1. No category

(12) Oversettelse av
(11) NO/EP 2125026 B1
europeisk patentskrift
(19)
NORGE
NO
(51) Int Cl.
A61K 47/48 (2006.01)
Patentstyret
(21)
Oversettelse publisert
2015.01.19
(80)
Dato for Den Europeiske
Patentmyndighets
publisering av det meddelte
patentet
2014.09.24
(86)
Europeisk søknadsnr
08730417.6
(86)
Europeisk innleveringsdag
2008.02.21
(87)
Den europeiske søknadens
Publiseringsdato
2009.12.02
(30)
Prioritet
2007.02.21, US, 902577 P
2007.08.10, US, 964312 P
2007.08.17, US, 965154 P
2008.02.16, US, 29332
(84)
Utpekte stater
AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR
HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT
RO SE SI SK TR
(73)
Innehaver
AllAccem, Inc., 1300 Industrial Road, Suite 16, San Carlos, CA 94070, US-USA
(72)
Oppfinner
WHITEFORD, Jeffery A., 1300 Industrial Road, Suite 16, San Carlos, California
94070, US-USA
(74)
Fullmektig
Jesper Levin A/S, Enrum Slot, Vedbæk Strandvej 341, DK-2950 VEDBÆK,
Danmark
(54)
Benevnelse
(56)
Anførte
publikasjoner
SAMMENSETNINGER BASERT PÅ BROFORBUNDEDE POLYSYKLISKE FORBINDELSER
MED HENBLIKK PÅ HEMNING OG LINDRING AV SYKDOMMER
WO-A-2007/070801
US-A1- 2007 202 342
ZHUANG X-M ET AL: "Cyanide and imidazolate bridged macrocyclic dinuclear CuII complexes:
Synthesis, structure and magnetic properties" INORGANICA CHIMICA ACTA, X, XX, vol. 358,
no. 6, 30 March 2005 (2005-03-30), pages 2129-2134, XP004777639 ISSN: 0020-1693
PIERRE J L ET AL: "SYNTHESIS OF A NOVEL MACROBICYCLIC CAVITY POSSESSING SIX
CONVERGENT HYDROXYL GROUPS AND ACTING AS A SIDEROPHORE" ANGEWANDTE
CHEMIE INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH, vol. 30, no. 1, 1991, pages 85-86,
XP002497022 ISSN: 0570-0833
SHIN C -G ET AL: "Novel synthesis of the main central 2,3,6-trisubstituted pyridine skeleton
[Fragment A-B-C] of a macrobicyclic antibiotic, cyclothiazomycin" BULLETIN OF THE
CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN 200207 JP, vol. 75, no. 7, July 2002 (2002-07), pages 15831596, XP002497023 ISSN: 0009-2673
NO/EP2125026
Beskrivelse
BAKGRUNN
5
1. Oppfinnelsens område
[0001] Den foreliggende beskrivelse angår generelt broforbundede polysyklisk
10
baserte forbindelser for hemming og lindring av sykdom. Nærmere bestemt
angår beskrivelsen generelt systemer og fremgangsmåter for formulering av
antivirale, antibakterielle, antifungale, sykdomshemmende sammensetninger
under anvendelse av disse broforbundede polysyklisk baserte forbindelser.
2. Beskrivelse av den relevante teknikk
15
[0002] Dendrimerer er i bunn og grunn forgrenete polymerer med tettpakkede
endefunksjonelle grupper som kan anvendes til å feste dendrimerene til
biologiske molekyler (f.eks. legemidler, targeting ligander og imaging agents).
20
Kreft er én av anvendelsene for disse unike materialene. Siden en betydelig del
av administrert dose av farmasøytiske legemidler (f.eks. krefthemmende,
antivirale) går tapt i sirkulasjonen på grunn av forringet opptak av cellene, især i
tilfellet legemiddelresistente celler, er den faktiske konsentrasjon av
legemiddelet inne i cellene mye mindre enn den som er til stede ekstracellulært.
25
For å oppnå svært effektiv behandling av sykdommer (f.eks. kreft) er det
følgelig avgjørende å øke den intracellulære mengden av legemiddelet.
Dendrimerer har allerede blitt anvendt som et transportmiddel for flere kjente
krefthemmende og antivirale midler. Festing av disse kjente midler til en
1
NO/EP2125026
dendrimer har vist seg å øke middelets aktivitet sammenlignet med å anvende
middelet alene og ikke koplet til en dendrimer. Det er imidlertid praktiske
problemer assosiert med anvendelsen av dendrimerer, især ved oppskalering
av produksjon til kommersielle mengder.
5
[0003] Det finnes i det minste to fremgangsmåter for syntesen av dendrimerer:
en divergent tilnærming, hvor dendrimeren assembleres på en fullstendig lineær
måte, og en konvergent fremgangsmåte, hvor fragmenter av dendrimeren
kondenseres sammen. Begge disse to fremgangsmåtene byr på problemer når
10
det gjelder praktisk syntese. Problemene innbefatter nærmere bestemt behovet
for gjentatte og tidkrevende rensinger.
[0004] Ytterligere problemer assosiert med syntesen av dendrimerer
innbefatter defekter i molekylstrukturen, og molekylstrukturer og typisk
15
uunngåelig innkapsling av andre molekyler inne i dendrimeren.
[0005] Derfor er det et behov for en farmasøytisk sammensetning som omfatter
en forbindelse som øker den intracellulære mengde av farmasøytiske
legemidler, men som er enklere og billigere å syntetisere enn dendrimerer, og
20
som er i stand til å knytte til seg ulike funksjonaliteter på en enklere måte.
[0006] Innenfor tannlegevitenskapen har pasientenes økte gjennomsnittsalder
og forbedringer i behandlingen av tenner ført til en økning i
gjennomsnittsalderen på tenner som trenger behandling.
25
[0007] Forebyggingen av kaviteter og periodontitt trenger derfor ikke å være
begrenset til barn og unge, siden den livslange bevaring av tenner krever en
preventiv tilnærming også for middelaldrende og eldre pasienter. Ellers er det
risiko for at de positive resultater av tidlige preventive tiltak vil gå tapt i løpet av
30
få år, idet det ender med tanntap i høy alder.
[0008] Dentale anvendelser er utfordrende og krever topp ytelse fra tilbydere
2
NO/EP2125026
av tannpleie og materialeteknologi. Materialer som anvendes i disse
anvendelser, må være komfortable, harde, slitasjebestandige, sterke og i tillegg
visuelt tiltalende. Dårlig formulerte dentale materialer kan føre til ubekvemhet,
komplikasjoner og økte utgifter til helsehjelp for forbrukere.
5
[0009] Alle typer tann- og tannkjøttlidelser kan føre til alvorlige helseproblemer
hos kjæledyr. Hunder og katter bruker tennene mer enn mennesker. Derfor kan
både tannpine, tannsykdom og tap av tenner ha alvorlige konsekvenser for
kjæledyr. Skade på tennene og tannkjøttet hos kjæledyr har frem til i dag vært
10
permanente og irreversible.
[0010] Opprettholdelse av god munnhelse og forebygging av munnsykdommer
er nødvendig for både mennesker og dyr. I motsetning til dyr har mennesker
evnen til å kontrollere munn- og tannhygiene gjennom anvendelsen av egnede
15
forebyggende teknikker. Likevel opplever mennesker munnproblemer som
varierer fra kaviteter til mer alvorlige tilfeller av tannkjøttsykdom.
[0011] Ifølge American Veterinary Dental Society har åtti prosent av alle
hunder og sytti prosent av alle katter periodontal sykdom (tannkjøttsykdom) når
20
de når treårsalderen. Riktig tannpleie kunne øke disse dyrenes levetid med to til
fem år.
[0012] Det finnes klare indikasjoner på at munnens helsetilstand har en effekt
på et individs generelle helsetilstand. Periodontal sykdom kan føre til at
25
bakterier og toksiner kommer inn i blodomløpet, noe som kan ha potensielt
helseskadelige effekter på ett eller flere indre organer. Omvendt kan dårlig
systemisk helse komme til uttrykk i munnhulen på flerfoldige måter, og kan også
forverre periodontal sykdom. Tannundersøkelse av dyr er derfor ikke alltid
begrenset til munnhulen, men innbefatter ofte en generell helsesjekk. Ofte
30
utføres også laboratorieundersøkelser for å evaluere bekymringer knyttet til
systemisk sykdom. Noen hunder og katter lider av kronisk infeksjon i munnen
eller stomatitt, en lite forstått tilstand som er frustrerende vanskelig å behandle.
3
NO/EP2125026
[0013] Det som det derfor er behov for, er et brukervennlig, effektivt system for
opprettholdelse av god generell helsetilstand så vel som for forebygging og
behandling av sykdom. Det foretrekkes at slike fremgangsmåter og
5
sammensetninger er brukervennlige og omfatter antimikrobielle midler. Slike
fremgangsmåter og sammensetninger bør være prisgunstige, sikre og
brukervennlige på en regelmessig basis.
KORT BESKRIVELSE
10
[0014] Den foreliggende oppfinnelse løser de ovenfor beskrevne problemer
ved å tilveiebringe hittil ukjente sammensetninger og fremgangsmåter med
henblikk på reduksjon og/eller lindring av sykdommer assosiert med en
munnhule og/eller en ørehule. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer
15
fremgangsmåter og sammensetninger som er sikre og effektive for regelmessig
anvendelse av både mennesker og dyr.
[0015] Den foreliggende oppfinnelse angår en kjemisk sammensetning som
innbefatter én eller flere broforbundede polysykliske forbindelser og i det minste
20
to farmasøytisk aktive midler som er forbundet med den broforbundede
polysykliske forbindelse. I det minste én av de broforbundede polysykliske
forbindelser kan innbefatte i det minste to sykliske grupper.
[0016] Den kjemiske forbindelse omfatter en generell struktur (Ia) eller (I):
25
og/eller
4
NO/EP2125026
hvor hver R1 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en substituert
alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en arylgruppe, en
substituert arylgruppe, N, N+H; N+R3, en heterosyklisk gruppe eller en
5
substituert heterosyklisk gruppe;
hvor hver R2 uavhengig av hverandre er en alkyl-arylgruppe, en substituert
alkyl-arylgruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en arylgruppe, en
substituert arylgruppe, en heterosyklisk gruppe eller en substituert heterosyklisk
gruppe, en kovalent binding eller et alken;
10
hvor hver R3 uavhengig av hverandre er hydrogen, et farmasøytisk aktivt
middel, en alkyl-arylgruppe, en substituert alkyl-arylgruppe, en alkylgruppe, en
substituert alkylgruppe, en arylgruppe, en substituert arylgruppe, en
heterosyklisk gruppe, en substituert heterosyklisk gruppe, et alken, en eter, en
guanidindel, en PEG, et PEI, eller en hvilken som helst kombinasjon av disse,
15
hvor i det minste to R3 er farmasøytisk aktive midler, og hvor det farmasøytisk
aktive middel er konfigurert til å hemme og/eller lindre i det minste én sykdom;
hvor hver R4 uavhengig av hverandre er en alkyl-arylgruppe, en substituert
alkyl-arylgruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en arylgruppe, en
substituert arylgruppe, en heterosyklisk gruppe eller en substituert heterosyklisk
20
gruppe, en eter, et amid, en alkohol, en ester, et sulfonamid, et sulfanilamid
eller et alken;
hvor Z omfatter i det minste én bro, hvor i det minste én av broene er - R2 N+R32 - R4-N+R32-R2-, -R2-NR3-R4 - N+R32-R2-, -R2-NR3-R4-NR3-R2- eller -R2N=R4=N-R2-, og hvor hver bro uavhengig av hverandre kobler R1 til R1; og
25
hvor X omfatter i det minste ett motion.
5
NO/EP2125026
[0017] Den kjemiske forbindelse kan innbefatte ett eller flere negativt ladde
motioner.
5
[0018] I noen utførelsesformer kan i det minste ett av de farmasøytisk aktive
midler innbefatte et krefthemmende middel, et antiinflammatorisk middel, et
antimikrobielt middel, en lipasehemmer, en gallesyresekvestrant, et
kolesterolnedsettende middel, en periodontal lidelse-hemmer, en hemmer mot
festing av periodontale bakterier, en hemmer av periodontalsykdom-enzym
10
og/eller en hemmer mot festing av periodontalsykdom-enzym.
[0019] I noen utførelsesformer kan en broforbundet polysyklisk forbindelse
innbefatte et salt av forbindelse Ia.
15
[0020] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte en
kjemisk forbindelse, hvor den kjemiske forbindelse har en generell struktur:
20
6
NO/EP2125026
5
eller
7
NO/EP2125026
[0021] I noen utførelsesformer kan R3 innbefatte en guanidindel og/eller en
5
halogenisert aryldel.
[0022] I noen utførelsesformer er en kjemisk forbindelse et salt av den
kjemiske forbindelse. I det minste ett motion som tildanner saltet, kan innbefatte
et acetation.
10
[0023] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte en
polymer eller en prepolymer. I det minste én polymer er poly(vinylacetat-cokrotonsyre).
15
[0024] I noen utførelsesformer kan en z representere en ladning på den
kjemiske forbindelse og et passende antall motioner. z kan være i området fra
1-16, 2-14, 6-14 eller 8-14.
[0025] I noen utførelsesformer kan y representere et antall broer som kobler
20
den kjemiske forbindelses nitrogener. y kan være i området fra 3-8, 3-5 eller 34.
[0026] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte i det
minste ett løsemiddel.
25
[0027] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte vann
og/eller en alkohol (f.eks. etanol).
8
NO/EP2125026
[0028] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte en
farmasøytisk akseptabel viskøs væske (f.eks. glyserin).
5
[0029] I noen utførelsesformer innbefatter en beskyttende
beleggsammensetning en broforbundet polysyklisk forbindelse. En broforbundet
polysyklisk forbindelse kan være en cavitand. Deler av den broforbundede
polysykliske forbindelse kan innbefatte to eller flere kvaternære
ammoniumdeler. Beleggsammensetningen kan være antimikrobiell.
10
[0030] I noen utførelsesformer kan en beskyttende beleggsammensetning
være antimikrobiell.
[0031] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte én
15
eller flere polymeriserbare forbindelser.
[0032] I noen utførelsesformer kan en kjemisk sammensetning innbefatte én
eller flere polymeriserbare forbindelser, hvor den kjemiske sammensetning er
konfigurert slik at når den kjemiske sammensetning påføres på en overflate og
20
herdes, danner i det minste en del av sammensetningen et antimikrobielt
belegg over i det minste en del av overflaten.
[0033] I noen utførelsesformer kan i det minste én R3 innbefatte i det minste én
fenoldel.
25
[0034] I noen utførelsesformer kan i det minste én R3 innbefatte i det minste én
azoldel.
[0035] I noen utførelsesformer er i det minste én R3 en benzylgruppe.
30
[0036] I noen utførelsesformer innbefatter i det minste én R3 en
halogensubstituert arylgruppe.
9
NO/EP2125026
[0037] I noen utførelsesformer er i det minste én X et anion. I noen
utførelsesformer er i det minste én X en polymer. I noen utførelsesformer er i
det minste én X en monomer. I noen utførelsesformer er i det minste én X et
5
halogen. I noen utførelsesformer er i det minste én X jod, brom eller klor. I noen
utførelsesformer inneholder i det minste én X bor. I noen utførelsesformer er i
det minste én X et borat. I noen utførelsesformer i det minste én X
tetrafluorborat. I noen utførelsesformer inneholder i det minste én X nitrogen. I
noen utførelsesformer er i det minste én X et nitrat. I noen utførelsesformer er i
10
det minste én X PY6, hvor Y er et halogen. I noen utførelsesformer er i det
minste én X heksafluorfosfat. I noen utførelsesformer er i det minste +en X
NTf2, og hvor Tf er bis(trifluormetansulfonyl)imid.
[0038] I noen utførelsesformer er Z én bro, slik at den kjemiske forbindelse har
15
en generell struktur (II):
[0039] I noen utførelsesformer er Z én bro, slik at den kjemiske forbindelse har
en generell struktur (IIa):
20
[0040] I noen utførelsesformer er Z to broer, slik at den kjemiske forbindelse
10
NO/EP2125026
har en generell struktur (III):
[0041] I noen utførelsesformer er Z to broer, slik at den kjemiske forbindelse
5
har en generell struktur (IIIa):
[0042] I noen utførelsesformer er Z én bro, slik at den kjemiske forbindelse har
en generell struktur (IV):
10
I det minste én R3 kan være en metylgruppe. I et minste én R3 kan være en C5C7-alkylgruppe eller en substituert C5-C7-alkylgruppe. I det minste én R4 kan
være en arylgruppe eller en substituert arylgruppe.
15
[0043] I noen utførelsesformer er Z én bro, slik at den kjemiske forbindelse har
11
NO/EP2125026
en generell struktur (IVa):
[0044] I det minste én R3 kan være en metylgruppe. I et minste én R3 kan være
5
en C5-C7-alkylgruppe eller en substituert C5-C7-alkylgruppe. I det minste én
R4 kan være en arylgruppe eller en substituert arylgruppe. M kan innbefatte ett
eller flere gjestemolekyler som er assosiert med én eller flere deler av
forbindelse (IVa).
10
[0045] I noen utførelsesformer kan en forbindelse innbefatte en form med en i
det vesentlige krum overflate.
[0046] I noen utførelsesformer kan et belegg hemme mikrobiell adhesjon.
15
[0047] I noen utførelsesformer kan en forbindelse ha en minste hemmende
konsentrasjon på mindre enn 0,1 mg/mL.
[0048] I noen utførelsesformer kan en sammensetning ha en minste
hemmende konsentrasjon på mindre enn 0,05 mg/mL.
20
[0049] I noen utførelsesformer er i det minste én R1 N+R3. I noen
utførelsesformer er i det minste én R1
12
NO/EP2125026
[0050] I noen utførelsesformer er i det minste én R3 hydrofil. I noen
utførelsesformer er i det minste én R3 en polymer. I noen utførelsesformer er i
det minste én R3 en oksazolinpolymer. I noen utførelsesformer er i det minste
5
én R3 hydrofob.
[0051] I noen utførelsesformer kan i det minste én R4 være
10
15
eller
[0052] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte i det minste
ett metall (M) koordinert med i det minste en del av forbindelsen. I det minste ett
20
M kan innbefatte et kation. I det minste ett M kan være posisjonert inne i et rom
definert av R2 og R4, og hvor i det minste ett M er koordinert med én eller flere
N+R32-er.
[0053] I noen utførelsesformer kan i det minste én X innbefatte et halogenion.
13
NO/EP2125026
[0054] I noen utførelsesformer kan i det minste én X innbefatte ett eller flere
elementer med antimikrobiell aktivitet.
5
[0055] I noen utførelsesformer kan i det minste én X innbefatte ett eller flere
elementer med antiinflammatorisk aktivitet.
[0056] I noen utførelsesformer kan i det minste én X innbefatte bor.
10
[0057] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte ett eller flere
metaller og/eller metallioner med antimikrobielle egenskaper.
[0058] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte ett eller flere
metaller og/eller metallioner med antiinflammatoriske egenskaper.
15
[0059] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte ett eller flere
metaller og/eller metallioner, og hvor ett eller flere av metallene er lysaktiverte,
slik at aktivering av metallet med lys øker metallets antimikrobielle aktivitet.
20
[0060] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte ett eller flere
metaller og/eller metallioner, og hvor i det minste ett metall og/eller metallion er
sølv. I det minste ett metall og/eller metallion kan være sink, kobber, gull eller
cesium. I det minste ett metall og/eller metallion kan være sølv, sink, kobber,
gull, kalsium, nikkel, kobolt, barium, strontium, bly, lantan, jern, mangan,
25
kadmium, magnesium, Y, La, Ce, Pr, Nd, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Ce
eller jordalkalimetaller.
[0061] I noen utførelsesformer kan i det minste en del av en kjemisk
sammensetning danne et antimikrobielt belegg over i det minste en del av en
30
overflate. Den kjemiske sammensetning innbefatter én eller flere broforbundede
polysykliske forbindelser. I det minste én av de broforbundede polysykliske
forbindelser kan innbefatte i det minste to sykliske grupper.
14
NO/EP2125026
[0062] I noen utførelsesformer kan en forbindelse og/eller en sammensetning
ha en minste hemmende konsentrasjon på mer enn 900 µM (f.eks. 900 µM 1500 µM, 900 µM - 2000 µM, 1500 µM - 2500 µM osv.). I noen utførelsesformer
5
kan en forbindelse og/eller en beleggsammensetning ha en minste hemmende
konsentrasjon på mindre enn 10,0 mg/mL, mindre enn 5,0 mg/mL, mindre enn
1,0 mg/mL, mindre enn 0,1 mg/mL eller mindre enn 0,05 mg/mL. I slike
sammensetninger kan antimikrobielle egenskaper ikke være
beleggsammensetningens primære funksjon.
10
[0063] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte for å belegge en
overflate innbefatte å belegge en øreoverflate.
[0064] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte for å belegge en
15
overflate innbefatte å belegge en hudoverflate.
[0065] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte for å belegge en
overflate i munnen, innbefatte å påføre en sammensetning på en overflate av
en overflate i munnen. Sammensetningen innbefatter én eller flere
20
broforbundede polysykliske forbindelser. I det minste én av de broforbundede
polysykliske forbindelser kan innbefatte i det minste to sykliske grupper. I det
minste én syklisk gruppe kan være definert delvis av kvaternære
ammoniumdeler. Fremgangsmåten kan innbefatte å danne et antimikrobielt
belegg over i det minste en del av overflaten.
25
[0066] Fremgangsmåten kan innbefatte å anvende sammensetningen som et
heftemiddel, som en harpikssement, som en tetningsmasse, som en lakk
og/eller som en harpiks.
30
[0067] Overflaten i munnen kan innbefatte i det minste en del av en
tannoverflate, i det minste en del av et tannkjøtt, i det minste en del av bløtvev,
15
NO/EP2125026
eller i det minste en del av en dentalfikstur. En dentalfikstur kan innbefatte en
fylling, i det minste en del av en bro, eller i det minste en del av et gebiss.
[0068] Sammensetningen kan være i form av en gel, en tetningsmasse, en
5
lakk, en harpiks og/eller et belegg.
[0069] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte et
koaleserende løsemiddel.
10
[0070] I noen utførelsesformer kan en overflate i munnen belegges med et
belegg. Belegget kan innbefatte en kjemisk sammensetning, hvorav i det minste
en del danner et antimikrobielt belegg over i det minste en del av en overflate i
munnen. Belegget kan innbefatte en kjemisk sammensetning, hvorav i det
minste en del danner et antiinflammatorisk belegg over i det minste en del av en
15
overflate i munnen. Belegget kan innbefatte en kjemisk sammensetning, hvorav
i det minste en del reduserer blødning på i det minste en del av overflaten i
munnen. Belegget kan innbefatte en kjemisk sammensetning, hvorav i det
minste en del reduserer inflammasjon på i det minste en del av overflaten i
munnen. Belegget kan innbefatte en kjemisk sammensetning, hvorav i det
20
minste en del reduserer bakterie-, virus- og/eller soppinfeksjon på i det minste
en del av overflaten i munnen. Belegget kan innbefatte en kjemisk
sammensetning hvorav i det minste en del reduserer infeksjon på i det minste
en del av overflaten i munnen. Den kjemiske sammensetning innbefatter én
eller flere broforbundede polysykliske forbindelser. I det minste én av de
25
broforbundede polysykliske forbindelser kan innbefatte i det minste to sykliske
grupper. I det minste to sykliske grupper kan være definert delvis av kvaternære
ammoniumdeler.
[0071] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte for å hemme eller lindre
30
en lidelse innbefatte å administrere til en pasient en effektiv mengde av en
farmasøytisk akseptabel formulering som omfatter en kjemisk sammensetning
som beskrevet heri.
16
NO/EP2125026
[0072] I noen utførelsesformer kan en pasient innbefatte et pattedyr (f.eks.
hundedyr, kattedyr) og/eller et menneske.
5
[0073] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte innbefatte å
administrere den farmasøytisk akseptable formulering til en pasient parenteralt,
intrakoronar administrasjon, subkutant, oralt og/eller topisk. Topisk
administrasjon kan være i form av en gel (f.eks. en vaginalgel) og/eller ved
selvadministrasjon av en topisk formulering (f.eks. i form av en gel under
10
anvendelse av en engangsapplikator med én dose).
[0074] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte innbefatte å
administrere i det minste to farmasøytisk aktive midler som er assosiert (f.eks.
kovalent bundet, ikke-kovalent bundet) med en broforbundet polysyklisk
15
forbindelse. I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte innbefatte å
administrere i det minste to forskjellige farmasøytisk aktive midler. Midlene kan
være forbundet med de samme og/eller forskjellige broforbundede polysykliske
forbindelser.
20
[0075] I noen utførelsesformer kan en kjemisk forbindelse spaltes under bruk,
hvorav ett eller flere av spaltningsproduktene kan være mer biologisk aktive i
forhold til den kjemiske forbindelse.
[0076] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte innbefatte å
25
administrere den farmasøytisk akseptable formulering til en pasient i form av en
emulsjon.
[0077] I noen utførelsesformer kan i det minste ett farmasøytisk aktivt middel
være gallesyresekvestranter, et kolesterolsenkende middel og/eller et statin. Et
30
statin kan innbefatte atorvastatin, cerivastatin, ezetimib, fluvastatin, lovastatin,
mevastatin, niacin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin eller
17
NO/EP2125026
derivater derav. Et statin kan innbefatte pravastatin, fluvastatin, atorvastatin
eller derivater derav.
[0078] I noen utførelsesformer kan i det minste ett farmasøytisk aktivt middel
5
fungere til å hemme og/eller lindre øresykdommer. Et farmasøytisk aktivt middel
kan innbefatte et kinolon eller et derivat derav. Et kinolon kan innbefatte
enrofloxicin eller derivater derav.
[0079] I noen utførelsesformer kan i det minste ett farmasøytisk aktivt middel
10
fungere til å hemme og/eller lindre i det minste én renal sykdom (f.eks. ved å
binde fosfater). En kjemisk sammensetning kan innbefatte en polymersyre
(f.eks. en polyetylenglykolsyre (f.eks. metoksypolyetylenglykol 5000 eddiksyre
og/eller metoksypolyetylenglykol 5000 propionsyre)).
15
[0080] I noen utførelsesformer kan i det minste ett farmasøytisk aktivt middel
fungere til å hemme og/eller lindre papegøyesyke og/eller andre sykdommer
assosiert med fugler. Et farmasøytisk aktivt middel kan innbefatte en
kinolonkarboksylsyre eller derivater derav. En kinolonkarboksylsyre kan
innbefatte nalidixinsyre eller derivater derav.
20
[0081] I noen utførelsesformer kan en fremgangsmåte innbefatte å regulere
fettabsorpsjon (f.eks. intestinal fettabsorpsjon). Et farmasøytisk aktivt middel
kan innbefatte en MTP-hemmer eller derivater derav.
25
[0082] I noen utførelsesformer kan i det minste ett farmasøytisk aktivt middel
fungere til å hemme og/eller lindre i det minste én periodontal sykdom.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
30
[0083] Fordeler ved den foreliggende oppfinnelse vil bli innlysende for fagfolk
18
NO/EP2125026
under henvisning til den følgende detaljerte beskrivelse av de foretrukne
utførelsesformer og under henvisning til de medfølgende tegninger, hvor:
Fig. 1 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Streptococcus Mutans.
5
Fig. 2 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Streptococcus Mutans.
Fig. 3 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Aspergillus niger.
Fig. 4 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
10
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Aspergillus niger.
Fig. 5 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Haemophilus
Actinomycetemcomitans.
Fig. 6 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
15
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Streptococcus Mutans.
Fig. 7 er en grafisk fremstilling av time kill-assayprøver for en
broforbundet polysyklisk forbindelse testet mot Porphymonas Gingivalis.
20
[0084] Selv om oppfinnelsen er gjenstand for ulike modifikasjoner og
alternative former, vises spesifikke utførelsesformer derav som eksempel i
tegningene, og kan heri beskrives i detalj. Tegningene er ikke nødvendigvis
skalatro.
DETALJERT BESKRIVELSE
25
19
NO/EP2125026
[0085] Det er klart at den foreliggende oppfinnelsen ikke er begrenset til
bestemte anordninger eller biologiske systemer, som naturligvis vil variere. Som
anvendt i denne beskrivelse og de medfølgende krav, innbefatter
5
entallsformene "en" og "et" entalls- og flertallshenvisninger med mindre annet
tydelig fremgår av innholdet. Henvisning til "en linker" innbefatter således én
eller flere linkere.
DEFINISJONER
10
[0086] Med mindre annet er definert, skal alle heri anvendte tekniske og
vitenskapelige uttrykk ha den samme betydning som det som alminneligvis
forstås av en fagmann innenfor teknikken.
15
[0087] Uttrykket "akselerator" som anvendt heri, viser generelt til en substans
som påskynder en kjemisk reaksjon.
[0088] Uttrykket "acyl" som anvendt heri, viser generelt til en
karbonylsubstituent, -C(O)R, hvor R er alkyl eller substituert alkyl, aryl eller
20
substituert aryl, som kan kalles en alkanoylsubstituent når R er alkyl.
[0089] Uttrykkene "administrasjon", "administrere" eller lignende, som anvendt
heri når de anvendes i sammenheng med tilveiebringelse av en farmasøytisk,
kosmosøytisk eller nutrasøytisk sammensetning til et pasient, viser generelt til å
25
tilveiebringe til en pasient én eller flere farmasøytiske
"håndkjøpssammensetninger" (OTC) eller nutrasøytiske sammensetninger i
kombinasjon med en egnet avgivelsesvehikkel ved hjelp av et hvilket som helst
middel, slik at den administrerte forbindelse oppnår én eller flere av de tiltenkte
biologiske effekter som forbindelsen ble administrert for. Som ikke-begrensende
30
eksempel kan en sammensetning administreres via parenterale, subkutane,
intravenøse, intrakoronare, rektale, intramuskulære, intraperitoneale,
20
NO/EP2125026
transdermale eller kinn-leveringsveier. Alternativt eller samtidig kan
administrasjon være via den orale vei. Dosen som administreres, vil være
avhengig av mottakerens alder, helsetilstand, vekt og/eller sykdomstilstand,
type av eventuell samtidig behandling, behandlingsfrekvens og/eller den
5
ønskede effekts karakter. Dosen av farmakologisk aktiv forbindelse som
administreres, vil være avhengig av tallrike faktorer, slik som mottakerens alder,
helsetilstand, vekt og/eller sykdomstilstand, eventuelle samtidige behandlinger,
behandlingsfrekvens og/eller den ønskede effekts karakter og størrelse.
10
[0090] Uttrykket "aldehyd" som anvendt heri, viser generelt til en hvilken som
helst klasse av organiske forbindelser som inneholder gruppen -CHO (dvs.
15
[0091] Uttrykket "aldehyddannende del" som anvendt heri, viser generelt til en
hvilken som helst klasse av organiske forbindelser som danner et aldehyd i
løsning eller reagerer på en tilsvarende måte som et aldehyd, slik at det oppnås
et i det minste lignende kjemisk produkt som det som ville blitt oppnådd med et
aldehyd.
20
[0092] Uttrykkene "alkenyl" og "alken" som anvendt heri, viser generelt til en
hvilken som helst struktur eller del som har det umettende C=C. Som anvendt
heri viser uttrykket "alkynyl" generelt til en hvilken som helst struktur eller del
som har det umettende C≡C.
25
[0093] Uttrykket "alkoksy" viser generelt til en -OR-gruppe, hvor R er et alkyl,
substituert lavere alkyl, aryl, substituert aryl. Alkoksygrupper innbefatter for
eksempel metoksy, etoksy, fenoksy, substituert fenoksy, benzyloksy,
fenetyloksy, t-butoksy og andre.
30
[0094] Uttrykket "alkyl" som anvendt heri, viser generelt til en kjemisk
substituent som inneholder den monovalente gruppe CnH2n, hvor n er et heltall
21
NO/EP2125026
større enn null. Alkyl innbefatter en forgrenet eller uforgrenet monovalent
hydrokarbonradikal. Et "n-mC"-alkyl eller "(nC-mC)alkyl" viser til alle
alkylgrupper som inneholder fra n til m karbonatomer. Eksempelvis viser et 14C-alkyl til en metyl-, etyl-, propyl- eller butylgruppe. Alle mulige isomerer av et
5
anført alkyl er også innbefattet. Propyl inneholder således isopropyl, butyl
innbefatter n-butyl, isobutyl og t-butyl, og så videre. Uttrykket alkyl kan
innbefatte substituerte alkyler.
[0095] Uttrykket "alkyl-aryl" som anvendt heri, viser generelt til en kjemisk
10
substituent som inneholder en alkylgruppe som er koblet til en arylgruppe eller
en substituert arylgruppe.
[0096] Uttrykkene "amino" eller "amin" som anvendt heri, viser generelt til en
gruppe -NRR', hvor R og R' uavhengig av hverandre kan innbefatte, men ikke
15
er begrenset til, hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl eller acyl.
[0097] Uttrykkene "amindannende del" som anvendt heri, viser generelt til en
hvilken som helst klasse av organiske forbindelser som danner et amin i løsning
eller reagerer på en tilsvarende måte som et amin, slik at det oppnås et i det
20
minste lignende kjemisk produkt som det som ville blitt oppnådd med et amin.
[0098] Uttrykket "amfifil" eller "amfifilisk" som anvendt heri, viser generelt til et
molekyl eller en specie som utviser både hydrofil og lipofil karakter. Generelt
inneholder et amfifil en lipofil del og en hydrofil del. Som anvendt heri er
25
uttrykkene "lipofil" og "hydrofob" innbyrdes utskiftelige. Et amfifil kan danne en
Langmuir-film.
