Registerforskning
– med fokus på legemidler
Øystein Karlstad
Forsker,
Avdeling for legemiddelepidemiologi
Folkehelseinstituttet, Oslo
Kurs legemiddeløkonomi, Legeforeningen,
Oslo 21.mai 2015
disposisjon
• Norske helseregistre
• Reseptregisteret
– Studier fra Reseptregisteret alene
• Andre registre
– Studier fra koblinger av flere registre
• Tilgang til data
Norske helseregister
– En unik kunnskapskilde
• De nordiske landene har et godt utgangspunkt
– Fødselsnummer
– Offentlig helsevesen
• Helseregistrene inneholder opplysninger samlet inn
fra ulike deler av helsetjenesten
• Kan brukes i helseovervåking, planlegging av
helsetiltak, kvalitetsforbedring og forskning
Hva er et helseregister?
«en samling av helseopplysninger som er lagret
systematisk, slik at opplysninger om en enkelt person
kan finnes igjen»
Definert populasjon, område, tidsrom
Grov inndeling i:
– Sentrale helseregistre
– Medisinske kvalitetsregistre
Sentrale helseregistre
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Dødsårsaksregisteret
Medisinsk fødselsregister (MFR)
Hjerte- og karregisteret
Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS)
Nasjonalt vaksinasjonsregister (SYSVAK)
Resistensregistrene (NORM, RAVN) *
Norsk overvåkingssystem for infeksjoner i sykehustjenesten (NOIS) *
Reseptbasert legemiddelregister (NorPD)
Register for svangerskapsavbrudd *
10. Kreftregisteret
11. Genetisk masseundersøkelse av nyfødte *
12. Norsk pasientregister (NPR)
13. Informasjonssystem for pleie og omsorgssektoren (IPLOS)
14. Forsvarets helseregister
Under etablering
1. Helsearkivregisteret
2. Bivirkningsregister
* Avidentifiserte register => kan ikke kobles
47 nasjonale kvalitetsregistre
www.helseregistre.no
Helse Nord RHF
•
•
•
•
•
Nordisk register for hidradenitis suppurativa - HISREG
Norsk Nakke- og Ryggregister
Nasjonalt kvalitetsregister for ryggkirurgi
Norsk register for arvelige og medfødte nevromuskulære sykdommer
Norsk register for analinkontinens
Helse Vest RHF
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Norsk kvalitetsregister for artrittsykdommer (NorArtritt)
Det Norske Nyrebiopsiregisteret
Nasjonalt register for organspesifikke autoimmune sykdommer (ROAS)
Nasjonalt register for langtids mekanisk ventilasjon (LTMV)
Nasjonalt register for invasiv kardiologi
Norsk porfyriregister
Norsk MS Register og biobank
Nasjonalt korsbåndregister
Nasjonalt hoftebruddregister
Nasjonalt register for leddproteser
Nasjonalt register for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
Norsk kvalitetsregister for leppe- kjeve- ganespalte
Norsk Intensivregister (NIR)
Norsk diabetesregister for voksne
Nasjonalt kvalitetsregister for smertebehandling
Helse Sør-Øst RHF
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Nasjonalt register for brystkreft
Nasjonalt register for føflekkreft
Nasjonalt register for barnekreft
Nasjonalt register for gynekologisk kreft
Nasjonalt register for malignt lymfom og kronisk lymfatisk leukemi
Nasjonalt register for lungekreft
Nasjonalt register for prostatakreft (NPPC)
Nasjonalt register for tykk- og endetarmskreft
Norsk kvinnelig inkontinensregister (NKIR)
Kvalitetsregister for demens
Nasjonalt hjertestansregister
Norsk Pacemaker og ICD-register
Norsk kvalitetsregister for hiv (NORHIV)
