har god effekt mot pneumokocker,
de flesta stammar av H. influenzae och, med undantag av amoxicillin, även mot M. catarrhalis.
Däremot saknar de effekt mot P. aeruginosa. I fall av betalaktamasproducerande H. influenzae kan
amoxicillin/klavulansyra vara ett alternativ. Penicillin V, makrolider och cefadroxil har dålig effekt
mot H. influenzae. Vissa studier med modernare antibiotika som kinoloner talar för att antibiotikavalet
är mindre viktigt medan andra talar för att kinoloner ger en bättre eradikering, i synnerhet av
P. aeruginosa, och ett längre exacerbationsfritt intervall (13,14).
Behandlingstidens längd
I en metaanalys (21 randomiserade kontrollstudier (RCT) med totalt 10 698 patienter) studerade man
betydelsen av behandlingstidens längd med antibiotika (≤ 5 dagar respektive > 5dagar). Man kunde
inte finna någon skillnad vad gällde terapeutisk effekt vid tidig (de första 25 dagarna) uppföljning
(OR 0,99; 95 % KI 0,90–1,08; P = 0,6), sen (mer än 25 dagar) uppföljning (OR 1,0; 95 % KI 0,91–
1,10) eller avseende bakteriell eradikering (OR 1,05; 95 % KI 0,87–1,26) (15). Det var dock en stor
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
56
heterogenitet vad gäller antibiotika i de inkluderade studierna (till exempel användes makrolider,
parenterala cefalosporiner och kinoloner), varav flera inte marknadsförs i Sverige. Flera av dessa
antibiotika är inte heller inkluderade i de stora metaanalyser som gjorts avseende effekt av antibiotika
vid KOL-exacerbation.
Additiv effekt av antibiotika vid samtidig behandling
med glukokortikoider
Behandling med perorala steroider i samband med akut KOL-exacerbation har i flera studier visat
minskad risk för terapisvikt1 (OR 0,50; 95 % KI 0,36–0,69), minskad duration av sjukhusvård
(medelskillnad –1,2 dagar; 95 % KI –2,3 till –0,2 dagar) och förbättrad FEV1 jämfört med placebo
(16). Nyligen visade man i en stor retrospektiv kohortstudie (53 900 patienter) att tillägg av antibiotika
utöver perorala steroider minskade mortaliteten (1 % respektive 1,8 %; P < 0,0001) samt minskade
risken för återinläggning på sjukhus med 13 % (RR 0,87; 95 % KI 0,79–0,96) (17).
Effekt av antibiotikabehandling i öppen vård
(lindrig till måttlig exacerbation)
Både GOLD och European Respiratory Society (ERS) rekommenderar antibiotikabehandling vid akut
exacerbation där endera av följande konstellationer av kardinalsymtom förekommer: 1) ökad dyspné,
ökad sputumvolym och förekomst av sputumpurulens; 2) två av kardinalsymtomen, varav ökad
sputumpurulens är det ena; 3) patienter med exacerbation av en svårighetsgrad som kräver invasiv
eller icke-invasiv mekanisk ventilation (3,18). Detta baseras på studier där man behandlat med
bredspektrumantibiotika som trimetoprim-sulfametoxazol, doxycyklin eller amoxicillin.
I en metaanalys kunde man visa att antibiotikabehandling gav 25 % minskad risk för terapisvikt1 inom
en månad hos en population med lindrig till måttlig KOL-exacerbation jämfört med placebo (P = 0,01)
(12). Om man begränsade analysen till att omfatta de på marknaden nu tillgängliga läkemedel
(doxycyklin, amoxicillin/klavulansyra, trimetoprim/sulfametoxazol eller penicilliner), uppnådde man
dock ingen signifikant effekt jämfört med placebo (RR 0,80; 95 % KI 0,63–1,01; P = 0,06) (12).
1
Med terapisvikt avses här de patienter som efter avslutad behandling (oavsett duration) inte alls har svarat på
behandlingen, försämrats, avlidit på grund av en exacerbation, behövt ytterligare en kur med antibiotika eller
erhållit annan behandling.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
57
Terapisvikt1 (en vecka till en månad efter behandlingsstart;
öppen- och sjukhusvård)
I en metaanalys, där både polikliniska och sjukhusvårdade patienter inkluderades (inklusive patienter
vårdade på intensivvårdsavdelning), jämförde man antibiotikabehandling med placebo och fann att
risken för terapisvikt minskade med 24 % (RR 0,76; 95 % KI 0,64–0,91; P = 0,002) (12). Hos
inneliggande patienter med svår exacerbation (ej intensivvårdade, minskade risken för terapisvikt med
29 % (RR 0,71; 95 % KI 0,55–0,92; P = 0,01) (12). I en studie av patienter med svår KOLexacerbation som krävt intensivvård, fann man stark effekt av antibiotikabehandling, vilken minskade
risken för terapisvikt med drygt 80 % (RR 0,19; 95 % KI 0,08–0,45; P = 0,0002) (19).
Effekt på mortalitet hos sjukhusvårdade patienter med
KOL-exacerbation
I en metaanalys av effekten av antibiotikabehandling jämfört med placebo hos sjukhusvårdade
patienter med KOL-exacerbation (inklusive patienter vårdade på intensivvårdsavdelning) såg man
ingen reduktion av mortaliteten i den antibiotikabehandlade gruppen jämfört med placebo (RR 0,54;
95 % KI 0,25–1,16; P = 0,11) (12). I den undergrupp av sjukhusvårdade patienter som inte krävde
intensivvård såg man inte heller någon skillnad avseende mortalitet vid jämförelse mellan den
antibiotikabehandlade och den placebobehandlade gruppen (RR 1,02; 95 % KI 0,37–2,09; P = 0,11).
