AED og bivirkninger

AED og bivirkninger
Thorsten Gerstner MD
Antiepileptika
— 
— 
Acetazolamid (Diamox)
Diazepam (Stesolid)
-
oversikt
• 
Levetiracetam (Keppra)
• 
Midazolam (Bucculam)
• 
Natriumvalproat (Orfiril)
— 
Sultiam (Ospolot)
uten markedføringsstillatelse
— 
Eslikarbazepin (Zebinix)
• 
Nitrazepam (Apodorm)
— 
Etosuksimid (Zarontin)
— 
Felbamat (Taloxa)
— 
Okskarbazepin (Trileptal)
— 
Lorazepam (Temesta)
— 
Fenobarbital (Fenemal)
— 
Perampanel (Fycompa)
— 
Primidon (Lyskantin)
— 
Piracetam (Nootropil)
— 
Bromid (Dibor BE)
— 
Pregabalin (Lyrica)
— 
Fenytoin (Epinat)
— 
Gabapentin (Neurontin)
— 
Retigabin (Trobalt)
— 
Karbamazepin (Tegretol)
— 
Rufinamid (Inovelon)
— 
Klobazam (Frisium)
Stiripentol (Diacomit)
— 
— 
Topiramat (Topimax)
— 
Vigabatrin (Sabrilex)
— 
Zonisamid (Zonegran)
— 
Klonazepam (Rivotril)
— 
Lakosamid (Vimpat)
— 
Lamotrigin (Lamictal)
Mest brukte antiepileptika*
Av de AED som er mest brukt i Norge er
karbamazepin
Lamotrigin
valproat
levetiracetam
fenobarbital
de fem mest brukte
For barn: valproat og lamotrigin
For voksne: karbamazepin og lamotrigin
For eldre: karbamazepin og fenobarbital
*Landmark CJ et al. Prescription patterns of antiepileptic drugs in patients with epilepsy in a nationwide population. Epilepsy research 2011.
Legemiddelbivirkning: WHO definisjon
Uønsket eller skadelig reaksjon som
skyldes legemidler brukt terapeutisk,
profylaktisk eller for å modifisere
fysiologiske funksjoner
Legemiddelbivirkning: WHO definisjon!
Klassifikasjon av bivirkninger
1.  dose-relaterte, forutsigbare (type A)
2.  ikke-dose-relaterte, uforutsigbare (type B)
3.  bivirkninger som følge av langtidsbruk (type C)
Legemiddelbivirkning: WHO definisjon!
—  Dose-relaterte, forutsigbare bivirkninger
•  for sterk tilsiktet effekt
•  sederende effekt ved bruk av bensodiasepiner
•  effekter på andre organer enn målorganet
•  trombocytopeni – valproat som histon-deacyclase hemmstoff
•  arrytmi ved bruk phenytoin (klasse 1b antiarrytmika)
Legemiddelbivirkning: WHO definisjon!
—  Ikke-doserelatert, uforutsigbare bivirkninger
—  Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome utløst av
aromatiske AED (CMZ, PHT, PB, ETS)
—  Encephalopathi under valproat uten hyperammonæmi eller
leverpåvirkning– direkte toksisk effekt på astrocyter
Legemiddelbivirkning: WHO definisjon!