Norsk gynekologisk endoskopiregister (NGER)
Norsk Nefrologiregister
Det norske hjertekirurgiregisteret
Gastronet
Nasjonalt kvalitetsregister for døvblindhet
Nasjonalt traumeregister
Cerebral pareseregisteret i Norge (CPRN)
Norsk Nyfødtmedisinsk Kvalitetsregister (NNK)
Nasjonalt medisinsk kvalitetsregister for barne- og ungdomsdiabetes
Helse Midt RHF
•
•
•
•
•
Norsk ryggmargsskaderegister - NorSCIR
Norsk hjertesviktregister
Norsk hjerneslagregister
Norsk Karkirurgisk register - NORKAR
Norsk hjerteinfarktregister
Om lag 200 medisinske kvalitetsregistre
Reseptregisteret
Legemiddel
ekspederes
på apotek
Legemiddel
forskrives
Legemiddelbruk/
-inntak
Reseptregisteret (NorPD)
Komplett oversikt over
alle legemidler på resept
utlevert fra apotek siden 2004
2004-2014:
419 mill enkeltutleveringer
5,3 mill enkeltindivider
Opplysninger i Reseptregisteret
– Baserer seg på informasjon fra resept + andre datakilder/registre
• Legemiddelbruker: entydig personkode (kryptert 11-sifret fødselsnummer),
kjønn, fødselsmåned/ -år, dødsmåned/ -år, bostedskommune
• Forskriver: entydig personkode (kryptert 7-sifret helsepersonellnummer),
kjønn, fødselsår, profesjon, spesialitet
• Legemiddel: varenummer, ATC kode, definerte døgndoser (DDD),
antall pakninger, utleveringsdato, utsalgspris, refusjonspunkt
(Mars 2008 ICD10/ICPC2 koder på blåresepter)
• Apotek: apoteknavn, konsesjonsnummer, kommune
Hvilken informasjon finnes ikke i Reseptregisteret?
• Forskrivningsdato
– kan fås fra apotek, krever endring i forskrift
• Forskrevet dose og bruksområde (står
på etiketten)
– Ikke entydig kodet, men finnes i fritekst
• Indikasjon for legemidler uten
refusjon
– Hvite resepter (blir innført på
antibiotika)
• Legemidler forordnet og gitt til
inneliggende pasienter i
sykehus/sykehjem
– Kun på aggregert nivå
(institusjon/avdeling)
Mangler data på individnivå hos innlagte
pasienter i sykehus/sykehjem
Mangelfull kunnskap om legemiddelbruk
og konsekvenser av bruk
hos innlagte pasienter
Pr. 2015 ikke mulig systematisk å:
• Måle kvalitet av intern forordning
systematisk i sykehus/sykehjem
• Kartlegge kontinuiteten av
legemiddelbehandling når pasienten
skifter omsorgsnivå
• Studere effekten av legemidler
kun brukt i institusjon
Behov for bedre datagrunnlag
Hvorfor trenger vi data fra institusjon?
• Sykehus
–
–
–
–
–
kompleks legemiddelbehandling
kostbare legemidler (f.eks biologiske legemidler)
off-label bruk/ utprøvende behandling
legemidler som administreres på sykehus (infusjon)
uregistrerte preparater
• Sykehjem
– i underkant av 20 % av alle i alder 85+ innlagt på sykehjem
– bruk av mange legemidler (polyfarmasi) over lengre tid
Utleveringer fra apotek i 2013 fordelt
på resepter og institusjonsleveranser
Institusjonsleveranser
Utsalgspris (fra apotek)
Kroner
% total
2 520 671 127
14,9
Reseptutleveringer
13 967 130 775
82,5
2 259 770 015
95,1
Annet (forskrivers
egen praksis, til dyr)
434 640 404
2,6
16 029 077
0,6
16 922 442 306
100,0
2 376 786 914
100,0
Totalt
Definerte døgndoser
DDD
% total
4,3
100 987 822
Prevalens av legemiddelbruk 2013
Prevalens (%)
Totalt: 2/3 av befolkningen hvert år
Kunnskapshull:
Legemiddelbruk
i institusjon
registreres ikke
på individnivå
Alder
Hvor får en tilgang på data fra Reseptregisteret?
