1. No category

Vaksinasjon som behandling: Kreftvaksiner
Vaksinedagene 25.09.2015
Gustav Gaudernack, Prof. em.
Section for Immunology
Dept. of Cancer Research
Oslo University Hospital
Norwegian Radium Hospital
Hva er en kreftvaksine?
Strategi for å gjøre immunsystemet bedre istand til å
bekjempe/motstå en kreftsykdom ved å immunisere (vaksinere) med
relevante kreftantigener
Hvorfor kreftvaksiner?
Fordi immunsystemet er meget spesifikt og kan utrydde kreftceller
med minimal skade på friske celler
Immunsystemet har ”Immunologisk hukommelse”
Cancer Immunterapi
-The beginning of the end of cancer*
Surgery
Radiation
Cancer
Treatment
Cytotoxic/Chemotherapy
and
Targeted Therapies
Immunotherapy
Kombinasjoner av forskjellige former for immunterapi har alene, og på toppen av
standard terapiregimer, potensiale til å endre kreft i retning av en kronisk sykdom
og til å kurere kreft
*Citi – opinion article November 19th 2013
Kreft og immunsystemet – to
likeverdige motstandere
Kreftutvikling
•
•
•
•
•
•
•
Indre/yttre miljøfaktorer
DNA skader => genetisk mangfold
Tap av kontrollmekanismer
Darwinistisk seleksjon
Ukontrollert vekst
Kriser
Nye varianter – seleksjon - resistens
Selekterte
varianter
Nye
varianter
Mutasjoner
Targets for immune attack in cancer
Vaccine or
TCR therapy
Hanahan and Weinberg, Cell 2011
Immunforsvaret
•
•
•
•
•
•
•
•
Antistoffer: Yttre fiender
T-celler: Indre fiender
Strategi: genetisk mangfold
Seleksjon
Spesifisitet
Hukommelse
Multiple mekanismer
Regulering av klonekspansjon og
effektorfase (checkpoints)
Antigen
Antigen
T-celler
Immunonkologi: kommet for å bli
• Immunsystemet har alltid vært der og bidratt i det
stille, men har blitt neglisjert
• Behandlinger som griper inn i og dirigerer
immunsystemet hos kreftpasienter er på markedet
(Yervoy (Ipilimumab), Nivolumab, Pembrolizumab og
Provenge)
• Alle de store legemiddelselskapet har immunterapibaserte legemidler på toppen i
kreftbehandlingsporteføljen dvs mange nye i
pipeline
• En stor andel av pågående kliniske utprøvninger
(Fase 1-3) ”world wide” innen kreft er innen
immunterapi
Immunonkologi: utfordringer for onkologene
• Virkningsmekanisme: Ingen direkte effekt på
kreftcellene.
• Kinetikken er annerledes –immunsystemet bruker tid
på å komme igang
• Andre responskriterier (irRESIST) – fokus på
overlevelse og mindre på objektive responser
(OS>TTP>OR)
• Annet bivirkningspanorama – multiorgan
autoimmunitet
Utgangspunktet for immunonkologiens fremmars
• Kreftceller er immunogene – pasientenes
immunsystem kan oppdage og eliminere kreftceller
spontant
• Naturlige bremsemekanismer (immune
checkpoints”) begrenser immunsystemets
utfoldelsesmuligheter, også etter vaksinering
• Antistoffer som blokkerer immune checkpoints skrur
av bremsene og har klinisk effekt
Immunforsvaret
Alle cellene i blod kommer fra en
felles stamcelle i benmarg
T hjelperceller: CD4+ T lymfocytter.