—  Bivirkninger ved langtidsbruk
•  Ikke sjeldent irreversibel
•  Kronisk organskade
•  Cerebellar atrofi ved bruk av phenytoin (toksisk effekt på Purkinje celler)
•  Kronisk ensefalopati ved bruk av valproat (toksisk langtidseffekt på
astrozyter)
—  Funksjonsendring
—  Osteoporose (økt vitamin D metabolisme) ”osteoporisis anticonvulsans”
Antiepileptika
— 
— 
-
de er viktigst og hyppigst i bruk
Acetazolamid (Diamox)
Diazepam (Stesolid)
— 
Eslikarbazepinacetat (Zebinix)
— 
Felbamat (Taloxa)
— 
Fenobarbital (Fenemal)
— 
Fenytoin (Epinat)
— 
Gabapentin (Neurontin)
— 
Karbamazepin (Tegretol)
•  Levetiracetam (Keppra)
•  Midazolam (Bucculam)
uten markedføringsstillatelse
•  Valproat (Orfiril)
— 
Sultiam (Ospolot)
•  Nitrazepam (Apodorm)
— 
Etosuksimid (Zarontin)
•  Okskarbazepin (Trileptal)
— 
Lorazepam (Temesta)
— 
Primidon (Lyskantin)
— 
Bromid (Dibor BE)
— 
Perampanel (Fycompa)
— 
Piracetam (Nootropil)
— 
Pregabalin (Lyrica)
— 
Retigabin (Trobalt)
— 
Rufinamid (Inovelon)
— 
Stiripentol (Diacomit)
— 
Topiramat (Topimax)
— 
Klobazam (Frisium)
— 
Klonazepam (Rivotril)
— 
Vigabatrin (Sabrilex)
— 
Lakosamid (Vimpat)
— 
Zonisamid (Zonegran)
— 
Lamotrigin (Lamictal)
Typiske (felles?) bivirkninger*
*St Louis EK -Curr Neuropharmacol. 2009
older AEDs
Daily Dosage
mg
Usual Adverse Effects
Severe
IdioTox.
Interaktions
Karbamazepin
400-1600
diplopi, svimmel, trøtthet, hyponatriemi
ja
Begge
veier
Fenobarbital
90 - 180
trøtthet, svimmel
ja
Begge
veier
Phenytoin
200-400
trøtthet, svimmel, ataksi, tannkjøtt hyperplasi
ja
Begge
veier
Valproat
750-2500
vektoppgang, hårtap, trøtthet
ja
Begge
veier
newer AEDs
Daily Dosage
mg
Usual Adverse Effects
Severe
IdioTox.
Interaktions
Gabapentin
900-3600
trøtthet, svimmel, vektoppgang
ja
nei
Lamotrigin
300-600
svimmel, trøtthet, utslett
ja
Begge
veier
Levetiracetam
1000-3000
trøtthet, svimmel
nei
nei
Okskarbazepin
600-3600
svimmel, trøtthet, hyponatriemi
ja
Begge
veier
nei
Begge
veier
Topiramat
St Louis
2009
100-600Curr Neuropharmacol.
svimmel, trøtthet, nummenhet
Typiske (felles?) bivirkninger*
*St Louis EK -Curr Neuropharmacol. 2009
older AEDs
Daily Dosage
mg
Usual Adverse Effects
Severe
IdioTox.
Interaktions
Karbamazepin
400-1600
diplopi, svimmel, trøtthet, hyponatriemi
ja
Begge
veier
Fenobarbital
90 - 180
trøtthet, svimmel
ja
Begge
veier
Phenytoin
200-400
trøtthet, svimmel, ataksi, tannkjøtt hyperplasi
ja
Begge
veier
Valproat
750-2500
vektoppgang, hårtap, trøtthet
ja
Begge
veier
newer AEDs
Daily Dosage
mg
Usual Adverse Effects
Severe
IdioTox.
Interaktions
Gabapentin
900-3600
trøtthet, svimmel, vektoppgang
ja
nei
Lamotrigin
300-600
svimmel, trøtthet, utslett
ja
Begge
veier
Levetiracetam
1000-3000
trøtthet, svimmel
nei
nei
Okskarbazepin
600-3600
svimmel, trøtthet, hyponatriemi
ja
Begge
veier
nei
Begge
veier
Topiramat
St Louis
2009
100-600Curr Neuropharmacol.
svimmel, trøtthet, nummenhet
Hvor mye betydning har bivirkninger?