• Årlige rapporter (papir/elektronisk)
– Nøkkeltall og utvalgte tema
– detaljert informasjon om legemiddelbruk
• Søkbar nettside: www.reseptregisteret.no
– kan foreta egne spørringer
• Antall brukere av et bestemt legemiddel eller en legemiddelgruppe.
• Kan fordeles på kjønn, alder (10-årsgrupper) og geografisk tilhørighet
• Søke om utlevering av data (fhi.no):
– Statistiske data/tabeller
– Forskningsfiler
– Forskningsfiler koblet til andre registre/datakilder
Tabell fra www.reseptregisteret.no
– Andel 10-19 åringer som har fått ADHD-midler fordelt på helseregion
Re se pt r e gist e r e t
Legemiddelgruppe
ADHD-midler
År
Alder
Region
2009
10 - 19
Helseregion
Helseregion
Helseregion
Helseregion
Brukere per
1000 innbyggere
21,74
28,54
23,06
20,49
Reseptregisterets formål
bestemmer hva data kan brukes til
• Farmakoepidemiologisk og legemiddeløkonomisk forskning
• Kvalitetsutvikling av legemiddelforskrivning
• Kollegabasert terapiveiledning/academic detailing (KTV-prosjektet)
– uttrekk fra Reseptregisteret + uttrekk fra legenes pasientjournaler – brukes i
tilbakemelding til deltagende leger
• Myndighetenes overordnete tilsyn, planlegging og styring
• Beslutningsgrunnlag for helsemyndighetene
(HOD, Legemiddelverket, Bivirkningsnemnda)
i forbindelse med refusjon, regulatoriske endringer, avregistrering
• Søknader om opptak blåresept
– Budsjettpåvirkning, antall potensielle pasienter
Lite forskning gjort på legemiddeløkonomi
Forskning med data fra Reseptregisteret (NorPD)
NorPD alene
• Ulike epidemiologiske mål:
– prevalens, insidens, behandlingsvarighet, skjevheter i forbruk,
forskriver
• Misbrukspotensiale av legemidler
• Oppfølging av endringer/tiltak
– Refusjonsendringer, anbefalinger fra myndigheter
(foretrukket statin, efedrinmikstur hos små barn)
• Tilbakemelding til forskrivende lege
• Sykdomsbyrdeanalyser
Forskning med data fra Reseptregisteret (NorPD)
NorPD koblet med andre helseregistre, datakilder,
befolkningsundersøkelser
– som endepunktregister
– Medisin som proxy for sykdom (insulin)
– som eksponeringsregister
– Bivirkninger, langtidseffekter
Studier av legemidler basert på data
fra Reseptregisteret alene
virkning av refusjonsendringer
Simvastatin som foretrukket statin på blå resept 1.juni 2005
Nye brukere
12000
Simvastatin
10000
Atorvastatin
Pravastatin
Antall nye brukere
8000
6000
4000
2000
0
jul.04
aug.04 sep.04 okt.04 nov.04 des.04 jan.05
feb.05 mar.05 apr.05 mai.05 jun.05
Måned
jul.05
aug.05 sep.05 okt.05 nov.05
effekt av anbefalinger fra myndigheter
Bruk av Efedrinmikstur hos barn
-
Brukes i Norge ved luftveisinfeksjoner som
slimhinneavsvellende og bronkodilaterende
-
Efedrin er assosiert med mange bivirkninger hos barn, og
til dels alvorlige toksiske effekter er rapportert
-
Bivirkningsnemnda og Legemiddelverket frarådet i 2010
at efedrinmikstur skulle gis til barn under 2 år
effekt av anbefalinger fra myndigheter
Bruk av Efedrinmikstur hos barn
30 000
25 000
20 000
Antall brukere 15 000
0-2 år
10 000
3-5 år
6-9 år
5 000
0
År
misbrukspotensiale av legemidler
Andel (%) av befolkningen som har
fått karisoprodol minst 1 gang i 2005
5,0
Male
Female
4,5
4,0
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
98
90
94
82
86
74
78
66
70
58
62
50
54
42
46
34
38
0,0
26
30
Prevalence (%)
3,5
18
22
Karisoprodol (Somadril)
• Smertestillende/
muskelavslappende
• Omdiskutert
• En relativt høy risiko for
forgiftninger, misbruk eller
avhengighet ved bruk av
legemiddelet
• 82 000 personer fikk
karisoprodol i 2005
Lorentz kurver for karisoprodol
og noen andre legemidler
Bramness JG, Furu K, Engeland A,
Skurtveit S. Carisoprodol use and
abuse in Norway. A
pharmacoepi-demiological study.