Dirigerer det ”immunologiske orkesteret”
Hjelper andre celler ved bl.a. å lage
vekstfaktorer
T dreperceller: CD8+ T lymfocytter
Dreper virusinfiserte celler og
kreftceller. Trenger CD4+ celler for
å komme i gang og leve lenge
500.000.000.000 (5x1011) lymfocytter hos en voksen
Disse kan skille mellom 10-100.000.000 forskjellige
antigener. Forberedt på ”alt”, men få av hver type
Sirkulerer rundt i kroppen i blod og organer
Antistoffer nøytraliserer microbielle inntrengere
T celler fungerer ved å drepe celler under forandring
”Sjekker” om noe fremmed har kommet inn i kroppen:
Virus, bakterier, sopp
”Sjekker” om en celle er på vei til å bli en kreftcelle:
Reagerer på mutasjoner inne i cellen
Antistoffer
Courtesy of Gjertrud Skorstad
FDA godkjente antistoffer i kreftbehandling
Antibody
Target
FDA approved diseases
Cetuximab
Bevacizumab
Panitumumab
Rituximab
Gemtuzumab
Ofatumumab
Alemtuzumab
Trastuzumab
Ipilimumab
EGFR/HER1
VEGF
EGFR/HER1
CD20
CD33
CD20
CD52
Her2/Neu
CTLA4
EGFR-positive colon cancer, HNC
Colorectal cancer
EGFR-positive colon cancer, HNC
CD20+ low grade lymphoma, DLCL, FL
Acute Myelogenous leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemia
Chronic lymphocytic leukaemia
Her2/Neu-positive breast cancer
Metastatic Malignant melanoma
Anti-neoplastic
Immunomodulatory
Nelson et al 2010 Nat Rev Drug Discov
Tumor immunity in man:
Spontaneous immunity - induced immunity - manipulated immunity
(by nature)
(by an oncologist)
(by an immunologist)
Hvis immunforsvaret involveres spontant
påvirkes kreftutviklingen positivt!
Spontan tumormmunitet hos
kreftpasienter
•
•
•
•
Immunohistokjemi – T celle infiltrasjon i
tumor/stroma (Immunoscore): uavhengig
prognostisk faktor for ”recurrence free
survival”, PFS og OS i et stort antall forskjellige
cancerformer
mRNA expression profiling – Immun-signatur
Spontane regressjoner
Antigenene som gjenkjennes er generellt
ukjente (untatt melanom?)
Betydningen av T celle infiltrasjon for
overlevelse hos pasienter med lungekreft
NSCLC Epithelium
NSCLC Stroma
Al-Shibli Clin Cancer
Res 2008
Hvordan tolker vi disse resultatene?
• I en undergruppe av pasienter (her 17%) skjer det en
spontan immunreaksjon som gjør at T celler finner
veien til svulsten før operasjon
• Mengden lymfocytter inne i svulsten har betydning
for hvor lenge pasienten overlever
• Effekten av det kirurgiske inngrepet konsolideres av
immunforsvaret
• Kirurgi har mye dårligere effekt dersom
immunforsvaret ikke spiller med
Hva med andre behandlingsformer?
• Effekten av stråling avhenger av immunapparatet
• Effekten av kjemoterapi avhenger av
immunapparatet
• Effekten av ”targeted therapy” avhenger av
immunapparatet
• Forklaring: Induksjon av immunogen celledød som
resulterer i aktivering av immunforsvaret og
konsolidering av primærbehandlingen
(langtidseffekt)
Indusert tumorimmunitet hos pasienter
•
•
•
Immunogen celledød er et nytt paradigme i
cancer immunologi
”Kryptisk” vaccinering indusert av
kjemotherapi, bestråling, cryoterapi og
”targeted therapies”
Kombinering av lokal (in situ) behandling med
systemisk behandling (checkpoint blockade)
Gass og brems i immunonkologi
Manipulert tumorimmunitet hos pasienter
(hvordan fjerne bremsen?)
•
Påvirke hemming av spontan eller vaksineindusert
klonekspansjon (CTLA4/Ipi)
•
Påvirke regulatoriske T celler i tumormiljøet (Ipi)
•
Påvirke negativ regulering i effektorfasen (drap av
kreftceller i tumor) – anti PD1 antistoffer (Nivolumab
etc), anti PDL-1 antistoffer
Cellulære immunresponser mot kreft
CD4+
T cell
4) Hjelp
MHC
class II
3)
2)
MHC
class I
1)
Tumor proteiner
Kreftcelle
Adapted from Oka et al 2008, Curr Opin Immunol
CD8+
T cell
CD8+
T cell
MHC
class I
5) Angrep
Immunmodulerende antistoffer
anti-CTLA4 and anti-PD1
Sharma et al 2011, Nat Rev Cancer
Effekt av Ipilimumab (anti-CTLA4)
• First therapy showing improved survival in melanoma stage IV in phase III
randomized trial
• Side effects: diarrhea, skin rash and fatigue controlled by steroid treatment
Source: BMS, Pharma Strategy blog
Manipulert tumorimmunitet hos pasienter
(hvordan bruke gasspedalen?)