^Perucca: “bivirkninger av AED er et vanlig problem med stor innvirkning på
pasientens livskvalitet og i opp til 40% av tilfellene årsak for behandlingsstopp”
*Chmielewska: insidens av bivirkninger blant 309 polske epilepsi pasienter
*Chmielewska B et al. Pattern of adverse events of antiepileptic drugs Arch Med Sci. 2013
^Perucca E. Adverse effects of antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand Suppl. 2005
Og ekonomisk sett?
basert on datene fra 203 epilepsi pasienter undesøkt i 2012*
•  185 000 NOK pr pasient i gjennomsnittet (CI 170- 310 000)
•  medisinske kostnader 41000 NOK
•  for pasient / familie 92000 NOK
•  sammfunnsøkonomiske kostnader 52000 NOK
•  av mest økonisk betydning var atferds/kognitive problemer
•  signifikant større kostnader ved polyfarmasi
*de Kinderen RJ. et al. Side-effects of antiepileptic drugs: the
economic burden. Seizure. 2014
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
—  Lamotrigin og hudreaksjoner
—  Valproat og levertoksisitet
—  Valproat og overvekt
—  Kosmetiske bivirkninger
—  Okskarbazepin og hyponatriemi
—  Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
—  Lamotrigin og hudreaksjoner
— 
Valproat og levertoksisitet
— 
Valproat og overvekt
— 
Kosmetiske bivirkninger
— 
Okskarbazepin og hyponatriemi
— 
Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
Lamotrigin gir i stor grade alvorlige dermale bivirkninger
Lamotrigin (LTG) og dermale bivirkninger
Hyppighet er 3-10%, oftest ila de første 8 ukene og viktigste årsaken for
at LTG behandlingen måtte settes ut*
9.9% i prospektive studie
7.2% i retrospektive studier
2.2% i postmarketing rapporter
Oftest er det et erytematøs eller makuløs utslett i form av en delayedtype hypersensitivitets reaksjon
Alvorlige reaksjoner som Stevens–Johnson syndrom (SJS) og toksisk
epidermal nekrolyse (TEN) er meget sjeldne 1/5000-10000
*Wang XC et al. Risk of a lamotrigine-related skin rash: current meta-analysis and postmarketing
cohort analysis. Seizure. 2015
Typisk eksantem under Lamotrigin opptrapping. Dag 4
og på 25mg
Delayed type hypersensitivitesreaksjon
—  immunologiske overfølsomhetsreaksjoner rettet mot molekyler
i selve legemiddel eller nedbrytingsprodukter av dette
—  oppstår som regel først etter 2 -3 dager og kan være av
forbigående karakter, men kan også komme forsinket
—  ved LTG kan dette oftest unngås ved å starte med lav dose og
sakte opptrapping
—  ved kun milde symptomer kan en vurdere å redusere dosen
eller opptrapopingshastigheten i stede for å seponere LTG
fullstendig
—  desensibiliserings-prosesser er mulige
Steven Johnson syndrom, Toksisk epidermal
nekrolyse , Antikonvulsiva hypersensitivitets syndrom
—  Dette er ikke en typisk allergisk reaksjon (ikke utløst av
antistoffer), men T-cell formidlet reaksjon av alvorlig grade
—  sannsynligvis enzymabnormalitet (epoxid hydroxylase) slik at metaboliter av AED ikke kan
omdannes til uskadlige stoffer - sterk immunologisk T-cell aktivering
—  Pasienter med SJS har feber, smertefulle overflatiske sår på
slimhinne, røde flekker med tendens til dannelse av blemme.