[0099] Ikke-begrensende eksempler på hydrofobe grupper eller deler
innbefatter lavere alkylgrupper, alkylgrupper som har 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 eller
30
flere karbonatomer, herunder alkylgrupper med 14-30 eller 30 eller flere
karbonatomer, substituerte alkylgrupper, alkenylgrupper, alkynylgrupper,
arylgrupper, substituerte arylgrupper, mettede eller umettede sykliske
22
NO/EP2125026
hydrokarboner, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosykliske og tilsvarende
substituerende grupper. En hydrofobisk gruppe kan inneholde noen hydrofile
grupper eller substituenter for så vidt som gruppens hydrofobe karakter ikke
oppveies. I ytterligere varianter kan en hydrofobisk gruppe innbefatte
5
substituerte silisiumatomer, og kan innbefatte fluoratomer. De hydrofobiske
deler kan være lineære, forgrenede eller sykliske.
[0100] Ikke-begrensende eksempler på hydrofile grupper eller deler innbefatter
hydroksyl, metoksy, fenyl, karboksylsyrer og salter derav, metyl-, etyl- og
10
vinylestere av karboksylsyre, amider, amino, cyano, isocyano, nitril,
ammoniumsalter, sulfoniumsalter, fosfoniumsalter, mono- og dialkylsubstituerte
aminogrupper, polypropylenglykoler, polyetylenglykoler, glykosylgrupper,
sukkere, epoksygrupper, akrylater, sulfonamider, nitro, OP(O)(OCH2CH2N+RRR)O-, guanidinium, aminat, akrylamid, pyridinium,
15
piperidin og kombinasjoner derav, hvor hver R uavhengig av hverandre velges
blant H og alkyl. Ytterligere eksempler innbefatter polymetylenkjeder substituert
med alkohol, karboksylat, akrylat eller metakrylat. Hydrofile deler kan også
innbefatte alkylkjeder som har intern amino eller substituerte aminogrupper, for
eksempel intern -NH-, -NC(O)R- eller -NC(O)CH=CH2- grupper, hvor R er H
20
eller alkyl. Hydrofile deler kan også innbefatte polykaprolaktoner,
polykaprolaktondioler, poly(eddiksyre)r, poly(vinylacetater), poly(2-vinyl
pyridin)er, celluloseestere, cellulosehydroksyletere, poly(L-lysinhydrobromid)er,
poly(itakonsyre)r, poly(maleinsyre)r, poly(styrensulfsyre)r, poly(anilin)er eller
poly(vinylfosfonsyre)r. En hydrofil gruppe kan inneholde noen hydrofobe
25
grupper eller substituenter for så vidt som gruppens hydrofile karakter ikke
overstiges.
[0101] Uttrykket "dyr" som anvendt heri, viser generelt til et hvilket som helst
medlem av riket Animalia, idet det innbefatter flercellede organismer som har en
30
veldefinert form og vanligvis begrenset vekst, som kan bevege seg av seg selv,
som aktivt skaffer seg føde og fordøyer det internt, og som har sensoriske
systemer og nervesystemer som gjør det mulig for dem å reagere hurtig på
23
NO/EP2125026
stimuli: noen klassifikasjonsskjemaer innbefatter også protozoa og visse andre
enkeltcellede eukaryoter som har motilitet og dyrelignende næringsmodi.
Generelt viser uttrykket dyr som anvendt heri, ikke til mennesker.
5
[0102] Uttrykket "antiinflammatorisk" som anvendt heri, viser generelt til en
substans som virker for å redusere visse tegn på inflammasjon (f.eks. hevelse,
ømhet, feber og smerte).
[0103] Uttrykket "antimikrobiell" som anvendt heri, viser generelt til en substans
10
som er i stand til å ødelegge eller hemme veksten av mikrober, som hindrer
utviklingen av mikrober, og/eller hemmer den patogene virkning av mikrober så
vel som av viruser, fungi og bakterier.
[0104] Uttrykket "aryl" som anvendt heri, viser generelt til en kjemisk
15
substituent som inneholder en aromatisk gruppe (f.eks. fenyl). En aromatisk
gruppe kan være en enkelt aromatisk ring eller flerfoldige aromatiske ringer som
er fusjonert sammen, koblet kovalent eller koblet til en felles gruppe, slik som et
metylen, et etylen eller et karbonyl, og innbefatter polynukleare ringstrukturer.
En aromatisk ring eller ringer kan innbefatte, men er ikke begrenset til,
20
substituert eller ikke-substituert fenyl, naftyl, bifenyl, difenylmetyl og
benzofenongrupper. Uttrykket "aryl" innbefatter substituerte aryler
[0105] Uttrykket "fugl" som anvendt heri, viser generelt til hvilke som helst i den
biologiske familie Aves, herunder en klasse av vertebrater som omfatter
25
fuglene. Aves karakteriseres generelt ved å ha en komplett dobbel sirkulasjon,
ved å være ovipare, ved reproduksjon, ved forlemmer som på en påfallende
måte er modifisert til vinger, og de har fjær. Alle eksisterende fugler har et
hornet nebb, uten tenner.
30
[0106] Uttrykket "broforbundet polysyklisk forbindelse" som anvendt heri, viser
generelt til en forbindelse som er bestående av to eller flere sykliske systemer
som deler to eller flere atomer. Et syklisk system er dannet fra en gruppe av
24
NO/EP2125026
atomer som sammen danner en sammenhengende sløyfe. En broforbundet
polysyklisk forbindelse kan innbefatte et broforbindende atom eller gruppe av
atomer som binder sammen to eller flere ikke-tilstøtende posisjoner av den
samme ring. Et eksempel på et broforbundet bisyklisk system (dvs. en
5
forbindelse som er bestående av to sykliske systemer) med to atomer (atomer
"A") felles for begge sykliske systemer, er gjengitt nedenfor. Én av
bindingsgruppene "L" representerer et broforbindende atom eller gruppe av
atomer.
10
[0107] Uttrykket "byggesubstrat" som anvendt heri, viser generelt til et naturlig
eller syntetisk materiale som anvendes i konstruksjonen av en
beboelsesstruktur eller kommersiell struktur.
15
[0108] Uttrykket "kreft" som anvendt heri, viser generelt til hvilke som helst av
ulike ondartede neoplasmer kjennetegnet ved proliferasjonen av anaplastiske
celler som har tendens til å invadere omgivende vev og metastasere til nye
steder i kroppen.
20
[0109] Uttrykket "hundedyr" som anvendt heri, viser generelt til en hvilken som
helst i den biologiske familie Canidae, herunder kjøttetende pattedyr, herunder
ulv, sjakal, rev, coyote og tamhund.
[0110] Uttrykket "cavitand" som anvendt heri, viser generelt til en naturlig eller
25
syntetisk molekylforbindelse med forsterkede kaviteter som er store nok til å
kompleksere komplementære forbindelser eller ioner. En cavitand kan nærmere
bestemt generelt defineres som en tredimensjonal forbindelse som bibeholder
en i det vesentlige rigid struktur og binder en rekke molekyler i kavitetene som
produseres av den tredimensjonale forbindelses struktur.
25
NO/EP2125026
[0111] Uttrykket "chelatdanner eller kompleksdanner" som anvendt heri, viser
generelt til hvilke som helst av ulike forbindelser som kombinerer med metaller
til å danne chelater.
5
[0112] Uttrykket "koaleserende midler eller løsemidler" som anvendt heri, viser
generelt til en hvilken som helst av ulike forbindelser som anvendes i belegg for
å fremme filmdannelse (f.eks. i lateks til bygninger og industri).
10
[0113] Uttrykkene "forbinder" og "kobler" i forhold til molekylære deler eller
specier, atomer, syntoner, sykliske forbindelser og nanopartikler, viser til deres
festing eller assosiasjon til andre molekylære deler eller specier, atomer,
syntoner, sykliske forbindelser og nanopartikler. Festingen eller assosiasjonen
kan være spesifikk eller ikke-spesifikk, reversibel eller ikke-reversibel, resultatet
15
av kjemisk reaksjon eller kompleksering eller ladningsoverføring. Bindingene
som dannes ved hjelp av en koblingsreaksjon, er ofte kovalente bindinger eller
polar-kovalente bindinger eller blandede ione-kovalente bindinger, og kan noen
ganger være Coulomb-krefter, ioniske eller elektrostatiske krefter eller
interaksjoner.
20
[0114] Uttrykkene "krystallinsk" eller "i det vesentlige krystallinsk" når anvendt i
forbindelse med nanostrukturer, viser til det faktum at nanostrukturen typisk
fremviser langtrekkende ordning (long-range ordering) over én eller flere
dimensjoner av strukturen. Det vil være klart for fagmannen at uttrykket
25
"langtrekkende ordning" vil avhenge av de spesifikke nanostrukturers absolutte
størrelse, idet ordning for et enkelt krystall typisk ikke strekker seg ut over
krystallets grenser. I dette tilfelle vil "langtrekkende ordning" bety vesentlig
ordning over i det minste størstedelen av nanostrukturens dimensjon. I noen
tilfeller kan en nanostruktur bære et oksid eller et annet belegg, eller kan være
30
bestående av en kjerne og i det minste ett skall. I slike tilfeller er det klart at
oksidet, skallet(skallene) eller annet belegg ikke trenger utvise slik ordning
(det/den kan f.eks. være amorf, polykrystallinsk eller annet). I slike tilfeller viser
26
NO/EP2125026
uttrykket "krystallinsk," "i det vesentlige krystallinsk," "i det vesentlige
monokrystallinsk" eller "monokrystallinsk" til nanostrukturens sentrale kjerne
(unntatt belegglagene eller skallene). Uttrykket "krystallinsk" eller "i det
vesentlige krystallinsk" som anvendt heri, er ment også å omspenne strukturer
5
som omfatter ulike defekter, stacking-feil, atomsubstitusjoner osv., så lenge
strukturen utviser i det vesentlige langtrekkende ordning (f.eks. ordning over i
det minste cirka 80% av lengden til i det minste én akse av nanostrukturen eller
dens kjerne). Det er klart at grensesnittet mellom en kjerne og nanostrukturens
utside eller mellom en kjerne og et tilstøtende skall eller mellom et skall og et
10
andre tilstøtende skall, kan inneholde ikke-krystallinske områder og kan til og
med være amorft. Dette forhindrer ikke nanostrukturen fra å være krystallinsk
eller i det vesentlige krystallinsk, som definert heri.
[0115] Uttrykket "syklisk" som anvendt heri, viser generelt til forbindelser som
15
har hvori i det minste noen av atomene er anordnet i en ring eller lukket kjedestruktur.
[0116] Uttrykket "dentalsammensetninger" som anvendt heri, viser generelt til
en hvilken som helst substans som typisk assosieres med en hvilket som helst
20
type tannarbeid og/eller i relaterte felt, og innbefatter, men er ikke begrenset til,
dentalprimere, klebemidler, overflatetetningsmasser, belegg, kittsementer,
lakker, avtrykksmaterialer, utstyr og avtrykkssystemer og komposittrestaureringsmaterialer.
25
[0117] Uttrykket "dentalfikstur" som anvendt heri, viser generelt til et i det
minste delvis syntetisk materiale som er konfigurert til å bli posisjonert i og/eller
koblet til i det minste en del av en munnhule. Eksempelvis kan en dentalfikstur
innbefatte, men er ikke begrenset til, en fylling, en bro, en kunstig tann, en
krone eller et gebiss.
30
[0118] Uttrykket "lidelse" som anvendt heri, viser generelt til et forstyrret eller
ukorrekt fungerende organ, del, struktur eller system i kroppen som skyldes
27
NO/EP2125026
effekten av genetiske eller utviklingsmessige feil, infeksjon, gift,
ernæringsmangel eller -ubalanse, toksisitet eller ugunstige miljømessige
faktorer; sykdom; plager.
5
[0119] Uttrykkene "effektiv konsentrasjon" eller "effektiv mengde" som anvendt
heri, viser generelt til at en tilstrekkelig mengde av det farmasøytisk aktive
middel tilsettes for å redusere, forebygge eller hemme veksten av et virus
og/eller kankrøs vekst. Mengden vil variere for hver forbindelse og ut fra kjente
faktorer relatert til gjenstanden eller anvendelsen for hvilken det farmasøytisk
10
aktive middel anvendes.
[0120] Uttrykket "enterisk belegg" som anvendt heri, viser generelt til en
barriere som anvendes på oral medikasjon som regulerer plasseringen i
fordøyelsessystemet, hvor den absorberes. Enterisk viser til tynntarmen, derfor
15
hindrer enteriske belegg frigjøring av medikasjon før den når tynntarmen. De
fleste enteriske belegg virker slik at de presenterer en overflate som er stabil
ved den svært sure pH som finnes i magen, men brytes hurtig ned ved en
mindre sur (relativt mer basisk) pH. Eksempelvis oppløses de ikke i de sure
kroppsvæskene i magen (pH ~3), men de oppløses i miljøet med høyere pH
20
(over pH 5,5) som finnes i tynntarmen.
[0121] Uttrykket "kattedyr" som anvendt heri, viser generelt til hvilke som helst i
den biologiske familie Felidae, herunder kjøttetende pattedyr med myk anatomi
(som løve, gaupe gepard, så vel som den alminnelige huskatten) som ofte har
25
pels med påfallende mønster, relativt korte lemmer med myke puter på føttene,
vanligvis inntrekkbare kvasse klør, et bredt og noe avrundet hode med korte,
men kraftige kjever utstyrt med tenner som egner seg til å gripe, rive og skjære
gjennom kjøtt, stående ører, og typisk øyne med smale eller elliptiske pupiller
som især er tilpasset til å se i demringslys.
30
[0122] Uttrykkene "funksjonalisert" og "funksjonell gruppe" som anvendt heri,
viser generelt til tilstedeværelsen av en reaktiv kjemisk del eller funksjonalitet.
28
NO/EP2125026
En funksjonell gruppe kan innbefatte, men er ikke begrenset til, kjemiske
grupper, biokjemiske grupper, organiske grupper, uorganiske grupper,
organometalliske grupper, arylgrupper, heteroarylgrupper, sykliske
hydrokarbongrupper, amino (-NH2), hydroksyl (-OH), cyano (-C≡N), nitro (NO2),
5
karboksyl (-COOH), formyl (-CHO), keto (-CH2C(O)CH2), eter (-CH2-O-CH2-),
tioeter (CH2-S-CH2-), alkenyl (-C=C-), alkynyl, (-C≡C-), epoksy (f.eks.
), metalloider (funksjonalitet inneholdende Si og/eller B) og halo (F, Cl, Br og I)
grupper. I noen utførelsesformer er den funksjonelle gruppe en organisk
10
gruppe.
[0123] Uttrykket "gram-negative bakterier" eller "gram-negativ bakterie" som
anvendt heri, viser generelt til bakterier som har blitt klassifisert ved hjelp av
gramfarging som å ha en rød farge. Gram-negative bakterier har tynnveggede
15
cellemembraner bestående av et enkelt lag av peptidoglykan og et ytre lag av
lipopolysakkarid, lipoprotein og fosfolipid. Eksempler på organismer innbefatter,
men er ikke begrenset til, Enterobacteriacea bestående av Escherichia,
Shigella, Edwardsiella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter,
Hafnia, Serratia, Proteus, Morganella, Providencia, Yersinia, Erwinia,
20
Buttlauxella, Cedecea, Ewingella, Kluyvera, Tatumella og Rahnella. Andre
eksempler på gram-negative organismer som ikke er i familien
Enterobacteriacea innbefatter, men er ikke begrenset til, Pseudomonas
aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia, Cepacia,
Gardenerella, Vaginalis og Acinetobacter-arter.
25
[0124] Uttrykket "gram-positive bakterier" eller "gram-positiv bakterie" som
anvendt heri, viser til bakterier som har blitt klassifisert under anvendelse av
gramfarging som å ha en blå farge. Gram-positive bakterier har en tykk
cellemembran som består av flerfoldige lag av peptidoglykan og et utvendig lag
30
av teikoidsyre. Eksempler på organismer innbefatter, men er ikke begrenset til,
Staphylococcus aureus, koagulase-negative stafylokokker, streptokokker,
enterokokker, Corynebakterier og Bacillus-arter.
29
NO/EP2125026
[0125] Uttrykket "heteroaryl" viser generelt til en fullstendig umettet
heterosyklus.
5
[0126] Uttrykket "heterosyklus" som anvendt heri, viser generelt til en lukket
ring-struktur, hvor ett eller flere av atomene i ringen er et grunnstoff som ikke er
karbon. Heterosyklus kan innbefatte aromatiske forbindelser eller ikkearomatiske forbindelser. Heterosykler kan innbefatte ringer slik som tiofen,
pyridin, isoksazol, ftalimid, pyrazol, indol, furan og benzofusjonerte analoger av
10
disse ringene. Eksempler på heterosykler innbefatter tetrahydrofuran, morfolin,
piperidin, pyrrolidin og andre. I noen utførelsesformer er det ment at
"heterosyklus" skal bety en stabil 5-7-leddet monosyklisk eller bisyklisk eller 7til 10-leddet bisyklisk heterosyklisk ring som enten er mettet eller umettet, og
består av karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer (f.eks. N, O og S), og hvor
15
nitrogenet og svovelheteroatomene valgfritt kan være oksidert, og nitrogenet
kan valgfritt være kvaternisert, og innbefattende en hvilken som helst bisyklisk
gruppe hvori en hvilken som helst av de ovenfor definerte heterosykliske ringer
er fusjonert til en benzenring. I noen utførelsesformer kan heterosykler
innbefatte sykliske ringer, herunder boratomer. Den heterosykliske ring kan
20
være festet til sin pendantgruppe ved et hvilket som helst heteroatom eller
karbonatom som fører til en stabil struktur. De heri beskrevne heterosykliske
ringer kan være substituert på et karbon- eller på et nitrogenatom dersom den
resulterende forbindelse er stabil. Eksempler på slik heterosykler innbefatter,
men er ikke begrenset til, 1H-indazol, 2-pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, 2H-
25
pyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazol, 4H-kinolizinyl, 6H-1,2,5tiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, karbazol, kromanyl,
kromenyl, cinnolinyl, dekahydrokinolinyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl,
imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl,
isokromanyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinyl (benzimidazolyl), isotiazolyl,
30
isoksazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinyl, oksazolidinyl,
oksazolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl,
fenoksatiinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl,
30
NO/EP2125026
pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl,
pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl,
kinoksalinyl, kinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl,
tetrahydrokinolinyl, tetrazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tiofenyl, triazinyl,
5
xantenyl. Også innbefattet er fusjonert ring- og spiro-forbindelser som
inneholder for eksempel de ovennevnte heterosykler.
[0127] Uttrykket "initiator" som anvendt heri, viser generelt til en substans som
initierer en kjemisk reaksjon.
10
[0128] Uttrykket "ion" som anvendt heri, viser generelt til et atom(er), radikal
eller molekyl(er) som har avgitt eller tatt opp ett eller flere elektroner og således
har fått en elektrisk ladning.
15
[0129] Uttrykket "med behov for behandling" eller "med behov for dette" når
anvendt i sammenheng med en pasient som får administrert en farmakologisk
aktiv sammensetning, viser generelt til en vurdering som foretas av en egnet
helsetjenesteleverandør om at et individ eller et dyr trenger eller vil dra nytte av
en bestemt behandling eller medisinsk intervensjon. Slike vurderinger kan
20
treffes på bakgrunn av en rekke faktorer som er innenfor
helsetjenesteleverandørers kompetanseområde, men innbefatter kunnskap om
at individet eller dyret er sykt eller vil bli sykt eller er i fare for å bli sykt som et
resultat av en tilstand som kan lindres eller behandles med den bestemte
medisinske intervensjon.
25
[0130] Uttrykket "sykdom" som anvendt heri, viser generelt til en hvilken som
helst kroppslig forstyrrelse eller lidelse eller en hvilken som helst uønsket eller
dårlig tilstand, herunder sykdomstilfeller, smerte, onde, plager, indisposisjon,
virus, lidelse, fungus, infeksjon osv.
30
[0131] Uttrykket "pattedyr" som anvendt heri, viser generelt til et hvilket som
helst hvirveldyr i klassen Mammalia, som har en helt eller delvis hårkledd kropp,
31
NO/EP2125026
som nærer ungene sine med melk fra brystkjertlene og som, med unntak av de
eggleggende Monotremata, føder levende unger. Generelt viser uttrykket
pattedyr som anvendt heri, ikke til mennesker.
5
[0132] Uttrykket "matrise" viser generelt til et materiale, ofte et
polymermateriale og/eller et prepolymermateriale, inn i hvilken et andre
materiale (f.eks. en nanonstruktur) er integrert, omgitt eller på annen måte
assosiert. En matrise er typisk bestående av én eller flere monomerer, men kan
innbefatte andre matrisekomponenter/-bestanddeler. Ofte innbefatter
10
matrisebestanddelene én eller flere "addresserbare" komponenter eller
komplementære bindende par, som eventuelt fremmer assemblering og/eller
tverrbinding av matrisen.
[0133] Uttrykket "medisinsk anordning" som anvendt heri, viser generelt til en
15
anvendt anordning som passer seg for behandling eller bestemmelse av noens
helsetilstand. Medisinske anordninger er en hvilken som helst gjenstand som
kommer i kontakt med pasienter eller anvendes i helsetjenester, og kan være til
enten intern eller ekstern anvendelse.
20
[0134] Uttrykket "mikrobe" som anvendt heri, viser generelt til en svært liten
form for liv; en mikroorganisme. I noen utførelsesformer kan en mikrobe
innbefatte en bakterie som forårsaker sykdom.
[0135] Uttrykket "modulere" som anvendt heri, viser generelt til en endring eller
25
en forandring i størrelsesordenen av en som skal anvendes heri som biologisk
parameter, såsom for eksempel fokusformasjon, tumorigent eller neoplastisk
potensiale, apoptose, vekstkinetikk, ekspresjon av ett eller flere gener eller
proteiner av interesse, metabolisme, oksidativt stress, replikativ status,
intercellulær kommunikasjon eller lignende. "Modulasjon" kan vise til en
30
nettoøkning eller en nettominskning i den biologiske parameter.
[0136] Uttrykket "monokrystallinsk" når anvendt i forhold til en nanostruktur,
32
NO/EP2125026
indikerer at nanostrukturen er i det vesentlige krystallinsk og omfatter i det
vesentlige et enkelt krystall. Når anvendt i forhold til en nanostruktur
heterostruktur som omfatter en kjerne og ett eller flere skall, indikerer
"monokrystallinsk" at kjernen er i det vesentlige krystallinsk og omfatter i det
5
vesentlige et enkelt krystall.
[0137] Uttrykkene "monofunksjonell", "bifunksjonell", "trifunksjonell" og
"multifunksjonell" viser generelt til et antall festesteder som en bestemt
forbindelse, et bestemt molekyl, atom osv. kan innbefatte (idet
10
monofunksjonelle har ett sted, bifunksjonelle har to steder, trifunksjonelle har tre
steder og multifunksjonelle har mer enn ett sted).
[0138] Uttrykket "nanokrystall" som anvendt heri, viser generelt til en
nanostruktur som er i det vesentlige monokrystallinsk. Et nanokrystall har
15
således i det minste ett område eller karakterisk dimensjon med en dimensjon
på mindre enn cirka 500 nm, f.eks. mindre enn cirka 200 nm, mindre enn cirka
100 nm, mindre enn cirka 50 nm, eller til og med mindre enn cirka 20 nm.
Området eller den karakteristiske dimensjon kan være langs strukturens
smaleste akse. Eksempler på slike strukturer innbefatter nanotråd,
20
nanostenger, nanorør, forgrenede nanotråder, nanotetrapoder, nanotripoder,
nanobipoder, nanokrystaller, nanoprikker, kvanteprikker, nanopartikler,
nanobånd osv. Nanostrukturer kan ha i det vesentlige homogene
materialegenskaper, eller i visse utførelsesformer være heterogene (f.eks.
heterostrukturer). Et nanokrystall kan eventuelt omfatte én eller flere
25
overflateligander (f.eks. surfaktanter). Nanokrystallet har eventuelt i det
vesentlige en enkeltkrystallstruktur (en enkeltkrystallnanostruktur" eller en
"monokrystallinsk nanostruktur"). Nanostrukturer kan fremstilles fra i all
vesentlighet et hvilket som helst egnet materiale eller materiale, nanostrukturen
kan fremstilles fra et uorganisk materiale, f.eks. et uorganisk ledende eller
30
halvledende materiale. En ledende eller halvledende nanostruktur fremviser ofte
1-dimensjonal kvanteinnesperring, f.eks. kan et elektron ofte vandre langs kun
én dimensjon av strukturen. Nanokrystaller kan ha i det vesentlige homogene
33
NO/EP2125026
materialegenskaper, eller kan i visse utførelsesformer være heterogene (f.eks.
heterostrukturer). Uttrykket "nanokrystall" er ment å omspenne i det vesentlige
monokrystallinske nanonstrukturer som omfatter ulike defekter, stacking-feil,
atomsubstitusjoner osv., så vel som i det vesentlige monokrystallinske
5
nanostrukturer uten slike defekter, feil eller substitusjoner. I tilfellet av
nanokrystallheterostrukturer som omfatter en kjerne og ett eller flere skall, er
nanokrystallets kjerne typisk i det vesentlige monokrystallinsk, men
skallet/skallene trenger ikke være det. Nanokrystallene kan fremstilles fra i det
vesentlige hvilke(t) som helst formålstjenlig(e) materiale eller materialer.
10
[0139] Uttrykkene "nanostrukturer" eller "nanopartikler" anvendes heri til
generelt å vise til en struktur som har i det minste ett område eller karakterisk
dimensjon med en dimensjon på mindre enn cirka 500 nm, f.eks. mindre enn
cirka 200 nm, mindre enn cirka 100 nm, mindre enn cirka 50 nm, eller til og med
15
mindre enn cirka 20 nm. Området eller den karakteristiske dimensjon kan være
langs strukturens smaleste akse. Eksempler på slike strukturer innbefatter
nanotråder, nanostenger, nanorør, nanokrystaller, nanotetrapoder, tripoder,
bipoder, nanokrystaller, nanoprikker, kvanteprikker, nanopartikler, forgrenede
tetrapoder (f.eks. uorganiske dendrimerer) osv. Nanostrukturer kan ha i det
20
vesentlige homogene materialegenskaper, eller i visse utførelsesformer være
heterogene (f.eks. heterostrukturer). Nanostrukturer kan være f.eks. i det
vesentlige krystallinske, i det vesentlige monokrystallinske, polykrystallinske,
amorfe eller en kombinasjon derav. I ett aspekt har hver av nanostrukturens tre
dimensjon en dimensjon på mindre enn cirka 500 nm, f.eks. mindre enn cirka
25
200 nm, mindre enn cirka 100 nm, mindre enn cirka 50 nm, eller til og med
mindre enn cirka 20 nm. Nanostrukturer kan omfatte én eller flere
overflateligander (f.eks. surfaktanter).
[0140] Uttrykket "ikke-systemisk" som anvendt heri, viser generelt til en
30
forbindelse eller en sammensetning som ikke er i det vesentlige absorberbar inn
i et menneskes eller dyrs blodomløp.
34
NO/EP2125026
[0141] Uttrykken "oligomer" og "polymer" som anvendt heri, anvendes generelt
ensbetydende til å vise til multimere strukturer som har mer enn én komponent
monomer eller underenhet.
5
[0142] Uttrykket "organ" anvendes heri til generelt å vise til en del av et
menneskes eller dyrs kropp, viser generelt til samlingen av celler, vev,
bindevev, fluider og strukturer som utgjør en del av en struktur i et dyr eller et
menneske som er i stand til å utføre en spesialisert fysiologisk funksjon.
10
Grupper av organer utgjør ett eller flere spesialiserte kroppssystemer. Den
spesialiserte funksjon som utføres av et organ, er typisk avgjørende for dyrets
eller menneskets liv eller generelle vel. Ikke-begrensende eksempler på
kroppsorganer innbefatter hjerte, lunger, nyre, urinleder, urinblære, binyrer,
hypofyse, hud, prostata, livmor, reproduksjonsorganer (f.eks. genitalier og
15
aksessoriske organer), lever, galleblære, hjerne, ryggmark, mage, tarm,
endetarm, bukspyttkjertel, lymfeknuter, bryst, spyttkjertler, tårekjertler, øyne,
milt, thymus, benmarg. Ikke-begrensende eksempler på kroppssystemer
innbefatter åndedrettssystemet, sirkulasjonssystemet, det kardiovaskulære
system, lymfesystemet, immunsystemet, det muskuloskjeletale system,
20
nervesystemet, fordøyelsessystemet, endokrinsystemet, eksokrinsystemet, det
hepatobiliære system, reproduksjonssystemet og urinsystemet. Hos dyr består
organene generelt av flerfoldige vev, idet ett av disse vanligvis dominerer og
bestemmer organets hovedfunksjon.
25
[0143] Uttrykket "oftalmisk" som anvendt heri, er av eller relatert til eller som
ligner øyet; "øyemuskler"; "et øyeorgan"; "øyensykdommer".
[0144] Uttrykket "oral overflate" som anvendt heri, viser generelt til en del av
munnen og/eller noe posisjonert i og/eller forbundet med en del av munnen.
30
Eksempelvis kan en oral overflate innbefatte, men er ikke begrenset til, en del
av en tann, i det minste en del av tannkjøttet, i det minste en del av tungen, i det
35
NO/EP2125026
minste en del av en dentalfikstur (f.eks. en fylling, en bro, en krone, en kunstig
tann).
[0145] Uttrykket "øre" som anvendt heri er generelt av, relatert til eller plassert i
5
nærheten av øret; aurikulær.
[0146] Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" som anvendt heri, innbefatter
generelt salter som er fremstilt ved å bringe farmasøytisk akseptable ikketoksiske baser eller syrer, herunder uorganiske eller organiske baser, til å
10
reagere med uorganiske eller organiske syrer. Farmasøytisk akseptable salter
kan innbefatte salter avledet fra uorganiske baser, herunder aluminium-,
ammonium-, kalsium-, kobber-, ferri-, jern-, litium-, magnesium-, mangansalter,
mangan, kalium, natrium, sink osv. Eksempler innbefatter ammonium-, kalsium, magnesium-, kalsium- og natriumsalter. Salter avledet fra farmasøytisk
15
akseptable organiske ikke-toksiske baser innbefatter salter av primære,
sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, herunder naturlig
forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske
ionbytterharpikser, slik som arginin, betain, koffein, kolin, N,N'dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dibenzyletylendiamin, 2-dietylaminoetanol,
20
2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etyl-morfolin, N-etylpiperidin,
glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin,
metylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain,
puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamin, trometamin osv.
25
[0147] Uttrykket "farmasøytisk aktivt middel" som anvendt heri, viser generelt til
et legemiddel eller en annen substans som har terapeutisk verdi for en levende
organismer, herunder uten begrensning antitrombotika, antikoagulanter,
platehemmere, trombolytiske midler, antiproliferativer, antivirale midler,
tumorhemmende midler, krefthemmende midler, antimikrobielle midler,
30
antifungale midler, antiinflammatoriske midler, midler som hemmer restenose,
glatt muskelcelle-hemmere, antibiotika og lignende, og blandinger derav.
36
NO/EP2125026
[0148] Uttrykk slik som "farmasøytisk sammensetning", "farmasøytisk
formulering", farmasøytisk preparat" eller lignende, anvendes heri for generelt å
vise til formuleringer som er tilpasset til å avgi en forskrevet dose av ett eller
5
flere farmakologisk aktive forbindelser til en celle, en gruppe av celler, et organ
eller vev, et dyr eller et menneske. Fremgangsmåter for inkorporering av
farmakologisk aktive forbindelser i farmasøytiske preparater, er velkjente
innenfor teknikken. Fastsettelsen av en passende forskrevet dose av en
farmakologisk aktiv forbindelse som skal innbefattes i en farmasøytisk
10
sammensetning for å oppnå et ønsket biologisk utfall, er innenfor fagmannens
kompetanseområde. En farmasøytisk sammensetning kan tilveiebringes som
sustained release- eller timed-release-formuleringer. Slike formuleringer kan
frigi en bolus av en forbindelse fra formuleringen på et ønsket tidspunkt, eller
kan sikre at en relativt konstant mengde av forbindelsen som er til stede i
15
dosen, frigis over en gitt tidsperiode. Uttrykk slik som "sustained release,"
"controlled release" og "timed release" og lignende, er bredt anvendte innenfor
de farmasøytiske teknikker, og er lett forståelige for fagmannen. Farmasøytiske
preparater kan fremstilles som faste stoffer, halvfaste stoffer, geler, hydrogeler,
væsker, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, aerosoler, pulvere eller
20
kombinasjoner derav. Innbefattet i et farmasøytisk preparat kan det være én
eller flere bærere, preservativer, smaksstoffer, eksipienser, belegg,
stabilisatorer, bindemidler, løsemidler og/eller hjelpestoffer som typisk er
farmakologisk inerte. Det vil være klart for fagmannen at farmasøytisk
akseptable salter av forbindelser er innbefattet av uttrykkets betydning. Det vil
25
videre være klart for fagmannen at uttrykket også omslutter de farmasøytiske
sammensetninger som inneholder en tilsetning av to eller flere farmakologisk
aktive forbindelser, idet slike forbindelser for eksempel administreres som en
kombinasjonsbehandling.