Däremot såg man i en välkontrollerad studie att behandling med antibiotika (kinolonpreparatet
ofloxacin) minskade mortaliteten med nästan 80 % hos patienter som krävde mekanisk ventilation och
vårdades på intensivvårdsavdelning (RR 0,21; 95 % KI 0,06–0,72; P = 0,01) (20). I en uppföljande
studie visade man att trimetoprim-sulfametoxazol hade en effekt likvärdig med ciprofloxacin i en
patientgrupp med KOL-exacerbation av motsvarande svårighetsgrad (20).
1
Med terapisvikt avses här de patienter som efter avslutad behandling (oavsett duration) inte alls har svarat på
behandlingen, försämrats, avlidit på grund av en exacerbation, behövt ytterligare en kur med antibiotika eller
erhållit annan behandling.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
58
Exacerbationsprofylax med makrolidantibiotika vid KOL
I kliniska studier har man sett gynnsamma effekter av långtidsbehandling med makrolidantibiotika vid
flera sjukdomstillstånd med inflammation i luftvägarna (21). I en metaanalys (6 RCT inkluderande
totalt 1 677 individer) jämfördes effekten av långtidsbehandling med makrolidantibiotika och placebo
vid KOL (22). I den största studien användes azitromycin 250 mg en gång dagligen, men dosering tre
gånger i veckan har också använts och även andra makrolider (klaritromycin och erytromycin) har
studerats. Detta tillsammans med varierande behandlingstid gör att de ingående studierna är
heterogena. En tydlig reduktion (37 %) av risken för akut exacerbation sågs i den makrolidbehandlade
gruppen jämfört med placebo (RR 0,63; 95 % KI 0,45–0,87; P = 0,005). Effekt sågs också på behov
av sjukhusvård (RR 0,79; 95 % KI 0,69–0,90; P = 0,01), men inte avseende mortalitet eller svåra
biverkningar (kardiovaskulär mortalitet respektive ototoxicitet). Endast i den största studien, som
också hade längst behandlingstid, undersökte man effekter på det subjektiva hälsotillståndet
(St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), varvid man fann en signifikant förbättring i den
azitromycinbehandlade gruppen jämfört med placebo. I denna studie fann man en större effekt av
makrolidbehandling hos äldre patienter med KOL av lindrigare svårighetsgrad (23). En viktig
reservation vad gäller långtidsbehandling med makrolidantibiotika är den ökade bakteriella
antibiotikaresistens som behandlingen ger. Det finns också oklarheter om vilka patienter som kan vara
aktuella för behandling, dos och behandlingstid, samt tillsammans med vilka andra konventionella
farmaka mot KOL som makrolidantibiotika ska kombineras (24).
Risk för hörselnedsättning och arytmi
Hörselnedsättning var vanligare i den azitromycinbehandlade gruppen än i placebogruppen i en studie
(25 % respektive 20 %; P = 0,04) (23). Ototoxicitet hos azitromycin rapporterades redan 1994 och
fallbeskrivningar om irreversibel hörselförlust finns, men det är oklart hur vanligt detta är (25,26).
Kardiovaskulära biverkningar (långt QT-syndrom och därmed associerade arytmier) har observerats, i
synnerhet hos patienter med underliggande kardiovaskulär sjuklighet, vilket oftare är fallet hos
personer som lider av KOL (27). I en observationsstudie uppskattade man att det förekom ett dödsfall i
kardiovaskulär sjukdom per 4 100 förskrivningar av azitromycin i en kohort med hög kardiovaskulär
sjuklighet, men färre än ett dödsfall per 100 000 förskrivningar i en kohort med låg kardiovaskulär
sjuklighet (P = 0,005) (27). I en stor populationsbaserad undersökning där azitromycin jämfördes med
penicillin fann man dock ingen signifikant ökad mortalitet i den azitromycinbehandlade gruppen (28).
I den senare undersökningen var dock deltagarnas ålder lägre samt även förekomsten av
kardiovaskulär sjukdom.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
59
Antibiotikabehandling vid akut astma
De akuta exacerbationerna vid astma triggas ofta av virus. I en metaanalys av ett fåtal RCT kunde man
inte visa någon effekt av antibiotikabehandling vid akut astmaexacerbation på grund av otillräckligt
underlag (29). I en senare studie jämfördes telitromycin, en ketolid besläktad med makrolidantibiotika,
med placebo vid akut exacerbation av astma (30). Man såg en signifikant minskning av astmasymtom
i den telitromycinbehandlade gruppen jämfört med placebo (40 % respektive 27 % reduktion;
P = 0,005). Däremot fann man ingen signifikant skillnad vad gäller PEF på morgonen. De atypiska
bakterierna Chlamydophila pneumoniae och Mycoplasma pneumoniae har sannolikt betydelse vid
både kronisk astma och akuta exacerbationer, men i studien ovan kunde man inte klarlägga
förekomsten av aktuell infektion med dessa agens.
