Ideopatisk, autoimmun og pseudohypoparathyroidisme

Idiopatisk, autoimmun og
pseudohypoparathyroidisme
Overlege Kari Lima
Endokrinologisk avdeling
Akershus Universitetssykehus
1
Hva regulerer kalsium?
•
•
•
•
Calsium sensing reseptor CaSR
Parathyroideahormon – PTH
PTH reseptoren
Aktivt Vitamin D
• Fritt Kalsium
• Fosfat
• Calcitonin
Via feedback
• Magnesium
2
Magnesium (Mg)
Mg påvirker CaSR.
• Lav Mg fører til redusert
utskillelse av PTH og
redusert vevsrespons av
PTH.
• Høy Mg fører til redusert
PTH utskillelse.
Referanseverdi: Mg 0,71-0,94 mmol/l
3
Parathyroidea hormon - PTH
NEJM 2008; 359:391-403
4
Hypoparathyroidisme
• Etter halskirurgi: thyroidektomi
parathyroidektomi
• Etter strålebehandling på halsen.
• Avleiring eller innvekst i parathyroidea (spesielt jern, metastaser)
• Magnesiummangel
•
•
•
•
•
Idiopatisk hypoparathyroidisme (ingen påviselig årsak/ikke utredet)
Genetiske årsaker til medfødte små kjertler (22q11.2 DS og andre)
Autoimmun ødeleggelse (autoimmun polyendokrin svikt type I)
Aktiverende feil i CaSR (autosomal dominant hypokalsemi)
Pseudohypoparathyroidisme (PTH resistens) type I (a-c) og type II.
• Antistoffer mot CaSR (som stimulerer)
5
Genetiske årsaker
• Isolert hypoparatyroidisme
– Sporadiske eller familiære former
– Mutasjoner i transkripsjonsfaktorer som kontrollerer utviklingen av
paratyroidea-kjertlene og i genet for PTH. Autosomalt eller X-bundet.
• Hypoparatyroidisme som del av et
syndrom
– DiGeorge syndrom (22q11.2 DS),
– CHARGE, HDR (hypoparathyroidism-deafness-renal dysplasia),
Sanjad-Sakati og Kenny-Caffey syndrom, mitokondriesykdommer)
6
Neonatal (nyfødte) hypokalsemi
• Tidlig (Innen 24-72 timer)
– For tidlig fødte eller de med lav fødselsvekt
– DiGeorge syndrom (22q11.2 DS)
– Barn av mødre med høyt kalsium
Hos nyfødte varierer symptomene fra irritabilitet og
sitringer, slapphet og ernæringsvansker til kramper og
pustestopp.
• Ved 1 måneds alder
– Lavt magnesium med påfølgende lav kalsium
7
Genetiske årsaker
• HP trenger ikke starte ved fødselen.
• Stor variasjon i klinikk
8
Feil i CaSR
Brown. HORMONES 2002, 1(1):10-21
Det er påvist over 40 mutasjoner/forandringer, de fleste gir høyt
kalsium.
CaSR finnes i nyrer, thyroidea, bein, tarm, hjernen, hypofysen,
magesekken, bryst, eggstokker
9
Norsk familie med 15 affiserte
De får lav kalsium, høy fosfat, lav magnesium, lav PTH,
høy kalsium i urinen.
10
Autosomal dominant hypokalsemi
Stor variasjon i klinikk
Lienhardt A et al. JCEM 2001;86:5313-5323
11
22q11.2 delesjons syndrom
• 1965 - Angelo DiGeorge, DiGeorge syndrom
– Immunsvikt pga manglende tymus og lavt kalsium
pga manglende paratyroidakjertler og medfødte
hjertefeil.
• 1978 - Robert Shprintzen, Velocardiofacialt
syndrom.
– Et syndrom med spesielt utseende, nasal tale og
medfødte hjertefeil.
12
22q11.2 delesjons syndromet
• Tidlig på 1990`tallet: Samme
genetiske defekt.
• Det mangler en bit (delesjon) av bånd
11.2 på den lange (q) armen på
kromosom 22.
• Insidensen er ~ 1 per 4000 levende
fødte
• Den vanligste mikro-delesjonen hos
mennesker
13
Hypoparathyroidismen ved 22q11.2 DS
50-60% har neonatal hypokalsemi
•
•
•
•
Er HP vedvarende fra fødselen?
Kommer HP tilbake senere?
Gir HP symptomer?
Har HP autoimmun årsak?
14
•
•
•
•
59 pasienter
28 pasienter (47%) hadde forstyrrelse i kalsium balansen
15 (25%) neonatal hypokalsemi, bare 2 av dem persisterende
14 (24%) pasienter hadde hypoparathyroidisme ved us.
• Bare 3 hadde symptomer.
• 7 av 13 (54%) over 15 år hadde hypoparathyroidisme.
15
Årsaken til testing for 22q11.2 DS
Hjertefeil (n=27)
Utseende (n=3)
Gjentatte infeksjoner (n=2)
Talevansker (n= 15)
Lærevansker (n=2)
Blanding (n=2)
Hypoparathyroidisme (n=4)
Familie medlem (n=5)
Fødsel
10
20
30
40
50
Alder ved diagnose (år)
En pasient (), to (), fire () fem () tjue (). Median alder ved diagnose var 4 år, de var mellom 0-51 år. Blanding: en pasient hadde
muskulær VSD, åpen gane spalte, brokk og gjentatte infeksjoner, en pasient hadde forsinket utvikling, mental retardasjon, skoliose og forbigående
neonatal hypokalsemi.