30
[0149] En farmasøytisk eller nutrasøytisk akseptabel formulering," som
anvendt heri, viser generelt til en ikke-toksisk formulering som inneholder en
forutbestemt dose av en farmasøytisk og/eller nutrasøytisk sammensetning,
37
NO/EP2125026
hvor dosen av den farmasøytiske og/eller nutrasøytiske sammensetning er
adekvat for å oppnå et ønsket biologisk utfall. Uttrykkets betydning kan generelt
innbefatte en passende avgivelsesvehikkel som egner seg for korrekt avgivelse
av den farmasøytiske sammensetning for å oppnå det ønskede biologiske utfall.
5
[0150] Uttrykket "farmakologisk inert," som anvendt heri, viser generelt til en
forbindelse, et tilsetningsstoff, et bindemiddel, en vehikkel eller lignende som i
det vesentlige er fri hvor en hvilken som helst farmakologisk eller
"legemiddellignende" aktivitet.
10
[0151] Uttrykket "polysyklisk" som anvendt heri, viser generelt til en kjemisk
forbindelse som har to eller flere atomringer i et molekyl. Steroider er
polysykliske forbindelser. Uttrykket "polymeriserbar forbindelse" som anvendt
heri, viser generelt til en kjemisk forbindelse, substituent eller del som er i stand
15
til å gjennomgå en selvpolymeriserings- og/eller copolymeriseringsreaksjon
(f.eks. vinylderivater, butadiener, triener, tetraener, dialkener, acetylener,
diacetylener, styrenderivater).
[0152] Ved "profylaktisk effektiv mengde" menes en mengde av en
20
farmasøytisk sammensetning som i det vesentlige vil forhindre, forsinke eller
redusere faren for forekomst av den biologiske eller fysiologiske hendelse i en
celle, et vev, et system, menneske eller dyr som søkes av en forsker, veterinær,
lege eller annen helsepersonell.
25
[0153] Uttrykket "kvaternær ammoniumdel" som anvendt heri, viser generelt til
et tetravalent ladet nitrogen (f.eks. N+R34).
[0154] Uttrykkene "Rn" i en kjemisk formel viser til et hydrogen eller en
funksjonell gruppe, hver valgt uavhengig av hverandre, med mindre annet er
30
angitt. I noen utførelsesformer kan den funksjonelle gruppe være en organisk
gruppe. I noen utførelsesformer kan den funksjonelle gruppe være en
38
NO/EP2125026
alkylgruppe. I noen utførelsesform kan den funksjonelle gruppe være en
hydrofob eller hydrofil gruppe.
[0155] Uttrykkene "reduserer", "hemmer" og "lindrer," som anvendt heri, viser
5
generelt, når de anvendes i forbindelse med modulering av en patologisk
tilstand eller sykdomstilstand, til forhindringen og/eller reduksjonen av i det
minste en del av sykdomstilstandens negative konsekvenser. Når anvendt i
forbindelse med en uønsket bivirkning assosiert med administrasjon av et
legemiddel til en pasient, viser uttrykket/uttrykkene generelt til en
10
nettoreduksjon i de uønskede bivirkningers alvorlighetsgrad eller alvorlighet.
[0156] Uttrykket "pasient" som anvendt heri, viser generelt til et pattedyr (f.eks.
kattedyr, hundedyr), og især til et menneske.
15
[0157] Uttrykket "tetningsmasse" som anvendt heri, viser generelt til et hvilket
som helst av ulike væsker, malinger, kjemikalier eller myke substanser som kan
påføres på en overflate eller sirkuleres gjennom et system av rør eller lignende,
idet den tørker til å danne et hardt, i det vesentlige vanntett belegg. Når anvendt
i sammenheng med tannlegefaget, viser tetningsmasse generelt til hvilke som
20
helst av ulike transparente syntetiske harpikser som påføres på tyggeflater i en
munnhule som et forebyggende tiltak mot hull i tennene i de okklusale
fordypninger og fissurer.
[0158] Uttrykket "statin" som anvendt heri, viser generelt til en hvilken som
25
helst klasse av lipidnedsettende legemidler som reduserer serumkolesterolnivåer, ved for eksempel å hemme et nøkkelenzym som er involvert i
biosyntesen av kolesterol.
[0159] Uttrykket "substituert alkyl" som anvendt heri, viser generelt til en
30
alkylgruppe med en eller flere ytterligere gruppe eller grupper festet til et hvilket
som helst karbon i alkylgruppen. Substituentgrupper kan innbefatte én eller flere
funksjonelle grupper, slik som alkyl, lavere alkyl, aryl, acyl, halogen, alkylhalo,
39
NO/EP2125026
hydroksy, amino, alkoksy, alkylamino, acylamino, acyloksy, aryloksy,
aryloksyalkyl, merkapto, både mettede og umettede sykliske hydrokarboner,
heterosykler og andre organiske grupper.
5
[0160] Uttrykket "substituert alkyl-aryl" som anvendt heri, viser generelt til en
alkyl-arylgruppe med en eller flere ytterligere gruppe eller grupper festet til et
hvilket som helst karbon i alkyl-arylgruppen. Ytterligere grupper kan innbefatte
én eller flere funksjonelle grupper, slik som lavere alkyl, aryl, acyl, halogen,
alkylhalo, hydroksy, amino, alkoksy, alkylamino, acylamino, acyloksy, aryloksy,
10
aryloksyalkyl, tioeter, heterosykler, både mettede og umettede sykliske
hydrokarboner som er fusjonert med den aromatiske ring eller de aromatiske
ringer, koblet kovalent eller koblet til en felles gruppe, slik som en metylen- eller
etylengruppe, eller en karbonylkoblingsgruppe, slik som i sykloheksylfenylketon,
og andre.
15
[0161] Uttrykket "substituert aryl" som anvendt heri, viser generelt til en
arylgruppe med en ytterligere gruppe eller grupper festet til et hvilket som helst
karbon i arylgruppen. Ytterligere grupper kan innbefatte én eller flere
funksjonelle grupper, slik som lavere alkyl, aryl, acyl, halogen, alkylhalo,
20
hydroksy, amino, alkoksy, alkylamino, acylamino, acyloksy, aryloksy,
aryloksyalkyl, tioeter, heterosykler, både mettede og umettede sykliske
hydrokarboner som er fusjonert med den aromatiske ring eller de aromatiske
ringer, koblet kovalent eller koblet til en felles gruppe, slik som en metylen- eller
etylengruppe, eller en karbonylkoblingsgruppe, slik som i sykloheksylfenylketon,
25
og andre.
[0162] Uttrykket "substituert heterosyklus" som anvendt heri, viser generelt til
en heterosyklisk gruppe med en ytterligere gruppe eller grupper festet til et
hvilket som helst element i den heterosykliske gruppe. Ytterligere grupper kan
30
innbefatte én eller flere funksjonelle grupper, slik som lavere alkyl, aryl, acyl,
halogen, alkylhaloer, hydroksy, amino, alkoksy, alkylamino, acylamino,
acyloksy, aryloksy, aryloksyalkyl, tioeter, heterosykler, både mettede og
40
NO/EP2125026
umettede sykliske hydrokarboner som er fusjonert med den heterosykliske ring
eller de heterosykliske ringer, koblet kovalent eller koblet til en felles gruppe,
slik som en metylen- eller etylengruppe, eller en karbonylkoblingsgruppe, slik
som i sykloheksylfenylketon, og andre.
5
[0163] Uttrykket "substrat" som anvendt heri, viser generelt til et legeme eller
bunnlag eller -materiale (f.eks. hvorpå andre lag avsettes).
[0164] Frasen "terapeutisk effektiv mengde" viser generelt til en mengde av et
10
legemiddel eller en farmasøytisk sammensetning som vil fremkalle i det minste
én ønsket biologisk eller fysiologisk respons i en celle, et vev, et system, et dyr
eller et menneske som søkes av en forsker, veterinær, lege eller annen
behandler.
15
[0165] Uttrykket "tioeter" som anvendt heri, viser generelt til den generelle
struktur R-S-R', hvor R og R' er de samme eller forskjellige, og kan være alkyl,
aryl eller heterosykliske grupper. Gruppen-SH kan også bli betegnet som
"sulfhydryl" eller "tiol" eller "merkapto."
20
[0166] Som anvendt heri viser uttrykket "vev", når det anvendes som
henvisning til en del av et legeme eller et organ, generelt til en aggregasjon eller
ansamling av morfologisk lignende celler og assosierte hjelpe- og støtteceller
og intercellulært materiale, herunder ekstracellulært matrisemateriale,
vaskulærtilførsel og fluider, som samvirker for å utføre spesifikke funksjoner i
25
kroppen. Generelt er det fire grunnleggende vevstyper hos dyr og mennesker,
herunder muskel-, nerve-, epitel- og bindevev.
[0167] Uttrykket "topisk" som anvendt heri, er generelt av, tilhørende eller
påført eksternt på en bestemt del av kroppen; lokalt.
30
[0168] Uttrykket "virus" som anvendt heri, viser generelt til et ultramikroskopisk
(diameter på 20 til 300 nm), metabolisk inert, infeksiøst middel som kun
41
NO/EP2125026
reproduseres i cellene til levende verter, hovedsakelig bakterier, planter og dyr:
er bestående av en RNA- eller DNA-kjerne, en proteinkappe og, i mer
komplekse typer, et omgivende virushylster.
Broforbundede polysykliske forbindelser
5
[0169] Hittil ukjente antimikrobielle midler er påkrevet for å bekjempe de nye
antimikrobielle resistente mikrober. Hittil ukjente antimikrobielle midler kan være
effektive mot mikrober som allerede er resistente overfor for øyeblikket kjente
10
antimikrobielle midler. Hittil ukjente antimikrobielle midler kan motstå å sive ut i
miljøet utover en forutbestemt mengde for å hemme unødig forurensning av
miljøet (hvilket samtidig kan øke forekomsten av antimikrobielle resistente
mikrober fra overeksponering for antimikrobielle midler).
15
[0170] Én strategi for å bekjempe antimikrobielle resistente organismer er ved
å modifisere kjente antimikrobielle midler for å øke deres effektivitet. I noen
utførelsesformer kan kvaternære ammoniumforbindelser modifiseres til å øke
deres effektivitet. Det antas typisk at kvaternære ammoniumforbindelser
denaturerer proteinene til bakteriecellen eller fungalcellen, påvirker cellens
20
metabolske reaksjoner og tillater vitale substanser å lekke ut av cellen, noe som
til syvende og sist har døden til følge. I tillegg er kvaternære
ammoniumforbindelser ikke kjent for å være toksiske mot høyere livsformer
(f.eks. mennesker).
25
[0171] Én av de viktigste betraktningene ved undersøkelsen av virkemåten er
karakteriseringen av kvaternære ammoniumforbindelser som kationiske
surfaktanter. Denne klasse kjemikalier reduserer overflatespenningen ved
grenseflater, og tiltrekkes av negativt ladede overflater, herunder
mikroorganismer. Kvaternære ammoniumforbindelser denaturerer proteinene til
30
bakteriecellen eller fungalcellen, påvirker cellens metabolske reaksjoner og
42
NO/EP2125026
tillater vitale substanser å lekke ut av cellen, noe som til syvende og sist har
døden til følge.
[0172] De fleste anvendelser av kvaternære ammoniumforbindelser som
5
antimikrobielle midler involverer formuleringer av desinfeksjonsmidler og
steriliseringsmidler som ikke er bundet til en overflate, idet resultatet er
avløpsforurensning og -kontaminasjon. De vætes ganske enkelt på overflaten,
slik som i desinfiserende våtservietter som er primært ammoniumsalter som
deres flytende aktive ingrediens. Når de inkorporeres i overflater, tverrbindes de
10
ikke, men las flyte til overflaten, idet de derved depleteres over tid på samme
måte som sølv og triklosan inkorporeres i plast. Kobling av kvaternære
ammoniumforbindelser til en overflate eller formasjon i en polymermatrise, kan i
seg selv redusere de kvaternære ammoniumforbindelsers effektivitet ved å
redusere mikrobers tilgjengelighet til molekylets mest aktive kationiske del. Ved
15
å øke tilgjengeligheten til de kvaternære ammoniumforbindelser i et
overflatebelegg eller med en hvilken som helst anvendelse, øker den
kvaternære ammoniumforbindelses effektivitet.
[0173] I noen utførelsesformer kan effektiviteten til et antimikrobielt middel
20
(f.eks. kvaternær ammoniumforbindelse) økes ved å koble det antimikrobielle
middel i eller på en krum flate, hvor den krumme flate er på en molekylær skala.
Eksempelvis kan en krum flate skapes under anvendelse av nanopartikler
(f.eks. sfæriske nanopartikler). Nanopartikler kan inkorporere i sin struktur
antimikrobielle forbindelser med større eksponert overflateområde på grunn av
25
nanopartikkelens krumme flate.
[0174] I noen utførelsesformer kan en forbindelse innbefatte en nanopartikkel.
Nanopartikkelen kan innbefatte en broforbundet polysyklisk forbindelse. En
forbindelse kan dannes under anvendelse av selvassemblerende teknikker og
30
prinsipper. En forbindelse kan dannes fra deler som i seg selv er antimikrobielle
(f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser). En forbindelse kan binde deler til i
det minste deler av seg selv som har for eksempel antimikrobielle egenskaper. I
43
NO/EP2125026
Zhuang, X.-M. et al. "Cyanide and imidazolate bridged macrocyclic dinuclear
CuII complexes: Synthesis, structure and magnetic properties" Inorganica
Chimica Acta 358 (2005) 2129-2134, beskrives syntesen av broforbundede
makrosykliske kobberkomplekser. I Pierre, J. L. et al. "Synthesis of a Novel
5
Macrobicyclic Cavity Possessing Six Convergent Hydroxyl Groups and Acting
as a Siderophore" Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) nr. 1, 85-86,
beskrives syntesen av en makrobisyklisk kavitet som innbefatter konvergente
hydroksylgrupper.
10
[0175] I noen utførelsesformer innbefatter en beskyttende
beleggsammensetning en broforbundet polysyklisk forbindelse. En broforbundet
polysyklisk forbindelse kan være en cavitand. Deler av den broforbundede
polysykliske forbindelse kan innbefatte to eller flere kvaternære
ammoniumdeler. Den beskyttende beleggsammensetning kan være
15
antimikrobiell.
[0176] Hittil ukjente bæremidler er påkrevet for mer effektiv avgivelse av
eksisterende og fremtidige farmasøytiske midler.
20
[0177] Én strategi for mer effektivt avgivelse av farmasøytiske midler er å koble
en mangfoldighet av farmasøytiske midler (f.eks. en enkelt type middel eller en
kombinasjon av forskjellige midler) med en enkelt molekyldel.
[0178] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middels effektivitet
25
økes ved å koble middelet inne i eller på en krum flate, hvor den krumme
overflate er på en molekylær skala. Eksempelvis kan en krum flate skapes
under anvendelse av nanopartikler (f.eks. sfæriske nanopartikler). Nanopartikler
kan inkorporere i sin struktur farmasøytisk aktivt middel med større eksponert
overflateområde på grunn av nanopartikkelens krumme flate.
30
[0179] I noen utførelsesformer kan en forbindelse innbefatte en nanopartikkel.
Nanopartikkelen kan innbefatte en broforbundet polysyklisk forbindelse. En
44
NO/EP2125026
forbindelse kan dannes under anvendelse av selvassemblerende teknikker og
prinsipper. En forbindelse kan dannes fra deler som er farmasøytisk aktive
midler. En forbindelse kan binde deler til i det minste deler av seg selv som er
farmasøytisk aktive midler.
5
[0180] Ifølge oppfinnelsen innbefatter en sammensetning én eller flere
broforbundede polysykliske forbindelser, idet i det minste én av de
broforbundede polysykliske forbindelser innbefatter i det minste to sykliske
grupper. Et generelt eksempel på en broforbundet polysyklisk forbindelse som
10
innbefatter kun to sykliske grupper, kan innbefatte, men er ikke begrenset til, en
forbindelse 100 som har en generell struktur
I det minste to sykliske grupper kan defineres delvis av kvaternære
ammoniumdeler, av nitrogenet i den kvaternære ammoniumdel som omfatter ett
15
av atomene som utgjør en del av selve den sykliske struktur. Eksempelvis kan
en syklisk struktur som er dannet i det minste delvis av en kvaternær
ammoniumdel, innbefatte, men er ikke begrenset til, struktur 101
Struktur 101 er et eksempel på kvaternære ammoniumdeler som definerer i det
20
minste delvis en syklisk gruppe, men forbindelse 101 er imidlertid ikke et
eksempel på en polysyklisk forbindelse, og forbindelse 101 er ikke et eksempel
på en broforbundet polysyklisk forbindelse.
45
NO/EP2125026
[0181] En broforbundet polysyklisk forbindelse kan innbefatte i det minste to
kvaternære ammoniumdeler, i det minste tre kvaternære ammoniumdeler, idet
minste fire kvaternære ammoniumdeler, i det minste fem kvaternære
5
ammoniumdeler, i det minste seks kvaternære ammoniumdeler, i det minste sju
kvaternære ammoniumdeler, eller i det minste åtte kvaternære ammoniumdeler.
Forbindelse 100 kan dannes ved å koble en trifunksjonell hjørneenhet A med en
bifunksjonell linkerenhet L, som gjengitt i skjema 2.
10
[0182] Skjema 2. Skjematisk gjengivelse av formasjonen av forbindelse 100.
Skjema 2 skal ikke anvendes til å begrense den heri fremlagte beskrivelse.
Hjørneenhet A kan innbefatte flerfoldige dentallinkere som er annet enn den
som vises i skjema 2 (f.eks. en trifunksjonell linker A er gjengitt i skjema 2),
15
herunder bifunksjonelle, tetrafunksjonelle (f.eks. forbindelse 100a) osv. I noen
utførelsesformer kan en hjørneenhet A være koblet til en linkerenhet L i en
hvilken som helst mangfoldighet av måter som er kjent for fagmannen.
20
[0183] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 100c ha en generell struktur
Forbindelse 100c kan være en broforbundet polysyklisk forbindelse. I noen
46
NO/EP2125026
utførelsesformer kan Z innbefatte i det minste én bro. Bro Z kan forbinde 2 ikketilstøtende atomer.
[0184] I noen utførelsesformer er i det minste én av broene - R2 - N+R32 - R4 5
N+R32- R2 -, slik at hver bro uavhengig av hverandre forbinder A med A. I noen
utførelsesformer kan i det minste én av broene være - R2 - NR3 - R4 - N+R32- R2
-. Hver bro kan uavhengig av hverandre forbinde A med A. I noen
utførelsesformer kan i det minste én av broene være - R2 - NR3 - R4 - NR3- R2 -.
Hver bro kan uavhengig med hverandre forbinde A med A. I noen
10
utførelsesformer kan i det minste én av broene være - R2 - N = R4 = N- R2 -.
Hver bro kan uavhengig med hverandre forbinde A med A.
[0185] Når for eksempel Z er 1, kan forbindelse 100c være en forbindelse 100
som har en generell struktur
15
[0186] Når for eksempel Z er 2, kan en forbindelse 100c være en forbindelse
100a som har en generell struktur
20
[0187] Når for eksempel Z er 3, kan en forbindelse 100c være en forbindelse
100d som har en generell struktur
47
NO/EP2125026
[0188] I noen utførelsesformer kan en forbindelse innbefatte en broforbundet
5
polysyklisk forbindelse som er dannet fra to hjørneenheter (f.eks. forbindelse
100b). Forbindelse 100b kan dannes ved å forbinde en multifunksjonell (f.eks.
trifunksjonell) hjørneenhet A med en andre multifunksjonell (f.eks. trifunksjonell)
hjørneenhet A som vist i skjema 2a.
10
[0189] Skjema 2a. Skjematisk gjengivelse av formasjonen av forbindelse 100b.
[0190] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 102 ha en generell struktur
15
[0191] Forbindelse 102 kan innbefatte en delforbindende hjørneenhet A med
linker-enhet L, idet delen innbefatter et nitrogen.
20
[0192] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 103 ha en generell struktur
48
NO/EP2125026
[0193] I noen utførelsesformer kan R1 uavhengig av hverandre være alkyl,
5
substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N, N+R3, heterosyklus eller substituert
heterosyklus. R2 kan uavhengig av hverandre være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, kovalent binding eller
alken R3 kan uavhengig av hverandre være et farmasøytisk aktivt middel, alkyl,
substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus,
10
alken, eter, PEG, inneholder bor, eller PEI. R4 kan uavhengig av hverandre
være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3, heterosyklus, substituert
heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. R4 kan uavhengig av
hverandre innbefatte amid, alkohol, ester, sulfonamid eller sulfanilamid. R 4 kan
uavhengig av hverandre være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl,
15
heterosyklus, substituert heterosyklus, eter, amid, alkohol, ester, sulfonamid,
sulfanilamid eller alkene. Z kan innbefatte i det minste én bro.
[0194] Når for eksempel Z er 1, kan forbindelse 103a være en forbindelse 104b
som har en generell struktur
20
[0195] Når for eksempel Z er 2, kan en forbindelse 103a være en forbindelse
49
NO/EP2125026
104c som har en generell struktur
5
[0196] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
hvilket som helst middel som hemmer eller lindrer en lidelse.
[0197] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte
antivirale midler. Eksempler på antivirale midler kan innbefatte
10
alkylsulfosyregrupper; supfoacetamidgrupper; sulfosuccinamidsyregrupper; Nsulfoalkylsuccinamidgrupper, slik som N-(2-sulfoetyl)succinamidgrupper; aryleller heteroaryltioureaer substituert med én eller flere sulfosyregrupper, slik som
4-sulfofenyltioureagrupper, 3,6-disulfonaftyltioureagrupper, 4sulfonaftyltioureagrupper, 3,5-disulfofenyltioureagrupper og 3,6,8-
15
trisulfonaftylthioureagrupper; aryl- eller heteroarylamider substituert med én
eller flere sulfosyre, sulfoalkyl, sulfoalkoksy, sulfoalkylamino eller
sulfoalkyltiogrupper, slik som 4-(sulfometyl)benzamidgrupper eller 4sulfobenzamidgrupper; aryl- eller heteroarylalkanamider substituert med én eller
flere sulfonsyregrupper, slik som N-(4-sulfofenyl)propanamidgrupper; aryl- eller
20
heteroarylureaer substituert med én eller flere sulfosyregrupper, slik som 4sulfofenylureagrupper; N,N,N-trimetylderivater av aminosyrer, slik som N,N,Ntrimetylglycinamingruppper; aryl- eller heteroarylamider substituert med én eller
flere trialkylamino-, trialkylaminoalkyl-, trialkylaminoalkyloksy-,
trialkylaminoalkylamino- eller trialkylaminoalkyltiogrupper, slik som 4-
25
trimetylammoniumbenzamid eller 4-(trimetylammoniummetyl)benzamidgrupper;
N-(2-acetoksyetyl)-N,N-(dimetylammonium)metylkarboksamidegruppe;
guanidinogrupper; 4-karboksy-3-hydroksybenzylamingrupper; eller
makrosykliske polyaminogrupper som inneholder én eller flere makrosykliske
50
NO/EP2125026
ringer som er forbundet gjennom en alkyl- eller aryl-spacerdel til dendrimerens
terminale gruppe, slik som 4-([1,4,8,11terayklotetradekan]metyl)benzamidgrupper. Antivirale midler kan innbefatte
sulfonatderivater.
5
[0198] I noen utførelsesformer kan antivirale midler innbefatte aciklovir,
azidouridin, anasmycin, amantadin, bromovinyldeoxusidin, klorvinyldeoxusidin,
cytarbin, didanosin, deoxynojirimycin, dideoxycitidin, dideoxyinosin,
dideoxynukleosid, desciklovir, deoxyaciklovir, edoxuidin, enviroxim, fiacitabin,
10
foscamet, fialuridin, fluortymidin, floxuridin, ganciklovir, hypericin, interferon,
interleukin, isetionat, idoxuridin, nevirapin, pentamidin, ribavirin, rimantadin,
stavirdin, sargramostin, suramin, trikosantin, trifluortymidin, tribromtymidin,
triklortymidin, trinatriumfosfomonoformat, vidarabin, zidoviridin, zalcitabin og 3azido-3-deoksytymidin, og farmasøytisk akseptable salter, analoger, prodruger
15
eller codruger derav.
[0199] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte
krefthemmende midler. Krefthemmende midler kan innbefatte derivater av
legemiddelet metotrexat. Krefthemmende midler kan innbefatte derivater av
20
legemiddelet doxorubicin. Krefthemmende midler kan innbefatte
guanidinderivater.
[0200] I noen utførelsesformer kan krefthemmende midler innbefatte taksoider,
taksiner eller taksaner som paklitaxel og docetaxel; fodofyllotoksiner;
25
kamptoteciner som kamptotecin, 9-nitrokamptotecin, 9-aminokamptotecin,
kamptotecin-11, topodekan; antrasykliner som doxorubicin, epirubicin,
aclarubicin, idarubicin, pyrarubicin; vinkaalkaloider som vinkristin, vinorelbin,
vindesin, vintripol, vinsaltin; eposiloner, platina, etoposid, metotreksat,
karmustin, 5-fluoruracil, retinsyre, retinol, tamoxifen, mitomycin B, mitomycin C,
30
amonafid, illudin S osv.
[0201] I noen utførelsesformer kan krefthemmende midler innbefatte acivicin,
51
NO/EP2125026
aklarubicin, acodazol, acronycin, adozelesin, alanosin, aldesleukin,
allopurinolnatrium, altretamin, aminoglutetimid, amonafid, ampligen, amsakrin,
androgener, anguidin, afidikolinglycinat, asaley, asparaginase, 5-azacitidin,
azatioprin, Bacillus Calmette Guerin (BCG), Baker's Antifol (løselig), beta-2'5
deoksytioguanosin, bisantren hcl, bleomycinsulfat, busulfan,
butioninsulfoksimin, BWA 773U82, BW 502U83-HCl, BW 7U85-mesylat,
ceracemid, carbetimer, karboplatin, karmustin, klorambucil, klorkinoksalinsulfonamid, klorzotocin, kromomycin A3, cisplatin, kladribin, kortikosteroider,
Corynebacterium parvum, CPT-11, crisnatol, syklocytidin, syklofosfamid,
10
cytarabin, cytembena, dabismaleat, dakarbazin, daktinomycin, daunorubicin
HCl, deazauridin, dexrazoksan, dianhydrogalaktitol, diaziquone,
dibromodulcitol, didemnin B, dietylditiokarbamat, diglykoaldehyd, dihydro-5azacytidin, doxorubicin, ekinomycin, edatreksat, edelfosin, eflomitin, Elliott's
solution, elsamitrucin, epirubicin, esorubicin, estramustinfosfat, østrogener,
15
etanidazol, etiofos, etoposid, fadrazol, fazarabin, fenretinid, filgrastim, finasterid,
flavoneddiksyre, floksuridin, fludarabinfosfat, 5-fluoruracil, Fluosol.RTM.,
flutamid, galliumnitrat, gemcitabin, goserelinacetat, hepsulfam,
heksametylenbisacetamid, homoharringtonin, hydrazinsulfat, 4hydroksyandrostenedion, hydrozyurea, idarubicin HCl, ifosfamid, interferon alfa,
20
interferon beta, interferon gamma, interleukin-1 alfa og beta, interleukin-3,
interleukin-4, interleukin-6, 4-ipomeanol, iproplatin, isotretinoin,
leucovorinkalsium, leuprolidacetat, levamisol, liposomal daunorubicin,
liposominnkapslet doxorubicin, lomustin, lonidamin, maytansin,
mekloretaminhydroklorid, melfalan, menogaril, merbaron, 6-merkaptopurin,
25
mesna, metmanolekstraksjonsrest av Bacillus Calmette Guerin, metotreksat, Nmetylfonnamid, mifepriston, mitoguazon, mitomycin-C, mitotan,
mitoksantronhydroklorid, monocytt/makrofag-kolonistimulerende faktor, nabilon,
nafoksidin, neocarzinostatin, oktreotideacetat, ormaplatin, oksaliplatin,
paklitaxel, pala, pentostatin, piperazindion, pipobroman, pirarubicin, piritrexim,
30
piroxantronhydroklorid, PIXY-321, plicamycin, porfimernatrium, prednimustin,
procarbazin, progestin, pyrazofurin, razoksan, sargramostim, semustin,
spirogermanium, spiromustin, streptonigrin, streptozocin, sulofenur,
52
NO/EP2125026
suraminnarium, tamoxifen, taksoter, tegafur, teniposid, tereftalamidin, teroxiron,
tioguanin, tiotepa, tymidininjeksjon, tiazofurin, topotecan, toremifen, tretinoin,
trifluoperazinhydroklorid, trifluridin, trimetrexat, tumornekrosefaktor,
uracilsennep, vinblastinsulfat, vinkristinsulfat, vindesin, vinorelbin, vinzolidin,
5
Yoshi 864, zorubicin og blandinger derav.
[0202] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
middel mot eggstokkreft, et middel mot brystkreft og/eller et middel mot
prostatakreft.
10
[0203] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
kolesterolsenkende middel.
[0204] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
15
lipasehemmingsmiddel.
[0205] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
gallesyresekvestrantmiddel.
20
[0206] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
cytomegalovirusmiddel.
[0207] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
middel mot periodontal sykdom.
25
[0208] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte
midler som er effektiv i behandling, hemming og/eller lindring av hiv/aids, hiv1,
hiv2, hepatitt B-virus, hepatitt C-virus, bovin virusdiarévirus, influensa, humant
influensavirus B, rhinovirus, humant parainfluensavirus, respiratorisk-syncytialt
30
virus (RSV), Varicella zoster-virus (VSV), HSV-2 (genital herpes), Herpes
Labialis, humant cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), humant
papillomavirus (HPV), adenovirus, herpes simplex virustype 1, herpes simplex
53
NO/EP2125026
virustype 2, meslingvirus, bakteriell vaginose (BV), pneumoni, Dengue-virus og
vesikulært stomatitt-virus (VSV).
[0209] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte et
5
topisk middel, et dermatologisk middel og/eller et antifungalt middel.
[0210] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt dermatologisk middel
være aktivt for methacillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA),
oxacillinresistent Staphylococcus aureus (ORSA), rosacea, akne og/eller
10
onykomykose.
[0211] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte
antiinflammatoriske midler. Antiinflammatoriske midler kan innbefatte ikkesteroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID). NSAID kan innbefatte aspirin,
15
diklofenak, indometacin, sulindak, ketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen,
naproksen, piroxikam, tenoxikam, tolmetin, ketorolak, oxaprosin,
mefenaminsyre, fenoprofen, nambumeton (relafen), acetaminofen
(Tylenol.RTM.), og blandinger derav. Antiinflammatoriske midler kan innbefatte
COX-2 hemmere. COX-2-hemmere kan innbefatte nimesulid, NS-398, flosulid,
20
L-745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxibnatrium, JTE522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS-57067, L-748780, L-761066, APHS,
etodolac, meloxicam, S-2474, og blandinger derav. Antiinflammatoriske midler
kan innbefatte glukokortikoider. Glukokortikoider kan innbefatte hydrokortison,
kortison, prednison, prednisolon, metylprednisolon, meprednison, triamcinolon,
25
parametason, fluprednisolon, betametason, deksametason, fludrokortison,
desoksykortikosteron, og blandinger derav; og blandinger derav.
[0212] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte
antimikrobielle midler og/eller et antibakterielt middel.
30
[0213] I noen utførelsesformer kan et farmasøytisk aktivt middel innbefatte
antivirale midler og/eller et kontraseptivt middel. Undersøkelser viser at det er
54
NO/EP2125026
en betydelig etterspørsel i Nord-Amerika og Europa etter et slikt produkt, med et
anslått milliarddollarmarked for STI i de industrialiserte land.
[0214] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
5
og/eller salter (f.eks. kationiske) derav absorbere lipider og fjerne dem fra
kroppen, idet kolesterol effektiv nedsettes eller fettopptaket i kroppen effektivt
nedsettes (f.eks. et glukonatsalt av en broforbundet polysyklisk forbindelse). I
noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser innbefatte
forbindelser assosiert med den broforbundede polysykliske forbindelse som
10
også absorberer lipider og fjerner dem fra kroppen (idet kolesterol effektivt
nedsettes eller fettopptak i kroppen effektivt minskes).
[0215] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
være assosiert med statinderivater (f.eks. Lipitor, Orlistat). Statiner utgjør en
15
klasse av hypolipidemiske legemidler som anvendes til å nedsette
kolesteronivåer hos personer som har eller er i fare for å få kardiovaskulær
sykdom. Statiner antas å senke kolesterol ved å hemme enzymet HMG-CoAreduktase (det hastighetsbegrensende enzym i kolesterolsyntesens
mevalonatbane). Hemming av HMG-CoA-reduktase i leveren stimulerer LDL-
20
reseptorer. Stimulering av LDL-reseptorer kan føre til en økt clearance av
lipoproteiner med lav densitet (LDL) fra blodomløpet og et fall i kolesterolnivået i
blodet. Statiner kan innbefatte atorvastatin, cerivastatin, ezetimib, fluvastatin,
lovastatin, mevastatin, niacin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin og
simvastatin. Statiner kan være koblet med heri beskrevne broforbundede
25
polysykliske forbindelser. I noen utførelsesformer kan statiner som finnes som
en syre (f.eks. pravastatin, fluvastatin, atorvastatin), være direkte koblet til en
broforbundet polysyklisk forbindelse (f.eks. til et amin som danner et salt). Noen
statiner kan være (f.eks. laktonstatiner) omdannet til en syreform (som
beskrevet i Deng-Jye Yang og Lucy Sun Hwang, Journal of Chromatography A
30
Volume 1119, Issues 1-2,2006, pg. 277-284) og koblet til broforbundede
polysykliske forbindelser.