Långtidsbehandling med makrolidantibiotika vid astma
Från att tidigare ha delats in i allergisk och icke-allergisk astma, har senare års forskning visat att
astma är ett betydligt mer heterogent sjukdomstillstånd med varierande sjukdomsmekanismer, vilket
gjort att behovet av mer individualiserad läkemedelsterapi kommit i fokus (31). I en metaanalys
inkluderande 12 RCT publicerade åren 1993–2013, där man behandlat astmapatienter med makrolider
(fem studier med klaritromycin, fyra med azitromycin, två med roxitromycin och en med
troleandomycin) mer än tre veckor och jämfört med placebo, fann man relativt små men statistiskt
signifikanta effekter på lungfunktion, symtomkontroll/livskvalitet, bronkiell hyperreaktivitet samt
biverkningar (illamående) (32). Studierna i denna metaanalys var heterogena, i synnerhet avseende
behandlingstidens längd (mellan 3 och 26 veckor). I en av de inkluderade studierna var
behandlingstiden längre än i övriga studier (26 veckor) och man jämförde azitromycin (250 mg x 1 de
första fem dagarna följt av 250 mg tre gånger per vecka) med placebo (33). Man såg ingen minskad
incidens av svåra astmaexacerbationer och/eller nedre luftvägsinfektioner jämfört med placebo
(P = 0,7), men när man däremot tittade på en pre-definierad subgrupp med icke-eosinofil astma (≤ 200
eosinofila granulocyter/µl blod) fann man en mer än halverad risk för exacerbationer och/eller
infektion i nedre luftvägarna i behandlingsgruppen jämfört med placebo (hazard ratio (HR) 0,43; 95 %
KI 0,22–0,84; P = 0,01). Man såg ingen förbättrad lungfunktion mätt som FEV1 (före respektive efter
bronkdilatation) jämfört med placebo, men däremot mätt som ökat PEF. Man noterade också en
förbättrad livskvalitet och symtomkontroll jämfört med placebo. Sammanfattningsvis är den
exacerbationsförebyggande effekten sannolikt kliniskt relevant endast hos en undergrupp av patienter
med svår icke-eosinofil (icke-allergisk) astma.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
60
Antibiotikaresistens vid långtidsbehandling med
makrolidantibiotika
Makrolidbehandling ökar förekomsten av resistenta grupp A-streptokocker och pneumokocker med
cirka 50 % (34,35). Långtidsbehandling med azitromycin vid KOL resulterade i 81 %
makrolidresistenta luftvägspatogener i azitromycingruppen jämfört med 41 % i placebogruppen
(P < 0,001) (23). Också i studien där man långtidsbehandlade astmapatienter med azitromycin fann
man en signifikant ökning av makrolidresistenta koloniserande streptokocker i svalget vid
behandlingstidens slut (från 48 % till 87 %; P < 0,001) (34).
Sammanfattningsvis har exacerbationerna vid KOL en heterogen etiologi där behovet av nya
biomarkörer är stort för att kunna optimera behandling och därmed minska användningen av
antibiotika. En pågående utveckling av modifierade antiinflammatoriska makrolider, utan
antibakteriella egenskaper, inger hopp om förbättrad exacerbationsprofylax vid både KOL och astma.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Aaron SD. Management and prevention of exacerbations of COPD. BMJ. 2014 Sep
22;349:g5237.
Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations
and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925–31.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the
diagnosis, management and prevention of COPD. 2015 http://www.goldcopd.org/guidelinesglobal-strategy-for-diagnosis-management.html
Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196–204.
Nicholas BL. Search for biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease: current status.
Curr Opin Pulm Med. 2013;19:103–8.
Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary
disease. N Engl J Med. 2008;359:2355–65.
Sethi S, Wrona C, Eschberger K, et al. Inflammatory profile of new bacterial strain
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.
2008;177:491–7.
Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, et al. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1090–5.
Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K, et al. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:853–60.
Garcha DS, Thurston SJ, Patel AR, et al. Changes in prevalence and load of airway bacteria
using quantitative PCR in stable and exacerbated COPD. Thorax. 2012;67:1075–80.
Folkhälsomyndigheten (http://www.folkhalsomyndigheten.se/amnesomraden/smittskydd-ochsjukdomar/antibiotika-och-antibiotikaresistens/resistensovervakning/resistensovervakning-perbakterieart/).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
61
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, et al. Antibiotics for exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD010257.
Dimopoulos G, Siempos II, Korbila IP, et al. Comparison of first-line with second-line
antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of randomized
controlled trials. Chest. 2007;132:447–55.
Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, et al. Macrolides, quinolones and
amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-analysis. Eur Respir J. 2007;29:1127–37.
El Moussaoui R, Roede BM, Speelman P, et al. Short-course antibiotic treatment in acute
exacerbations of chronic bronchitis and COPD: a meta-analysis of double-blind studies. Thorax.
2008;63:415–22.
Walters JA, Gibson PG, Wood-Baker R, et al. Systemic corticosteroids for acute exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2009;1:CD001288.
Stefan MS, Rothberg MB, Shieh MS, et al. Association between antibiotic treatment and
outcomes in patients hospitalized with acute exacerbation of COPD treated with systemic
steroids. Chest. 2013;143:82–90.
Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Joint Taskforce of the European Respiratory Society and
European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Guidelines for the
management of adult lower respiratory tract infections--full version. Clin Microbiol Infect.
2011;17 Suppl 6:E1–59.
Nouira S, Marghli S, Belghith M, et al. Once daily oral ofloxacin in chronic obstructive
pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebocontrolled trial. Lancet. 2001;358:2020–5.
Nouira S, Marghli S, Besbes L, et al. Standard versus newer antibacterial agents in the treatment
of severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial of
trimethoprim-sulfamethoxazole versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis. 2010;51:143–9.
Crosbie PA, Woodhead MA. Long-term macrolide therapy in chronic inflammatory airway
diseases. Eur Respir J. 2009;33:171–81.
Donath E, Chaudhry A, Hernandez-Aya LF, et al. A meta-analysis on the prophylactic use of
macrolide antibiotics for the prevention of disease exacerbations in patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Respir Med. 2013;107:1385–92.
Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al; COPD Clinical Research Network. Azithromycin for
prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365:689–98.
Herath SC, Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease
(COPD). Cochrane Database Syst Rev. 2013;11;CD009764.
Wallace MR, Miller LK, Nguyen MT, et al. Ototoxicity with azithromycin. Lancet.
1994;343:241.
Ress BD, Gross EM. Irreversible sensorineural hearing loss as a result of azithromycin
ototoxicity. A case report. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;109:435–7.
Ray WA, Murray KT, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J
Med. 2012;366:1881–90.
Svanström H, Pasternak B, Hviid A. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes.
N Engl J Med. 2013;368:1704–12.
Graham V, Lasserson T, Rowe BH. Antibiotics for acute asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2001;3:CD002741.
Johnston SL, Blasi F, Black PN, et al; TELICAST Investigators. The effect of telithromycin in
acute exacerbations of asthma. N Engl J Med. 2006;354:1589–600.
Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med.
2012;18:716–25.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
62
32.
33.