Ikke sjeldent er andre organer involvert (hepatitt, pankreatitt)
—  TEN er lik til SJS, men pasienter har >30% avløsning av
huden (epidermis) - må behandles som forbrenning
—  AHS er en undergruppe av de to andre uten deltakelse av
slimhinner eller avløsning av epidermis
Steven Johnsen syndrom
SJS
Toxic epidermal necrolysis
TEN
anticonvulsant-induced HSS
Steven Johnson syndrom, Toksisk epidermal
nekrolyse , Antikonvulsiva hypersensitivitets syndrom
—  mortalitet for SJS er 5-25% og 15-40 for TEN
—  evidens for at tilleggsbehandling med valproat eller aromatiske
AED som karbamazepin eller phenytoin vil øke sjansen for å
få en alvorlig hudreaksjon*
—  risikoen er størst ved tidligere hudreaksjoner på andre AED/
legemidler^
*Kaur S et al. Toxic epidermal necrolysis due to concomitant use of lamotrigine and
valproic Acid. Indian J Dermatol. 2013
^Hirsch LJ et al. Predictors of Lamotrigine-associated rash. Epilepsia. 2006
Konklusjon
det finnes forskjellige typer hudreaksjon med veldig
forskjellig alvorlighetsgrad
risiko for lettgradig hudreaksjon ligger på omtrent 5-7%
risiko for alvorlige reaksjoner > 1/10000
Kunnskap om disse problemene, som gradvis har bidratt til
en lavere startdose og en langsommere opptrapping, har gitt
en betydelig redusert forekomst av slike alvorlige
bivirkninger
Konklusjon
Det er antatt en høy rate av kryss reaksjoner når det gjelder
hypersensitivitetsreaksjoner og andre allergier (40-80%)*
Ekstra obs hos pasient med atopisk anamnese eller tidligere
reaksjoner på legemidler
HLA-B 1502 variant er kjent for å øke betraktelig sjansen å
få SJS screening er anbefalt for mennesker fra sør-pasifiske
land og Kina^
*Błaszczyk B et al. Antiepileptic drugs and adverse skin reactions: An update. Pharmacol Rep. 2015
^Zeng T et al. Association of HLA-B*1502 allele with lamotrigine-induced Stevens-Johnson syndrome
and toxic epidermal necrolysis in Han Chinese subjects: a meta-analysis. Int J Dermatol. 2015
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
— 
Lamotrigin og hudreaksjoner
—  Valproat og levertoksisitet
— 
Valproat og overvekt
— 
Kosmetiske bivirkninger
— 
Okskarbazepin og hyponatriemi
— 
Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Bivirkninger – hva er myte og hva realitet
Valproat kan utløse akutt
leversvikt
typiske bivirkninger under valproat*
-  alvorlige bivirkninger
- 
- 
- 
- 
leversvikt
pankreatitt
ensefalopati
(koagulasjonsforstyrrelse)
-  „moderate“ bivirkninger
-  vektoppgang
-  hårtap
-  tretthet, kognitive problemer
*Gerstner T et al.Oral valproic acid for epilepsy--long-term experience in therapy and side effects. Expert Opin
Pharmacother. 2008
mekanisme bak leversvikt
oksidativ stress!
hemmende effekt på karnitin og CoA + økt tap av karnitin gjennom nyrer
mindre transport av LCFA fra ekstra- til intra mitokondriell
økt forbruk av carnitin-palmityl transferase - ↓ β-oksidasjon
knapphet av acyl-CoA – hemning av urea syclus
Hyperammonæmie og leversvikt
-  1. dosis-avhengig leverfunksjonsforstyrrelse
-  teoretisk mulig hos som får VPA
-  ikke begrenset på barn eller pasient med pre-eksistente
leversykdommer
-  det ses en korrelasjon med høyt VPA speil
-  hyppigere ved polyfarmasi. Spesielt rapportert ved bruk av valproat +
topiramat*
-  ikke sjeldent ses i disse tilfellene et multiorgan-problematikk med for
eksempel hepatopati + pankreatitt + koagulasjonsforstyrrelse^
-  hyperammonæmi kan opptre, men ikke i alle tilfellene
-  full reversibel
• 
*Longin E et al. Topiramate enhances the risk of valproate associated side effects . Epilepsia 2002
• 
^Gerstner T et al. Reversible hepatotoxicity, pancreatitis, coagulation disorder and simultaneous bone marrow suppression with
valproate. Seizure 2007
-  2. dosis-uavhengig leversvikt
-  siden 1977 ble rapportert 268 pasienter fra 25 land som avdøde pga
leversvikt under VPA behandling^
-  typisk for disse pasientene var:
-  eksisterende leverlidelser eller enzymdefekter i leveren, ukjente eller
kjente metabolske sykdommer, mitokondrielle sykdom (POLG) eller
ureasyklusdefekter
—  Star 2014”
—  Barn opp til 6 år
-  Dreifuss-triage* (1987)
-  barn < 2 år
-  funksjonshemmete barn
-  polifarmasi
—  polifarmisi
•  *Dreifuss FE. Fatal liver failure in children on valproate. Lancet. 1987
•  ^Koenig SA, Gerstner T. Valproic acid-induced hepatopathy. Epilepsia. 2006
•  “Star K et al. Valproic acid and fatalities in children PLoS One. 2014
Og hva med Karnitin?