55
NO/EP2125026
[0216] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
være assosiert med mikrosomale triglyseridtransferprotein-hemmere (MTPhemmere), statinderivater (f.eks. lipitor, orlistat), eller anti-hyperlipidemisk
5
medikasjon (f.eks. ezetimib). I noen utførelsesformer kan MTP-hemmere,
triacylglyserolsyntesehemmere (f.eks. niacin), statiner osv. inkorporeres som
motioner, idet det dannes salter av broforbundede polysykliske forbindelser.
Dette kan tilveiebringe en ytterligere fordel ved en langsom
frigivelsesmekanisme for MTP-hemmeren eller statinene (assosiert med de
10
broforbundede polysykliske forbindelser som et anionisk salt ved protonering
(f.eks. under anvendelse av karboksylsyredelen til MTP-hemmeren og/eller
statinet på den broforbundede polysykliske forbindelses amin); f.eks. niacin,
smørsyre og/eller atorvastatin (Lipitor) osv.).
15
[0217] Dette kan være fordelaktig, da immediate-release-formen av nikotinsyre
(niacin) er sikker for langtidsbruk. Triacylglyserolsyntesehemmeren nikotinsyre
(niacin) har imidlertid hyppige bivirkninger. Bivirkninger av niacin kan innbefatte:
plutselig rødming eller rødhet i ansiktet (ansiktsrødme), som er mer alminnelig
med immediate-release-formene av nikotinsyre; kløe; leverproblemer
20
(hepatotoksisitet), især med sustained-release-formen; høyt blodsukker
(hyperglykemi); og for mye urinsyre i blodet (hyperurikemi), for mye urinsyre i
blodet kan føre til urinsyregikt, gastrointestinale problemer (f.eks. urolig mage,
tarmgass, kvalme, oppkast og diaré), svimmelhet, svimmelhet eller en rask eller
langsom hjerterytme.
25
[0218] Ytterligere beskrivelser av MTP-hemmere for nedsettelse av kolesterol
som kan anvendes i kombinasjon med heri beskrevne broforbundede
polysykliske forbindelser, er inkludert i US-patent nr. 6,562,329 til Hadvary et
al.. Beskrivelser av MTP og dets mekanismer i lipoproteinassemblering finnes i
30
Marcil, V. et.al. J. Nutr. 2003, 133: 2180-2183.
[0219] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
56
NO/EP2125026
fjerne toksiske substanser fra kroppen (dvs. metaller og andre toksiner) i kraft
av aminburet som innkapsler toksinene. Aminfunksjonaliserte kryptander er
velkjente for å binde og/eller fjerne metaller fra toksisk avfall så vel som metallog/eller atombinding med henblikk på magnetresonanstomografi (MRI).
5
Eksempelvis er blyforgiftning (og andre toksiske metaller) et alminnelig problem
for barn, voksne, pattedyr og fuglearter.
[0220] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
innbefatte butyrat som et motion for de broforbundede polysykliske forbindelser.
10
Butyrat kan fungere til å hemme MTP-lipid-aggregasjonsmekanisme og
nedsette kolesterol. Den broforbundede polysykliske forbindelse kan fungere til
å absorbere og fjerne lipider (LDL) fra kroppen. Beskrivelse av
kolesterolsenkning under anvendelse av for eksempel butyrat, finnes i Hussain,
M. M. et.al. Journal of Lipid Research, 2003, vol 44, 22-32.
15
[0221] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
kombineres med MTP-hemmere (f.eks. smørsyre). MTP-hemmere kan som
tidligere drøftet ha kolesterolsenkende virkning. MTP-hemmere kan imidlertid
anvendes i kombinasjon med broforbundede polysykliske forbindelser for å
20
regulere fettabsorpsjon i tarmen. Gastrointestinale lipaser er ansvarlige for å
bryte ned inntatt fett (gastrisk lipase, karboksylesterlipase, pankreaslipase).
Som en konsekvens av dette, kan ikke-absorbert fett utskilles. Pankreaslipase
er ett av enzymene for hydrolysen av triglyserider i kosten. Triglyserider som
har unngått hydrolyse, kan ikke absorberes i tarmen. In vitro katalyserer MTP
25
transporten av lipidmolekyler mellom fosfolipidmembraner. Det spiller en
lignende rolle in vivo, og spiller således en rolle i lipidmetabolisme. MTP's
subcellulære (den mikrosomale fraksjons lumen) fordeling og vevsfordelingen
(lever og tarmer) har ført til spekulering om at det spiller en rolle i
assembleringen av plasmalipoproteiner, da dette er
30
plasmalipoproteinassembleringsstedene. MTP's evne til å katalysere
transporten av triglyserider (TG) mellom membraner, er i overensstemmelse
med denne hypotesen, og antyder at MTP kan katalysere transporten av TG fra
57
NO/EP2125026
deres syntesested i den endoplasmatiske retikulum (ER)-membran til
nascerende lipoproteinpartikler med ER's lumen. Farmakologiske studier med
menneskepasienter har påvist kraftig hemning av fettabsorpsjon. Redusert
kroppsvekt har også blitt oppnådd under anvendelse av lipasehemmere. I en
5
undergruppe av pasienter observeres det imidlertid ubehagelige
gastrointestinale bivirkninger, slik som oljeaktig spotting, fettet/oljeaktig
avføring, fekal urgency, økt defekasjon og avføringslekkasje. Følgelig er det
innenfor teknikken et behov for lipasehemmende sammensetninger som
minimerer eller undertrykker bivirkningene som forårsakes av hemmere av
10
fordøyelseslipaser. Å kombinere MTP-hemmere med broforbundede
polysykliske forbindelser kan senke hemmernes absorpsjon (f.eks. ved å senke
frigivelsen av MTP-hemmere i en kropp), idet noen av disse ubehagelige
bivirkninger reduseres. MTP-hemmere og deres bivirkninger beskrives mer
utførlig i US-patent nr. 6,756,364 til Barbier et al. og 5,990,110 til Firestone.
15
[0222] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
benyttes som en fosfatbinder for å hemme og/eller lindre renale lidelse (f.eks.
nyrelidelse). Broforbundede polysykliske forbindelser (og især deres salter) kan
anvendes som en fosfatbinder. Broforbundede polysykliske forbindelser kan
20
kombineres med polymersyrer til å danne salter. Disse resulterende salter kan
virke til å absorbere vann og/eller binde salter som pasienter med nyrelidelse
typisk trenger dialyse for. Polymersyrer kan innbefatte polyetylenglykolsyrer
(f.eks. metoksypolyetylenglykol 5000 eddiksyre, metoksypolyetylenglykol 5000
propionsyre) til å absorbere vann idet de passerer igjennom en kropp.
25
Polymerer som er i stand til å absorbere vann, kan fungere til å lindre renal
sykdom og heri beskrevne relaterte sykdommer. Hydrofile forbindelser som er
kjente for fagmannen, kan være koblet til og/eller assosiert med polymeriserte
broforbundede polysykliske forbindelser. Ytterligere beskrivelser av renal
sykdom og relatert sykdom, så vel som fosfatbindende polymerer som kan
30
anvendes i kombinasjon med broforbundede polysykliske forbindelser, er
inkludert i US-patent nr. 5,496,545; 5,667,775; og 6,858,203 til Holmes-Farley
et al.. Ytterligere beskrivelser av renal sykdom og relatert sykdom så vel som in
58
NO/EP2125026
vivo vannabsorbente polymerer for lindring av overhydrerte pasienter med
nyrelidelse, er inkludert i US-patent nr. 6,908,609 til Simon et al..
[0223] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
5
10
innbefatte forbindelse 10, som har en generell struktur
hvor R4 =
ELLER
[0224] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
15
innbefatte forbindelse 11, som har en generell struktur
[0225] R4 kan være et hvilket som helst antall farmasøytisk aktive midler, men
20
de i forbindelse 10 og 11 gjengitte midler er av antiviral natur.
[0226] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
innbefatte forbindelse 15, som har en generell struktur
59
NO/EP2125026
De i forbindelse 15 gjengitte midler (dvs. acylert laktoseimidat) er av
antiinflammatorisk natur.
5
[0227] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
innbefatte forbindelse 16 som har en generell struktur
Midlene (kvaternære ammoniumsalter) som gjengis i forbindelse 16, er av
antimikrobiell natur. I noen utførelsesformer kan antimikrobielle midler f.eks.
10
forbindelse 16) anvendelse i dentalsammensetninger og anvendelser.
Anvendelser og ulike sammensetninger for antimikrobielle midler beskrives mer
utførlig i US-patentsøknad med serienr. 11/638,327, inngitt 12. desember 2006
under tittelen "METHODS AND SYSTEMS FOR PREPARING
ANTIMICROBIAL FILMS AND COATINGS,".
15
[0228] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
innbefatte forbindelse 14, som har en generell struktur
60
NO/EP2125026
[0229] De i forbindelse 14 gjengitte midler (et doxorubicin-hydroklorid-derivat)
5
er av krefthemmende natur.
[0230] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
innbefatte forbindelser 12 og 13 som har en struktur
10
De i forbindelse 12 og 13 gjengitte midler er både av krefthemmende og
antiviral natur.
15
[0231] I noen utførelsesformer kan et eksempel på en forbindelse 104b
innbefatte forbindelser 17-24 som har en struktur
61
NO/EP2125026
5
62
NO/EP2125026
og/eller
5
[0232] R3 kan innbefatte en hvilken som helst substituent som beskrevet heri i
relasjon til lignende broforbundede polysykliske forbindelser. R3 kan innbefatte
10
aryl, substituert aryl, alkyl, substituert alkyl, og/eller heteroatominneholdende
grupper. I noen utførelsesformer kan R3 innbefatte
X kan innbefatte for eksempel et halogen (f.eks. Cl). X kan innbefatte aryl,
substituert aryl, alkyl og/eller substituert alkyl. I noen utførelsesformer kan R3
15
innbefatte
63
NO/EP2125026
I noen utførelsesformer kan R3 innbefatte en guanidindel og/eller en substituert
guanidindel. I noen utførelsesformer kan R3 innbefatte en halogenisert
arylgruppe (f.eks.
5
). n kan være i området 1-10, 2-8, 2-4, 3-6, 2-3 eller 1-3. I noen utførelsesform
kan n være 2. I noen utførelsesformer representerer z en ladning på den
kjemiske forbindelse og et passende antall motioner. z kan være i området 116, 2-14, 6-14 eller 8-14. I noen utførelsesformer kan y representere et antall
10
broer som kobler den kjemiske forbindelses nitrogener. y kan være i området 38, 3-5 eller 3-4.
[0233] I noen utførelsesformer kan forbindelser slik som 104b (f.eks. 10-24)
innbefatte salter av forbindelsene. Salter kan innbefatte organiske og/eller
15
uorganiske motioner. Motioner kan innbefatte et hvilket som helst av de heri
beskrevne eksempler. I noen utførelsesformer kan et salt av 104b (f.eks. 10-24)
innbefatte et acetatmotion. Et salt av 104b (f.eks. 10-24) kan innbefatte en
ladning fra 1-20, 1-14, 4-14, 6-14, 4-10 eller 4-8.
20
[0234] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 103 ha en generell struktur
[0235] I noen utførelsesformer kan R1 uavhengig av hverandre være alkyl,
64
NO/EP2125026
substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N, N+R3, heterosyklus eller substituert
heterosyklus. R2 kan uavhengig av hverandre være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, kovalent binding eller
alken R3 kan uavhengig av hverandre være et farmasøytisk aktivt middel, alkyl,
5
substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus,
alken, eter, PEG eller PEI. R4 kan uavhengig av hverandre være alkyl,
substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3, heterosyklus, substituert
heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter, inneholder bor, eller alken. R4 kan
uavhengig av hverandre innbefatte amid, alkohol, ester, sulfonamid eller
10
sulfanilamid. R4 kan uavhengig av hverandre være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, eter, amid, alkohol,
ester, sulfonamid, sulfanilamid eller alkene. X kan være ett eller flere motioner.
Z kan innbefatte i det minste én bro.
15
[0236] I noen av utførelsesformene kan i det minste én av broene være - R2 N+R32 - R4 - N+R32 - R2-. Hver bro kan uavhengig av hverandre koble R1 til R1. I
noen utførelsesformer kan i det minste én av broene være - R2 - NR3 - R4 N+R32- R2-. Hver bro kan uavhengig av hverandre koble R1 til R1. I noen av
utførelsesformene kan i det minste én av broene være - R2 - NR3 - R4 - NR3 - R2
20
-. Hver bro kan uavhengig av hverandre koble R1 til R1. I noen utførelsesformer
kan i det minste én av broene være - R2 - N = R4 = N - R2 -. Hver bro kan
uavhengig av hverandre koble R1 til R1.
[0237] Når for eksempel Z er 1, kan forbindelse 103 være en forbindelse 104
25
som har en generell struktur
65
NO/EP2125026
[0238] Når for eksempel Z er 2, kan en forbindelse 103 være en forbindelse
5
104a som har en generell struktur
[0239] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 104 ha en generell struktur
10
[0240] I noen utførelsesformer kan R1 være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, N+R3, heterosyklus eller substituert heterosyklus. R2 kan være
15
alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3, heterosyklus, substituert
heterosyklus, kovalent binding eller alken. R3 kan være alkyl, substituert alkyl,
66
NO/EP2125026
aryl, substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI
eller alken. R4 kan være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3,
heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. R 4
kan innbefatte amid, alkohol, ester, sulfonamid eller sulfanilamid. X kan være ett
5
eller flere motioner.
[0241] I noen utførelsesformer kan motioner innbefatte ett eller flere halogener
(f.eks. Br, Cl, I, osv.). En spesifikk utførelsesform av et halogenmotion kan
innbefatte jod, som har vist seg å være et mer effektivt motion for
10
antimikrobielle forbindelser. Som har blitt drøftet heri, kan motioner påvirke
egenskapene til den kjemiske forbindelse og etterfølgende sammensetning.
Borbaserte motioner kan øke visse antimikrobielle egenskaper (f.eks. BF 4-).
[0242] I noen utførelsesformer kan salter av spesifikke motioner tilsettes til en
15
farmasøytisk sammensetning for å øke sammensetningens effektivitet.
Eksempelvis kan et hvilket som helst av de heri beskrevne motioner til
anvendelse i tillaging av den broforbundede polysykliske forbindelse (f.eks.
motioner som øker et farmasøytisk aktivt middels effektivitet i forbindelsen),
tilsettes til sammensetningen senere (f.eks. som et salt, slik som natrium eller
20
kaliumtetrafluorborat). I noen utførelsesformer kan en kombinasjon av de to
strategiene anvendes, idet det i tillegg tillates at to eller flere forskjellige
motioner eller salter inkluderes i sammensetningens endelige formulering. Hvert
av motionene og/eller saltene kan øke sammensetningens effektivitet på en
forskjellig måte. Andre eksempler på motioner (som kan tilsettes som et
25
passende salt senere i et ionebytte eller et ønsket salt kan anvendes under
syntese av broforbundet polysyklisk forbindelse) kan innbefatte et anion, en
polymer, en monomer, et halogen, et jod, et brom, et klor, et triflat, et tosylat, et
bor, et borat, tetrafluorborat, en nitrogenholdig gruppe, et nitrat, et halogen, et
heksafluorfosfat, et acetat eller et NTf 2 (hvor Tf er
30
bis(trifluormetansulfonyl)imid).
[0243] I noen utførelsesformer kan en forbindelse innbefatte ett eller flere
67
NO/EP2125026
gjestemolekyler som er koblet til forbindelsen, slik som en forbindelse 106 som
har en generell struktur
5
[0244] I noen utførelsesformer kan R1 være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, N, ISTR3, heterosyklus eller substituert heterosyklus. R2 kan
være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3, heterosyklus, substituert
heterosyklus, kovalent binding eller alken. R3 kan være alkyl, substituert alkyl,
10
aryl, substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI
eller alken. R4 kan være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3,
heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. M
kan innbefatte ett eller flere gjestemolekyler som er assosiert med én eller flere
deler av forbindelse 107 (f.eks. aminer). M kan være ett eller flere metaller. M
15
kan innbefatte sølv, sink, kobber, gull, kalsium, nikkel, kobolt, barium, strontium,
bly, lantan, jern, mangan, kadmium, magnesium, yttrium, lantan, cesium,
praseodym, neodym, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium,
erbium, thulium, ytterbium eller jordalkalimetaller eller cesium. I noen
utførelsesformer kan M innbefatte organiske kationsalter som maler (f.eks.
20
trimetylammonium osv.). M kan innbefatte lysaktiverte elementer, slik at en
antiviral eller krefthemmende egenskap av M økes. X kan være ett eller flere
motioner.
[0245] I noen utførelsesformer kan M være ett eller flere gjestemolekyler. X
25
kan være ett eller flere motioner. M (f.eks. Ag+ motion) kan binde, idet M derved
holdes i tett nærhet (f.eks. har det blitt rapportert og verifisert ved røntgenenkeltkrystallstruktur at F-ioner binder i ammoniumsaltcavitander). Et anion kan
binde seg til et ammonium, idet det således tilveiebringes en tett assosiasjon av
kationmotionet. I noen utførelsesformer kan M pi-bond-koordinere til R4 (f.eks.
68
NO/EP2125026
aryl) eller et heterosyklisk binding (f.eks. pyridiyl R4-nitrogen til et Ag+ eller et
fenol -OH eller O- binding til Ag+-et).
[0246] I noen forbindelser kan M være to sølvmetaller som er assosiert med
5
forbindelse 107, idet det dannes en forbindelse 107a som har den generelle
struktur
10
[0247] I noen utførelsesformer kan en forbindelse innbefatte ett eller flere
gjestemolekyler som er koblet til forbindelsen, slik som en forbindelse 108 som
har en generell struktur
15
[0248] I noen utførelsesformer kan R1 være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, NR3, heterosyklus eller substituert heterosyklus. R2 kan være
alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3, heterosyklus, substituert
heterosyklus, kovalent binding eller alken. R3 kan være alkyl, substituert alkyl,
20
aryl, substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI
eller alken. R4 kan være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3,
69
NO/EP2125026
heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. M
kan være ett eller flere metaller. M kan innbefatte sølv, sink, kobber, gull,
kalsium, nikkel, kobolt, barium, strontium, bly, lantan, jern, mangan, kadmium,
magnesium, yttrium, lantan, cesium, praseodym, neodym, europium,
5
gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium eller
jordalkalimetaller eller cesium. I noen utførelsesformer kan M innbefatte
organiske kationsalter som maler (f.eks. trimetylammonium osv.). M kan
innbefatte lysaktiverte elementer, slik at en antiviral og/eller krefthemmende
egenskap av M økes. X kan være ett eller flere motioner.
10
[0249] Det er klart at hvilke som helst av de heri gjengitte forbindelser kan eller
kan eventuelt ikke ha ett eller flere metaller koblet til strukturen. Eksempelvis
kan en struktur som er gjengitt med et metall assosiert med forbindelsen, også
innbefatte en forbindelse uten et metall assosiert med forbindelsen. En struktur
15
som er gjengitt uten et metall assosiert med forbindelsen, innbefatter også en
forbindelse med et metall assosiert med forbindelsen. Selv om heri gjengitte
metaller i mange tilfeller er vist posisjonert i et rom som defineres av de heri
beskrevne forbindelser, skal dette ikke betraktes som værende begrensende,
metaller kan være koblet til (f.eks. kompleksert til) en forbindelse langs en ytre
20
overflate av forbindelsen.
[0250] Metaller kan innbefatte hvilke som helst grunnstoffer som i det
periodiske system er angitt som metaller, hvilket er kjent for fagmannen. I noen
utførelsesformer kan metaller innbefatte et hvilket som helst kationisk metall
25
som er kjent for fagmannen (f.eks. Zn, Cu, Au, Ag, Cs, Mn, Mg, Ca, Ni, Co
osv.). I noen utførelsesformer kan metaller innbefatte hvilke som helst metaller
som har antivirale og/eller krefthemmende egenskaper og/eller
antiinflammatoriske egenskaper (f.eks. Ag, Zn osv.). I noen utførelsesformer
kan metaller fungerer til å koble ett eller flere atomer eller molekyler i en
30
forbindelse (f.eks. forbindelse 108) og/eller til forbindelsens overflate. I noen
utførelsesformer kan ett eller flere metaller som er koblet til en forbindelse,
innbefatte ett eller flere uorganiske/organometalliske forbindelser. En
70
NO/EP2125026
forbindelse (f.eks. en broforbundet polysyklisk forbindelse) kan innbefatte to
eller flere forskjellige metaller som er koblet (f.eks. assosiert på en eller annen
måte) til forbindelsen. I noen utførelsesformer kan et metall være koblet til et
broforbundet polysyklisk molekyl.
5
[0251] I noen utførelsesformer kan R1 være N+(1-22C-alkyl), N+(1-12C-alkyl),
N+-(1-6C-alkyl), N+(6C-alkyl), N+R3,
syklam, aza-kroneeter, tris-etylamin-N-substituert syklam, eller
10
[0252] I noen utførelsesformer kan R2 være 1-2C-alkyl, 1-6C-alkyl, 2-4C-alkyl,
CH2, eller en binding (f.eks. kovalent, ionisk) mellom R1 og en N av for
15
eksempel forbindelse 108.
[0253] I noen utførelsesformer kan R3 være hydrofobisk eller hydrofil. R3 kan
være 1-3C-alkyl, 4-5C-alkyl, 6-10C-alkyl, 7-9C-alkyl, 10-22C-alkyl, 15-22C-alkyl,
6-10C-alkyleter, 7-9C-alkyleter, metyl, PEI (polyetylenimin) eller PEG
20
(polyetylenglykol). R3 kan være 6C-alkyl. R3 kan være en polymer. R3 kan være
en oksazolinpolymer.
[0254] I noen utførelsesformer kan R4 innbefatte alkyl eller substituert alkyl.
25
[0255] I noen utførelsesformer kan R4 være et aryl, substituert aryl,
heterosyklus eller substituert heterosyklus. R4 kan være
71
NO/EP2125026
5
eller
10
Tildanning av én eller flere deler av en forbindelse fra én eller flere aromatiske
ringer kan tilveiebringe fordeler. Fordeler kan innbefatte å tilveiebringe rigiditet
til forbindelsen, idet forbindelsens stabilitet forøkes. Aromatiske ringer kan legge
til rette for selvassemblering av forbindelsens bestanddeler. Andre fordeler kan
15
innbefatte pi-stacking av forbindelser i forhold til hverandre eller av "gjester"
som befinner seg i forbindelsen. Et substituert aryl eller heterosyklus kan
innbefatte deler (f.eks. N) som binder seg til andre elementer (f.eks. metaller,
slik som sølv) eller molekyler. R4 kan innbefatte substituenter (f.eks. R3) som
bevirker egenskaper av en forbindelse som helhet (f.eks. hydrofobiske,
20
hydrofile, selvrensende, antimikrobielle, krysskoblende egenskaper).
[0256] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 108 innbefatte en
utførelsesform slik som forbindelse 110 som har en generell struktur
72
NO/EP2125026
[0257] I noen utførelsesformer kan R3 være alkyl, substituert alkyl, aryl,
5
substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI eller
alken. R4 kan være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3,
heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. M
kan innbefatte ett eller flere "gjeste-"molekyler (f.eks. ett eller flere metaller). X
kan være ett eller flere motioner.
10
[0258] I noen forbindelser kan M være to sølvmetaller som er assosiert med
forbindelse 110, idet det dannes en forbindelse 112 som har den generelle
struktur
15
[0259] I noen utførelsesformer kan R3 være alkyl, substituert alkyl, aryl,
substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI eller
alken. R4 kan være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3,
20
heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. M
kan være ett eller flere gjestemolekyler. X kan være ett eller flere motioner. M
73
NO/EP2125026
(f.eks. Ag+ motion) kan binde, idet M derved holdes i tett nærhet (f.eks. har det
blitt rapportert og verifisert ved røntgenstråle-enkeltkrystallstruktur at F-ioner
binder i ammoniumsalt-broforbundede polysykliske molekyler). Et anion kan
binde seg til et ammonium, idet det således tilveiebringes en tett assosiasjon av
5
kationmotionet. I noen utførelsesformer kan M pi-bond-koordinere til R4 (f.eks.
aryl) eller et heterosyklisk binding (f.eks. pyridiyl R4-nitrogen til et Ag+ eller et
fenol -OH eller O- binding til Ag+-et).
[0260] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 104 innbefatte en
10
utførelsesform slik som forbindelse 111 som har en generell struktur
[0261] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 104 innbefatte et hvilket som
15
helst antall kombinasjon av utførelsesformer, slik som forbindelse 113 som har
en generell struktur
20
[0262] Hvor:
113a er R3.1 = C6H13, R3.2 = CH3 og R3.3 = R3.1 eller R3.2
74
NO/EP2125026
113b er R3.1 = C8H17, R32 = CH3 og R3.3 =R3.1 eller R3.2
113c er R3.1 = C10H21, R3.2 = CH3 og R3.3 = R3.1 eller R3.2
113d er R3.1 = C12H25, R3.2 = CH3 og R3.3 = R3.1 eller R3.2
113e er R3.1 = C6H13, R3.2 = CH2Ph og R3.3 = R3.1 eller R3.2
5
113f er R3.1 = C12H25, R3.2 = CH2Ph og R33 = R3.1 eller R3.2
113h er R3.1 = C4H9, R3.2 = CH3 og R3.3 = R3.1 eller R3.2
[0263] I noen utførelsesformer kan en forbindelse 104 innbefatte en
10
utførelsesform, slik som forbindelse 114 som har en generell struktur
[0264] I noen utførelsesformer kan R3 være alkyl, substituert alkyl, aryl,
15
substituert aryl, heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI eller
alken. R4 kan være alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, N+R3,
heterosyklus, substituert heterosyklus, alkyleter, PEG, PEI, eter eller alken. M
kan være ett eller flere metaller. X kan være ett eller flere motioner.
20
[0265] Substituenter (f.eks. R3) kan være konfigurert til å utføre atskillige
funksjoner. Ved å anvende forskjellige substituenter kan egenskapene til en
forbindelse, slik som de heri beskrevne broforbundede polysykliske
forbindelser, tilpasses til å dekke et bestemt industrielt eller personlig behov.
75
NO/EP2125026
Eksempelvis kan R3 være hydrofob eller hydrofil alt etter den spesifikke
egenskap som ønskes.
[0266] I noen utførelsesformer kan en substituent (f.eks. R3) være
5
multifunksjonell, slik at den bibringer to eller flere egenskaper til en dannet
forbindelse. Eksempelvis kan en substituent (f.eks. R3) fungerer til å øke en
forbindelses hydrofilisitet, så vel som å fungere som en krysskoblende reagens
for å tverrbinde forbindelser til hverandre under hensiktsmessige betingelser
(f.eks. kan en substituent innbefatte ett eller flere heteroatomer i sin struktur,
10
slik som N, O og S).
[0267] I noen utførelsesformer kan substituenter slik som R3 fungere til å
forøke hydrofobisitet og/eller lipofilisitet. Avhengig av kundens behov kan en
forbindelses hydrofobisitet/lipofilisitet økes. Justering av en forbindelses
15
hydrofobisitet/lipofilisitet kan følgelig justere forbindelsens løselighet i et
bestemt løsemiddel og/eller en bestemt matrise. Økning av en substituents
(f.eks. R3) lipofilisitet koblet til et ammoniumsalt, kan øke en forbindelses
antimikrobielle aktivitet. I noen utførelsesformer kan en forbindelse ha en minste
hemmende konsentrasjon (MIC) på mindre enn 900 µM, på mindre enn 600
20
µM, eller på mindre enn 300 µM. En drøftelse av forholdet mellom substituentkjedelengde og kvaternære ammoniumsalters antimikrobielle aktivitet finnes i
Pemak et al., "Synthesis and anti-microbial activities of some pyridinium salts
with alkoxymethyl hydrophobic group" Eur. J. Med. Chem. 36 (2001) 899-907.
25
[0268] Forholdet mellom substituent-kjedelengde og antimikrobiell aktivitet
påvises i prøver som er utført på 113a, 113b, 113d, 113e og 113h, som det
redegjøres for i detalj i eksempel-delen. En serie av broforbundede polysykliske
forbindelser ble syntetisert, hvori forskjellige substituenter ble koblet til de
kvaternære ammoniumdeler. Substituenter innbefattet C1, C4, C6, C8, C12, og
30
benzyl i kombinasjoner av C1 med C4, C6, C8 og C12, så vel som kombinasjon
av benzyl med C6 og C12. Time kill-prøver og restoverflateprøver av
forbindelsenes antimikrobielle styrke ble testet mot eksempler av gram+ -
76
NO/EP2125026
bakterier (f.eks. Staphylococcus aureus, mest alminnelige sårinfeksjoner etter
kirurgiske inngrep), gram- - bakterier (f.eks. Escherichia coli, mest alminnelige
pådratte sykehusinfeksjon), og sopp (f.eks. Aspergillus niger, en toksisk svart
muggsopp som finnes i boliger). Av de ulike alkylkjeder kombinert med C1 som
5
ble testet, testet C6,C1-forbindelsen som den kraftigste antimikrobielle
forbindelse. Når testresultatene for C6,C1 ble sammenlignet med
benzylderivatene, testet C6,C1-derivatet igjen som det totalt sett sterkeste
antimikrobielle middel.
10
[0269] 113a C6C1-forbindelsen er unik når det gjelder den relativt korte
alkylkjeden i forhold til kjente kvaternære antimikrobielle midler og høy
antimikrobiell aktivitet. Diskrete kvaternære antimikrobielle ammonium- eller
pyridiniummolekyler, har vanligvis lange alkylkjeder. De mest effektive diskrete
(f.eks. ikke-sykliske) kvaternære antimikrobielle ammonium- eller
15
pyridinsaltmidler har en alkylkjedelengde på mellom 12 og 18 karbonatomer,
som beskrevet av T. Loftsson et.al. i J. Med. Chem. 46, 2003, 4173-4181.
[0270] Generelt er det kjent innenfor teknikken at kvaternære
ammoniumforbindelser er effektive biocidale midler når de har en alkylkjede
20
med i det minste åtte karbonatomer (S. Block, 'Disinfection, Sterilization and
Preservation', 3rd Ed., Lea og Febiger, Philadephia, PA, 1983; sitert i 'Recent
Advances in Antimicrobial Dendrimers', S.L. Cooper et.al. Adv. Mater. 2000, 12,
nr. 11, 843-846). I en studie av dendrimer-kvaternære ammoniumsalter var
dendrimerbiocider som hadde C10-alkylkjeder, de mest potente (S.L. Cooper
25
et.al. Biomacromolecules, 1 (3), 473 -480, 2000).
[0271] Ikke-diskrete polymerer er typisk noen av eneste antimikrobielle midler
som utviser noen betydelig antimikrobiell aktivitet med alkylgrupper på < 8
karboner. Ikke-diskrete polymerer (f.eks. polyetylenimin-kvaternære
30
ammoniumholdige polymerer) fremviste svakere total antimikrobiell aktivitet i
tester med antimikrobiell restoverflate ( A.M. Klibanov et.al. Biotechnology
Letters, 25, 2003, 1661-1665).
77
NO/EP2125026
[0272] Videre gjør den direkte veien og synteseeffektiviteten broforbundede
polysykliske forbindelser (f.eks. 113a) mer attraktive fra et
fremstillingssynspunkt i forhold til de mer arbeidskrevende fremgangsmåter som
5
er nødvendige i typisk dendrimersyntese. Både broforbundede polysykliske
forbindelser (f.eks. 113a) og dendrimerer har fordelen av å være polyvalente
(mangfoldige positivt ladede steder på ett molekyl for å tilstrekke mikrober), noe
som gir økt aktivitet i forhold til tradisjonelle diskrete kvaternære
ammoniumsalter (S. L. Cooper et. al. US-patent 6,440, 405).
10
Dendrimersyntesen krever imidlertid store mengder løsemidler/reagenser i
forhold til oppnådd produkt, og lange tidsperioder (dager) for å syntetisere, som
beskrevet av S.L. Cooper et. al. i US-patent 6,440,405.
[0273] I noen utførelsesformer kan substituenter slik som R3 fungere til å øke
15
hydrofilisitet og/eller lipofobisitet. Avhengig av kundens behov kan en
broforbundet polysyklisk forbindelses hydrofilisitet/lipofobisitet økes. Justering
av en forbindelses hydrofilisitet/lipofobisitet kan følgelig justere forbindelsens
løselighet i et bestemt løsemiddel og/eller en bestemt matrise.
20
[0274] I noen utførelsesformer kan substituenter (f.eks. R3) fungere til å øke de
selvrensende egenskaper som forbindelsen kan bibringe overflaten som
forbindelsen er koblet til. I noen utførelsesformer kan substituenter øke
forbindelsens antimikrobielle egenskaper. Selvrensning og antimikrobielle
egenskaper kan virke i kombinasjon med hverandre. De heri beskrevne
25
forbindelsers selvrensende egenskaper er beskrevet mer utførlig i USpatentsøknad med serienr. 11/638,327, inngitt 12. desember 2006 under tittelen
"METHODS AND SYSTEMS FOR PREPARING ANTIMICROBIAL FILMS AND
COATINGS,".
30
[0275] I noen utførelsesformer kan motioner for en broforbundet polysyklisk
forbindelse velges ut til å justere en forbindelses bestemte egenskaper eller til å
introdusere nye egenskaper i forbindelsen. Justering av en forbindelses
78
NO/EP2125026
egenskaper med utgangspunkt i et valg av et bestemt motion, muliggjør
ytterligere tilpasning av en forbindelse. I noen utførelsesformer kan motioner
innbefatte motioner som har eller øker antimikrobielle egenskaper og/eller
antiinflammatoriske egenskaper (f.eks. bor, sink). I noen utførelsesform kan
5
motioner justere kompleksets hydrofilisitet eller hydrofobisitet. Motioner kan
innbefatte metaller. Forskning har holdt fast ved at bestemte motioner ikke
påvirker kvaternære ammoniumforbindelsers antimikrobielle aktivitet.