Br J Clin Pharmacol 2007;64:
210-8.
100
90
Percentile of drug volume
80
70
60
50
1% av brukerne av:
40
•
karisoprodol stod for 18 % av
totalforbruket i doser
• Diazepam 11 %
• Esomeprazol 5 %
Carisoprodol
Codeine combinations
Diazepam
Esomeprazole
Metformin
Salbutamol
30
20
10
0
0
10
20
1 % av brukerne
30
40
50
60
Percentile of users
70
80
90
100
endring i reseptstatus:
B => A => avregistrering
forbruk av ADHD-medisiner i Norden
• Nordiske land har like reseptregistre
• 10 ganger forskjell i prevalens ADHDmedisiner mellom landene
• Studerer prevalens, insidens, komedisinering
for 2008-2012
• Senere: bivirkninger, langtidseffekter
Furu K et al: The Nordic Countries as a cohort in pharmacoepidemiological research.
Basic & Clin. Pharmacol.&Toxicology 2010;106:86-94
Wettermark B, Zoega H, Furu K, et al. The Nordic prescription databases as a resource for pharmacoepidemiological research—a literature review. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22:691-9
Prevalens i Norden i 2012
• 25.8 millioner innbyggere
• 156,000 brukte ADHDmedisin
Prevalens 6-17 år
Gutter
Jenter
Nye brukere 6-17 år
Ikke brukt medisin siste 2 årene (insidens)
Gutter
Jenter
Komedisinering 6-17 år
ADHD-medisin og psykofarmaka utlevert i samme år
Andel (%) av ADHD-medisinbrukere i 2012
Drug class
Norway
Denmark Finland Iceland Sweden
Any psychotropic
27
29
18
40
34
antipsychotics
4,5
7,7
14
17
4,8
antiepileptics
2,5
1,9
2,6
1,6
3,4
antidepressants
2,9
5,2
3,6
21
10
anxiolytics
1,2
0,8
0,7
1,5
5,6
hypnotics
22
20
0,1
13
23
melatonin
21
19
0
13
22
Andre registre
RESEPTREGISTERET (NorPD) koblet til andre
helseregistre og datakilder
Medisinsk
fødselsregister
Helseundersøkelser
Biobanker
Kreftregisteret
Dødsårsaksregisteret
NorPD
2004
SYSVAK
pasientjournaler
Sykehus,
fastleger
kvalitetsregister
Spesifikke
sykdommer
vaksinasjonsregister
Data fra Statistisk
Sentralbyrå
MSIS
Meldingssystem for
smittsomme sykdommer
Tuberkuloseregisteret
helseregistre
CONOR, HUNT,
MoBa
Norsk Pasientregister
2008
Utdanning, inntekt
slektskap m.m.
Medisinsk fødselsregister
• Etablert i 1967
• Alle fødeinstitusjoner i Norge melder fødsler til MFR
• Opplysning om navn og fødselsnummer til barnet og
foreldrene, mors helse før og under svangerskapet, samt
eventuelle komplikasjoner i svangerskapet eller ved fødselen.