—  ved toksisk leversvikt / intoksikasjon – *Ja, høyest sannsynlig
effektiv
—  Single dose 100 mg/kg, deretter 50 mg/kg hver 8. time
—  ved hyperammonæmi og kliniske symptomer– ^ja, kanskje
—  50mg/kg per oral
*Mock CM et al. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. Am J
Health Syst Pharm. 2012
^Perrott J et al. L-carnitine for acute valproic acid overdose: a systematic review of published cases.
Ann Pharmacother. 2010
Og det betyr?
—  2 ulike typer:
—  reversible hepatopatier
—  toksisk leversvikt
—  reversible former av leversvikt finnes blant alle pasienter, men
denne typen har en svært god prognose. delvis forbundet med
ander organsmanifestasjoner
—  antall pasienter med letal leversvikt er meget lavt og limitert til
spesielle pasientgrupper som med typiske metabolske
sykdommer
—  Forsiktig bruk av VPA hos barn med epilepsi/
utviklingshemning av ukjent årsak
—  Ekstra obs ved polyfarmasi
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
— 
Lamotrigin og hudreaksjoner
— 
Valproat og levertoksisitet
—  Valproat og overvekt
— 
Kosmetiske bivirkninger
— 
Okskarbazepin og hyponatriemi
— 
Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Bivirkninger – hva er myte og hva realitet
Valproat utløser overvekt
Hva skjer med kroppen?
Verrotti A et al. Weight gain following treatment with valproic acid. Obes Rev. 2011
VPA innvirkning på
hypotalamus –
oppregulering og
genmodulasjon av
resistin – økt matlyst
– økt opptak av energi
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011
VPA innvirkning på
hypotalamus –
redusert aktivitet av
det sympatiske
nervesystem overvekt
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011
VPA innvirkning på
fettvevet– hemning av
histon deacyklase –
mindre adiponectin
aktivitet (adiponectin
demper matlyst) - økt
insulin speil og økt
insulin resistens – økt
matlyst -overvekt
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011
pathomekanisme
VPA innvirkning på
beta-oksidasjon og
carnitin speil – økt
mengde frie fettsyrer økt insulin speil og
økt insulin resistens –
økt matlyst og
overvekt
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011
Klinisk betydning
-  synes å være en veldig hyppig bivirkning, men
konkrete tall er vanskelig å fastslå
-  ulike studier viser insidens mellom 10% - 70%
-  vektoppgang er en viktig og hyppig årsak for at VPA
behandlingen må stoppes
- 
Riskofaktorer er:
- 
Kvinnelig pasient
- 
Jenter rett før pubertæt (et modent hormonsystem synes å være nødvendig)
- 
Beahndlingsvarighet, men mest økning de første 6 mnd.
- 
Noen studier ser korrelasjon mellom epilepsitype / vektøkning gen. > fok.
- 
Preeksisterende overvekt
- 
Men lite korrelasjon mellom VPA speil og grad av vektøkning
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011, El-Khatib F. Seizure 2007, Gerstner T et al. Expert Opin Pharmacother. 2008
Klinisk betydning
- 
Synes å være en veldig hyppig bivirkning, men et konkret tall er vanskelig å fastslå
- 
Forskjellig studier viser en insidens mellom 10% -70%
- 
Vektoppgang skal være en viktig og hyppig grunn for av VPA behandlingen avbrytes
-  riskofaktorer er:
-  kvinnelig pasient
-  jente rett før pubertet (et modent hormonsystem synes å være
nødvendig)
-  behandlingsvarighet, men mest økning de første 6 mnd.
-  noen studier ser korrelasjon mellom epilepsitype /
vektøkning gen. > fok.