•
•
•
•
•
Kreftvaksiner
Adoptiv T celle terapi (TIL, CAR,TcR)
Immunmodulatorer (stimulerende)
Kombinasjon av immunmodulatorer med
vaksiner
Kombinasjon av vaksiner med adoptiv T celle
terapi
Kreftcelle gjenkjennes av T lymfocytt etter aktivering via APC
T celle
T lymfocytt 2
Celle m/mutasjon
T celle
APC
HLA med peptid:
Vevsforlikelighetsantigen = HLA
T lymfocytt 3
APC = Antigen Presenterende Celle (Dendritisk celle)
Deler seg
Vandrer til
tumor,
dreper kreftceller
med mutasjon
APC + antigen
T lymfocytt som
gjenkjenner kreftceller
Basis for
immunologiskhukommelse
og vaksinering
Kreftcelle
Peptidvaksine
Peptidvaksine
APC i hud
Peptidvaksiner lages syntetisk og injiseres sammen med
adjuvans som aktiverer APC og tiltrekker flere APC
APC vandrer
til T lymfocytter i
lymfeknute
T lymfocytter
som gjenkjenner
telomerase vandrer
til prostata
Prostata med kreftceller
Ras adjuvant study pancreas
cancer
• 23 Whippel operated patients
Divided into two clinical studies:
• CTN95002 (single peptide injection)
• CTN98010 (five peptide mixture)
Weden et al. Int J Cancer 2011
Ullevål Hospital 1995-2003 material: Kaplan Meier plots for 137
patients with adenocarcinoma
Figure 1a
Proportion surviving
Survival Functions
1.0
.8
.6
.4
Pancreatoduodenectomy (PD)
.2
Irresectable (IRR)
0.0
0
12
24
Subjects at risk
101
61
27
36
1
0
36
48
60
72
84
6
0
5
0
4
0
96
Months
18
0
12
0
4 PD
0 IRR
Proportion surviving
Survival for vaccinated patients
(Ullevaal Hospital)
Group 1 (n = 20):
1.0
Adjuvant
Ras vaccination
.8
Survival: Median 26,8
(19.4-30.5) mo
.6
.4
RAS
2.00
.2
Group 2 (n = 98):
No adjuvant treatment
Survival: Median 14.6
2.00-censored
1.00
0.0
1.00-censored
0
20
40
60
80
(12.9-18.6) mo
Log Rank
100
p < 0.004
Months
BBC/HOMEPAGE/WORLD EDITION/HEALTH
Tuesday, 29 August, 2000, 23:09 GMT 00:09 UK
’Universal cancer vaccine
possible’
Scientists predict a universal cancer vaccine is possible
Researchers believe they have taken the first
tentative steps towards a universal vaccine for
most types of cancer.
A US team has found a protein produced in all
major human cancers that can stimulate the
development of immune cells to fight the
disease.
hTERT, catalytic subunit of telomerase
• Telomere maintainance. Most somatic cells are
telomerase negative, chromosomes are shortened for
each cell division => cellular senescence
• Reactivation of telomerase (hTERT) activity in approx.
90% of tumours
•hTERT required for EMT and “stemness” phenotype
Telomers
Chromosome
Tumor cell
Somatic cell
Telomerase
Tumour cell
GV1001 Phase I/II trials
Vaccination schedule
GV1001 sequence:
EARPALLTSRLRFIPK
• Vaccine in saline given i.d in conjunction with
GM-CSF Weeks 1 (Mo,Wed,Fri), 2, 3, 4, 6, and 10
• Booster vaccine given at monthly
intervals to responding patients in
good clinical condition
No HLA inclusion criteria
Tumor
antigen
P=0.0001
Brunsvig et al 2006
Median survival, 24 pts:
Responders :
581days (11pts)
Non-responders: 120 days (13pts)
Start
hTERT peptide
vaccination
(GV1001)
PET negative
SD/PR
August
2005
December
2005
Continued
booster
vaccination
PR/CR
January
2008
February
2008
September
2010
SD= stable disease
PR= partial response
CR= complete response
70
60
50
40
30
20
10
0
717
723
709
722
710
715
716
724
711
712
729
731
728
718
725
721
726
727
720
732
713
719
719-20
730
714 (GV1001)
Stimulatory Index
80
hTERT peptides