34.
35.
Reiter J, Demirel N, Mendy A, et al. Macrolides for the long-term management of asthma - a
meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy. 2013;68:1040–9.
Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations
in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial.
Thorax. 2013;68:322–9.
Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S, et al. Effect of azithromycin and clarithromycin
therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a
randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2007;369:482–90.
Coles CL, Mabula K, Seidman JC, et al. Mass distribution of azithromycin for trachoma control
is associated with increased risk of azithromycin-resistant Streptococcus pneumoniae carriage in
young children 6 months after treatment. Clin Infect Dis. 2013;56:1519–26.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
63
Syrgasbehandling och palliation vid svår KOL
Inger Dahlén, Magnus Ekström
Sammanfattning
Patienter med svår kronisk syrebrist (PaO2 < 7,4 kPa) på grund av kroniskt obstruktiv lungsjukdom
(KOL) har hög dödlighet utan långtidsbehandling med oxygen (hemsyrgas). Endast cirka en tredjedel
lever längre än tre år. Kontinuerlig hemsyrgas förbättrar överlevnaden. För att uppnå detta krävs
behandling under så lång tid av dygnet som möjligt, minst 16 timmar. Därför behöver utrustningen
vara ändamålsenlig, inkluderande en lätt mobil del att använda vid aktivitet utanför hemmet.
Hemsyrgas kan förbättra eller stabilisera sekundära effekter av syrebristen som pulmonell
hypertension, polycytemi och kognitiv svikt. Hemsyrgas har dock inte visats förbättra överlevnaden
för patienter utan svår syrebrist dagtid, som vid lindrigare syrebrist (PaO2 ≥ 7,4 kPa), syrebrist endast
nattetid eller syrebrist endast vid ansträngning.
Hemsyrgas har heller inte någon klarlagd effekt mot andfåddhet (dyspné). Andfåddhet är vanligt och
orsakar stort lidande vid svår KOL. Graden av andfåddhet har svag koppling till hur patienten
syresätter sig och beror främst på dynamisk hyperinflation, sekretstagnation, försämrad muskelstyrka
och sänkt allmän kondition. Grundprincipen för lindring av andfåddhet är optimerad behandling av
underliggande sjukdom(ar), psykosocialt stöd och arbetsterapeutiska hjälpmedel utifrån patientens
behov. Behandlingar med bäst evidens mot andfåddhet som kvarstår trots dessa åtgärder (refraktär
andfåddhet) är lungrehabilitering och opioider, främst långverkande morfin i låg dos.
Bensodiazepiner har däremot ingen belagd effekt mot andfåddhet. I frånvaro av tydlig evidens bör
syrgas mot andfåddhet förskrivas restriktivt och endast provas vid syrebrist samt sättas ut om
patienten inte upplever lindring inom någon dag.
Hemsyrgasbehandling
Långtidsbehandling med oxygen (hemsyrgas) var den första intervention som visades förbättra
överlevnaden vid KOL, given till patienter med kronisk svår syrebrist trots optimal övrig behandling
(1,2). Sverige har en unik översikt över hemsyrgasbehandling genom det nationella
andningssviktsregistret Swedevox, som innefattar cirka 85 % av alla patienter som startat
behandlingen i Sverige sedan 1987. Antalet patienter som startar hemsyrgas har ökat de senaste
decennierna, liksom andelen kvinnor och medelåldern vid behandlingsstart, sannolikt beroende på
förändrade rökvanor i befolkningen. Kring 21 av 100 000 i den svenska befolkningen har hemsyrgas
för KOL. Majoriteten (nära 60 %) är kvinnor, medelåldern vid start är 75 år och förekomsten av andra
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
64
kroniska sjukdomar (samsjukligheten) är hög (3). Incidensen av hemsyrgas förväntas stiga de
kommande åren, främst för kvinnor, se Figur 1 (4). Överlevnaden vid hemsyrgasbehandling för KOL
har minskat i takt med att patienterna är allt äldre vid start; mer än hälften av patienterna är numera
döda efter två år (3). Kvinnor lever längre efter start av hemsyrgas än män av okända orsaker.
Skillnaden förklaras inte av ålder, blodgaser, FEV1 eller känd samsjuklighet (3).
Figur 1. Beräknat framtida behov av hemsyrgas för kvinnor och män i Sverige.
Antalet personer som startar hemsyrgas per 100 000 i befolkningen per år.
Från Franklin KA, et al. (4).
Indikationer och kontraindikationer
Kriterierna för hemsyrgas baseras på två randomiserade studier som publicerades i början av 1980talet (1,2). Blodgaskontroll rekommenderas för att identifiera kronisk syrebrist vid svår KOL
(FEV1 < 35 % av förväntat) eller saturation < 92 % (5).
Indikationerna för hemsyrgas är KOL med kronisk syrebrist i vila dagtid trots minst tre veckors
kliniskt stabilt förlopp och optimal övrig behandling, och svår syrebrist (PaO2 < 7,4 kPa), eller måttlig
syrebrist (PaO2 7,4–8,0 kPa) med tecken på komplikation i form av sekundär polycytemi
(erytrocytvolymfraktion (EVF) > 0,54) eller högerhjärtsvikt.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
65
Hemsyrgasbehandling kräver att patienten har förståelse för och förmåga att hantera utrustningen på
ett säkert och ändamålsenligt sätt. Kontraindikationer är aktiv rökning (inklusive E-cigaretter som
innehåller glödtråd), annan kontakt med eld (gasspis och vedeldning) eller bristande medverkan.
Kommunens arbetsterapeut kan hjälpa till med bostadsanpassning vid behov. Oxygen i till exempel
textilier, hår och skägg gör att brand sprider sig explosionsartat vid antändning. Tobaksrök i hemmet
avsätts dessutom i koncentratorn som efterhand förstörs. Alla i hushållet instrueras att inte röka
inomhus eller i närheten av utrustningen (6). Se även Faktaruta 1 för indikationer och
kontraindikationer.