-  preeksisterende overvekt
-  men lite korrelasjon mellom VPA speil og grad av
vektøkning
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011, El-Khatib F. Seizure 2007, Gerstner T et al. Expert Opin Pharmacother. 2008
Klinisk betydning
- 
Synes å være en veldig hyppig bivirkning, men et konkret tall er vanskelig å fastslå
- 
Forskjellig studier viser en insidens mellom 10% -70%
- 
Vektoppgang skal være en viktig og hyppig grunn for av VPA behandlingen avbrytes
- 
Riskofaktorer er:
- 
Kvinnelig pasient
- 
Jenter rett før pubertæt (et modent hormonsystem synes å være nødvendig)
- 
Beahndlingsvarighet, men mest økning de første 6 mnd.
- 
Noen studier ser korrelasjon mellom epilepsitype / vektøkning gen. > fok.
- 
Preeksisterende overvekt
- 
Men lite korrelasjon mellom VPA speil og grad av vektøkning
-  Verrotti anbefaler å vurdere en annen
type epilepsi behandling ved
vektøkning av mer en 2 kg eller 5 % ila
de første 4 ukene
Verrotti A et al. Obes Rev. 2011,
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
— 
Lamotrigin og hudreaksjoner
— 
Valproat og levertoksisitet
— 
Valproat og overvekt
—  Kosmetiske bivirkninger
— 
Okskarbazepin og hyponatriemi
— 
Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Subsumert under så kalte kosmetiske bivirkninger
(CSE)*
Overvekt
hårtap
(gingivahyperpalsi)
*Chen B et al. Cosmetic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy.
Epilepsy Behav. 2015
kosmetiske bivirkninger (CSE)
—  omtrent 6% av alle pasienter får CSE
—  3.7% behandlingsstopp pga CSE
—  økt risiko ved kvinnelige pasienter (7% vs 4%) og ved tidliger
CSE (23% vs 2.9%)
*Chen B et al. Cosmetic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2015
kosmetiske bivirkninger (CSE)
—  omtrent 6% av alle pasienter får CSE
—  3.7% behandlingsstopp pga CSE
—  økt risiko ved kvinnelige pasienter (7% vs 4%) og ved tidliger
CES (23% vs 2.9%)
—  langt over gjennomsnittet
—  VPA 22%
*Chen B et al. Cosmetic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2015
kosmetiske bivirkninger (CSE)
—  omtrent 6% av alle pasienter får CSE
—  3.7% måtte behandlingen avbrytres
—  økt risiko ved kvinnelige pasienter (7% vs 4%) og ved tidliger
CES (23% vs 2.9%)
—  langt over gjennomsnittet
—  VPA 22%
—  PGB 10%
*Chen B et al. Cosmetic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2015
kosmetiske bivirkninger (CSE)
—  omtrent 6% av alle pasienter får CSE
—  3.7% måtte behandlingen avbrytres
—  økt risiko ved kvinnelige pasienter (7% vs 4%) og ved tidliger
CES (23% vs 2.9%)
—  langt under gjennomsnittet
—  LEV 1.3%
*Chen B et al. Cosmetic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2015
kosmetiske bivirkninger (CSE)
1. Overvekt
—  VPA 22%
—  PGB 10%
—  LEV 1.3%
2. hårtap (nedsatt sink og biotin)
—  VPA 9%
3. Gingivahyperplasi (fibroblaster aktivering)
—  PHT 2.5%
*Chen B et al. Cosmetic side effects of antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2015
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
— 
Lamotrigin og hudreaksjoner
— 
Valproat og levertoksisitet
— 
Valproat og overvekt
— 
Kosmetiske bivirkninger
—  Okskarbazepin og hyponatriemi
— 
Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Bivirkninger – hva er myte og hva realitet
Hyponatriemi er typisk og hyppig under
Okskarbazepin (OXC)
hva er årsaken
OXC kan øke
sensitivitet av ADH
reseptorer i nyrens
samlerør og dermed
øke vannmengde i
kroppen –
hypervolemisk
hyponatriemi
Hyponatriemi
—  typisk! hyppig!