• Folkehelseinstituttet (i Bergen) er databehandlingsansvarlig og
databehandler
• Personidentifiserbart
Kreftregisteret
• Opprettet 1952
• Insidensregister med underliggende kvalitetsregistre
• Oslo Universitetssykehus (Helse Sør-Øst) er databehandler og
databehandlingsansvarlig
• Personidentifiserbart
Dødsårsaksregisteret
•
•
•
•
Opprettet 1925, elektronisk fra 1951
Landsomfattende register over alle dødsfall i Norge
Folkehelseinstituttet er databehandlingsansvarlig
Personidentifiserbart
Norsk pasientregister (NPR)
• Opprettet 1997 som et avidentifisert register
• Personidentifiserbart fra 2008/2009
• Inneholder opplysninger fra spesialisthelsetjenesten
– somatikk, psykisk helsevern voksne, Barne- ungdomspsykiatri, rusbehandling, avtalespesialister, ulykker,
• Helsedirektoratet er databehandlingsansvarlig og
databehandler
Meldingssystem for smittsomme sykdommer (MSIS) og Det
sentrale tuberkuloseregister
• Opprettet 1977/1962
• Smittsomme sykdommer meldes fra medisinskmikrobiologiske laboratorier og leger til MSIS
• Folkehelseinstituttet er databehandlingsansvarlig og
databehandler
• Personidentifiserbart
Nasjonalt vaksinasjonsregister (SYSVAK)
• Opprettet 1995
• Folkehelseinstituttet er databehandlingsansvarlig og
databehandler
• Barnevaksinasjonsprogrammet uten samtykke
• Andre vaksiner med samtykke
• Brukes blant annet til å studere virkninger, bivirkninger,
senvirkninger av vaksine
• Personidentifiserbart
Nasjonalt register over hjerte- og karlidelser
• Opprettet 2012
• Registeret er etablert som et fellesregister –
et basisregister med tilknyttede kvalitetsregistre
• Folkehelseinstituttet i Bergen er databehandlingsansvarlig og
databehandler for basisregisteret
• Personidentifiserbart
Pleie- og omsorgsregisteret (IPLOS)
• Opprettet 2006
• Inneholder informasjon om søkere og mottakere av kommunale
pleie- og omsorgstjenester
• Helsedirektoratet er databehandlingsansvarlig
• Statistisk sentralbyrå er databehandler
• Pseudonymt
• Venter på teknisk løsning for kobling til Reseptregisteret
Andre relevante datasamlinger
• Forløpsdatabasen trygd (FD-trygd)
– trygdestatus og trygdeforhold
• Fagsystemet KUHR
– Kontroll og utbetaling av helserefusjoner
– Lege, poliklinikk, labratorier, psykolog, fysioterapeut m.m
• Sosioøkonomiske individdata hos SSB
– inntekt, utdanning, sysselsetting, fødeland m.m.
• Folkeregisteret
– Hele befolkningen i Norge
Studier av legemidler basert på
koblinger av Norske helseregistre
Legemiddelbruk og involvering i
veitrafikkulykker
Folkeregisteret
Reseptregister
+
Trafikk-ulykkesregister
- Alle personer 18 – 69 år I perioden
april 2004-september 2006
- 51 millioner forskrivninger / 22.000 ulykker
- Tydelig økt risiko for trafikkulykker med
personskade den første uka etter forskrivning
og utlevering av:
-Opiater (kodein, morfin)
-Beroligende (benzodiazepiner)
-Sovemidler (zopiklon, flunitrazepam mfl)
-Karisoprodol
Nordisk samarbeid:
SSRI eksponering under graviditet og
sjeldne utfall hos barnet
Reykjavik
Iceland
0.3 mill
5 nordiske land
Total befolkning: ca 26 mill
Finland
4 delstudier for å studere
SSRI og risiko for:
1. PPHN (Persistent Pulmonary
9.2 mill
Norway
5.0 mill
Oslo
Helsinki
Stockholm
Hypertension of the Newborn)
2. Perinatal mortalitet
3. Medfødte misdannelser
4. Aborter
5.3 mill
Sweden
Denmark
5.5 mill
Copenhagen
Behov for Nordisk samarbeid
Bakgrunn
• Risikoen for misdannelser etter bruk av SSRI fortsatt
uavklart
• Kardiovaskulære bivirkninger mest konsistent
rapportert
• Svakheter ved tidligere studier:
– Usikker informasjon om SSRI-eksponering
– recall bias pga selvrapportering
– Lav statistisk styrke
• Sjeldent utfall og sjelden eksponering
• Større studier nødvendig for å kunne konkludere
mer sikkert om teratogenisitet
BMJ 2015;350:h1798, 17 APRIL 2015
BMJ 2015: Misdannelser
• 2,3 millioner gravide:
- Any SSRI : 36 772 (1.6%) births
exposed during 1996-2010
-
Specific SSRIs: from 255
(fluvoksamine) to 11 193
(citalopram) exposed
-
Cohort design and sibling design
to adjust for family and lifestyle
factors
Conclusions:
In this large Nordic study no substantial
increase was found in prevalence of overall
cardiac birth defects among infants exposed
to SSRIs or venlafaxine in utero.