Faktaruta 1. Indikationer och kontraindikationer för behandling med hemsyrgas.
Indikationer
KOL med kronisk syrebrist i vila dagtid trots minst tre veckors kliniskt stabilt förlopp och optimal övrig
behandling, och

svår syrebrist: PaO2 < 7,4 kPa, eller

måttlig syrebrist: PaO2 7,4–8,0 kPa med tecken på komplikation i form av sekundär polycytemi
(EVF > 0,54) eller högerhjärtsvikt.
Kontraindikationer

Aktiv rökning (inklusive E-cigaretter)

Annan kontakt med eld (till exempel gasspis, vedeldning)

Bristfällig medverkan eller användning (< 16 timmar per dygn).
Behandlingseffekter
Hemsyrgas förbättrar överlevnaden vid kronisk svår syrebrist (PaO2 < 7,4 kPa) och kan stabilisera
pulmonell hypertension (1,8), minska sekundär polycytemi (1) och eventuellt ge förbättrad kognitiv
funktion (1), muskelstyrka och hälsorelaterad livskvalitet (sparsamma data) för patienter med syrebrist
(7). Det saknas vetenskapligt stöd för att hemsyrgas förbättrar överlevnaden vid endast måttlig till
lindrig syrebrist (PaO2 ≥ 7,4 kPa) dagtid, syrebrist endast nattetid eller endast i samband med
ansträngning (7). För att hemsyrgas ska förlänga livet krävs således att patienten har svår syrebrist i
vila dagtid.
Andfåddhet (dyspné) är vanligt och orsakar stort lidande vid svår KOL. Studier av syrgasbehandling
mot andfåddhet har visat tveksamma och motstridiga resultat (9,10). Hemsyrgasbehandling saknar
därför vetenskapligt stöd för effekt och är inte förstahandsbehandling mot andfåddhet (9,10). Hur
andfåddhet kan behandlas diskuteras under separat rubrik nedan.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
66
Livskvaliteten kan eventuellt förbättras av anpassad hemsyrgasbehandling, men evidensen är sparsam.
En svensk randomiserad multicenterstudie jämförde behandling med flytande oxygen i en smidig och
portabel behållare med en kontroll i form av en koncentrator av äldre och tyngre typ av gasflaska (11).
Alla patienter var regelbundet aktiva utanför hemmet. Livskvaliteten förbättrades hos patienter som
fick den smidigare och lättare utrustningen jämfört med kontrollerna under det halvår studien pågick,
och skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant (11). Användning av smidig mobil
utrustning vid aktiviteter utanför hemmet kan vara viktigt för att förbättra livskvaliteten för patienter
med hemsyrgas.
I följande stycken presenteras det vetenskapliga underlaget för vanliga situationer när hemsyrgas
övervägs i klinisk praxis.
Överlevnadsvinst vid kronisk svår syrebrist
Kontinuerlig hemsyrgasbehandling fördubblade överlevnaden för patienter med PaO2 < 7,4 kPa i två
randomiserade studier publicerade i början av 1980-talet (1,2). Detaljer om studierna visas i Tabell I.
Tabell I. Studier av effekt på överlevnad av hemsyrgas vid KOL.
Studie, år
Patienter
Behandling/kontroll
Resultat
NOTT, 1980
Antal 203; kvinnor 21 %
PaO2 < 7,4 kPa
eller
PaO2 < 7,9 kPa och
polycytemi eller
perifera ödem eller
tecken på pulmonell
hypertension (EKG)
Kontinuerlig oxygen
(18–20 tim/dygn) vs.
nattlig oxygen
(12 tim/dygn)
Fördubblad överlevnad
med kontinuerlig
behandling efter 1 och
2 år
MRC, 1981
Antal 87; kvinnor 24 %
PaO2 5,3–8,0 kPa
Har haft perifera ödem
Oxygen minst
15 tim/dygn vs. ingen
oxygen
Fördubblad överlevnad
med hemsyrgas
Górecka 1997
Antal 135; kvinnor 24 % Oxygen 12–14 tim/dygn Ingen
PaO2 7,4–8,7 kPa
vs. ingen oxygen
överlevnadseffekt
Haidl, 2004
Antal 28; kvinnor 7 %
PaO2 > 7,3 kPa i
samband med akut
exacerbation
Oxygen 10 tim/dygn vs. Ingen
ingen oxygen
överlevnadseffekt efter
3 år. Få dödsfall.
Samtliga studier var randomiserade, kontrollerade och oblindade.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
67
MRC-studien (Medical Research Council Working Party Trial) slumpade patienter till behandling
med hemsyrgas minst 15 timmar per dygn respektive ingen syrgasbehandling. NOTT-studien
(Nocturnal Oxygen Therapy Trial) jämförde nattlig oxygenbehandling under i genomsnitt 12 timmar
per dygn, med kontinuerlig oxygenbehandling 18–20 timmar per dygn. Studien avbröts i förtid då
kontinuerlig oxygenbehandling förlängde livet hos dessa patienter, jämfört med hos de patienter som
endast fick nattlig behandling (1). Sammantaget visade båda studierna att hemsyrgas fördubblade
överlevnaden jämfört med endast nattlig behandling eller ingen behandling alls. Effekten förbättrades
ju större del av dygnet behandlingen användes, vilket illustreras i Figur 2 (1,2,7).
Figur 2. Överlevnad vid olika typer av syrgasbehandling jämfört med obehandlade i
NOTT- och MRC-studierna.