[0276] Motioner kan innbefatte, men er ikke begrenset til, organiske,
10
uorganiske eller organometalliske deler. Eksempler på motioner kan innbefatte
uorganiske ioner (f.eks. halogenioner, slik som fluor, brom, klor og jod),
organiske ioner (f.eks. tosylat, prosylat-svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre,
og ioner av organiske salter, slik som ravsyre, fumarsyre, melkesyre, glykolsyre,
sitronsyre, tartarsyre og benzosyre), eller koordinat-type-anioner (f.eks.
15
fluorsulfat og tetrafluorborat).
[0277] I noen utførelsesformer kan motioner innbefatte en hydrofobisk organisk
gruppe (f.eks. laurylsulfat, dodecylbenzensulfonat, dietylheksylsulfosuccinat,
karboksylsyrederivater med alkan, alken eller alkyn alifatiske haler, slik som
20
myristinsyresalter, oktadekanat, dodekansyresalter, oljesyresalter,
palmitoleinsyresalter, laurinsyresalter, stearinsyresalter, fosfinsyresalter,
fosfonsyresalter (dvs. tetradecylfosfonat, heksadecylfosfonat) og
dodecylsulfonat, dodecylsulfatanioner).
25
[0278] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
være polymeriserte. Polymerer som inkorporerer broforbundede polysykliske
forbindelser, kan ha molekylvekter som er høye nok til å hemme systemisk
absorpsjon når de for eksempel inntas. Den minste molekylvekten, og dermed
den grad av de broforbundede polysykliske forbindelsers polymerisering som er
30
nødvendig for å hemme systemisk absorpsjon, kan være relativt liten. Ikkesystemiske polymerer kan innbefatte en minste grad av polymerisering på 3
eller mer, 6 eller mer, 10 eller mer, 20 eller mer eller 50 eller mer. I noen
79
NO/EP2125026
utførelsesformer kan et enterisk belegg anvendes på en sammensetning for å
hemme absorpsjon og/eller for tidlig absorpsjon.
Syntese av broforbundede polysykliske forbindelser
5
[0279] Av kommersialiseringshensyn krever forbindelser slik som
broforbundede polysykliske forbindelser (og deres metall og/eller
metalloksidbelagte motstykker) en effektiv og kostnadseffektiv
syntesefremgangsmåte. I noen utførelsesformer kan broforbundede
10
polysykliske forbindelser dannes gjennom selvsammenstillingen av to eller flere
forbindelser til å danne mye større komplekssystem i færre trinn og på mer
effektiv måte enn tradisjonelle trinnvise syntetiske midler.
[0280] Dynamisk kovalent kjemi angår kjemiske reaksjoner som utføres
15
reversibelt under likevektskontrollbetingelser. Reaksjonenes reversible natur
muliggjør korreksjon av feil i syntetiske prosesser hvor dynamisk kovalent kjemi
opererer. Siden dannelsen av produkter finner sted under termodynamisk
kontroll, er produktfordelinger kun avhengig av sluttproduktenes relative
stabiliteter. I kinetisk kontrollerte reaksjoner er det imidlertid forskjellene i fri
20
energi mellom overgangstilstandene som fører til produktene, som bestemmer
deres relative størrelsesforhold. Supramolekylær kjemi har hatt en stor
innvirkning på syntese på to nivåer: én er ikke-kovalent syntese, eller streng
selvassemblering (strick self-assembly), og den annen er supramolekylær
assistanse til molekylær syntese, også betegnet selvassemblering etterfulgt av
25
kovalent modifikasjon. Ikke-kovalent syntese har gitt oss tilgang til finitte
supermolekyler og infinitte supramolekylære arrayer. Supramolekylær
assistanse til kovalent syntese har blitt utnyttet i konstruksjonen av merkomplekse systemer, slik som inn i hverandre gripende molekylære forbindelser
(for eksempel katenaner og rotaksaner) så vel som container-molekyler
30
(molekylære kapsler). Den tiltalende utsikt til også å syntetisere disse typer av
forbindelser med komplekse molekylære arkitekturer under anvendelse av kjemi
80
NO/EP2125026
til danning av reversibel kovalent binding, har ført til utviklingen av dynamisk
kovalent kjemi.
[0281] I noen utførelsesformer kan selvassemblerende teknikker (f.eks.
5
dynamisk kovalent kjemi) benyttes til å syntetisere stabile forbindelser som i seg
selv er store nok til å beskrives som nanopartikler og/eller som kan anvendes til
å danne nanopartikler.
[0282] Broforbundede polysykliske forbindelser representert ved forbindelser
10
104 og 108 kan syntetiseres ved hjelp av et hvilket som helst middel som er
kjent for fagmannen. Som det har blitt nevnt, kan selvassemblering være en
nyttig teknikk til på effektiv måte å syntetisere heri beskrevne nanopartikler. I
noen utførelsesformer kan nanopartikler slik som forbindelser 104 og 108
dannes ved hjelp av selvassemblering under anvendelse av Schiff-base-
15
kondenseringsreaksjoner mellom aminer og aldehyder for å danne et imin, som
gjengitt i skjema 3. Eksempelvis kan et trifunksjonelt amin (f.eks., tris(2aminoetyl)amin (TREN)) bringes til å reagere med et bifunksjonelt aldehyd
(f.eks. etan-1,2-dion (glyoksal)).
20
Skjema 3. Skjematisk gjengivelse av dannelsen av forbindelse 102.
25
[0283] I skjema 3 er det gjengitte amin trifunksjonelt, og aldehydet er
bifunksjonelt. Det i eksempel 3 gjengitte eksempel skal imidlertid ikke betraktes
som en begrensende utførelsesform. Eksempelvis gjengis i skjema 4 en Schiffbase-kondenseringsreaksjon hvor aminet er bifunksjonelt, og aldehydet er
trifunksjonelt.
30
81
NO/EP2125026
5
Skjema 4. Skjematisk gjengivelse av dannelsen av forbindelse 102.
10
[0284] I noen utførelsesformer kan to forskjellige trifunksjonelle molekyler
bringes til å reagere med et annet for å danne et asymmetrisk addukt. I skjema
4a gjengis en utførelsesform av dannelsen av et asymmetrisk addukt.
15
20
Skjema 4a. Skjematisk gjengivelse av dannelsen av forbindelse 100c.
[0285] Eksempelvis kan et trifunksjonelt amin (f.eks. tris(2-aminoetyl)amin
(TREN)) bringes til å reagere med et trifunksjonelt aldehyd (f.eks. 1,3,5aldehydsubstituert fenyl). Trietanolamin kan funksjonaliseres ved OH-en med
25
en aminosyre for å gi N-(CH2CH2OC(O)fenyl(CHO). N(CH2CH2OC(O)fenyl(CHO) kan bringes til å reagere med et hvilket som helst
triamin for å gi et asymmetrisk eksempel på en broforbundet polysyklisk
forbindelse. En drøfting av synteseteknikker for forskjellige multifunksjonelle
ligander (f.eks. trifunksjonelle aldehyder) kan finnes i Chand et al. "Synthesis of
30
a Heteroditopic Cryptand Capable of Imposing a Distorted Coordination
Geometry onto Cu(II): Crystal Structures of the Cryptand (L),
[Cu(L)(CN)](picrate), and [Cu(L)(NCS)]{picrate) and Spectroscopic Studies of
82
NO/EP2125026
the Cu(II) Complexes" Inorg Chem 1996, 35, 3380-3387. En Schiff-basekondensering kan utføres under anvendelse av en syrekatalysator (f.eks.
eddiksyre). En Schiff-base-kondensering kan utføres under anvendelse av
hvilke som helst midler som er kjente for fagmannen. Teknikker for
5
aminaldehydkondenseringer kan finnes i US-patentsøknad, publikasjonsnr.
2004/0267009 til Redko et al. ("Redko"). Ytterligere detaljer vedrørende
syntesen av de heri beskrevne broforbundede polysykliske forbindelser er
beskrevet mer utførlig i US-patentsøknad med serienr. 11/638,327, inngitt 12.
desember 2006 under tittelen "METHODS AND SYSTEMS FOR PREPARING
10
ANTIMICROBIAL FILMS AND COATINGS,".
[0286] I noen utførelsesformer kan et amin funksjonaliseres (f.eks. forbindelse
122) ved reaksjon med et epoksid. Eksempelvis kan det å bringe forbindelse
122 til å reagere med et epoksid føre til en epoksidringåpning og således en fri
15
alkohol koblet til i det minste noen av aminene i forbindelse 122. Deb
resulterende frie alkohol kan bringes til å reagere med (OR)3Si(CH2)nN+R3 som
stammer fra N'ets angrep på det epoksidholdige karbon. Dette kan føre til et
ammonium på den broforbundede polysykliske forbindelse og en ammoniumpendantarm. Frie aminer av de heri beskrevne broforbundede polysykliske
20
forbindelser kan bringes til å reagere med en diepoksidtverrbinder (f.eks.,
1,2,7,8-diepoksyoktan eller epoksypropylterminert polydimetylsiloksan),
etterfulgt av (OR)3Si(CH2)nN+R3 for å funksjonalisere den tverrbundede
blanding. Reaksjon med et vinylepoksid kan føre til en lett tverrbinding-terminus
og en alkohol (f.eks. med hvilken et silan kan bringes til å reagere). Et fritt amin
25
av en heri beskrevet broforbundet polysyklisk forbindelse kan modifiseres ved
hjelp av en epoksyalkan (eller glycidyleter (f.eks. heksyl, oktyl eller
decylglycidyleter)), etterfulgt av ytterligere modifikasjon av en rekke
alkoksysilaner med ønskede funksjonelle grupper (f.eks. et alkylammoniumsalt
forbundet med Si-en). Det er mulig å modifisere et fritt amin med
30
alkylanhydrider (f.eks. 2-okten-1-ylravsyreanhydrid).
[0287] I et annet eksempel på funksjonalisering av et amin idet det i det minste
83
NO/EP2125026
delvis defineres en broforbundet polysyklisk forbindelse, kan en funksjonalisert
substituent være koblet til aminet. En funksjonalisert substituent kan innbefatte
en alkylamingruppe. Et ikke-begrensende eksempel på et alkylamin kan
innbefatte -CH2CH2CH2NH(CH2)5CH3. Aminet kan funksjonaliseres ytterligere.
5
Eksempelvis kan alkylaminets amin alkyleres, slik at et annet kvaternært amin
er tilgjengelig, idet den broforbundede polysykliske forbindelses antimikrobielle
aktivitet forøkes. Syntesen av en slik utførelsesform er anført i detalj i avsnittet
med eksempler.
10
[0288] I noen utførelsesformer, etter en reduksjon for å danne et broforbundet
polysyklisk amin, slik som forbindelse 120 eller en forbindelse slik som
forbindelse 301, kan et linking-middel (f.eks. for å koble et farmasøytisk aktivt
middel til) eller et farmasøytisk aktivt middel kan kobles til et broforbundet
polysyklisk amin (f.eks. forbindelse (301)). Linking-midler kan for eksempel
15
være hvilke som helst av de forbindelser eller reagenser som heri er definert
som R3. Linking-midler kan innbefatte divalente syrer, diaminer, guanidiner osv.
og kombinasjoner derav. Representativt eksempel på linking-midler og hvordan
de syntetisk kobles til et broforbundet polysyklisk amin, er tilveiebrakt i detalj
heri i avsnittet med eksempler, så vel som noen øvrige eksempler på hvordan
20
syntetisere guanidin-linking-midler nedenfor.
84
NO/EP2125026
5
vann
10
15
[0289] Representativt eksempel på aktiveringsmidler og hvordan de syntetisk
kobles til et broforbundet polysyklisk amin, tilveiebringes i detalj heri i avsnittet
med eksempler.
[0290] I noen utførelsesformer kan det være fordelaktig å øke antallet av aktive
20
steder hvorpå de farmasøytisk aktive midler kan kobles. Ett eksempel på å øke
antallet av aktive steder på en broforbundet polysyklisk forbindelse, kan
innbefatte anvendelse av forgrenede linking-midler, idet antallet midler som kan
kobles til den broforbundede polysykliske forbindelse, effektivt dobles eller
85
NO/EP2125026
tredobles. Representativt eksempel på forgrenede aktiveringsmidler og hvordan
de syntetisk kobles til et broforbundet polysyklisk amin, tilveiebringes i detalj
heri i avsnittet med eksempler.
5
[0291] Representative eksempler på farmasøytisk reaktive midler og hvordan
de syntetisk kobles til linking-midler og/eller broforbundede polysykliske
forbindelser, er tilveiebrakt heri i detalj i avsnittet med eksempler. Som
ytterligere eksempel vises nedenfor en syntese av et doxorubicinderivat og
sukkerderivater av et broforbundet polysyklisk amin.
10
Hvor R1, R2 er H, aryl eller alkyl
Hvor R3 er Me, Et eller i-Pr osv.
Doxorubicin
Hydroklorid
15
20
Doxorubicinderivat
Hvor n = 0 til 12 og x er et sukker eller karbohydrat
86
NO/EP2125026
[0292] Som tidligere nevnt anses det generelt at selvrensende overflater er en
kombinasjon av specier med lav overflateenergi og et karakteristisk topografisk
5
trekk basert på ujevnheter i dual-størrelse: den ujevne struktur er i grov skala
omtrent 10-20 µm, mens den finere strukturen øverst på den ujevne strukturen
er i området fra 100 nm til 1 µm. Dual-størrelse-strukturen har vist seg vital for å
generere lotusblad-superhydrofobisitet, især for å oppnå lave avrullingsvinkler
for vann. Fremgangsmåter for syntetisering av selvrensende overflater under
10
anvendelse av heri beskrevne broforbundede polysykliske aminer er beskrevet
mer utførlig i US-patentsøknad med serienr. 11/638,327, inngitt 12. desember
2006 under tittelen "METHODS AND SYSTEMS FOR PREPARING
ANTIMICROBIAL FILMS AND COATINGS,".
15
[0293] I noen utførelsesformer kan ett eller flere aminer av en broforbundet
polysyklisk forbindelse funksjonaliseres i mer enn ett trinn. Eksempelvis kan
flerfoldige sekundære aminer som danner en broforbundet polysyklisk
forbindelse, omdannes til tertiære aminer, etterfulgt av etterfølgende omdanning
til et kvaternært amin. Slik syntetisk fleksibilitet muliggjør tilpasning av aminene,
20
slik at forskjellige funksjonelle grupper kan være koblet til det samme amin.
Avhengig av reaksjonsbetingelsene som er nødvendige for å koble de
forskjellige funksjonelle gruppene til aminet, kan reaksjonene kjøres sekvensielt
uten noen rensetrinn mellom kobling av forskjellige funksjonelle grupper til
aminet.
25
Dose og administrasjon
[0294] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
administreres ved et dosenivå på opptil konvensjonelle dosenivåer, men vil
30
typisk være mindre enn cirka 2 gm per dag. Egnede dosenivåer kan avhenge
av den totale systemiske virkning av det valgte farmasøytiske middel som er
87
NO/EP2125026
koblet til den broforbundede polysykliske forbindelse, men typisk vil passende
nivåer være cirka 0,001 til 50 mg/kg av pasientens kroppsvekt per dag, fra cirka
0,005 til 30 mg/kg per dag, eller fra cirka 0,05 til 10 mg/kg per dag.
Forbindelsen kan administreres i et regime på opptil 6 ganger per dag, mellom
5
cirka 1 til 4 ganger per dag, eller én gang per dag.
[0295] I det tilfelle hvor en oral sammensetning anvendes, er et passende
doseringsområde f.eks. fra cirka 0,01 mg til cirka 100 mg per kg kroppsvekt per
dag, fortrinnsvis fra cirka 0,1 mg til cirka 10 mg per kg og for cytobeskyttende
10
anvendelse fra 0,1 mg til cirka 100 mg per kg kroppsvekt per dag.
[0296] Det er klart at dosen av de terapeutiske midler vil variere etter arten og
alvorlighetsgraden av tilstanden som skal behandles, og etter de bestemte
terapeutiske midler som velges. Dosen vil også variere etter den enkelte
15
pasients alder, vekt, fysiske tilstand og respons. Valget av riktig dose for den
individuelle pasient er innenfor klinikerens ferdighetsområde.
[0297] Selv om individuelle pasientbehov varierer, er bestemmelse av optimale
områder for effektive mengder av hver komponent innenfor fagmannens
20
kompetanseområde. Typisk kan en broforbundet polysyklisk forbindelse
administreres til pattedyr, især mennesker, oralt ved en dose på 5 til 100 mg per
dag sett i forhold til kroppsvekten til pattedyret eller mennesket som behandles
for en bestemt lidelse. Typisk kan en broforbundet polysyklisk forbindelse
administreres til pattedyr, især mennesker, parenteralt ved en dose på mellom 5
25
til 1000 mg per dag sett i forhold til kroppsvekten til pattedyret eller mennesket
som behandles for en bestemt lidelse. I andre utførelsesformer administreres
cirka 100 mg av en broforbundet polysyklisk forbindelse enten oralt eller
parenteralt for å behandle eller forebygge sykdom.
30
[0298] Den orale enhetsdose kan omfatte fra cirka 0,25 mg til cirka 1,0 gram,
eller cirka 5 til 25 mg. Enhetsparenteraldosen kan innbefatte fra cirka 25 mg til
1,0 gram, eller mellom 25 mg og 500 mg. polymeriserte broforbundede
88
NO/EP2125026
polysykliske forbindelser kan innbefatte større doser fra 1000 til 5000 mg eller
mer, som sees med produkter slik som for eksempel colestipol. Den
intrakoronare enhetsdose kan innbefatte fra cirka 25 mg til 1,0 gram, eller
mellom 25 mg og 100 mg. Enhetsdosene kan administreres én eller flere
5
ganger daglig, annenhver dag, i støtdose eller bolusform, eller titrert i en
parenteral løsning til alminnelig aksepterte eller hittil ukjent(e) biokjemisk(e)
surrogatmarkør(er) eller kliniske endepunkt, som innenfor teknikken.
[0299] I tillegg til å administrere en broforbundet polysyklisk forbindelse som et
10
råkjemikalie, kan forbindelsene administreres som en del av et farmasøytisk
preparat som inneholder egnede farmasøytisk akseptable bærere,
preservativer, eksipienser og hjelpestoffer som letter prosessering av den
broforbundede polysykliske forbindelse som kan anvendes farmasøytisk.
Preparatene, især de preparater som kan administreres oralt og som kan
15
anvendes til den foretrukne administrasjonstype, slik som tabletter, mykgeler,
pastiller, drasjeer og kapsler, og også preparater som kan administreres rektalt,
slik som stikkpiller, så vel som egnede løsninger for administrasjon ved
injeksjon eller ved inhalasjon av aerosoliserte preparater, kan fremstilles i
doseområder som tilveiebringer lignende biotilgjengelighet som beskrevet
20
ovenfor, sammen med eksipiensen. Selv om individuelle behov kan variere, er
bestemmelse av de optimale områder for effektive mengder av hver
komponent, innenfor teknikken.
[0300] Generelle retningslinjer for bestemmelse av effektive doseområder for
25
farmakologisk aktive forbindelser og sammensetninger til anvendelse i de
foreliggende beskrevne utførelsesformer, finnes for eksempel i publikasjonene
fra International Conference on Harmonisation og i REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES, 8. utgave Ed. Bertram G. Katzung, kapittel 27
og 28, pp. 484-528 (Mack Publishing Company 1990) og atter ytterligere i
30
BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY, kapittel 5 og 66, (Lange Medical
Books/McGraw-Hill, New York, 2001).
Farmasøytiske sammensetninger
89
NO/EP2125026
[0301] En hvilken som helst administrasjonsvei kan benyttes for å tilveiebringe
til en pasient en effektiv dose av legemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse.
5
Eksempelvis kan oral, rektal, topisk, parenteral, okular, pulmonal, nasal og
lignende benyttes. Doseformer innbefatter tabletter, pastiller, dispersjoner,
suspensjoner, løsninger, kapsler, kremer, salver, aerosoler og lignende. I visse
utførelsesformer kan det være fordelaktig at de heri beskrevne
sammensetninger administreres oralt.
10
[0302] Sammensetningene kan innbefatte de sammensetningene som egner
seg for oral, rektal, topisk, parenteral (herunder subkutan, intramuskulær og
intravenøs), okular (oftalmisk), pulmonal (aerosolinhalering), eller nasal
administrasjon, selv om den mest passende vei i et hvilket som helst gitt tilfelle
15
vil avhenge av arten og alvorligheten av tilstandene som behandles og av den
aktive ingredients art. De kan praktisk presenteres i enhetsdoseform og
fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst av fremgangsmåtene som er
velkjente innenfor farmasiteknikken.
20
[0303] For administrasjon ved inhalering avgis legemidlene som anvendes i
den foreliggende oppfinnelse, praktisk i form av en aerosolspraypresentasjon
fra trykksatte pakker eller nebulisatorer. Forbindelsene kan også avgis som
pulvere som kan være formulert, og pulversammensetningen kan inhaleres ved
hjelp av en inhalatoranordning med insufflasjonspulver.
25
[0304] Egnede topiske formuleringer til anvendelse i de foreliggende
utførelsesformer kan innbefatte transdermale anordninger, aerosoler, kremer,
salver, lotioner, puddere, geler og lignende.
30
[0305] I praktisk anvendelse kan legemidler kombineres som den aktive
ingrediens i nær blanding med en farmasøytisk bærer i overensstemmelse med
konvensjonelle farmasøytiske kompounderingsteknikker. Bæreren kan anta en
90
NO/EP2125026
lang rekke former avhengig av formen på preparatet som ønskes for
administrasjon, f.eks. oral eller parenteral (herunder intravenøs). Ved
fremstilling av sammensetningen til oral doseform kan en hvilken som helst av
de alminnelige farmasøytiske medier benyttes, såsom for eksempel vann,
5
glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preservativer, fargemidler og lignende i
tilfelle av orale flytende preparater slik som for eksempel suspensjoner, eliksirer
og løsninger; eller bærere slik som stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk
cellulose, tynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler,
desintegrerende midler og lignende i tilfelle av orale faste preparater slik som
10
for eksempel pulvere, kapsler og tabletter, idet de faste orale preparater
foretrekkes fremfor flytende preparater. På grunn av deres enkle administrasjon
utgjør tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseenhetsform, i hvilket
tilfelle faste farmasøytiske bærere naturligvis benyttes. Dersom det ønskes, kan
tabletter belegges ved hjelp av standard vandige eller ikke-vandige teknikker.
15
[0306] De farmasøytiske preparater kan fremstilles på en måte som i seg selv
er kjent for fagmannen, for eksempel ved hjelp av konvensjonelle blandings-,
granulerings-, drasjétillagings-, mykgel-innkapslings-, oppløsnings-,
ekstraksjons- eller lyofiliseringsprosesser. Således kan farmasøytiske
20
preparater til oral anvendelse oppnås ved å kombinere de aktive forbindelser
med faste og halvfaste eksipienser og egnede preservativer. Den resulterende
blanding kan eventuelt males og prosesseres. Den resulterende blanding av
granuler kan anvendes, etter tilsetning av passende hjelpestoffer, dersom det er
ønskelig eller nødvendig, for å oppnå tabletter, mykgeler, pastiller, kapsler eller
25
drasjékjerner.
[0307] Passende eksipienser kan være fyllstoffer slik som sakkarider (f.eks.
laktose, sukrose eller mannose), sukkeralkoholer (f.eks. mannitol eller sorbitol),
cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater (f.eks. trikalsiumfosfat eller
30
kalsiumhydrogenfosfat). I tillegg kan bindemidler anvendes, slik som
stivelsesmasse (f.eks. maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse,
gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose,
91
NO/EP2125026
natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon). Desintegrerende
midler kan tilsettes (f.eks. de ovenfor nevnte stivelser) så vel som
karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller
et salt derav (f.eks. natriumalginat). Hjelpestoffer er først og fremst
5
strømningsregulerende midler og smøremidler (f.eks. silika, talkum, stearinsyre
eller salter derav, slik som magnesiumstearat eller kalsiumstearat, og/eller
polyetylenglykol eller PEG). Drasjékjerner tilveiebringes med egnede belegg
som, hvis det ønskes, er resistente mot magesafter. Mykgelatinkapsler
("mykgeler") tilveiebringes med egnede belegg som typisk inneholder gelatin
10
og/eller passende spiselig(e) fargemiddel/fargemidler. Gelatinkapsler uten
dyrekomponenter og kosher gelatinkapsler kan være særlig nyttige for de heri
beskrevne utførelsesformer med henblikk på bred tilgjengelighet med hensyn til
bruk og inntak. Til dette formål kan det anvendes konsentrerte
sakkaridløsninger som eventuelt inneholder gummi arabicum, talkum,
15
polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol (PEG) og/eller titandioksid, lakkløsninger
og egnede organiske løsemidler eller løsemiddelblandinger, herunder
dimetylsulfoksid (DMSO), tetrahydrofuran (THF), aceton, etanol eller andre
egnede løsemidler og co-løsemidler. For å produsere belegg som er
motstandsdyktige mot magesaft, kan cellulosepreparater slik som
20
acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat anvendes.
Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller drasjébeleggene
eller mykgelatinkapslene, for eksempel med henblikk på identifisering eller for å
karakterisere kombinasjoner av doser av aktiv forbindelse, eller for å maskere
kapselinnhold med henblikk på anvendelse i kliniske studier eller andre studier.
25
[0308] Andre farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt, innbefatter
push-fit-kapsler laget av gelatin, så vel som myke, termalt forseglede kapsler
laget av gelatin, og et plastiseringsmiddel slik som glyserol eller sorbitol. Pushfit-kapslene kan inneholde aktive forbindelser i form av granuler som kan
30
blandes med fyllstoffer slik som laktose, bindemidler slik som stivelser, og/eller
smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat og, eventuelt,
stabiliserende midler og/eller preservativer. I myke kapsler kan de aktive
92
NO/EP2125026
forbindelser oppløses eller suspenderes i egnede væsker, slik som fettoljer slik
som riskliolje eller peanøttolje eller palmeolje, eller flytende parafin. I noen
utførelsesformer kan stabiliserende midler og preservativer tilsettes.
5
[0309] I noen utførelsesformer kan pulmonal administrasjon av et farmasøytisk
preparat være ønskelig. Pulmonal administrasjon kan innbefatte for eksempel
inhalering av aerosolisert eller forstøvet væske eller faste partikler av den
farmasøytisk aktive komponent dispergert i og omgitt av en gass.
10
[0310] Mulige farmasøytiske preparater som kan anvendes rektalt, innbefatter
for eksempel stikkpiller, som består av en kombinasjon av de aktive forbindelser
med en stikkpillebase. Egnede stikkpillebaser er for eksempel naturlige eller
syntetiske triglyserider eller parafinhydrokarboner. I tillegg er det også mulig å
bruke rektale gelatinkapsler som består av en kombinasjon av de aktive
15
forbindelser med en base. Mulige basematerialer innbefatter for eksempel
flytende triglyserider, polyetylenglykoler og parafinhydrokarboner.
[0311] Passende formuleringer for parenteral administrasjon innbefatter, men
er ikke begrenset til, vandige løsninger av de aktive forbindelser i vannløselig
20
og/eller vanndispergibel form, for eksempel vannløselige salter, estere,
karbonater, fosfatestere eller -etere, sulfater, glykosidetere, sammen med
spacere og/eller linkere. Suspensjoner av de aktive forbindelser som egnede
oljeaktige injeksjonssuspensjoner kan administreres, især egnet for
intramuskulær injeksjon. Egnede lipofile løsemidler, co-løsemidler (slik som
25
DMSO eller etanol), og/eller vehikler, herunder fettoljer, for eksempel riskliolje
eller peanøttolje og/eller palmeolje, eller syntetiske fettsyreestere, for eksempel
etyloleat eller triglyserider, kan anvendes. Vandige injeksjonssuspensjoner kan
inneholde substanser som øker suspensjonens viskositet, herunder for
eksempel natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol, dekstran og/eller
30
syklodekstriner. Liposomale formuleringer hvor blandinger av den
broforbundede polysykliske forbindelse med for eksempel
eggeplommefosfotidylkolin (E-PC), kan fremstilles med henblikk på injeksjon.
93
NO/EP2125026
Suspensjonen kan eventuelt inneholde stabiliseringsmidler, for eksempel
antioksidanter slik som BHT, og/eller preservativer slik som benzylalkohol.
[0312] Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres i orale
5
doseformer slik som tabletter, kapsler (idet hver av disse innbefatter
formuleringer med sustained release eller timed release), piller, pulvere,
granuler, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. De kan også
administreres i intravenøs (bolus eller infusjon), intraperitoneal, subkutan eller
intramuskulær form, idet alle anvender doseformer som er velkjente for
10
fagmannen innenfor de farmasøytiske håndverk. De kan administreres alene,
men vil generelt bli administrert med en farmasøytisk bærer som velges på
grunnlag av den valgte administrasjonsvei og standard farmasøytisk praksis.
[0313] Doseregimet for forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil
15
naturligvis variere ut ifra kjente faktorer, slik som det bestemte middels
farmakodynamiske karakteristika og dets administrasjonsvei og -måte;
pasientens art, alder, kjønn, helsetilstand, sykdomstilstand og vekt;
symptomenes art og omfang; typen av sideløpende behandling;
behandlingsfrekvensen; administrasjonsveien, pasientens renale funksjon og
20
leverfunksjon, samt den ønskede virkning. En lege eller veterinær kan
bestemme og forskrive den effektive mengde av det nødvendige legemiddel.
[0314] Som generelle retningslinjer vil den daglige orale dose av hver aktive
ingrediens når den anvendes for de angitte effekter, være i området fra cirka
25
0,001 til 1000 mg/kg kroppsvekt, mellom cirka 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt per
dag, eller mellom cirka 1,0 til 20 mg/kg/dag. Intravenøst administrerte doser kan
være i området fra cirka 1 til cirka 10 mg/kg/minutt under en infusjon med
konstant hastighet. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan administreres i
en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dose kan administreres i oppdelte
30
doser to, tre eller fire eller flere ganger daglig.
[0315] De heri beskrevne farmasøytiske sammensetninger kan videre
94
NO/EP2125026
administreres i intranasal form via topisk anvendelse av passende intranasale
anordninger eller via transdermale veier under anvendelse av transdermale
hudplastere. Når administrert i form av et transdermalt avgivelsessystem, vil
doseadministrasjonen selvfølgelig være kontinuerlig i stedet for intermitterende
5
gjennom hele doseregimet.
[0316] Forbindelsene administreres typisk i blanding med egnede
farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienser eller bærere (heri felles betegnet
"farmakologisk inerte bærere") som passende velges under hensyn til den
10
tiltenkte administrasjonsform, det vil si orale tabletter, kapsler, eliksirer, siruper
og lignende, og samsvarende med konvensjonell farmasøytisk praksis.
[0317] Eksempelvis for oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel kan
den farmakologisk aktive komponent kombineres med en oral, ikke-toksisk,
15
farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som laktose, stivelse, sukrose,
glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat,
mannitol, sorbitol og lignende; for oral administrasjon i flytende form kan de
orale legemiddelkomponenter kombineres med en hvilken som helst oral, ikketoksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer, slik som etanol, glyserol, vann og
20
lignende. Videre kan, når det er ønskelig eller nødvendig, passende
bindemidler, smøremidler, desintegrerende midler og fargestoffer også
inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler innbefatter stivelse, gelatin,
naturlige sukkere slik som glukose eller beta-laktose, maissøtemidler, naturlige
og syntetiske gummier slik som akasie, tragant eller natriumalginat,
25
karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, voks og lignende. Smøremidler som
anvendes i disse doseformer, innbefatter natriumoleat, natriumstearat,
magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende.
Sprengmidler innbefatter, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar,
bentonitt, xantangummi og lignende.
30
[0318] Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også
administreres i form av liposomavgivelsessystemer, slik som små unilamellare
95
NO/EP2125026
vesikler, store unilamellare vesikler og multilamellare vesikler. Liposomer kan
dannes av en rekke fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller
fosfatidylkoliner.
5
[0319] Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også kobles med
egnede polymerer som målsøkende legemiddelbærere. Slike polymerer kan
innbefatte polyvinylpyrrolidon, pyrancopolymer,
polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol eller
polyetylenoksid-polylysin substituert med palmitoylrester. Videre kan
10
forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kobles til en klasse av biologisk
nedbrytbare polymerer som er nyttige for å oppnå controlled release av et
legemiddel, for eksempel polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av
polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilonkaprolakton,
polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner,
15
polycyanoacylater og tverrbundede eller amfifatiske copolymerer av hydrogeler.
[0320] I noen utførelsesformer kan doseformer (farmasøytiske
sammensetninger) som egner seg til administrasjon, inneholde fra cirka 1
milligram til cirka 100 milligram eller mer av aktiv ingrediens per doseenhet. I
20
disse farmasøytiske sammensetninger vil den aktive ingrediens som regel være
til stede i en mengde på cirka 0,5-95 vektprosent basert på sammensetningens
samlede vekt.
[0321] Gelatinkapsler kan inneholde den aktive ingrediens og pulveriserte
25
bærere, slik som laktose, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat,
stearinsyre og lignende. Lignende tynningsmidler kan anvendes til å fremstille
komprimerte tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter
med sustained release for å tilveiebringe kontinuerlig frigivelse av medikasjon
over en periode på timer. Komprimerte tabletter kan være belagt med sukker
30
eller film for å maskere en hvilken som helst ubehagelig smak og beskytte
tabletten mot omgivelsene, eller enterisk belagte med henblikk på selektiv
oppløsning i mage-tarm-kanalen.