—  men! flertall har ikke symptomer
—  ulike studier er veldig uens når det gjelder insidensen
—  publisert er tall mellom 10-30 % (Na+ < 134 mmol/l)
—  symptomatiske hyponatriemier (hodepine, svimmel, uro,
desorientering) 4-6%
—  Alvorlig symptomer (anfallsforverring, koma, død) <1%
Kim YS et al. Frequency of and risk factors for oxcarbazepine-induced severe and symptomatic hyponatremia Seizure. 2014
Lin CH et al. Risk factors of oxcarbazepine-induced hyponatremia in patients with epilepsy. Clin Neuropharmacol. 2010.
Dong X et al. Hyponatremia from oxcarbazepine and carbamazepine. Neurology. 2005
Hyponatriemi
—  forsterkende effekt har
—  antiepileptisk polyfarmasi
—  men ingen kombinasjonsbehandling er spesielt nevnt
—  samtidig bruk av antidiuretika
—  pasientens alder (>60 år)
—  høyere doser
—  1mg mer OXC vil øke sjanse å få hyponatriemi om
0,2%
Kim YS et al. Frequency of and risk factors for oxcarbazepine-induced severe and symptomatic hyponatremia Seizure. 2014
Lin CH et al. Risk factors of oxcarbazepine-induced hyponatremia in patients with epilepsy. Clin Neuropharmacol. 2010.
Dong X et al. Hyponatremia from oxcarbazepine and carbamazepine. Neurology. 2005
og hva med Eslikarbazepin (ESL)?
—  hyponatriemi er dokumenter med 0.6%-3% og dermed mindre
hyppig enn ved bruk av OXC
—  antiepileptisk effekt skal være lik med OXC
—  men kostnader for en måneds behandling:
—  Zebinix 1914 NOK (800mg x1)
—  Trileptal 642 NOK (900x2)
—  Trimonil 205 NOK (600x2)
Singh RP et al. A review of eslicarbazepine acetate for the adjunctive treatment of partial-onset epilepsy. J Cent Nerv Syst Dis. 2011
Zaccara G et al. Clinical utility of eslicarbazepine: current evidence. Drug Des Devel Ther. 2015
Bivirkninger – hva er myte og var realitet
—  Eksempler av kjente og relevante bivirkninger av typiske
AED
— 
Lamotrigin og hudreaksjoner
— 
Valproat og levertoksisitet
— 
Valproat og overvekt
— 
Kosmetiske bivirkninger
— 
Okskarbazepin og hyponatriemi
—  Levetiracetam og psykotrope bivirkninger
Bivirkninger – hva er myte og hva realitet ?
en veldig hyppig og vanlig bivirkning er
psykiske problemer som depresjon, aggresjon,
angst og atferdsproblemer
Levetiracetam (LEV)
—  på tross av mange åpenbare fordeler som overbevisende effektivitet
mot forskjellig anfallstyper både i voksne og og barn, nesten ingen
interaksjoner og tilgjengelighet som iv preparat har LEV blitt mer og
mer omdiskutert.
—  økende antall studier viser at LEV har så kalte negative psykotrope
effekter
—  blant annet:
— 
— 
— 
— 
— 
irritabilitet
aggressivitet
stemningssvingninger
nedstemthet
suisidalitet
*Jang-Joon Lee et al. Levetiracetam Therapy Psychiatric Symptoms and Quality of Life in Patients with DrugRefractory Epilepsy J Clin Neurol. 2011
*insidens av
bivirkninger etter at
LEV ble tatt inn
behandlings
regimet.
Kun voksne uten
psykiatrisk
komorbiditet (n=71)
Hos 17% måtte
behandlingen
stoppes pga ikke
tålbare psykiatriske
bivirkninger
*Jang-Joon Lee et al. Levetiracetam Therapy Psychiatric Symptoms and Quality of Life in Patients with DrugRefractory Epilepsy Receiving Adjunctive J Clin Neurol. 2011
Hurtado B et al. The impact of levetiracetam on challenging behavior.
Epilepsy Behav. 2006
—  35 voksne før og under behandling med LEV (både
monobehandling og add on)
—  testing for adferdsproblemer
—  > 50% forbedring av anfallsfrekvens
Hurtado B et al. The impact of levetiracetam on challenging behavior.