Överlevnaden var bäst i gruppen med kontinuerlig hemsyrgas (COT) och var även högre vid behandling
15 timmar per dag (MRC O2) än vid endast nattlig behandling (NOT). Överlevnaden vid nattlig behandling var
densamma som för obehandlade patienter i MRC-studien (MRC controls). Observera att jämförelser mellan
studierna är deskriptiva och kan påverkas av skillnader mellan patientpopulationerna. Modifierad från Stoller JK,
et al. Chest 2010;138.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
68
Inklusionskriterier i båda studierna var stabil KOL-sjukdom och upprepade fynd av syrebrist under en
observationstid på minst tre veckor. I MRC-studien hade alla patienter PaO2-värden i intervallet 5,3–
8,0 kPa och perifera ödem vid minst ett tidigare tillfälle. NOTT-studien inkluderade dels patienter med
svår syrebrist (PaO2 < 7,4 kPa), dels patienter med måttlig syrebrist (PaO2 7,4–7,8 kPa) men med
tecken på komplikation i form av perifera ödem, polycytemi eller EKG-mässiga tecken på pulmonell
hypertension. Alla patienter i NOTT-studien hade mobil oxygenutrustning i tillägg till den stationära
och sammanlagt en längre dygnsbehandlingstid än motsvarande patienter i MRC-studien.
Är resultaten giltiga för dagens hemsyrgasbehandling? Patienterna är nu äldre och majoriteten är
kvinnor, har mer samsjuklighet och kortare överlevnad än i de ursprungliga studierna. Det bör också
noteras att studierna var oblindade. Med tanke på de dramatiska överlevnadsvinsterna anses dock
ytterligare studier ur ett etiskt perspektiv svåra att genomföra och hemsyrgasbehandling är en
etablerad behandling vid svår syrebrist.
Hemsyrgas vid lindrigare eller endast nattlig syrebrist
Det saknas vetenskapligt stöd för att hemsyrgasbehandling förbättrar överlevnaden för
patienter med måttlig syrebrist (PaO2 ≥ 7,4–8,0 kPa) i vila dagtid, enligt två randomiserade
studier på totalt 163 patienter (Tabell I) och en Cochraneanalys (7,12,13). En större
amerikansk randomiserad studie pågår.
Hemsyrgas för patienter med syrebrist endast på natten har inte visat någon effekt på
överlevnad, symtom eller risken att utveckla syrebrist dagtid (7,14,15). Hemsyrgas är inte
indicerad för patienter med endast måttlig eller nattlig syrebrist.
Syrgasbehandling vid ansträngning
Vid syrebrist i samband med ansträngning men inte i vila saknas tydligt vetenskapligt stöd för positiva
effekter av syrgasbehandling (5,16). Vissa studier rapporterar att syrgas kan ge viss minskning av
andfåddhet och ökad fysisk arbetsförmåga, främst i samband med strukturerad rehabiliteringsträning
(10,17). En Cochraneanalys (fyra studier med totalt 331 patienter) visade en möjlig liten förbättring av
andfåddhet, men ingen övertygande effekt på fysisk arbetsförmåga av syrgasbehandling i samband
med ansträngning i hemmet (18).
I brist på evidens bör man vara restriktiv med att ge syrgas till patienter med syrebrist endast vid
ansträngning. Behandlingen är då i första hand anpassad träning som gör patienten mindre andfådd.
Extra oxygen i samband med fysisk träning rekommenderas enbart som inslag vid övervakat fysiskt
träningsprogram. De patienter man överväger att ge syrgas vid ansträngning bör inkluderas i en
pågående nordisk multicenterstudie (AMBOX-studien; kontaktperson Margareta Emtner, Uppsala).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
69
Start och genomförande av behandling med hemsyrgas
Behandling av patientens underliggande sjukdom(ar) ska optimeras innan behandlingsstart. Samtidig
underventilering, till exempel till följd av obesitas-hypoventilationssyndrom eller annan restriktiv
torakal sjukdom, ska alltid behandlas först med hemventilator. Om kronisk syrebrist kvarstår trots
ventilatorbehandling görs tillägg av hemsyrgas enligt gängse kriterier.
Innan start bör patienten få information och förhållningsråd gällande hemsyrgas, om rökning och om
att behandlingen omprövas regelbundet och kan komma att sättas ut. Kognitivt test genomförs vid
behov. Behandlingen sköts av syrgassköterska i samarbete med ansvarig läkare. Alla patienter
registreras efter medgivande i kvalitetsregistret Swedevox vid behandlingsstart.
Hemsyrgas bör ges så stor del av dygnet som möjligt; minst 16 och helst 24 timmar per dygn.
Utprovning kan ske polikliniskt med saturationsmätning om patienten är i ett stabilt skede utan
koldioxidretention. Efter dosändring bör man vänta i minst 20 minuter innan effekten av den nya
oxygendosen avläses. Minimimål är att nå PaO2 över 8 kPa med syrgas, men oftast kan man nå ett för
åldern normalt PaO2. Flödet prövas ut med den koncentrator patienten ska använda hemma och
verifieras med artärblodgas. Vid koldioxidretention, framför allt vid PaCO2 > 8 kPa, behöver flödet
gradvis titreras upp från låg nivå på 0,5–1 liter per minut under upprepad kontroll även av PaCO2.
Detta görs oftast på inneliggande patient. Mobil utrustning utprovas lämpligen genom gångtest med
sjukgymnast då många patienter behöver ett högre syrgasflöde vid ansträngning.
Behovet av hemsyrgas bör omprövas eftersom patientens syresättning ofta förbättras avsevärt under
flera månader efter en exacerbation (19). Inneliggande patienter med svår syrebrist (PaO2 < 6,7 kPa)
eller måttlig syrebrist med förekomst av kliniska faktorer som hjärt-kärlsjukdom och anemi) bör
skrivas ut med syrgaskoncentrator och följas upp med blodgas inom en till tre månader (6).
Behandlingen avslutas om patienten inte längre uppfyller indikationerna för hemsyrgas vid
uppföljningen (6). En randomiserad studie har visat att patienten då inte längre har nytta av
behandlingen och att utsättning är kostnadseffektiv och säker (20). Patienter med lindrigare syrebrist
och acceptabelt kliniskt status kan skrivas hem utan syrgas med uppföljning inom en månad.