96
NO/EP2125026
[0322] Flytende doseformer for oral administrasjon kan inneholde fargemiddel
og smaksstoffer for å øke pasientaksept. Generelt er vann, en løselig olje,
saltløsning, vandig dekstrose (glukose) og relaterte sukkerløsninger og glykoler
5
slik som propylenglykol eller polyetylenglykoler, passende bærere for
parenterale løsninger. Det foretrekkes at løsninger for parenteral administrasjon
inneholder et vannløselig salt av den aktive ingrediens, passende
stabiliseringsmidler og, ved behov, buffersubstanser. Antioksiderende midler
slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller i
10
kombinasjon, er passende stabiliseringsmidler. Også sitronsyre og dens salter
og natrium-EDTA anvendes. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde
preservativer, slik som benzalkoniumklorid, metyl- eller propyl-paraben, og
klorbutanol.
15
[0323] Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, en standard
referansetekst på dette området.
[0324] I noen utførelsesformer kan en farmasøytisk akseptabel formulering
20
administreres topisk til en pasient. Formuleringen kan være i form av en gel
eller et skum. I noen utførelsesformer kan en formulering innbefatte et antiviralt
og/eller kontraseptivt middel. En slik formulering kan administreres i form av en
vaginalgel eller påføres på utsiden av et kondom. En pasient kan administrere
en slik formulering på seg selv topisk i form av en gel under anvendelse av en
25
engangsapplikator med én dose. En slik formulering og et slikt
administrasjonsmiddel ville tilby en praktisk og prisbillig måte for kvinner til å
beskytte seg selv mot infeksjon med herpes genitalis og hiv under sex.
[0325] Undersøkelser viser at det er en betydelig etterspørsel i Nord-Amerika
30
og Europa etter et slikt produkt, med et anslått milliarddollarmarked for STI i de
industrialiserte land. Eksempelvis i USA har hiv og aids direkte medisinske
kostnader på opptil 15,5 milliarder dollar per år ("Direct medical costs of up to
97
NO/EP2125026
$15.5 billion per annum" (Kilde: Mircobicide Development Act). I USA er aids nå
den viktigste dødsårsaken blant afrikansk-amerikanske kvinner mellom 25 og
34 år. Over 40 millioner mennesker over hele verden er smittet med hiv.
Omkring halvdelen av de smittede er kvinner, og overføring ved seksuell
5
omgang mellom heteroseksuelle antas å forårsake 90% av tilfellene. Hver dag
smittes sju tusen kvinner med hiv.
[0326] I USA er cirka 45 millioner amerikanere (26% av alle kvinner og 18% av
alle menn) smittet med HSV-2, som forårsaker herpes genitalis. Herpes
10
genitalis er den industrialiserte verdens ikke-anerkjente pandemi. Mange
pasienter er asymptomatiske og overfører viruset uten å vite om det. I tillegg til
de smertefulle sår som forårsakes av HSV-2, utvikler pasientene ofte depresjon
og angst. Tilstedeværelsen av HSV-2 medfører at en persons risiko for hivsmitte fire- til åttedobles. HSV-2 forblir i rammede nerveceller hele livet, og kan
15
reaktiveres periodisk hos noen smittede individer. Det finnes ingen kur mot
herpes genitalis. Sår varer typisk 3-4 uker, og kan oppstå 4-5 ganger i året hos
rammede pasienter. Ulcerøse episoder undertrykkes ved hjelp av daglige doser
av antiviralia, men disse er kostbare. Herpes genitalis er den mest alminnelige
årsak til ulcerøs genital sykdom i USA. Prevalensen er anslått til mellom 15 og
20
25% i alle land, med en et omfang på 16% hos kvinner i Australia (12% samlet).
Insidensraten av herpes genitalis har steget raskt, og uten intervensjon
forventes det at prevalensen i USA vil øke til 39% for menn og 49% for kvinner
innen 2025. De anslåtte kostnadene forbundet med herpes genitalis i USA er
over 1,5 milliarder dollar per år.
25
[0327] Formulering anvendt til kondombelegg kan være av interesse på grunn
av nylig oppdagede mulige problemer med produkter som anvendes for tiden.
Det alminneligvis anvendte belegg på premium-kondomer er nonoxynol-9 (N-9),
som har spermiedrepende egenskaper. På grunn av dets rensende natur, har
30
det vist seg at N-9 øker risikoen for infeksjon med hiv og andre viruser, slik som
HSV-2.
98
NO/EP2125026
[0328] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
inkorporeres i en sammensetning som er i det vesentlige ikke-toksisk for et dyr
og/eller et menneske. En sammensetning kan innbefatte et løsemiddel som er i
5
stand til å oppløse en broforbundet polysyklisk forbindelse. I noen
utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte et miljømessig grønt
løsemiddel. Et løsemiddel kan innbefatte vann. I noen utførelsesformer kan en
sammensetning bestå av vann og en broforbundet polysyklisk forbindelse
(f.eks. 308, 309, 312, 312, 10-24, eller et salt derav). Slike sammensetninger
10
kan administreres under en hvilken som helst heri beskrevet fremgangsmåte,
herunder oralt, topisk, intravenøst, absorbert gjennom huden, injisert osv.
[0329] I noen utførelsesformer kan en oral sammensetning innbefatte et
smaksstoff. Et smaksstoff kan innbefatte noe som et dyr kan finne smakelig. Et
15
smaksstoff kan for eksempel innbefatte maltekstrakt, Splenda, sukralose eller et
hvilket som helst annet søtemiddel. Et smaksstoff kan være i området fra 0,01%
til 0,10%, 0,10% til 1,0%, eller 1,0% til 10,0% av en sammensetning.
[0330] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte et fargestoff.
20
Et fargestoff kan innbefatte D&C Blue #1 eller en hvilken som helst annen FDAgodkjent farge. Et fargestoff kan være i området fra 0,001% til 0,010%, 0,010%
til 0,10%, eller 0,10% til 1,0% av en sammensetning.
[0331] I noen sammensetninger kan en oral sammensetning innbefatte en duft.
25
[0332] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte ytterligere
tilsetningsstoffer som kan fungere i kombinasjon med eller separat fra den
broforbundede polysykliske forbindelse i løsning. Tilsetningsstoffer kan virke til
å forbedre en pasients helse. Tilsetningsstoffer kan innbefatte vitaminer,
30
herunder D- og E-vitamin.
[0333] Alle typer tann- og tannkjøttlidelser kan føre til alvorlige helseproblemer
99
NO/EP2125026
hos dyr. Hunder og katter anvender tennene sine mer omfattende enn
mennesker, idet de anvender dem i situasjoner hvor mennesker alminneligvis
anvender hendene. Av denne årsak kan både tannpine, tannsykdom og tap av
tenner ha alvorlige følger for kjæledyr. Skade på tennene og tannkjøttet hos
5
kjæledyr er permanente og irreversible.
[0334] I noen utførelsesformer kan det formuleres forskjellige
sammensetninger til forskjellige typer brukere. Til profesjonelle brukere (f.eks.
leger, veterinærer) kan sammensetninger innbefatte en høyere prosentandel av
10
aktive broforbundede polysykliske forbindelser enn sammensetninger som
formuleres til salg som håndkjøpspreparater til legmenn. Profesjonelle
sammensetninger kan eventuelt ikke innbefatte smaksstoffer eller fargestoffer.
[0335] Ytterligere orale sammensetninger som kan anvendes til avgivelse av
15
broforbundede polysykliske forbindelser, så vel som ytterligere anvendelser, er
beskrevet i US-patent nr. 4,666,896 til Warner, Jr. et al., 5,393,516 til
Rheinberger et al., og 5,948,390 til Nelson et al., så vel som US-patentsøknad
nr. 2005/0158252 til Romanowski et al.
20
[0336] Tidligere drøftelser heri har vært rettet mot anvendelsen av
broforbundede polysykliske forbindelser til behandling av sykdommer assosiert
med orale kaviteter hos mennesker og dyr. Heri beskrevne broforbundede
polysykliske forbindelser kan anvendes til hemming og/eller lindring av ulike
sykdommer assosiert med mennesker og/eller især dyr. Sykdommer som
25
hemmes og/eller lindres, kan innbefatte lidelser, parasitter, viruser, infiserte sår
osv.
[0337] I noen utførelsesformer kan sammensetninger som inneholder
broforbundede polysykliske forbindelser, administreres for å behandle
30
øresykdommer. Øresykdommer kan innbefatte, men er ikke begrenset til,
øremidd og/eller øreinfeksjoner. Sammensetninger som innbefatter
broforbundede polysykliske forbindelser, kan anvendes til å behandle
100
NO/EP2125026
øresykdommer i form av et ørerensemiddel, en ørevask og/eller øredråper. I
tillegg kan øreinfeksjoner være kombinasjoner av gram-negative og grampositive bakterier, sopp, gjær og/eller muggsopp.
5
[0338] I noen utførelsesformer kan broforbundede polysykliske forbindelser
inkorporeres i en sammensetning som er i det vesentlige ikke-toksisk for et dyr
og/eller et menneske. En sammensetning kan innbefatte et løsemiddel som er i
stand til å oppløse en broforbundet polysyklisk forbindelse. I noen
utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte et miljømessig grønt
10
løsemiddel. Et løsemiddel kan innbefatte vann. I noen utførelsesformer kan en
sammensetning bestå av vann og en broforbundet polysyklisk forbindelse
(f.eks. 308, 309, 312, 312, 10-24, eller et salt derav).
[0339] I noen utførelsesformer kan en øresammensetning innbefatte et
15
fargestoff, men fargestoffer kan riktignok være valgfrie i øresammensetninger.
Et fargestoff kan innbefatte D&C Blue #1 eller en hvilken som helst annen FDAgodkjent farge. Et fargestoff kan være i området fra 0,001% til 0,010%, 0,010%
til 0,10%, eller 0,10% til 1,0% av en sammensetning.
20
[0340] I noen sammensetninger kan en oral sammensetning innbefatte en duft.
[0341] I noen utførelsesformer kan en sammensetning innbefatte ytterligere
tilsetningsstoffer som kan fungere i kombinasjon med eller separat fra den
broforbundede polysykliske forbindelse i løsning.
25
[0342] I noen utførelsesformer kan det formuleres forskjellige
sammensetninger til forskjellige typer brukere. Til profesjonelle brukere (f.eks.
leger, veterinærer) kan sammensetninger innbefatte en høyere prosentandel av
aktive broforbundede polysykliske forbindelser enn sammensetninger som
30
formuleres til salg som håndkjøpspreparater til legmenn. Profesjonelle
sammensetninger kan eventuelt ikke innbefatte fargestoffer.
101
NO/EP2125026
[0343] I noen utførelsesformer kan en sammensetning (f.eks.
øresammensetning) innbefatte glyserin, propylenglykol, polyetylen, mineralolje,
benzylalkohol og/eller etylalkohol.
5
[0344] Ytterligere øresammensetninger som kan anvendes til å avgi
broforbundede polysykliske forbindelser (f.eks. 308, 309, 312, 312, 10-24 eller
et salt derav), så vel som ytterligere anvendelser, er beskrevet i US-patent nr.
5,753,268 til Stolle et al., 5,753,269 til Groh et al., og 5,597,560 til Bergamini et
10
al. I noen utførelsesformer kan kinoloner kobles til og/eller kombineres for å
danne et salt med broforbundet polysyklisk forbindelse og anvendes til å
behandle øresykdommer. I noen utførelsesformer kan enrofloxicin kombineres
med broforbundede polysykliske forbindelser for å danne en sammensetning
som er virksom til å hemme og/eller lindre øresykdommer. Enrofloxicins
15
syrefunksjonalitet kan anvendes til å koble enrofloxicin direkte til et amin av den
broforbundede polysykliske forbindelse under anvendelse av fremgangsmåter
som er kjente for fagmannen og skissert i lignende eksempler heri. I noen
utførelsesformer kan flerfoldig ekvivalenter (f.eks. åtte) av kommersielt
tilgjengelig syreenrofloxicin (CAS-nummer 93106-60-6) fra Aldrich bringes til å
20
reagere med fribasen på 5, idet det tilveiebringes et antimikrobielt
kombinasjonssalt-middel som er effektivt for gram-negative, gram-positive
bakterier, gjær og muggsopp til øreinfeksjoner hos hunder, kattedyr, dyr og
mennesker. I noen utførelsesformer kan det resulterende salt anvendes som et
topisk middel som kan anvendes til en hvilken som helst hud- eller sårinfeksjon.
25
[0345] I noen utførelsesformer kan sammensetninger som inneholder
broforbundede polysykliske forbindelser, administreres for å behandle
oftalmiske sykdommer.
30
[0346] I noen utførelsesformer kan sammensetninger som inneholder
broforbundede polysykliske forbindelser, administreres topisk. Eksempelvis kan
sammensetninger administreres topisk for å behandle bakterieinfeksjon,
102
NO/EP2125026
soppinfeksjon, virusinfeksjon og til generell sårheling. Sammensetninger kan
administreres topisk i form av for eksempel en topisk spray, kroppsvaskemiddel
(f.eks. for å behandle dyr for å regulere soppinfeksjoner, bakterieinfeksjoner og
andre mikrobielle infeksjoner, herunder kløe, flass, hotspot, rash, tørrhet osv.)
5
og/eller en sjampo (f.eks. til behandling av hodebunnsrelaterte problemer).
Sammensetninger kan administreres topisk som et desinfeksjonsmiddel og
helende middel for kviser, små kutt, skrubbsår og/eller bitt. Sammensetninger
kan administreres topisk for å hemme og/eller lindre et mangfold av
hudtilstander, herunder liggesår, eksem, bakterielle infeksjoner, rash, insektbitt
10
(herunder den med insektbitt assosierte inflammasjon og smerte), poison ivy,
mindre skrubbsår, byller og/eller sår. Sammensetninger kan anvendes topisk
som lotion (f.eks. for å regulere basiller, hudfuktighet, hudtilstand, og for å
fremme heling). Topisk anvendelser kan anvendes til å behandle parasitter.
Parasitter kan for eksempel innbefatte lopper, flått og/eller lus. Parasitter kan for
15
eksempel innbefatte hjerteorm og/eller ringorm. Sammensetninger kan
administreres topisk for å hemme og/eller lindre akutt-kroniske soppinfeksjoner
som ringorm, fotsopp, skrittsopp osv., så vel som andre soppinfeksjoner (f.eks.
neglesopp i fingerneglene eller neglesopp i tåneglene). Sammensetninger kan
administreres topisk for å hemme og/eller lindre idiopatiske dermatologiske
20
problemer – universell pruritus(kløe). Sammensetninger kan administreres
topisk for å hemme og/eller lindre atopisk eksem og kontakteksem (hjelper til
døyving, redusere inflammasjon og stimulerer heling). Vanlige eksempler:
kløende hud etter kontakt med plengress eller annet irritasjonsmoment som kan
frembringe behov for å klø seg på kontaktpunktene.
25
[0347] I noen utførelsesformer kan sammensetninger som innbefatter
broforbundede polysykliske forbindelser, administreres topisk til anvendelser
som alminneligvis assosieres med det legevitenskapelige fagområde (dyr og
menneske). Eksempelvis kan topisk anvendelse av de heri beskrevne
30
sammensetninger anvendes til å hemme og/eller lindre topisk
stafylokokkinfeksjon. Sammensetninger kan påføres topisk som en håndsåpe
(f.eks. med henblikk på regulering av basiller som ikke er innenfor rekkevidde
103
NO/EP2125026
av for øyeblikket tilgjengelige antibakterielle såper). Sammensetninger kan
anvendes som en antimikrobiell håndvask til medisinsk laboratoriepersonell
som hemmer av kryssinfeksjon og kontaminasjon (f.eks. som et umiddelbart
virkende håndsteriliseringsmiddel).
5
[0348] Selv om tidligere drøftelser heri har rettet søkelyset mot anvendelsen av
broforbundede polysykliske forbindelser med henblikk på behandling av
sykdommer hos dyr, slik som alminnelige kjæledyr, herunder hundedyr og
kattedyr, skal disse eksempler ikke betraktes som værende begrensende. Heri
10
beskrevne sammensetninger kan anvendes til å behandle andre dyr (f.eks.
pattedyr), herunder fugler, reptiler, hester, svin, sauer, geiter, rådyr, tigre,
proteinproduserende dyr (f.eks. kveg) og/eller løver.
[0349] I tillegg til kattedyr og hundedyr kan fugler hjelpes av sammensetninger
15
som omfatter broforbundede polysykliske forbindelser. Fugler er mottakelige for
en rekke sykdommer, herunder virusinfeksjoner, lidelser og soppinfeksjoner.
Virusinfeksjoner innbefatter, men er ikke begrenset til, Psittacine Beak and
Feather Disease (PBFD), Pachekos sykdom, polyomavirus, proventricular
dilatation disease (PDD) (Macaw wasting disease, psiccatine wasting disease)
20
og poxvirus. Bakterieinfeksjoner innbefatter, men er ikke begrenset til, E. Coli,
Bakterieinfeksjoner kan ramme et hvilket som helst av organsystemene, men
de mest alminnelige infeksjonene rammer de øvre luftveier eller bihuler,
tarmkanal og lever, urinveiene, reproduksjonskanalen, hud- og fjærfolliklene,
psittakose, klamydiose, ornitose og papegøyesyke. Soppinfeksjoner innbefatter,
25
men er ikke begrenset til, aspergillose, Candida er en gjærsopp som kan
forårsake infeksjoner i munnen, krås og av og til i resten av tarmkanalen,
Kutane gjærinfeksjoner er vanskeligere å behandle.
[0350] Papegøyesyke har mange navn, blant annet klamydiose, psittakose og
30
ornitose. Papegøyesyke benevnes psittacose når den opptrer hos mennesker
og psittakine fugler (papegøyearter), og ornitose når den opptrer hos
spurvefugler (f.eks. duer). Antibakterielle sammensetninger (f.eks.
104
NO/EP2125026
kinolonkarboksylsyrer eller derivater derav) som kan anvendes i kombinasjon
med broforbundede polysykliske forbindelser så vel som ytterligere anvendelser
(f.eks. behandling av papegøyesyke), er beskrevet i US-patent nr. 5,145,853 til
Metzger et al. I noen utførelsesformer kan kinoloner kobles til og/eller
5
kombineres for å danne et salt med broforbundet polysyklisk forbindelse og
anvendtestil å behandle fuglesykdommer.
[0351] I noen utførelsesformer kan nalidixinsyre (CAS-nummer 389-08-2)
kombineres med broforbundede polysykliske forbindelser for å danne en
10
sammensetning som er virksom til å hemme og/eller lindre fuglesykdommer.
Nalidixinsyres syrefunksjonalitet kan anvendes til å koble nalidixinsyre direkte til
et amin av den broforbundede polysykliske forbindelse under anvendelse av
fremgangsmåter som er kjente for fagmannen og skissert i lignende eksempler
heri. I noen utførelsesformer kan flerfoldige ekvivalenter (f.eks. åtte) av
15
kommersielt tilgjengelig nalidixinsyre fra Aldrich bringes til å reagere med
fribasen på 5, idet det tilveiebringes et kombinasjonsantimikrobielt middel. Det
antimikrobielle kombinasjonsmiddel kan fungere slik at det kationiske bur
desinfiserer mage-tarm-kanalen, og nalidixinsyren frigjøres som et systemisk
antimikrobielt middel. Denne kombinasjonen kan for eksempel tilsettes i
20
papegøyers fôr eller drikkevann siden mange fugler er bærere av denne
sykdommen og krever karantene + kur før de tillates solgt.
[0352] Fugler rammes av tallrike infeksjonssykdommer. Etter at sykdommen
inntrer, er forebygging i de fleste tilfeller langt å foretrekke fremfor behandling
25
av sykdommen. Godt kosthold og godt dyrehold er de viktigste faktorer i
sykdomsforebygging. For å regulere bakterieinfeksjoner er det viktig å holde
buret rent og fritt for overskytende fekalt materiale og mat; råtnende mat og
avføring er perfekte vekstmedier for bakterier, som deretter kan overmanne
fuglers normale beskyttelsesmekanismer. I noen utførelsesformer kan heri
30
beskrevne sammensetninger anvendes som et desinfiserende vaskemiddel
og/eller belegg, i det minste i deler av et fuglebur for å bistå i å hemme veksten
av mikrober.
105
NO/EP2125026
[0353] Det skal påpekes at i det minste noen veterinærer tror at ulike
håndkjøpsantibiotika som selges i dyrebutikker, har liten virkning, da de fleste
bakterier er resistente overfor dem. Siden disse vanligvis blandes i
5
drikkevannet, er nøyaktig dosering av fuglene svært vanskelig. I mange tilfeller
har medikasjonen en smak som fuglen misliker, slik at de drikker mindre vann
enn de bør, noe som påfører den allerede syke fugl ytterligere en stressfaktor.
Mange veterinærer er av den oppfattelse av medikamenter bør administreres
direkte til fuglen, enten som en oral medikasjon direkte i munn eller krås, eller
10
som injeksjoner. For de fleste eiere er det ikke så vanskelig å lære å gi
injeksjoner, og mange ganger er dette den enkleste og minst stressende måte å
gi en fugl medisin på.
[0354] Noen bakterieinfeksjoner som rammer fugler, menes å kunne overføres
15
til mennesker. Det viktigste bakterielle middelet som utgjør en risiko for
mennesker, er mykobakterier eller tuberkulose. Fugler kan være bærere av M.
tuberculosis, menneskeformen av tuberkulose, og M. avium, fugleformen av
tuberkulose, som kan overføres til mennesker. Selv om disse infeksjonene ikke
er alminnelige hos de fleste fuglearter, må de ikke desto mindre tas i
20
betraktning, ettersom disse sykdommene er svært vanskelige å behandle og
potensielt alvorlige for både menneske og fugl. Mennesker med
immunsuppresjon som følge av tilstander slik som aids eller kreft, bør særlig
være forsiktige med eksponering for fugler som kan være bærere av zoonotiske
sykdommer (sykdommer som kan overføres til mennesket). Fugler som har
25
menneskeformen av tuberkulose, får det mest sannsynlig direkte fra et smittet
menneske som fuglen har hatt tett kontakt med. Fugleformen for tuberkulose
kan spres fra fugl til fugl, og den kan være smittsom for mennesker.
Behandlingen av tuberkulose hos fugler er svært omstridt på grunn av
helserisikoen for mennesker. Det er vanskelig å diagnostisere tuberkulose, og
30
ofte kreves det en biopsi, enten fra en levende pasienten eller ved nekropsi.
Tilgjengelige tester for screening av fugler er begrenset til mikroskopisk
106
NO/EP2125026
undersøkelse av feces for tilstedeværelse av tuberkulosebakterier, og denne er
ikke særlig god til å oppdage infeksjoner.
Sammensetninger som omfatter broforbundede polysykliske forbindelser
med henblikk på behandling av munnsykdommer
5
[0355] Alle typer tann- og tannkjøttlidelser kan føre til alvorlige helseproblemer
hos dyr og mennesker. Hunder og katter anvender tennene sine mer
omfattende enn mennesker, idet de anvender dem i situasjoner hvor
10
mennesker alminneligvis anvender hendene. Av denne årsak kan både
tannpine, tannsykdom og tap av tenner ha alvorlige følger for kjæledyr. Skade
på tennene og tannkjøttet hos kjæledyr er permanente og irreversible.
[0356] I noen utførelsesformer kan dette antimikrobielle middel inkorporeres i
15
tannsystemer for kjæledyr med henblikk på forebygging av plakk (f.eks.
OraVet™, et klinisk tilveiebrakt plakkforebyggingssystem [Merial, Duluth, GA]).
Et system med en dental barrieretetningsmasse og en plakkforebyggingsgel
som i vesentlig grad reduserer dannelsen av plakk og tannstein, to faktorer i
inntreden av periodontal sykdom. Heri beskrevne sammensetninger kan for
20
eksempel anvendelse til generell tann- og munnhelse og forebyggende
vedlikehold, munnrens ved tannkirurgi og/eller oral infeksjon, stomatitt.
[0357] Krevende krav, slik som de som gjelder for tannmaterialer, finnes også
for tallrike andre produkter, slik som belegg. Nylig utvikling i nanoteknologi
25
betraktes i stadig større grad for å oppfylle disse kravene. En hovedutfordring
for utbredt innføring av nanoteknologi i slike anvendelser, er evnen til å
fremstille ikke-agglomererte diskrete nanopartikler som kan fordeles på en
homogen måte i harpikser eller belegg for å produsere nanokompositter.
30
[0358] I noen utførelsesformer kan en dentalsammensetning innbefatte
broforbundede polysykliske forbindelser. I det minste én av de broforbundede
107
NO/EP2125026
polysykliske forbindelser kan innbefatte i det minste to sykliske grupper. I det
minste to av de sykliske grupper kan innbefatte kvaternære ammonium- eller
amindeler. I noen utførelsesformer kan i det minste to av de sykliske grupper
defineres i det minste delvis av kvaternære ammoniumdeler. Broforbundede
5
polysykliske forbindelser kan innbefatte hvilke som helst av de heri beskrevne
forbindelser.
[0359] I noen utførelsesformer kan en sammensetning påføres på en
munnoverflate eller i det minste på en del av en munnoverflate. En
10
munnoverflate kan innbefatte i det minste en del av en dentalfikstur.
[0360] En fremgangsmåte kan innbefatte å påføre en dentalsammensetning på
dentalfikstur slik som broer, kroner, retainere, gebiss og en hvilken som helst
midlertidig eller permanent dentalfikstur i munnhulen.
15
[0361] I noen utførelsesformer kan en dentalsammensetning innbefatte kjerneskall-nanopartikler som beskrevet heri.
[0362] I noen utførelsesformer kan en dentalsammensetning innbefatte
20
nanopartikler som beskrevet heri.
[0363] En dentalsammensetning og fremgangsmåte for anvendelse av denne
kan anvendes til å gjenopprette en tanns funksjon og anatomi. Heri beskrevne
dentalsammensetninger kan anvendes i heftemidler, harpikssementer,
25
tetningsmasser, lakker, geler og harpikser. Dentalsammensetninger kan
innbefatte polymeriserbare umettede monomerer, oligomerer, prepolymerer
eller kombinasjoner derav. Dentalsammensetninger kan hemme nedbrytning av
tenner og/eller mikrobiell vekst i og rundt en munnhule. Dentalsammensetninger
kan hemme sekundær nedbrytning.
30
[0364] Noen alminnelig forekommende bakterier som fører til nedbrytning av
tenner og/eller andre munnsykdommer har vært kjent i noen tid (f.eks.
108
NO/EP2125026
Actinomyces israelii, A viscosus, A naeslundii, Arachnia propionica, Rothia
dentocariosa, Bacterionema matruchotii og Corynebacterium acnes), som
beskrevet av J.M Slack, et.al. i J. Dent. Res 50(1): 78-82, 1971, som det
hermed henvises til, og som i sin helhet skal betraktes som værende en del av
5
den foreliggende søknad. Andre bakterier som fører til munnsykdommer, kan
innbefatte Streptococcus mutans, Porphymonas Gingivalis og Haemophilus
actinomycetemcomitans.
[0365] Især stomatitt er et svært alminnelig problem hos kattedyr, som fører til
10
inflammasjon i munnhulen og tap av tenner. FORLS (Feline Odontoclastic
Resorptive Lesions) er en svært alminnelig munnsykdom hos katter, og antas å
være en kombinasjon av forskjellige sykdommer. Broforbundede polysykliske
forbindelser som anvendes i kombinasjon med eller uten farmasøytisk aktive
midler, kan vise seg effektive i å hemme og/eller lindre stomatitt og/eller
15
FORLS.
[0366] FIG. 1-4 viser en grafisk gjengivelse av time kill-analyseprøver for
broforbundede polysykliske forbindelser (308, 309 og/eller 113a) testet mot
Streptococcus Mutans og Aspergillus niger. FIG. 5-7 viser en grafisk
20
gjengivelse av time kill-analyseprøver for broforbundet polysyklisk forbindelse 5
testet mot henholdsvis Haemophilus Actinomycetemcomitans, Streptococcus
mutans og Porphymonas Gingivalis. Testresultatene viser hvor effektive
broforbundede polysykliske forbindelser er mot kjente destruktive mikrober.
25
[0367] I noen utførelsesformer kan dentalsammensetninger øke vedvarende
antimikrobiell aktivitet med minimal skade på den levende struktur og det
omgivende vev, og uten å påvirke sammensetningens restaurerende
egenskaper.
30
[0368] I noen utførelsesformer kan dentalsammensetninger anvendes til
behandling av munnskade. Dentalsammensetning kan anvendes som kit for
behandling av munnskade til anvendelse i den temporære eller permanente
109
NO/EP2125026
behandling av munnskade i situasjoner der spesialisert hjelp ikke er lett
tilgjengelig. Dentalsammensetninger kan anvendes i kombinasjon med
gelatorer, absorbenter og/eller koaguleringsmidler for å fremstille antimikrobielle
sårforbindinger til anvendelse i munnen.
5
[0369] Nanopartikler har vist seg å muliggjøre nesten 50% reduksjon av
fyllstoffkrymping. Disse nanokomposittene antas å være særlig nyttige for
fremstilling av belastningsbærende og kosmetiske tannfyllinger. Eksempler på
nanopartikler og generelle egenskaper som de bibringer
10
dentalsammensetninger, finnes i US-patent nr. 6,593,395.
[0370] Et dentalkompositt kan ha en høy styrke som er påkrevet for
belastningsbærende tannfyllinger, men opprettholder likevel et blankt utseende,
også etter betydelig slitasje. Gjennom anvendelsen av partikler som har en
15
midlere partikkelstørrelse på mellom cirka 0,05 .mu.m og cirka 0,50 mikromolar,
er komposittet nyttig i bærende tannfyllinger og i kosmetiske tannfyllinger. Det
strukturelle fyllstoff som anvendes, males typisk til en midlere partikkelstørrelse
på mindre enn 0,5 mikromolar, og innbefatter også et nanofyllstoff som har
diskrete partikler med en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 100 nm for å
20
forbedre håndteringskarakteristika og mekaniske karakteristika. De foretrukne
dentale kompositter opprettholder deres overflatefinish selv etter omfattende
bruk, og har også styrkeegenskapene til hybride komposittharpikser.
[0371] I noen utførelsesformer, et dentalkompositt som omfatter: en
25
polymeriserbar harpiksbase; og cirka 10 volumprosent til cirka 80 volumprosent
fyllstoff som i det vesentlige består av et malt strukturelt fyllstoff og et ikke-malt
nanofyllstoff, hvor det malte strukturelle fyllstoff omfatter mellom cirka 10
volumprosent og cirka 70 volumprosent av komposittet, og består av malte
partikler med midlere partikkelstørrelse på mellom 0,05 µm og cirka 0,50 µm, og
30
hvor det malte strukturelle fyllstoff inneholder mindre enn 50 volumprosent av
partikler med en diameter på over 0,5 µm, og hvor det ikke-malte nanofyllstoff
omfatter mellom cirka 1,0 volumprosent og cirka 15 volumprosent av
110
NO/EP2125026
komposittet, og består i hovedsak av diskrete, ikke-aggregerte
gammaaluminapartikler som har en midlere partikkelstørrelse på cirka 40 nm
eller mindre.
5
[0372] Harpikskomposittet, i den herdede form, kan ha en bøyefasthet på i det
minste 100 MPa.
[0373] Harpikskomposittet, i den herdede form, kan ha en bøyefasthet på i det
minste 120 Mpa.
10
[0374] Harpiksbasen omfatter en polymeriserbar vinylforbindelse.
[0375] Det malte strukturelle fyllstoff inneholder mindre enn 10 volumprosent
partikler som har en diameter på over 0.8.mu.m.
15
[0376] Det ikke-malte nanofyllstoff omfatter mellom cirka 5 og cirka 12
volumprosent av komposittet.
[0377] Det ikke-malte nanofyllstoff kan ha en brytningsindeks i området på fra
20
cirka 1,48 til cirka 1,6.
[0378] Et dentalkompositt som omfatter: en polymeriserbar harpiksbase; og
cirka 11 volumprosent til cirka 80 volumprosent fyllstoff i harpiksbasen, idet
fyllstoffet hovedsakelig består av et malt strukturelt fyllstoff og et ikke-malt
25
nanofyllstoff, hvor det malte strukturelle fyllstoff omfatter mellom cirka 10
volumprosent og cirka 70 volumprosent av komposittet, og består av malte
partikler som har en midlere partikkelstørrelse på mellom cirka 0,05 .mu.m og
cirka 0,50 .mu.m, og hvor det ikke-malte nanofyllstoff omfatter mellom cirka 1,0
volumprosent og cirka 15 volumprosent av komposittet, og består i hovedsak av
30
diskrete, ikke-aggregerte aluminiumsilikatpartikler som har en midlere
partikkelstørrelse på mindre enn cirka 100 nm, og et molforhold av aluminium til
silika på 1:4.
111
NO/EP2125026
[0379] Harpikskomposittet har, i den herdede form, en bøyefasthet på cirka
120 MPa eller mer.
5
[0380] Harpiksbasen innbefatter en polymeriserbar vinylforbindelse.
[0381] Det ikke-malte nanofyllstoff omfatter mellom cirka 5 volumprosent og
cirka 12 volumprosent av komposittet.
10
[0382] Aluminiumsilikatpartiklene har en midlere partikkelstørrelse på cirka 80
nm.
[0383] Harpikskomposittet, i den herdede form, har en bøyefasthet på i det
minste 100 MPa.
15
[0384] Det malte strukturelle fyllstoff inneholder mindre enn 10 volumprosent
partikler som har en diameter på over 0.8 .mu.m.