Epilepsy Behav. 2006
—  35 voksne før og under behandling med LEV (både
monobehandling og add on
—  testing for adferdsproblemer
—  > 50% forbedring av anfallsfrekvens
—  > 50% beskriver økende atferdsproblemer under LEV
—  Ingen forskjell mellom pasient med positiv effekt på anfall og
pasient uten endring i anfallsfrekvens
Weintraub D et al. Psychiatric and behavioral side effects of the newer
antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2007
1400 epilepsi pasienter som startet på en ny AED, undersøkt ble
andel pasienter med PSE (psyciatric side effects)
Weintraub D et al. Psychiatric and behavioral side effects of the newer
antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2007
1400 epilepsi pasienter som startet på en ny AED, undersøkt ble
andel pasienter med PSE (psyciatric side effects)
1400
8.4%
Weintraub D et al. Psychiatric and behavioral side effects of the newer
antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2007
1400 epilepsi pasienter som startet på en ny AED, undersøkt ble
andel pasienter med PSE (psyciatric side effects)
1400
8.4%
6% stopp
Weintraub D et al. Psychiatric and behavioral side effects of the newer
antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2007
—  1400 epi pasienter startet med en ny AED, undersøkt ble
andel pasienter med PSE (psyciatric side effects)
1400
LTG 4.8%
OXC 5%
Weintraub D et al. Psychiatric and behavioral side effects of the newer
antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav. 2007
—  1400 epi pasienter startet med en ny AED, undersøkt ble
andel pasienter med PSE (psyciatric side effects)
1400
LTG 4.8%
OXC 5%
LEV 17%
9% stopp
Helmstaedter C et al. Positive and negative psychotropic effects of
levetiracetam. Epilepsy Behav. 2008
—  288 pasienter satt på LEV, oftest som add on behandling
—  pasient og pårørende måtte besvare spørsmål angående PSE
—  12% veldig negativ, 25% negativ
—  16% positiv, 6% veldig positiv
Negativ
— 
— 
— 
— 
Tap av selvkontroll
Rastløsighet
Søvn forstyrrelse
Mest aggressivitet
Positiv
—  Økt arbeidstempo og
konsentrasjon
—  Forbedret hukommelse
Alt dette skal være uavhengig av typen epilepsi, komedisinering og dosering!
Koo DL et al. Effects of levetiracetam monotherapy on the cognitive
function of epilepsy patients. Eur Neurol. 2013
—  Men!
—  Som positive kognitive effekter viser LEV en signifikant
forbedring av
—  verbale og visuelle oppmerksomhet
—  psykomotorisk hastighet
—  mental fleksibilitet
—  eksikutive funksjoner
—  verbal fluency
—  ord produksjon
0g hos barn…?
Halma E. Behavioral side-effects of levetiracetam in children with epilepsy: a
systematic review. Seizure. 2014
—  Undersøkt 727 barn fra 13 studier mellom 1 måned og
18 år
—  30% viste atferdsprobelmer under LEV
—  fientlighet
—  (indre) uro
—  aggresjon
—  Men kun ved 2% måtte behandlingen stoppes
—  En forbedring av kognitive funksjoner under LEV er
beskrevet, men denne effekten lar seg ikke skille fra
positive effekter pga anfallsreduksjon
Og nå?
—  bivirkninger er absolutt et problem av stor betydning for
epilepsipasienter, samfunnet (og legen)
—  det finnes bivirkninger som nesten alle har til felles og slike
som er typiske for visse preparater
—  det er ikke alltid lett å finne konkrete tall på bivirkningsraten,
men ved opp til 40% er bivirkning årsak for behandlingsstopp
—  det er av stor betydning at både lege og pasient er tilstrekkelig
informert
Og nå?
Ikke minst: Rett til informasjon om risiko og
bivirkninger. For at samtykke etter § 4-1 skal være
gyldig, må pasienten ha fått nødvendig informasjon
om sin helsetilstand og innholdet i helsehjelpen.
Tusen takk for oppmerksomheten