Utrustning
Som stationär utrustning i hemmet används nästan uteslutande syrgaskoncentratorer, som anrikar
syrgas ur luften och ger en säker och kostadseffektiv behandling med flöden upp till 8–10 liter/minut.
Vid behov av högre flöde kan två parallellkopplade koncentratorer prövas. Mobil utrustning utgörs
främst av portabla oxygenkoncentratorer och lättviktsflaskor med syrgas (med besparare). Flytande
syrgas är resurskrävande och används endast till ett fåtal patienter vid speciellt behov av högre flöde,
längre mobil räckvidd eller lättare utrustning. Besparare, en ventil som ger syrgas i början av
inandningen, gör att syrgasflaskor räcker längre och att mindre och lättare utrustning kan användas.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
70
Besparare kan påverka det effektiva syrgasflödet till patienten främst vid snabbare andning och
behöver därför utprovas individuellt vid ansträngning, såsom gång.
Nationella andningssviktsregistret Swedevox
Swedevox är ett webbaserat nationellt kvalitetsregister för patienter med hemsyrgas, hemventilator
eller CPAP (Continuous Positive Airway Pressure). Swedevox täcker ungefär 85 % av alla patienter
som startat hemsyrgas sedan 1987 i Sverige och utgör en unik källa för vårdutveckling och forskning.
Swedevox har tagit fram praktiska behandlingsrekommendationer (6), kvalitetsindikatorer för
hemsyrgasbehandling (21), utbildningar och driver forskning inom olika aspekter av andningssvikt.
Palliation vid svår KOL
Över hälften av de patienter som startar hemsyrgasbehandling avlider inom två år. Detta motsvarar
prognosen vid flera typer av lokalt avancerad och spridd cancersjukdom. Patienterna lider ofta av
svåra och samtidiga symtom: 60−98 % har lättutlöst andfåddhet, 21−77 % smärta, 65 % uttalad
avmagring, 15−77 % sömnproblem, 12−44 % förstoppning och 17−77 % har nedstämdhet/depression
(22). Det är viktigt att ta reda på och följa upp vilka symtom patienten har. Lindrande behandling vid
svår KOL sker generellt enligt samma principer som vid annan avancerad sjukdom (5,23).
Lindring av andfåddhet
Andfåddhet är ett kardinalsymtom vid lungsjukdom och orsakar stort lidande. Besvären kvarstår ofta
trots optimal behandling för underliggande sjukdom(ar), så kallad refraktär andfåddhet (5,22,23).
Andfåddhet vid KOL har endast svag koppling till hur patienten syresätter sig och beror främst på
dynamisk hyperinflation, sekretstagnation, försämrad muskelstyrka och sänkt allmän kondition (23).
En översikt över behandlingen av andfåddhet ges i Figur 3. Grundprincipen är att optimera
underliggande sjukdom(ar), arbetsterapeutiska och psykosociala faktorer. Kombinerad palliativ och
lungmedicinsk handläggning kan förbättra patientens förmåga att hantera sin andfåddhet (24).
Behandlingarna med starkast evidens för lindring av kvarstående (refraktär) andfåddhet är
lungrehabilitering och opioider i låg dos, främst morfin (5,23,25,26).
Evidensen för opioider i låg dos består av en Cochrane-analys (nio studier, 116 patienter) och en
välgjord crossover-studie av 48 patienter med främst KOL (25,26). En daglig dos av 20 mg
långverkande morfin minskade refraktär andfåddhet med i medeltal 10 mm på en 100 mm VAS-skala
efter fyra dagar, motsvarande 25 % minskning jämfört med innan behandlingen (25). En
upptitreringsstudie visade att 63 % av patienterna fick en betydande förbättring av behandling med
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
71
upp till 30 mg oralt morfin per dag och att 90 % av dem som svarade gjorde det på en dygnsdos av
20 mg eller lägre (27). En observationsstudie av patienter i Swedevox visade att behandling med låg
dos opioider (≤ 30 mg oralt morfin per dag) inte var kopplad till ökad risk för sjukhusinläggning eller
död (28). Allvarliga biverkningar har inte rapporterats för långverkande morfin i låg dos, och bör
kunna testas för symtomlindring även vid svår KOL och lungsvikt. Beroende på patientens besvär
(dyspnéanalys) inleds behandling med låg dos (5–10 mg) kort- eller långverkande morfin per dag med
långsam upptitrering med flera dagars eller upp till en veckas mellanrum. Profylax och behandling
mot förstoppning och illamående samt övervakning, sker på samma sätt som vid opioidbehandling mot
smärta (25,27,28).
Bensodiazepiner saknar i motsats till opioider evidens mot andfåddhet och används främst för
kortvarig behandling mot oro/ångest (29).
Syrgasbehandling har visat motstridiga och tveksamma effekter mot andfåddhet (9,10,18,30). En
nyligen genomförd stor studie randomiserade 239 patienter med högst måttlig syrebrist och
behandlingsresistent dyspné (64 % KOL, 14 % lungcancer, 6 % restriktiv lungsjukdom, 16 % andra
orsaker) till antingen hemsyrgas eller luft på grimma i en vecka. Det sågs ingen skillnad i andfåddhet
mellan behandlingsgrupperna (9). Hemsyrgas hade alltså inte bättre effekt på andfåddheten än vanlig
luft på grimma för patienter utan svår syrebrist. Inte heller patienter i livets slutskede upplevde någon
skillnad i andfåddhet när de slumpades upprepade gånger mellan behandling med syrgas och vanlig
luft (30). Det är möjligt att luftflöde över näsa och mun kan minska dyspné och bordsfläkt kan då
prövas, främst för immobiliserade patienter (23).
I frånvaro av evidens bör syrgas testas mot andfåddhet endast när annan behandling inte gett tillräcklig
effekt (Figur 3) och endast till patienter med syrebrist (saturation < 90 %), samt att det bör sättas ut om
patienten inte upplever lindring inom några dagar (9).
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
72
Figur 3. Principer för behandling av andfåddhet vid KOL.