[0385] Det ikke-malte nanofyllstoff har en brytningsindeks i området på fra
20
cirka 1,48 til cirka 1,6.
[0386] En dentalsammensetning kan innbefatte en polymeriserbar forbindelse,
et polymeriserbart initiatorsystem, broforbundede polysykliske forbindelser, eller
forbindelser derav. Disse sammensetninger kan være egnet for gjenopprette en
25
skadet tanns funksjonalitet og anatomi. Anvendelser kan innbefatte, men er ikke
begrenset til, anvendelse som dentale primere, klebemidler,
overflatetetningsmasser, belegg, kittsementer, lakker, avtrykksmaterialer,
utstyrs- og avtrykkssystemer og kompositt-restaureringsmaterialer. Anvendelser
kan innbefatte, men er ikke begrenset til, avtrykksmaterialer, belegg for
30
avtrykksskjeer og avtrykkssystemer. I noen utførelsesformer kan
dentalsammensetninger bibringe antimikrobiell aktivitet til en kontaktet
tannstruktur og/eller omgivende vev.
112
NO/EP2125026
[0387] De foreliggende dentalsammensetninger kan innbefatte en
polymeriserbar forbindelse (f.eks. i det minste én polymeriserbar monomer eller
prepolymer valgt blant de som er kjent innenfor dentalmaterialer), herunder
5
polymeriserbare amider, estere, alkener, imider, akrylater, metakrylater,
uretaner, vinylestere eller epoksybaserte materialer. Andre polymeriserbare
forbindelser kan innbefatte de som er basert på styren, styrenakrylonitril,
sulfoner, acetaler, karbonater, fenylenetere, fenylensulfider eller andre
polymeriserbare enheter anført heri. Eksempler på dentalsammensetninger og
10
tilsetningsstoffer som typisk anvendes, kan finnes i US-patent nr. 6,326,417.
Eksempler på dentalsammensetninger og tilsetningsstoffer som typisk
anvendes, kan finnes i US-patent og patentsøknad nr. 6,500,004; 6,326,417;
20010009931; 20050252413; og 20030134933 (syrebaserte tetningsmasser).
15
[0388] Polymeriserbare forbindelser kan innbefatte etylensk umettede
monomerer og prepolymerer, og innbefatte de som er basert på akryl- og
metakrylmonomerer, for eksempel de som beskrives i US-pat. nr. 3,066,112,
US-pat. nr. 3,179,623, og US-pat. nr. 3,194,784 til Bowen; US-pat. nr.
3,751,399 og US-pat. nr. 3,926,906 til Lee et al.; og felles tildelte US-pat. nr.
20
5,276,068 til Wakline. Metakrylatbaserte monomerer kan anvendes (f.eks.
kondensasjonsprodukt av bisfenol-A og glycidylmetakrylat, 2,2'-bis [4-(3metakryloksy-2-hydroksypropoksy)-fenyl]-propan ("BIS-GMA"),
dipentaerytritolpentaakrylat (DPEPA), pentaerytritoldimetakrylat (PEDM),
kondensasjonsproduktet av etoksylert bisfenol-A og glycidylmetakrylat ("EBPA-
25
DMA"), og kondensasjonsproduktet av 2 deler hydroksymetylmetakrylat og 1
del trietylenglykolbis(klorformat) ("PCDMA")). Polymeriserbare forbindelser kan
innbefatte polyuretanbaserte dimetakrylater ("PUDMA").
[0389] Polymeriserbare forbindelser kan innbefatte polymeriserbare
30
fortynnende monomerer. Slike monomerer anvendes generelt til å justere den
polymeriserbare sammensetnings viskositet. Egnede metakrylatbaserte
fortynnende monomerer kan innbefatte, men er ikke begrenset til,
113
NO/EP2125026
hydroksyalkylmetakrylater (f.eks. 2-hydroksyetylmetakrylat, 1,6heksandioldimetakrylat og 2-hydroksypropylmetakrylat); glyseryldimetakrylat; og
etylenglykolmetaklrylater (f.eks. etylenglykolmetakrylat,
dietylenglykolmetakrylat, trietylenglykolmetakrylat, trietylenglykoldimetakrylat,
5
og tetraetylenglykolmetakrylat).
[0390] Når anvendt som primere, klebestoffer eller primer/klebestoff, kan
dentalsammensetninger innbefatte en polymeriserbar forbindelse som
innbefatter hydrofile polymeriserbare monomerer for å øke
10
dentalsammensetningens bindingskarakteristika. Egnede polymeriserbare
hydrofile monomerer kan ha karboksyl-, fosforyl-, sulfonyl og/eller
hydroksylfunksjonelle grupper. Eksempler på polymeriserbare hydrofile
monomerer som har i det minste én karboksylgruppe kan innbefatte, men er
ikke begrenset til, metakrylsyre, maleinsyre p-vinylbenzosyre, 11-
15
metakryloyloksy-1,1-undekandikarboksylsyre, 1,4dimetakryloyloksyetylpyromellittsyre, 6-metakryloyloksyetylnaftalen-1,2,6trikarboksylsyre, 4-metakryloyloksymetyltrimellittsyre og anhydridet derav, 4metakryloyloksyetyltrimellittsyre ("4-MET") og et anhydrid derav ("4-META"), 4(2-hydroksy-3-metakryloyloksy) butyltrimellittsyre og et anhydrid derav, 2,3-
20
bis(3,4-dikarboksybenzoyloksy)propylmetakrylat, metakryloyloksytyrosin, Nmetakryloyloksytyrosin, N-metaksryloyloksyfenylalanin, metakryloyl-paminobenzosyre, et addukt av 2-hydroksyetylmetakrylat med
pyromellittdianhydrid (PMDM), og et addukt av 2-hydroksyetylmetakrylat med
3,3', 4,4'-benzofenontetrakarboksyldianhydrid (BTDA) eller 3,3',4,4'-
25
bifenyltetrakarboksyldianhydrid. Hydrofile monomerer kan innbefatte BPDM,
reaksjonsproduktet av et aromatisk dianhydrid med et overskudd av 2-HEMA
(2-hydroksyetylmetakrylat), som beskrevet i US-pat. nr. 5,348,988. Andre
hydrofile monomerer kan innbefatte EDMT, reaksjonsproduktet av 2hydroksyetylmetakrylat ("2-HEMA") med etylenglykolbistrimellitatdianhydrid;
30
DSDM, reaksjonsproduktet av 3,3',4,4'-difenylsulfontetrakarboksyldianhydrid og
2-HEMA; PMDM, og PMGDM, adduktet av pyromellittdianhydrid med
glyseroldimetakrylat.
114
NO/EP2125026
[0391] Eksempler på polymeriserbare forbindelser som har i det minste én
fosforsyregruppe, kan innbefatte, men er ikke begrenset til, 2metakryloyloksyetylacidofosfat, 2-metakryloyloksypropylacidofosfat, 45
metakryloyloksybutylacidofosfat, 8-metakryloyloksyoktylacidofosfat, 10metakryloyloksydecylacidofosfat, bis(2-metakryloyloksyetyl)acidofosfat, og 2metakryloyloksyetylfenylacidofosfat. Fosforsyregruppen i disse forbindelser kan
byttes ut med en tiofosforsyregruppe. Eksempler på polymeriserbare
forbindelser kan innbefatte 2-metakryloyloksyetylfenylacidofosfat og 10-
10
metakryloyloksydecylacidofosfat. Eksempler på polymeriserbare monomerer
som har i det minste én sulfosyregruppe, innbefatter 2-sulfoetylmetakrylat, 3sulfo-2-butylmetakrylat, 3 -bromo-2-sulfo-2-propylmetakrylat, 3-metoksy-1-sulfo2-propylmetakrylat, og 1,1-dimetyl-2-sulfoetylmetakrylamid.
15
[0392] Alle de ovennevnte polymeriserbare monomerer kan anvendes alene
eller i kombinasjon. Alle de ovennevnte polymeriserbare forbindelser kan først
polymeriseres og deretter tilsettes til en sammensetning som en polymer.
Polymerer kan erverves. I noen utførelsesformer kan en polymer kombineres
med en broforbundet polysyklisk forbindelse for å danne en sammensetning.
20
Polymerer kan ytterligere polymerisere under en herdeprosess etter at en
sammensetning har blitt påført på en munnoverflate. I noen utførelsesformer
kan en polymer som tilsettes til en sammensetning, innbefatte poly(vinylacetatco-krotonsyre). En sammensetning kan innbefatte ett eller flere løsemidler.
Løsemidler kan innbefatte miljøvennlige løsemidler (f.eks. vann, alkohol (f.eks.
25
etanol)). Løsemidler kan påføres på en munnoverflate som en del av en
sammensetning. I det minste noen av løsemidlene kan fordampe når
sammensetningen danner en film over munnoverflaten hvorpå sammensetning
ble påført.
30
[0393] En dental sammensetning kan innbefatte et
polymeriseringsinitatorsystem, herunder lysherdende, selvherdende, dualherdende og vakuum-, varme- og trykkherdende systemer så vel som en
115
NO/EP2125026
hvilken som helst kombinasjon derav. Herdesystemer med synlig lys benytter
lyssensitive forbindelser (f.eks. benzildiketoner og DL-kamporkinon) i mengder
som er i området fra cirka 0,05 til 0,5 vektprosent. Herdesystemer med synlig
lys kan innbefatte polymeriseringsakseleratorer (f.eks. ulike organiske tertiære
5
aminer som er velkjente innenfor teknikken). I sammensetninger som kan
herdes med synlig lys, er de tertiære aminer generelt akrylatderivater, slik som
dimetylaminoetylmetakrylat og, især, dietylaminoetylmetakrylat ("DEAME") i
mengder som er i området fra cirka 0,05 til 0,5 vektprosent.
10
[0394] Selvherdende sammensetninger kan inneholde fri radikalpolymeriseringsinitatorer slik som for eksempel peroksider i mengder som er i
området fra cirka 2 til 6 vektprosent. Egnede fri radikal-initiatorer kan innbefatte
laurylperoksid, tributylhydroperoksid, kumenhydroperoksid og benzoylperoksid.
Varme- og trykkherdesystemer kan også innbefatte varmeherdeinitiatorer slik
15
som aromatiske sulfinsyrer og salter derav, benzoylperoksid, 1,1'-azobis
(sykloheksankarbonitril), eller andre fri radikal-initiatorer.
Polymeriseringsakseleratorer som alminneligvis anvendes med disse,
innbefatter tertiære aminer, generelt aromatiske tertiære aminer, slik som etyl-4(N,N-dimetyl)aminobenzoat ("EDAB"), dimetyl-p-toluidin, dihydroksyetyl-p-
20
toluidin og lignende, i mengder som er i området fra cirka 0,05 til cirka 4,0
vektprosent.
[0395] De dentale restaureringssammensetninger kan også omfatte andre
tilsetningsstoffer og løsemidler som er kjent innenfor teknikken, for eksempel
25
ultrafiolett lys-absorbere, antioksidanter slik som BHT, stabilisatorer, fyllstoffer,
pigmenter, opasifiserende midler, håndteringsmidler og andre. En ultrafiolett
absorber kan benyttes i mengder som er i området fra cirka 0,05 til cirka 5,0
vektprosent. Slike ultrafiolette absorberere kan være ønskelige i de i synlig lys
herdbare sammensetninger for å unngå misfarging av harpiksen fra det
30
innfallende ultrafiolette lys. Egnede ultrafiolette absorbere kan innbefatte
gelatorer, ulike benzofenoner, især UV-9 og UV-5411 som fås fra American
Cyanamid Company, og benzotriazoler som er kjente innenfor teknikken, især
116
NO/EP2125026
2-(2'-hydroksy-5'-metylfenyl)-benzotriazol, som selges under varemerket
TINUVIN P av Ciba-Geigy Corporation, Ardsley, N.Y.
[0396] Fyllstoffer, slik som kolloidal silika, bariumglass, fibrøse fyllstoffer,
5
kvarts, keramiske fyllstoffer og lignende kan også inkorporeres i
dentalsammensetninger, især når de skal anvendes som heftemidler,
kittsementer eller fyllkompositter. Egnede fyllstoffer kan innbefatte fyllstoffer
som konvensjonelt anvendes i dentalindustrien, som er i stand til å bli kovalent
bundet til harpiksmatrisen i seg selv eller til et koblingsmiddel som er kovalent
10
bundet til begge. Silankoblingsmidler er kjente, for eksempel
metakryloksypropyltrimetoksysilan. Slike fyllstoffer beskrives i US-pat. nr.
4,544,359 og 4,547,531. Eksempler på egnende fyllmaterialer kan innbefatte,
men er ikke begrenset til, amorf silika, sfærisk silika, kolloidalt silika,
bariumglass, kvarts, keramiske fyllstoffer, silikatglass, hydroksyapatitt,
15
kalsiumkarbonat, fluoraluminiumsilikat, bariumsulfat, kvarts, bariumsilikat,
strontiumsilikat, bariumborsilikat, bariumboraluminiumsilikat, strontiumborsilikat,
strontiumboraluminiumsilikat, glassfibere, litiumsilikat, kalsiumfosfat som er
tilsatt ammoniakk, deammoniert kalsiumfosfat, alumina, zirkondioksid, tinnoksid,
polymerpulvere, polymetylmetakrylat, polystyren og polyvinylklorid,
20
titaniumoksid og kombinasjoner derav. Særlig egnende fyllstoffer for materialer
av dental fyllstoff-type som fremstilles, er de som har en partikkelstørrelse i
området fra cirka 0,1 til cirka 5,0 mikroner, sammen med et silikatkolloid som
har partikkelstørrelser i området fra cirka 0,001 til cirka 0,07 mikroner.
25
[0397] Antimikrobielle midler kan generelt være effektive mot organismer som
bevirker sekundær nedbrytning, og må ikke på ugunstig måte påvirke de
herdede sammensetningers påkrevede fysiske egenskaper, især vannopptak,
diametral strekkstyrke og hardhet. Nærmere bestemt krever ADA-spesifikasjon
nr. 27 at dentale harpikssammensetninger har vannopptaksverdier på under 50
30
µg/mm3/uke. Kommersielle materialer til dental restaurering anvendt som
fyllstoffmaterialer har fortrinnsvis vannopptaksverdier på mindre enn cirka 30,
mindre enn cirka 20, eller mindre enn cirka 15 µg/mm3/uke. ADA-spesifikasjon
117
NO/EP2125026
nr. 27 anfører at den diametrale strekkstyrke for fylt dentalkompositt (type II)
skal være minst 34 MPa. Kommersielle materialer til dental restaurering som
anvendes som fyllstoffmaterialer, kan ha DTS-verdier på mer enn cirka 38, mer
enn cirka 40, eller mer enn cirka 45 MPa. Dentin bindestyrke skal være i det
5
minste cirka 10 MPa, i det minste cirka 15 MPa, i det minste cirka 18 MPA, eller
i det minste cirka 20 MPa.
[0398] Dentalsammensetninger kan anvendes som bindende primere eller
klebemidler. Når dentalsammensetninger skal anvendes som bindende primere,
10
klebemidler eller primere/klebemidler, anvendes flyktige løsemidler slik som
vann, alkohol, aceton og lignende for å fortynne de(n) polymeriserbar(e)
forbindelse(r). De bestemte mengder av polymeriserbar(e) forbindelse(r) og
løsemiddel kan justeres for på den måte å tilveiebringe tilstrekkelig viskositet,
slik at de kan påføres i løpet av ett eller et relativt få antall belegg og oppnå et
15
ensartet tynt belegg, av det dentale substrat, idet det tilveiebringes høye
bindestyrker mellom det dentale substrat og det restaurerende materiale eller
den dentale komponent. Ytterligere polymeriserbare forbindelser, eventuelt selflife-stabiliserende midler eller andre modifiserende ingredienser som er kjente
innenfor teknikken, kan inkorporeres.
20
[0399] Dentalsammensetninger kan anvendes som et bindemiddel og/eller
base liner under restaurerende materialer, slik som harpikskompositter,
sølv/amalgam-legeringer og lignende.
25
[0400] Den vanligste plagen som veterinærer oppdager hos hunder og katter,
er dentale problemer. Mer enn halvparten av alle kjæledyr lider av
tannkjøttsykdom, tannstein eller lignende dentale problemer.
[0401] Tannstein er den brune opphopningen av plakk som strekker seg nedad
30
på tannen fra tannkjøttlinjen. Tannstein er et fristed for bakterier, noe som kan
ha alvorlige konsekvenser for kjæredyrets generelle helsetilstand. Disse
bakteriene kan ikke bare forårsake abscesser og tanntap, men kan ha
118
NO/EP2125026
ytterligere virkninger – de kan til og med føre til organskade, ettersom
bakteriene fraktes fra munnen gjennom blodomløpet.
[0402] Dentalsammensetninger kan anvendes som dentale kittsementer
5
og/eller kavitetsfyllende materialer.
[0403] I noen utførelsesformer kan elementer som anvendes i et antimikrobielt
belegg som beskrevet heri i forbindelse med andre anvendelser eller ellers heri
(f.eks. under overskriften "Matriser"), også inkorporeres i en sammensetning for
10
dentale formål.
[0404] Den foreliggende oppfinnelse relatert til punkt E: Kjemisk
sammensetning som omfatter:
en kjemisk forbindelse, hvor den kjemiske forbindelse omfatter én eller
15
flere broforbundede polysykliske forbindelser, hvor den kjemiske
forbindelse omfatter en generell struktur (Ia) eller (I):
og/eller
20
hvor hver R1 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en
substituert alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe,
119
NO/EP2125026
en arylgruppe, en substiuert arylgruppe, N, N+H N+R3, en heterosyklisk
gruppe eller en substiuert heterosyklisk gruppe;
hvor hver R2 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en
substituert alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe,
5
en arylgruppe, en substituert arylgruppe, en heterosyklisk gruppe, en
substituert heterosyklisk gruppe, en kovalent binding eller et alken;
hvor hver R3 uavhengig av hverandre er hydrogen, et farmasøytisk aktivt
middel, en alkyl-arylgruppe, en substituert alkyl-arylgruppe, en
alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en arylgruppe, en substituert
10
arylgruppe, en heterosyklisk gruppe, en substituert heterosyklisk gruppe,
et alken, en eter, en guanidindel, en PEG, et PEI eller en hvilken som
helst kombinasjon av disse;
hvor hver R4 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en
substituert alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substiutert alkylgruppe,
15
en arylgruppe, en substituert arylgruppe, en heterosyklisk gruppe, en
substituert heterosyklisk gruppe, en eter, et amid, en alkohol, en ester, et
sulfonamid, et sulfanilamid eller et alken;
hvor Z omfatter i det minste én bro, hvor i det minste én av broene er R2 - N+R32 - R4 - N+R32-R2-,-R2-NR3-R4-N+R32-R2-,-R2-NR3-R4-NR3-R2-
20
eller -R2-N=R4=N-R2-, og hvor hver bro uavhengig av hverandre kobler
R1 til R1; og
hvor X omfatter i det minste ett motion;
i det minste to farmasøytisk aktive midler for hver broforbundede
polysykliske forbindelse, hvor det farmasøytisk aktive middel er
25
konfigurert til å hemme og/eller lindre i det minste én sykdom.
120
NO/EP2125026
[0405] Kjemiske sammensetning ifølge punkt E, som ytterligere omfatter én
eller flere av de følgende:
én eller flere polymeriserbare forbindelser;
5
en prepolymer eller en polymer, for eksempel poly(vinylacetat-cokrotonsyre);
i det minste ett løsemiddel, for eksempel vann eller alkohol, for eksempel
etanol; og
en farmasøytisk akseptabel viskøs væske, for eksempel glyserin.
10
[0406] Kjemiske sammensetning ifølge punkt E, som ytterligere omfatter én
eller flere polymeriserbare forbindelser,
hvor den kjemiske sammensetning er konfigurert slik at når den kjemiske
15
sammensetning påføres
på en overflate og herdes, danner i det minste en del av sammensetningen et
antimikrobielt
belegg eller en barriere over i det minste en del av overflaten.
20
[0407] Kjemiske sammensetning ifølge punkt E, hvor den kjemiske forbindelse
er et salt av den kjemiske forbindelse som omfatter i det minste ett motion, for
eksempel et acetation eller et glukonation.
[0408] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste én Z omfatter:
25
121
NO/EP2125026
5
eller
[0409] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste ett av de
farmasøytisk aktive midler omfatter en guanidindel, en kvaternær
10
ammoniumdel,
15
20
122
NO/EP2125026
eller et salt derav, hvor i det minste én av R4-ene omfatter
5
eller et salt derav, hvor n er 0 til 12, og hvor X omfatter et sukker, et karbohydrat
eller et salt derav.
10
[0410] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste én R4 er
15
123
NO/EP2125026
5
eller
10
[0411] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste én R3 omfatter
en eller flere av de følgende:
en guanidindel;
en halogenisert aryldel; eller
i det minste én kvaternær ammoniumdel.
15
[0412] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste én X er en
polymer, en monomer, et anion, en konjugatbase av en syre, et halogen,
inneholder bor eller for eksempel inneholder nitrogen, hvor i det minste én X er
et heksafluorfosfat, et bis(trifluormetansulfonyl)imid, et nitrat eller et borat, for
20
eksempel et tetrafluorborat.
[0413] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste ett av de
farmasøytisk aktive midlene er et virushemmende middel, et antiinflammatorisk
middel eller et antimikrobielt middel, for eksempel et middel mot periodontale
25
sykdommer, en hemmer mot festing av periodontale bakterier, en hemmer av
124
NO/EP2125026
periodontalsykdom-enzym, en hemmer mot festing av periodontalsykdomenzym.
[0414] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor i det minste ett av de
5
farmasøytisk aktive midler er en FORL-hemmer (feline odontoklastiske
resorptive lesjoner) eller en hemmer av periodontal stomatitt.
[0415] Kjemisk sammensetning ifølge punkt E, hvor den kjemiske forbindelse
omfatter en generell struktur
10
hvor R3=
og hvor X omfatter i det minste ett OAc- motion.
15
[0416] Anvendelse av en kjemisk sammensetning beskrevet i et hvilket som
helst av de foregående punkter i fremstillingen av et medikament eller en
medisinsk anordning med henblikk på behandling av en munnsykdom eller en
øresykdom eller en topisk sykdom som rammer en pasient.
20
[0417] Anvendelse av den kjemiske sammensetning ifølge et hvilket som helst
av de foregående punkter, hvor medikamentet eller den medisinske anordning
er konfigurert til å påføres på en overflate, for eksempel:
en oral overflate, for eksempel i det minste en del av en tannoverflate, i
det minste en del av et tannkjøtt, i det minste en del av mykvev, og/eller i
125
NO/EP2125026
det minste en del av en dentalfikstur, for eksempel en fylling, i det minste
en del av en bro og/eller i det minste en del av et gebiss, hvor
medikamentet eller den medisinske anordning anvendes til behandlingen
av en oral sykdom;
5
en øreoverflate, hvor medikamentet eller den medisinske anordning
anvendes til behandlingen av en øresykdom, for eksempel øremidd
og/eller øreinfeksjoner; eller
en topisk overflate, hvor medikamentet eller den medisinske anordning
anvendes til behandlingen av en øresykdom, for eksempel til å behandle
10
bakterieinfeksjon, soppinfeksjon eller virusinfeksjon.
[0418] Anvendelse av den kjemiske sammensetning ifølge et hvilket som helst
av de foregående punkter, hvor den orale sykdom, øresykdommen eller den
15
topiske sykdom er en soppinfeksjon, en infeksjon, en virusinfeksjon, en lidelse,
bakteriebasert, mikrobebasert, muggsoppbasert, gjærbasert og/eller er en følge
av parasittinvasjon i en pasient.
EKSEMPLER
20
[0419] Idet oppfinnelsen nå har blitt beskrevet, vil denne nå lettere forstås
under henvisning til de følgende eksempler, som kun er tilveiebrakt av
illustrerende årsaker, og som ikke skal betraktes som værende begrensende for
den foreliggende oppfinnelse.
25
[0420] Generell forsøksopplysninger: Alle manipulasjoner ble utført med
streng utelukkelse av luft og vann under anvendelse av Schlenk-teknikk.
Dimetylformamid (DMF), 99,8%, vannfritt, ble ervervet fra Acros Organics.
Etanol, denaturert, ble ervervet fra EMD. Metanol, lavt vanninnhold, ble ervervet
126
NO/EP2125026
fra J.T. Baker. Diklormetan, vannfritt, og etylacetat, vannfritt, ble ervervet fra
Aldrich. De ble anvendt uten ytterligere rensning. Oktaamin 1 ble syntetisert
som beskrevet i AllAccem, Inc.-patenter. Etylendiamin, 3-(dimetylamino)-1propylamin og benzylbromid ble ervervet fra Aldrich. Etylendiamin, trietylamin
5
og metylakrylat ble ervervet fra Aldrich og destillert før anvendelse. Metyljodid
og 1-bromheksan ble ervervet fra Acros Organics. De ble destillert før
anvendelse. Ravsyreanhydrid ble ervervet fra Fluka Organics, og 1,6heksandiamin ble ervervet fra Aldrich. De ble sublimert før anvendelse.
Natriumbikarbonat ble ervervet fra J.T. Baker. Svovelsyre ble ervervet fra EMD.
10
De ble anvendt uten ytterligere rensning. Også ervervet fra Aldrich var
fosforpentoksid, pulver, natriumdicyanamid og 4sulfofenylisotiocyanatnatriumsaltmonohydrat. De ble anvendt uten ytterligere
rensning. Nonenylravsyreanhydrid ble ervervet fra Aldrich og tørket under
vakuum i en eksikator over P2O5 i mer enn 3 dager. Også ervervet fra Aldrich
15
var 5-aminoisoftalsyre og 4-amino-2,7-naptadisulfonsyre og anvendt uten
rensning. NMR-analyse ble utført på et JEOL Eclipse+ 400-instrument ved
Acorn NMR, Inc. i Livermore, CA. MS-analyse ble utført ved Scripps Center for
Mass Spectrometry ii La Jolla, CA.
20
[0421] Syntese av 302 og 303: Til en 100 mL kolbe ble det tilsatt 301 (1,06 g,
127
NO/EP2125026
1,75 mmol) og ravsyreanhydrid (1,05 g, 10,5 mmol) etterfulgt av DMF (8,75
mL). Systemet ble lukket og reaksjonsløsningen varmebehandlet i et oljebad
ved 80°C i 14 h. Deretter ble volatilene fjernet ved vakuumoverføring, idet det
etterlot et fargeløst skum som deretter ble knust til et pulver. Dette pulver ble
5
kombinert med metanol (42,5 mL, 33,6 g, 1,05 mol) og konsentrert svovelsyre
(0,292 mL, 5,25 mmol) tilsatt. Reaksjonskolben ble påsatt en
tilbakestrømskondensator, og reaksjonsløsningen ble varmebehandlet med et
oljebad på 95°C i 14 h. Deretter ble reaksjonsløsningen avkjølt til
romtemperatur, og natriumbikarbonat (0,588 g, 7,00 mmol) ble tilsatt.
10
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 h. Deretter ble
volatilene fjernet ved vakuumoverføring for å etterlate en hvit masse. Massen
ble ekstrahert med diklormetan (1 x 10 mL og 3 x 4 mL) og filtrert. Volatilene ble
fjernet fra filtratet for å etterlate produktet 303 som et fargeløst pulver (1,85 g,
1,44 mmol, 82,5% yield). Analyse av 302: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ):
15
2,05-2,25, 2,45-2,65, 2,95-3,15 (m, 48H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N (COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N),
4,30-4,65 (m, 12H, N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N
(COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N), 7,05-7,25 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N (COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N),
20
12,06 (s, 6H, N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N
(COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N). ESI-MS (m/z): [M]+ 1200, [M]2+ 600. (MS-data
fra 005-077) Analyse av 303: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, 8): 1,8 - 2,35,
2,50 - 2,93 (m, 36H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
25
, 3,05 - 3,30 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
, 3,65 - 3,71 (m, 18H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
, 4,35 - 4,80 (m, 12H,
30
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
, 7,13 - 7,43 (m, 12H,
128
NO/EP2125026
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
. ESI-MS (m/z): [M+Na]+ 1306, [M]+ 1284, [M]2+ 642.
[0422] Syntese av 304: Til en kolbe på 100 mL ble det tilsatt 303 (4,12 g, 3,21
5
mmol) etterfulgt av metanol (10,7 mL). Deretter ble det tilsatt, til en separat
kolbe, etylendiamin (38,7 mL, 34,7 g, 578 mmol) etterfulgt av metanol (19,3
mL). Begge løsninger ble avkjølt i saltbad ved -3 til -5°C, og løsningen av 303
ble tilsatt til løsningen av etylendiamin dråpevis over 5 minutter. Kolben som
hadde inneholdt løsningen av 303, ble renset med metanol (3 x 2 mL), og
10
reaksjonsløsningen ble latt varme til romtemperatur langsomt idet isen smeltet.
Den ble omrørt i 14 h. Deretter ble reaksjonskolben varmebehandlet med et
oljebad på 50°C i 1 dag. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur og
volatilene fjernet ved vakuumoverføring, idet det etterlot et fargeløst skum som
ble knust til et pulver. Pulveret ble underkastet et vakuum på < 20 mtorr, mens
15
kolben ble varmebehandlet i et oljebad på 50°C i 1 dag. Deretter ble kolben
plassert i en eksikator med fosforpentoksid under statisk vakuum i 3 dager.
Produktet er et fargeløst pulver (4,06 g, 2,80 mmol, 87,0% yield). Analyse av
304: 1H NMR (400 MHz, D20, δ): 2,15 - 2,85 (m, 48H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NH2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHC
20
H2CH2NH2) CH2CH2]3N), 3,07 - 3,45 (m, 30H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NH2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO
NHCH2CH2NH2)CH2CH2]3N), 4,30 - 4,70 (m, 12 H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NH2)CH2C6H4CH2N
(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NH2)CH2CH3]3N), 7,05 - 7,38 (m, 12H,
25
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NH2)
CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NH2)CH2CH2]3N). ESI-MS (m/z): [M]+
1452, [M]2+ 726 og [M]3+ 485.
[0423] Syntese av 305: Til en kolbe på 50 mL ble det tilsatt 304 (1,20 g, 0,826
30
mmol) og DMF (3,4 mL). Deretter ble en tredjedel av den totale mengden av 4sulfofenylisotiocyanatnatriumsaltmonohydrat (1,39 g, 5,45 mmol) tilsatt, og
reaksjonsløsningen omrørt i 15 minutter. Den andre tredjedelen av 4-
129
NO/EP2125026
sulfofenylisotiocyanatnatriumsaltmonohydrat ble tilsatt etterfulgt av DMF (1,0
mL), og reaksjonsløsningen omrørt i ytterligere 15 minutter. Deretter ble den
siste tredjedelen av 4-sulfofenylisotiocyanatnatriumsaltmonohydrat tilsatt
etterfulgt av DMF (1,0 mL), og reaksjonsløsningen omrørt i 2 h mens på et
5
vannbad på 25°C. Volatilene ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved
vakuumoverføring, idet det etterlot en off-white masse. Massen ble oppløst i
vann (5 mL), og produktet felt ut med etanol (30 mL). Løsningen ble filtrert, idet
presipitatet ble etterlatt. Det ble oppløst i vann (4 mL), felt ut med etanol (30
mL), og løsningen ble filtrert, idet presipitatet ble etterlatt. Det ble oppløst i vann
10
(3 mL), felt ut med etanol (30 mL) og filtrert, idet presipitatet ble etterlatt: Dette
trinnet, oppløsning i med vann (3,0 mL), utfelling med etanol (30 mL) og
filtrering, ble utført igjen. Deretter ble produktet plassert under vakuum i 14 h
mens på et vannbad på 25°C. Endelig ble produktet oppløst i vann (5 mL),
filtrert, og volatilene fjernet fra filtratet. Den resulterende masse ble plassert
15
under vakuum i 14 h mens på et vannbad på 25°C, og produktet isolert som et
hvitt pulver (0,691 g, 0,240 mmol, 29,1% yield ikke-optimalisert). Analyse av
305: 1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1,89 - 2,94 (m, 48H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NHCSNHC6H4SO3Na)
CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NHCSNHC6H4SO3Na)CH2CH2]3N),
20
2,95 - 3,90 (m, 42H, N[CH2CH2N
(COCH2CH2CONHCH2CH2NHCSNHC6H4SO3Na)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO
NHCH2CH2NHCSNH C6H4SO3Na)CH2CH2]3N), 4,15 - 4,68 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NHCSNHC6H4SO3Na)
CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NHCSNHC6H4SO3Na)CH2CH2]3N),
25
6,93 - 7,25 (m, 12H, N[CH2CH2N
(COCH2CH2CONHCH2CH2NHCSNHC6H4SO3Na)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO
NHCH2CH2NHCSNH C6H4SO3Na)CH2CH2]3N), 7,25 - 7,43, 7,68 - 7,84 (m, 24H,
130
NO/EP2125026
NHC6H4SO3Na).
[0424] Syntese av 306: Til en kolbe på 5 mL ble det tilsatt 3 (0,503 g, 0,392
5
mmol) etterfulgt av metanol (0,89 mL) og 3-(dimetylamino)-1-propylamin (1,77
mL, 1,44 g, 14,1 mmol). Reaksjonskolben ble påsatt en
tilbakestrømskondensator, og et oljebad på 80°C ble anvendt til å
varmebehandle reaksjonsblandingen i 2 dager. Deretter, etter avkjøling til
romtemperatur, ble volatilene fjernet ved vakuumoverføring, og det resulterende
10
fargeløse skum knust til et pulver. Produktet ble satt under vakuum i 14 h mens
kolben ble varmebehandlet i et bad på 50°C. Endelig ble produktet plassert i en
vakuumeksikator med fosfotpentoksid under statisk vakuum i 3 dager.