16
Autoimmun polyendokrin svikt type I
• Resessivt arvelig
• Mutasjon i et gen i thymus
(Autoimmun regulator genet)
– Presenterer antigener for å utvikle toleranse
• Antistoffer mot intracellulære enzymer
som 21 hydroxylase i binyrene og
interferon omega
• NALP5 i parathyroidea
17
APS 1
hypoparathyroidism
18
Autoimmun
hypoparathyroidisme
• NALP5
• Antistoffer mot CaSR
19
APS I
• Ekstra krevende å behandle
• Ofte helt manglende PTH
• Cortison inhiberer 1α-hydroksylase (i
nyrene), inhiberer absorpsjonen fra tarmen
og hemmer osteoklastene.
• Soppmidler (ketogonazol) påvirker 25
hydroksyleringen av vitamin D
20
Nycoplus vitamin D
Afi-D2-forte
Cholecalciferol
Ergokalsiferol
Etalpha
Alfacalcidiol 1α(OH)D3
Rocaltrol
Calcitriol
Vi gir billige forløpere ved ren Vitamin D mangel.
Ved hypoparathyroidisme må vi gi medikamenter som er ferdig 1 hydroksylert.
21
Vitamin D behandling
•
•
•
•
Etalpha Alfacalcidiol, 1α(OH)3
Virketid 3-5 døgn
Dosering 1 ug til 4 ug
Omdannes fullstendig og raskt i
leveren til 1,25(OH)2D3
•
•
•
•
Rocaltrol Calcitriol, 1,25(OH)2D3
Virketid 3-5 døgn og virker raskt
Dosering 0,5 ug til 2 ug
Påvirkes ikke av medikamenter som
hindrer 25-hydroksyleringen.
• Mer potent, krever tettere
oppfølging
22
Det er påvist antistoffer mot CaSR
23
Pseudohypoparatyroidisme
Pasientene har høy PTH og lav kalsium, PTH virker ikke
24
PTH reseptoren
The nature of ligand-receptor interactions differs for the two hormones and sets in motion two distinct series of events. (a) A newly discovered path
of PTH activation of PTHR. PTH activates PTHR in a two-step process. The hormone binds to and stabilizes the Ro conformation of PTHR, which
in turn locks PTH (or PTH-like analogs) into the PTHR. G protein is switched on by the PTH–PTHR complex, leading to adenylyl cyclase activation
and production of cyclic AMP. The tightly bound PTH–PTHR–G protein complex moves intracellularly to an early endosome location and continues
to generate cAMP. Sustained cAMP production may be responsible for the ultimate actions of PTH, namely, stimulation of bone resorption over
bone formation, and increasing blood calcium levels.
Nature Chemical Biology 5, 707 - 708 (2009)
25
Pseudohypoparathyroidisme
•
•
•
•
Endeorgan resistens til PTH
Lav kalsium, høy fosfat og høy PTH
Feil i G protein (Gsα) aktiviteten
Andre G protein koblede reseptorer
påvirkes også som TSH reseptoren
(stoffskiftet).
26
Pseudohypoparathyroidisme type Ia
• Arves fra mor.
• I proxmale tubuli nyrene finnes bare Gsα fra
mor.
• TSH reseptoren rammes også, så de fleste har
også lavt stoffskifte.
• Spesielt utseende med kortvoksthet, rundt
ansikt, forkalkninger i huden, forsinket utvikling.
• Beinaffeksjon som primær hyperparathyroidisme
pga høy PTH.
27
Fig 2 Albright’s hereditary osteodystrophy.
Fig 2 Albright’s hereditary osteodystrophy.
Abnormalities of skeletal development are
seen in some patients with pseudohypoparathyroidism. The images show
shortening of the metacarpal bones that
can occur in patients with Albright’s syndrome
or in patients without abnormalities of calcium
or parathyroid hormone
(pseudopseudohypoparathyroidism).
Cooper M S , Gittoes N J L BMJ 2008;336:1298-1302
28
©2008 by British Medical Journal Publishing Group
Psudohypoparathyroidisme type Ib
• PTH resistens bare i nyrene.
• Arves fra mor.
• De har ikke beinaffeksjon.
29
Psedohypoparathyyroidisme type 1c
• Defekt kobling av G protein til PTH
reseptoren.
– G protein kan stimulere adenyl cyclase, men
stimuleres ikke av PTH.
• Arter seg som type 1a.
30
Pseudohypoparathyroidisme type II
• De har ikke beinforandringer.
• Kjenner ikke mekanismen helt.
31
Videre utredning
• Familieanamnese
• Urin kalsium
• Gentesting: 22q11.2 delesjon, antistoffer
mot interferon omega før evt AIRE
mutasjon undersøkelse, CaSR
gensekvensering
• Andre gener: Gensekvensering GATA 3 eller CHD7 genet, evt
Glial Cells Missing B (GCMB), GCM2, SOX3.
32
HP med kjente gendefekter
Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No. 10, October 2011, pp 2317–2337
33
Takk for oppmerksomheten
34
Referansesenteret for 22q11.2 DS
• Vi ønsker å øke kunnskapen om 22q11.2 DS blant alle involverte
spesialister, så diagnosen kan stilles tidligere og personene som
rammes kan få en bedre og mer systematisk oppfølging.
• Nasjonale retningslinjer for oppfølging av disse
pasientene ble utgitt 6/2011
(http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/veiledere/veileder
for_oppfølging_ved_velocardiofacialt_syndrom_812844)
• Det er opprettet et referansesenter for 22q11.2 DS på
Barneklinikken på Rikshospitalet (http://www.rikshospitalet.no)
Søknad sendes til Professor Tore G. Abrahamsen eller Torstein Øverland.
35