Valet av åtgärder anpassas för varje patient. Specialistremiss kan övervägas tidigt, såsom vid oklar diagnos,
uttalade besvär eller bristande behandlingssvar. Modifierad från Ekström M, et al. BMJ 2015;349.
Palliativ
specialistbedömning
Lågdos opioider; O2 (vid syrebrist)
Rehabilitering; testa fläkt
Arbetsterapeutiskt stöd (ex gånghjälpmedel)
Psykosocialt stöd
Optimerad behandling av underliggande sjukdom(ar)
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Nocturnal oxygen therapy trial group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic
chronic obstructive lung disease: A clinical trial. Ann Intern Med 1980;93:391-398.
Medical research council working party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic
hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981;1:681686.
Ekström M, Jogreus C, Ström KE. Comorbidity and sex-related differences in mortality in
oxygen-dependent chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2012;7:e35806.
Franklin KA, Gustafson T, Ranstam J, et al. Survival and future need of long-term oxygen
therapy for chronic obstructive pulmonary disease--gender differences. Respir Med
2007;101:1506-1511.
From the global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD, global
initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) 2014. Available from:
http://www.goldcopd.org/.
Swedevox. Riktlinjer för oxygen i hemmet 2013. Available from:
Http://www.ucr.uu.se/swedevox/.
Cranston JM, Crockett A, Currow D. Oxygen therapy for dyspnoea in adults. Cochrane database
of systematic reviews 2008:CD004769.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
73
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Timms RM, Khaja FU, Williams GW. Hemodynamic response to oxygen therapy in chronic
obstructive pulmonary disease. Annals of Internal Medicine 1985;102:29-36.
Abernethy AP, McDonald CF, Frith PA, et al. Effect of palliative oxygen versus room air in
relief of breathlessness in patients with refractory dyspnoea: A double-blind, randomised
controlled trial. Lancet 2010;376:784-793.
Uronis HE, Ekstrom MP, Currow DC, et al. Oxygen for relief of dyspnoea in people with
chronic obstructive pulmonary disease who would not qualify for home oxygen: A systematic
review and meta-analysis. Thorax 2014.
Andersson A, Strom K, Brodin H, et al. Domiciliary liquid oxygen versus concentrator
treatment in chronic hypoxaemia: A cost-utility analysis. Eur Respir J 1998;12:1284-1289.
Gorecka D, Gorzelak K, Sliwinski P, et al. Effect of long-term oxygen therapy on survival in
patients with chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemia. Thorax
1997;52:674-679.
Haidl P, Clement C, Wiese C, et al. Long-term oxygen therapy stops the natural decline of
endurance in copd patients with reversible hypercapnia. Respiration 2004;71:342-347.
Fletcher EC, Donner CF, Midgren B, et al. Survival in COPD patients with a daytime PaO2
greater than 60 mm Hg with and without nocturnal oxyhemoglobin desaturation. Chest
1992;101:649-655.
Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, et al. A randomized trial of nocturnal oxygen therapy in
chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 1999;14:1002-1008.
Moore RP, Berlowitz DJ, Denehy L, et al. A randomised trial of domiciliary, ambulatory
oxygen in patients with COPD and dyspnoea but without resting hypoxaemia. Thorax
2011;66:32-37.
Emtner M, Porszasz J, Burns M, et al. Benefits of supplemental oxygen in exercise training in
nonhypoxemic chronic obstructive pulmonary disease patients. American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine 2003;168:1034-1042.
Ameer F, Carson KV, Usmani ZA, et al. Ambulatory oxygen for people with chronic
obstructive pulmonary disease who are not hypoxaemic at rest. Cochrane Database Syst Rev
2014;6:CD000238.
Levi-Valensi P, Weitzenblum E, Pedinielli JL, et al. Three-month follow-up of arterial blood
gas determinations in candidates for long-term oxygen therapy. A multicentric study. The
American review of respiratory disease 1986;133:547-551.
Guyatt GH, Nonoyama M, Lacchetti C, et al. A randomized trial of strategies for assessing
eligibility for long-term domiciliary oxygen therapy. American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine 2005;172:573-580.
Gustafson T, Löfdahl K, Ström K. A model of quality assessment in patients on long-term
oxygen therapy. Respiratory Medicine 2009;103:209-215.
Moens K, Higginson IJ, Harding R. Are there differences in the prevalence of palliative carerelated problems in people living with advanced cancer and eight non-cancer conditions? A
systematic review. Journal of pain and symptom management 2014;48:660-677.
Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, et al. An official American Thoracic Society
statement: Update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea. American
Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2012;185:435-452.
Higginson IJ, Bausewein C, Reilly CC, et al. An integrated palliative and respiratory care
service for patients with advanced disease and refractory breathlessness: A randomised
controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine 2014.
Abernethy AP, Currow DC, Frith P, et al. Randomised, double blind, placebo controlled
crossover trial of sustained release morphine for the management of refractory dyspnoea. BMJ
2003;327:523-528.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
74
26.
27.
28.
29.
30.
Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, et al. A systematic review of the use of opioids in the
management of dyspnoea. Thorax 2002;57:939-944.
Currow DC, McDonald C, Oaten S, et al. Once-daily opioids for chronic dyspnea: A dose
increment and pharmacovigilance study. Journal of pain and symptom management
2011;42:388-399.
Ekström M, Bornefalk-Hermansson A, Abernethy AP, et al. Safety of benzodiazepines and
opioids in very severe respiratory disease: National prospective study. BMJ 2014;348.
Simon ST, Higginson IJ, Booth S, et al. Benzodiazepines for the relief of breathlessness in
advanced malignant and non-malignant diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev
2010:CD007354.
Campbell ML, Yarandi H, Dove-Medows E. Oxygen is nonbeneficial for most patients who are
near death. Journal of pain and symptom management 2013;45:517-523.
Webbpubl. på www.lakemedelsverket.se 16 oktober 2015
75