Produktet er et fargeløst pulver (0,536 g, 0,315 mmol, 80,2% yield) Analyse av
306: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, δ): 1,64 - 1,75 (m, 12H,
15
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NMe2)CH2C6H4CH2N
(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NMe2)CH2CH2]3N), 1,96 - 2,86 (m, 96H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONH
CH2CH2CH2NMe2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2NMe2)CH2CH2]3N),
3,05 - 3,28 (m, 18H,
131
NO/EP2125026
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NMe2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2C
ONHCH2CH2CH2NMe2 )CH2CH2]3N), 4,35 - 4,82 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NMe2)CH2C6H4CH2N
(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NMe2)CH2CH2]3N), 7,05 - 7,45 (m, 12H,
5
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONH
CH2CH2CH2NMe2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2CH2CH2NMe2)CH2CH2]
3N).
ESI-MS (m/z): [M]+ 1705, [M]2+ 853, [M]3+ 569, [M]4+ 427. (MS-data fra 006-
153)
10
[0425] Syntese av 308: Til en rundbunnet kolbe på 15 mL ble det tilsatt 6
(0,491 g, 0,288 mmol), DMF (0,24 mL) og 1-bromheksan (0,643 mL, 0,756 g,
4,61 mmol). Reaksjonskolben ble varmebehandlet i et oljebad på 95°C i cirka
20 h. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og DMF (0,05
mL) og benzylbromid (0,206 mL, 0,296 g, 1,73 mmol) ble tilsatt.
15
Reaksjonskolben ble varmebehandlet med et oljebad på 80°C i cirka 14 h.
Deretter ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur, DMF (8 mL) ble
tilsatt. Produktet ble felt ut ved tilsetning av etylacetat (24 mL), og løsningen
filtrert. Presipitatet ble vasket med etylacetat (2 x 24 mL), og volatilene fjernet
ved vakuumoverføring for å etterlate et hvitt pulver (0,862 g, 0,285 mmol, 98,8%
20
yield). I dette eksempel isoleres 7 ikke. Analyse av 7 ble oppnådd fra en
reaksjon stanset før syntese av 8. Analyse av 307: ESI-MS (m/z): [M- 2Br]2+
1267, [M- 3Br]3+ 818, [M- 4Br]4+ 594, [M- 5Br]5+ 459. Analyse av 308: ESI-MS
132
NO/EP2125026
(m/z): [M- 3Br+Na]3+ 940, [M- 4Br+Na]4+ 685.
[0426] Syntese av 309: Til en rundbunnet kolbe på 25 mL ble det tilsatt 306
5
(0,550 g, 0,323 mmol), etterfulgt av DMF (0,27 mL) og 1-bromheksan (0,725
mL, 0,854 g, 5,17 mmol). Kolben ble varmebehandlet med et oljebad på 95°C i
cirka 16 h og deretter avkjølt til romtemperatur. Deretter ble DMF (3,0 mL)
tilsatt, etterfulgt av metyljodid (0,121 mL, 0,275 g, 1,94 mmol), og
reaksjonskolben varmebehandlet med et oljebad på 80°C i cirka 14 h. Deretter
10
ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur, og produktet felt ut ved
tilsetning av etylacetat (15 mL). Etter filtrering ble presipitatet vasket med
etylacetat (2 x 15 mL). Etter fjerning av volatilene ved vakuumoverføring ble
produktet isolert som et svakt off-white pulver (0,853 g, 0,286 mmol, 88,5%
yield). I dette forsøk ble 307 ikke isolert. Analyse av 307 ble oppnådd fra en
15
reaksjon som stanset før syntese av 309. Analyse av 307: ESI-MS (m/z): [M2Br]2+ 1267, [M- 3Br]3+ 818, [M- 4Br]4+ 594, [M- 5Br]5+ 459. Analyse av 309:
ESI-MS (m/z): [M-2I-Br]3+ 882, [M-2I-Br+Na]3+ 890, [M-I-2Br]3+ 897, [M-2I-
133
NO/EP2125026
Br+2Na]3+ 897.
[0427] Syntese av 310: Til en kolbe på 50 mL ble det tilsatt 1,6-heksandiamin
5
(3,12 g, 26,9 mmol) og metanol (1,60 mL). Reaksjonskolben ble avkjølt i et salt/isbad, og 303 (0,575 g, 0,448 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsløsningen ble latt
varme til romtemperatur langsomt idet isen smeltet. Den ble omrørt i 14 h.
Deretter ble vannbadet skiftet ut med et oljebad på 50°C, og reaksjonskolben
ble varmebehandlet i 4 h. Etter dette ble oljebadtemperaturen økt til 70°C, og
10
reaksjonsløsningen varmebehandlet i 1 dag. Deretter ble reaksjonsløsningen
avkjølt til romtemperatur og overført til et sublimasjonsapparat. Etter at
volatilene var fjernet ved vakuumoverføring, ble overskytende 1,6-heksandiamin
fjernet ved sublimasjon under anvendelse av en oljebadtemperatur på 70°C
med trykk på < 20 mtorr. Sublimasjonen ble utført i 2 dager, og den kalde finger
15
ble renset mellom dager av sublimasjon. Produktet var et fargeløst skum, som
ble knust til et pulver (0,492 g, 0,275 mmol, 61,4% yield ikke-optimalisert).
Analyse av 310: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, 8): 1,28 - 1,42, 1,43 -1,58 (m,
48H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2C
20
ONHCH2(CH2)4CH2N H2)CH2CH2]3N), 1,96 - 2,35, 2,42 - 2,80 (m, 60H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)CH2C6H4CH2N
(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)CH2CH2]3N), 3,37 - 3,36 (m, 18H,
N[CH2CH2N
134
NO/EP2125026
(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2(C
H2)4CH2NH2)CH2CH2]3 N), 4,34 - 5,67 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2C
ONHCH2 (CH2)4CH2NH2)CH2CH2]3N), 7,08 - 7,42 (m, 12H,
5
N[CH2CH2N(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)
CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CONHCH2(CH2)4CH2NH2)CH2CH2]3N). ESI-MS
(m/z): [M]+ 1789, [M+Na]+ 1811, [M]2+ 895, [M]3+ 597, [M]4+ 448
[0428] Syntese av 311: Til en kolbe på 5 mL ble det tilsatt 310 (0,0673 g,
10
0,0376 mmol), fortynnet saltsyre (0,075 mL, 0,53 mmol, 7,0 M) og
natriumdicyanamid, 96%, (0,021 g, 0,226 mmol). Løsningen ble omrørt på et
oljebad ved 90°C i 20 minutter før vann (0,075 mL) ble tilsatt. Deretter ble
reaksjonen omrørt et oljebad på 90°C i 14 h. Løsningen ble avkjølt til RT, og
volatilene fjernet ved vakuumoverføring for å etterlate et hvitt fast stoff. Analyse
15
av 311: ESI-MS (m/z): [M+Na+3 NaCl]3+ 796, [M+Na+3 NaCl]4+ 597.
Syntese av en broforbundet polysyklisk forbindelse innbefattende
farmasøytisk aktive midler og mellomprodukter rettet mot slike
forbindelser:
135
NO/EP2125026
[0429]
5
Hvor R1, R2 er H, aryl eller alkyl
til
Hvor R3 er Me, Et eller i-Pr10
osv.
15
20
Hvor R3 er Me, Et eller i-Pr osv.
25
[0430] Syntese av 2 og 3: (hvor R1 og R2 = H og R3 = Me): Til en rundbunnet
kolbe på 50 mL ble det tilsatt 1 (1,39 g, 2,32 mmol) og ravsyreanhydrid (1,39 g,
13,9 mmol) etterfulgt av DMF (2,9 mL), og løsningen ble varmebehandlet på et
30
oljebad ved 80°C i 14 h. Deretter ble reaksjonsløsningen avkjølt til RT og
volatiler ble fjernet ved vakuumoverføring til et trykk på mindre enn 20 mtorr.
Produktet ble deretter tatt til den neste reaksjon. Analyse av 2 ble oppnådd fra
136
NO/EP2125026
en prøve som ble fjernet på dette tidspunkt. Produkt 2 ble oppløst i metanol
(56,4 mL, 44,6 g, 1,39 mol), som dannet en halvt voksaktig, halvt fast løsning.
Deretter ble konsentrert svovelsyre tilsatt (0,387 mL, 6,96 mmol), og
reaksjonskolben ble påmontert en tilbakestrømskondensator. Kolben ble
5
varmebehandlet på et oljebad som var satt til 70°C i 14 h, og avkjølt til RT.
Deretter ble NaHCO3 tilsatt (0,800 g, 9,28 mmol), og reaksjonsløsningen ble
omrørt ved romtemperatur i 3 h. Løsningen ble filtrert, og volatilene fjernet fra
filtratet for å produsere produktet som et hvitt, litt voksaktig fast stoff. Analyse
av 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 8): 2,05-2,30, 2,45-2,60, 3,0-3,15 (m, 48H,
10
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N),
4,30-4,65 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N),
7,05-7,25 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N),
15
12,06 (s, 6H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2H)CH2CH2]3N).
ESI-MS (m/z): [M+H]+ 1200, [M+2H]2+ 600. Analyse av 3: 1H NMR (400 MHz,
metanol-d4, δ): 1,8 - 2,35, 2,50-2,93 (m, 36H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
20
, 3,05 - 3,30 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
, 3,66 - 3,71 (m, 18H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
, 4,35 -4,70 (m, 12H,
25
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
, 7,15 - 7,45 (m, 12H,
N[CH2CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2C6H4CH2N(COCH2CH2CO2Me)CH2CH2]3N)
. ESI-MS (m/z): [M+Na]+ 1306, [M+H]+ 1284, [M+2H]2+ 642.
30
[0431] Syntese av 4: (hvor R1 og R2 = H): Heksa-ester 3 (0,241 g, 0,188
mmol, hvor R=Me) ble tilsatt til en kolbe på 50 mL og oppløst i metanol (0,19
mL). Deretter ble reaksjonskolben avkjølt i et is-/saltbad som hadde nådd -5 til 8
137
NO/EP2125026
°C før tilsetning av diaminoetylen (2,26 mL, 2,03 g, 33,8 mmol) i metanol (1,13
mL) allerede avkjølt til cirka -5 °C. Tilsetningen fant sted over cirka 2 minutter,
og den resulterende reaksjonsløsning ble latt varme til RT over natten med
omrøring. Etter 3 dager ved RT ble volatilene fjernet ved vakuumoverføring til et
5
trykk på mindre enn 20 mtorr, idet det etterlot en klar, fargeløs olje. Til denne
olje ble metanol (20 mL) og 1-butanol (10 mL) tilsatt, og etter grundig blanding
ble volatilene fjernet ved vakuumoverføring til et trykk på mindre enn 20 mtorr.
Syklusen metanol / 1-butanolazeotrop / vakuumoverføring ble utført ytterligere
to ganger, og produktet isolert som et klart, fargeløst, skjørt glass. Analyse av
10
4: ESI-MS (m/z): [M+H]+ 1452, [M+2H]2+ 726 og [M+H]3+ 485.
[0432] Syntese av 5: (hvor R1 og R2 = H) Heksa-amin 4 (0,273 g, 0,188 mmol)
ble oppløst i metanol (2,2 mL), og reaksjonskolben ble avkjølt i et isvannbad.
Deretter ble nydestillert metylakrylat (0,224 mL, 0,214 g, 2,48 mmol) tilsatt, og
15
etter omrøring i 30 minutter ble badet fjernet, og reaksjonen ble omrørt i 14 h
ved RT. Volatilene ble fjernet ved vakuumoverføring, idet produktet ble isolert
som en lett uklar, lett gyllen olje. Analyse av 5: ESI-MS (m/z): [M+2H]2+ 1243,
[M+3H]3+ 829, [M+4H]4+ 622.
20
[0433] Syntese av 6: (hvor R1 og R2 = H) Til en kolbe på 50 mL ble det tilsatt
5-aminoisoftalsyre (42,4 mg, 0,234 mmol) etterfulgt av metanol (0,58 mL) og
trietylamin (0,0718 mL, 52,1 mg, 0,515 mmol), og løsningen omrørt i 5 minutter.
Deretter ble reaksjonskolben avkjølt i et isbad, og heksa-amin 4 (28,8 mg,
0,0224 mol) ble tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonskolben
25
varmebehandlet i et oljebad ved 40°C i 4 h. En prøve ble fjernet for analyse.
[0434] Syntese av 7: (hvor R1 og R2 = H) Til en kolbe på 50 mL ble det tilsatt
4-amino-2,7-naptalendisulfosyre (78,7 mg, 0,259mmol) etterfulgt av metanol
(1,40 mL) og trietylamin (0,0795 mL, 57,8 mg, 0,571 mmol), og løsningen
30
omrørt i 5 minutter. Deretter ble reaksjonskolben avkjølt i et isbad, og heksaamin 4 (34,2 mg, 0,0266 mol) ble tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ble
reaksjonskolben varmebehandlet i et oljebad ved 40°C i 4 h. En prøve ble
138
NO/EP2125026
fjernet for analyse.
5
Hvor R1 eller R2 er H eller
[0435] Syntese av 8: (hvor R1 eller R2 = H eller CH2CH=CH(CH2)5CH3 og R3 =
Me) Til en rundbunnet kolbe på 50 mL ble det tilsatt 1 (1,41 g, 2,35 mmol) og
10
nonenylravsyreanhydrid (3,07 mL, 3,16 g, 14,1 mmol) etterfulgt av DMF (2,9
mL), og løsningen varmebehandlet på et oljebad ved 80°C i 14 h. Deretter ble
reaksjonsløsningen avkjølt til RT, og volatiler ble fjernet ved vakuumoverføring
til et trykk på mindre enn 20 mtorr.
15
[0436] Generell forsøksopplysninger: Alle manipulasjoner ble utført under
anvendelse av Schlenk-teknikk. Konsentrert saltsyre og eddiksyre ble ervervet
fra J.T. Baker og anvendt som mottatt. Natriumhydroksid ble ervervet fra
Mallinckrodt og anvendt som mottatt. Natriumdicyanamid og natriumbikarbonat
ble ervervet fra Aldrich og anvendt som mottatt. Tris(2-aminoetyl)amin ble
20
ervervet fra Acros Organics og destillert før anvendelse.
Tereftaldikarboksaldehyd og p-kloranilin ble ervervet fra Aldrich og sublimert før
anvendelse. Natriumsulfat ble ervervet fra EMD og anvendt som mottatt. Vann
ble sparget i > 10 minutter før anvendelse. Diklormetan, etylacetat og heksaner
ble ervervet fra EMD og anvendt som mottatt. Etylalkohol, vannfritt 200 proof,
25
ble ervervet fra Aldrich og anvendt som mottatt. Silikagel 60 (230 - 400 mesh)
ble ervervet fra EMD og anvendt som mottatt. MS-analyse ble utført på et
Applied Biosystems Voyager DE-instrument ved HT Laboratories i San Diego,
CA. NMR-analyse ble utført på et JEOL Eclipse+ 400-instrument ved Acorn
139
NO/EP2125026
NMR, Inc. i Livermore, CA.
[0437] Syntese av 2: Til en rundbunnet kolbe på 12 L som var utstyrt med en
5
tilbakestrømskondensator og tilsetningstrakt, ble det tilsatt metanol (8 L)
etterfulgt av tereftaldikarboksaldehyd (64,4 g, 0,480 mol). Løsningen ble
varmebehandlet ved 65°C, og tris(2-aminoetyl)amin (46,8 g, 47,9 mL, 0,320
mol) ble tilsatt. Deretter ble løsningen tilbakestrømmet i cirka 16 h og avkjølt til
romtemperatur. Løsningen ble filtrert til en annen 12 liters rundbunnet kolbe
10
utstyrt med en tilbakestrømskondensator, og natriumborhydrid (60,5 g, 1,60
mol) ble tilsatt. Løsningen ble tilbakestrømmet i cirka 16 h og avkjølt til
romtemperatur. Volatilene ble fjernet ved hjelp av rotasjonsfordamper og resten
oppløst i diklormetan (720 mL) og saltsyre, 1,0 M (3,2 L). Den ble omrørt i 5
minutter. Deretter ble det til løsningen tilsatt natriumhydroksid, 3,0 M (1,6 L),
15
løsningen ble omrørt i 5 minutter og fasene separert. Den vandige ble
ekstrahert med diklormetan (2 x 400 mL, 2 x 200 mL), den organiske fase
kombinert, vasket med vann (2 x 600 mL) og tørket over natriumsulfat. Deretter
ble volatilene fjernet ved vakuumoverføring for å etterlate et svakt off-white
pulver (89,6 g, 150 mmol, 93,5% yield). Analyse av 2: 1H NMR (400 MHz,
20
CD2Cl2, δ): 2,61, 2,76 (m, 24H, NCH2CH2NHCH2C6H4), 3,62 (s, 12H,
NCH2CH2NHCH2C6H4), 6,84 (s, 12H, NCH2CH2NHCH2C6H4). ESI-MS (m/z):
140
NO/EP2125026
[M+H]+ 599, [M+H]2+ 300.
[0438] Syntese av 3: Okta-amin 2 (19,9 g, 33,3 mmol) ble tilsatt til en 2 liters
5
kolbe og kombinert med etylacetat (924 mL) og eddiksyre (38,1 mL, 40,0 g, 666
mmol). Løsningen ble filtrert, og heksaner (629 mL) ble tilsatt, noe som fikk
produktet til å krystallisere. Løsningen ble filtrert og presipitatet vasket med 80%
heksaner, 20% etylacetat (1500 mL). Produktet ble overført til en kolbe, og
volatilene fjernet ved vakuumoverføring. Supernatanten ble kombinert med
10
heksaner (300 mL), filtrert og vasket med 80% heksaner, 20% etylacetat (1500
mL). Presipitatet ble overført til en kolbe, og volatilene fjernet ved
vakuumoverføring. Til supernatanten ble det tilsatt vaskeløsningen fra den
andre mengde som felte ut den tredje produktmengde. Løsningen ble filtrert og
vasket med 80% heksaner, 20% etylacetat (1500 mL). Presipitatet ble overført
15
til en kolbe, og volatilene fjernet ved vakuumoverføring. Produktet er et svakt
off-white pulver (33,7 g, 31,3 mmol, 93,9% yield). Analyse av 3: 1H NMR (400
MHz, metanol-d4, δ): 1,88 (s, 24H, CH3CO2), 2,78, 3,24 (m, 24H, CH2CH2), 4,14
(s, 12H, NCH2Ph), 7,47 (s, 12H, Ph). MALDI-MS (m/z): [M]+ 600, [M+Na]+622.
20
[0439] Syntese av 4: Forbindelsen p-kloranilin (170 g, 1,33 mol) ble tilsatt til
en kolbe på 1 L og oppløst i vann (625 mL) og konsentrert HCl (111 mL, 1,33
mol). Deretter, i en separat kolbe på 5 L, ble natriumdicyanamid (237 g, 2,66
mol) oppløst i vann (2035 mL) og varmebehandlet ved 50°C. Løsningen av p25
kloranilin ble tilsatt til løsningen av natriumdicyanamid over 120 minutter, kolben
ble påsatt en tilbakestrømskondensator, og deretter ble reaksjonsløsningen
varmebehandlet i cirka 16 h ved 90°C. Deretter ble reaksjonsløsningen latt
141
NO/EP2125026
avkjøle, og mettet natriumbikarbonat (1500 mL) ble tilsatt, og løsningen omrørt i
15 minutter. Etylacetat (1000 mL) ble tilsatt og løsningen omrørt i 10 minutter
før fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (10 x
1000 mL, 500 mL), den organiske ble kombinert og vasket med mettet saltvann
5
(3 x 1200 mL), tørket over natriumsulfat (vannfritt) og filtrert. En 10 cm dyp
silikaplugg ble pakket med silika/etylacetatslurry og deretter vasket med
etylacetat (2000 mL). Produktet ble sendt gjennom silikapluggen, og pluggen
ble vasket med etylacetat (6000 mL). Volatilene ble fjernet fra filtratet ved
vakuumoverføring helt til cirka 10% av løsningen var igjen, og løsningen ble
10
filtrert. Produktet ble tørket under vakuum til < 20 mtorr for å etterlate et hvitt
pulver. Deretter ble produktet plassert under vakuum igjen ved p < 20 mtorr
mens det var på et oljebad på 70°C i 18 h (203 g, 1,04 mol, 78,3% yield).
Analyse av 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7,08 (s, 2H,
PhNHC(NH)NHCN), 7,36 (m, 4H, Ph), 9,15 (s, 1H, PhNHC(NH)NHCN). MALDI-
15
MS (m/z): [M]+ 195, [M+Na]+ 218.
[0440] Syntese av forbindelse 4 er beskrevet i patent GB599722 og i J. Chem.
Soc. 1946, p 729-737 og 1948, p 1630-1636. Syntese av forbindelser som er
lignende forbindelse 4, er beskrevet i US-patent 2455807 og 5534565.
20
[0441] Syntese av 5: Mellomprodukt 3 (32,9 g, 30,5 mmol) ble tilsatt til en
kolbe på 500 mL etterfulgt av 1-butanol (30,3 mL), som dannet en slurry.
Deretter ble 4 (39,1 g, 201 mmol) tilsatt. Kolben ble påmontert en
25
tilbakestrømskondensator og plassert i et oljebad innstilt til å nå 90°C. Den ble
varmebehandlet i 3 dager og latt avkjøle til romtemperatur. Volatilene ble fjernet
ved vakuumoverføring, og det resulterende skum ble knust til et pulver.
142
NO/EP2125026
Råproduktet ble oppløst i etylalkohol (31,9 mL) og etylacetat (65,4 mL).
Produktet ble felt ut med etylacetat (915 mL), og løsningen filtrert. Deretter ble
produktet vasket med etylacetat (980 mL), og volatilene fjernet ved
vakuumoverføring for å produsere et hvitt pulver (57,9 g, 25,8 mmol, 84,5%
5
yield). Analyse av 5: MALDI-MS (m/z): 1269 [M + 5 DHB]2+, 1423 [M + 7
DHB]2+ (DHB er MALDI-matrise-dihydroksybenzosyre).
[0442] Produktet 5 kan omdannes til fribasen og deretter protoneres med
mineralsyre, organisk syre eller andre syrer for å gi det ønskede motion (anion)
10
(for eksempel kan 5 behandles med base, isoleres som fribasen og behandles
med eddiksyre for å regenerere 5, dvs. erstatte eddiksyre med en annen syre,
slik som D-glukonsyre, smørsyre, nalidixinsyre, statinsyrer (f.eks. pravastatin,
fluvastatin, atorvastatin osv.), nikotinsyre (dvs. Niacin), enrofloxacin (eller
kombinasjon av syrer) for å generere saltet som inneholder det ønskede anion
15
motion og/eller blanding). Analyse av fribase av 5: MALDI-MS (m/z): 883 [M]2+
Kombinering av fribasen av 5 og nikotinsyre
[0443] Til et hetteglass og en rørestang ble (0,038 mg, 0,0215 mmol) av
20
fribasen av 5 tilsatt, etterfulgt av 0,76 mL avionisert vann, 0,620 etylalkohol og 8
ekviv. (0,017 g, 0,14 mmol) nikotinsyre (også kjent som niacin eller vitamin B 3).
Blandingen ble omrørt i cirka 1 h, idet det resulterte i en klar, homogen løsning.
MALDI-MS (m/z): 1379 [M]2+ [M]2+-1 nikotinsyre 1314; [M]2+ -2 nikotinsyre 1253
Kombinering av fribasen av 5 og nalidixinsyre
25
[0444] Til et hetteglass og en rørestang ble (0,026 mg, 0,015 mmol) av
fribasen av 5 tilsatt, etterfulgt av 2,0 mL aceton, 1,0 mL avionisert vann og 8
ekviv. (0,028 g, 0,12 mmol) nalidixinsyre. Blandingen ble omrørt i cirka 1 h for å
143
NO/EP2125026
danne en klar, homogen løsning. MALDI-MS (m/z): 1210 [M]3+ [M]2+ -1
nalidixinsyre 1697; [M]2+-2 nalidixinsyre 1580.
Kombinering av fribasen av 5 og smørsyre
5
[0445] Til et hetteglass og en rørestang ble (0,027 mg, 0,015 mmol) av
fribasen av 5 tilsatt, etterfulgt av 2,0 mL aceton, 1,0 mL avionisert vann og 8
ekviv. (0,011 mL, 0,12 mmol) smørsyre. Blandingen ble omrørt i cirka 1 h for å
danne en klar, homogen løsning.
10
Kombinering av fribasen av 5 og enrofloxacin
[0446] Til et hetteglass og en rørestang ble (0,027 mg, 0,015 mmol) av
fribasen av 5 tilsatt, etterfulgt av 2,0 mL aceton og 1,0 mL avionisert vann og 8
15
ekviv. (0,027 mg, 0,015 mmol) enrofloxacin. Blandingen ble omrørt i cirka 1 h
for å danne en klar, homogen løsning.
Eksempel på øresammensetningsformulering med glyserol
20
[0447] Til et hetteglass og en rørestang ble (0,050 g, 0,022 mmol) 5 tilsatt
etterfulgt av 0,95 g glyserol. Blandingen ble omrørt og varmebehandlet ved
40°C i 5 min, idet det resulterte i en klar, homogen løsning.
Eksempel på øresammensetningsformulering med vann
25
[0448] Til et hetteglass og en rørestang ble (0,050 g, 0,022 mmol) 5 tilsatt
etterfulgt av 0,95 g avionisert vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur
144
NO/EP2125026
og/eller eventuelt varmebehandlet ved 40°C i 5 min, idet det resulterte i en klar,
homogen løsning.
Formulering av dental tetningsmasselakk
5
[0449] Generelt: Poly(vinylacetat-co-krotonsyre)-perler og etylalkohol (vannfritt
200 proof) ble ervervet fra Aldrich og anvendt uten ytterligere rensning.
[0450] Eksempel: Poly(vinylacetat-co-krotonsyre) (0,80 g) ble oppløst i vann
10
(1,74 mL) og etylalkohol (7,81 mL). Den aktive ingrediens 5 (0,50 g) ble oppløst
i etylalkohol (1,00 mL). De to løsningene ble kombinert og blandet i 2 timer.
[0451] Andre alminnelige dentalformulerings- og
beleggformuleringskomponenter som er kjente for fagmannen innenfor
15
teknikken, kan anvendes i forbindelse med eller i stedet for det ovennevnte
eksempel.
20
145
NO/EP2125026
Patentkrav
1. Kjemisk sammensetning som omfatter:
en kjemisk forbindelse, hvor den kjemiske forbindelse omfatter en
5
generell struktur (Ia) eller (I):
og/eller
10
hvor hver R1 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en
substituert alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe,
en arylgruppe, en substituert arylgruppe, N, N+H, N+R3, en heterosyklisk
gruppe eller en substituert heterosyklisk gruppe;
15
hvor hver R2 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en
substituert alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe,
en arylgruppe, en substituert arylgruppe, en heterosyklisk gruppe eller en
substituert heterosyklisk gruppe, en kovalent binding eller et alken;
hvor hver R3 uavhengig av hverandre er hydrogen, et farmasøytisk aktivt
20
middel, en alkyl-aryl-gruppe, en substituert alkyl-aryl-gruppe, en
alkylgruppe, en substituert alkylgruppe, en arylgruppe, en substituert
arylgruppe, en heterosyklisk gruppe, en substituert heterosyklusgruppe,
et alken, en eter, en guanidindel, en PEG, en PEI eller en hvilken som
helst kombinasjon av disse, hvor i det minste to R3 er farmasøytisk aktive
25
midler, og hvor det farmasøytisk aktive middel er konfigurert til å hemme
og/eller lindre i det minste én sykdom;
146
NO/EP2125026
hvor hver R4 uavhengig av hverandre er en alkyl-aryl-gruppe, en
substituert alkyl-aryl-gruppe, en alkylgruppe, en substituert alkylgruppe,
en arylgruppe, en substituert arylgruppe, en heterosyklisk gruppe eller en
substituert heterosyklisk gruppe, en eter, et amid, en alkohol, en ester, et
5
sulfonamid, et sulfanilamid eller et alken;
hvor Z omfatter i det minste én bro, hvor i det minste én av broene er R2 - N+R32 - R4 - N+R32-R2-, -R2-NR3-R4-N+R32-R2-, -R2-NR3-R4-NR3-R2eller -R2-N=R4=N-R2-, og hvor hver bro uavhengig av hverandre kobler
R1 til R1; og
10
hvor X omfatter i det minste ett motion.
2. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
som ytterligere omfatter én eller flere av følgende:
15
én eller flere polymeriserbare forbindelser;
en prepolymer eller en polymer, for eksempel poly(vinylacetat-cokrotonsyre);
i det minste ett løsemiddel, for eksempel vann eller alkohol, for eksempel
etanol; og
20
en farmasøytisk akseptabel viskøs væske, for eksempel glyserin.
3. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
som ytterligere omfatter én eller flere polymeriserbare forbindelser, hvor den
kjemiske sammensetning er konfigurert slik at når den kjemiske sammensetning
25
påføres på en overflate og herdes, danner i det minste en del av
sammensetningen et antimikrobielt belegg eller en barriere over i det minste en
147
NO/EP2125026
del av overflaten.
4. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor den kjemiske forbindelse er et salt av den kjemiske forbindelse, som
5
omfatter i det minste ett motion, for eksempel et acetation eller et glukonation.
5. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor den kjemiske forbindelse har en generell struktur:
10
15
20
eller
25
6. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav 1
til 4, hvor den kjemiske forbindelse har en generell struktur:
148
NO/EP2125026
hvor R1 er N, R2 er -(CH2)2-, R4 er -CH2-C6H4-CH2- og R3 er et farmasøytisk
aktivt middel som er:
5
hvor R4 =
10
hvor R4 =
eller
15
eller
20
hvor n er 0 til 12, og X omfatter et sukker eller et karbohydrat.
7. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
25
hvor i det minste én R4 er
149
NO/EP2125026
5
eller
10
8. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor i det minste én R3 omfatter en halogenisert aryldel.
9. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
15
hvor i det minste én X er en polymer, en monomer, et anion, et halogen,
inneholder bor eller for eksempel inneholder nitrogen, hvor i det minste én X er
et heksafluorfosfat, et bis(trifluormetansulfonyl)imid, et nitrat eller et borat, for
eksempel et tetrafluorborat.
20
10. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor i det minste ett av de farmasøytisk aktive midlene er et virushemmende
middel, et antiinflammatorisk middel eller et antimikrobielt middel, for eksempel
et middel mot periodontale sykdommer, en hemmer mot festing av periodontale
bakterier, en hemmer av periodontalsykdom-enzym, en hemmer mot festing av
25
periodontalsykdom-enzym.
11. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor i det minste ett av de farmasøytisk aktive midler er en FORL-hemmer
(feline odontoklastiske resorptive lesjoner) eller en hemmer av periodontal
30
stomatitt.
150
NO/EP2125026
12. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor den kjemiske forbindelse omfatter en generell struktur
hvor R3=
5
13. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav
for anvendelse som et medikament til behandlingen av en oral sykdom eller en
10
øresykdom eller en topisk sykdom hos en pasient.
14. Kjemisk sammensetning ifølge krav 13, hvor den kjemiske sammensetning
er konfigurert til i det minste som en del av en farmasøytisk aktiv formulering å
bli påført på en overflate, idet overflaten er:
15
en oral overflate, slik som i det minste en del av en tannoverflate, i det
minste en del av et tannkjøtt, i det minste en del av mykvev og/eller i det
minste en del av en dentalfikstur, slik som en fylling, i det minste en del
av en bro og/eller i det minste en del av et gebiss, hvor medikamentet
anvendes til behandlingen av en oral sykdom;
20
en øreoverflate, hvor medikamentet anvendes til behandlingen av en
øresykdom, for eksempel øremidd og/eller øreinfeksjoner; eller
151
NO/EP2125026
en topisk overflate, hvor medikamentet eller den medisinske anordning
anvendes til behandlingen av en sykdom, for eksempel behandle
bakterieinfeksjon, soppinfeksjon eller virusinfeksjon.
5
15. Kjemisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,
hvor den orale sykdom, øresykdommen eller den topiske sykdom er en
soppinfeksjon, en infeksjon, en virusinfeksjon, en lidelse, bakteriebasert,
mikrobebasert, muggsoppbasert, gjærbasert og/eller er en følge av
10
parasittangrep hos en pasient.
152
NO/EP2125026
Tegning
Streptococcus Mutans-validering
Log bakterie-overlevere
Vehikkel Kontroll Strept M
308 (0,250 mg/mL) Strept M
Eksponeringstid (timer)
Streptococcus Mutans-validering
Log bakterie-overlevere
Vehikkel Kontroll Strept M
309 (0,250 mg/mL) Strept M
Eksponeringstid (timer)
153
NO/EP2125026
Log bakterie-overlevere
A. Niger Antifungal-validering
Vehikkel Kontroll A. Niger
308 (0,250 mg/mL) A. Niger
Eksponeringstid (timer)
A. Niger Antifungal-validering
Log bakterie-overlevere
Vehikkel Kontroll A. Niger
113a (30 mg/mL) A. Niger
Eksponeringstid (timer)
154
Log Bakterie-overlevere
NO/EP2125026
Vehikkel Kontroll H. Actinomycetemcomitans
5 H. Actinomycetemcomitans
Log Bakterie-overlevere
Eksponeringstid (timer)
Vehikkel Kontroll S. Mutans
5 S. Mutans
Eksponeringstid (timer)
155
NO/EP2125026
Log bakterie-overlevere
Vehikkel Kontroll P. Gingivalis
5 P. Gingivalis
Eksponeringstid (timer)
156