Although the prevalence of septal defects and
right ventricular outflow tract defects was
higher in exposed infants, the lack of an
association in the sibling controlled analyses
points against a teratogenic effect of these
drugs.
Fortsatt bør man følge anbefalingene om
at bare kvinner med moderat til alvorlig
depresjon bør behandles med SSRI
Januar 2013
Konklusjon:
Ingen assosiasjon mellom bruk av SSRI i svangerskapet
og risiko for dødfødsel eller perinatal død
Januar 2012
Konklusjon:
Barn eksponert for SSRI i siste del av svangerskapet :
fordoblet risiko for PPHN (3/1000) versus ueksponerte (1,5/1000).
SSRI brukt tidlig i svangerskapet ga lett forhøyet risiko
Indikerer en serotonineffekt dvs klasseeffekt av SSRI
EU-prosjekt: CARING
Norge, Sverige, Finland, Danmark, Nederland
• “The CARING (CAncer Risk and INsulin analoGues) project will obtain
precise data on the incidence of cancer in diabetic patients and determine
any link with use of various insulin and insulin analogues”
• Nordiske data fra :
– reseptregistre, helseundersøkelser, kreftregistre, dødsårsaksregistre,
biologiske data (immunohistochemical tumour markers/specific tumour
profile or tumour subtype using CGH profiling in breast cancer)
• Data fra Clinical Practice Research Database(CPRD i UK)
• Muligheten for å studere spesifikke kreftyper og spesifikke insulintyper og
kontrollere for ulike confoundere
• http://www.caring-diabetes.eu/
Karlstad Ø, Starup-Linde J, Vestergaard P, Hjellvik V, Bazelier MT, Schmidt MK, Andersen M, Auvinen A, Haukka
J, Furu K, de Vries F, De Bruin ML. Use of insulin and insulin analogs and risk of cancer - systematic review and
meta-analysis of observational studies. Curr Drug Saf. 2013 Dec; 8(5): 333-48.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24215311
Tilgang til data fra registrene
Helseregisterloven
• Databehandlingsansvar for helseregistre er en
forvaltningsoppgave og en forpliktelse
• Databehandlingsansvarlig eier ikke dataene
• Likestiller egne og andre forskere
Hva gjør man for å søke om data?
• Databehandlingsansvarlig har plikt til å utlevere data
innen 30 dager etter mottak av søknad
• Databehandlingsansvarlig har plikt til å utlevere
sammenstilte data (kobling) fra flere registre
innen 60 dager etter mottatt søknad
• For statistiske, anonyme og avidentifiserbare data er
det ikke krav om særskilte tillatelser
• For personidentifiserbare data kreves tillatelse fra
Datatilsynet og/eller REK
Helseregistre – sterke sider
•
•
”real world data”
Data eksisterer allerede (gjenbruk)
–
•
•
•
kostnadseffektive
Industriuavhengige
Stor ”sample size”
–
•
Unngår skjevheter
Langsiktige og prospektive
–
•
•
høy presisjon av risiko-estimater, mulighet for å studere sjeldne eksponeringer
og outcomes
Omfatter alle i populasjonen
–
•
Observere, ikke intervenere
Langtidseffekter og bivikrninger
Raske svar?
Personvern?
–
Unngår tilgang journaler, personidentifiserbare data
Helseregistre – utfordringer
•
•
•
•
Type og mengde informasjon tilgjengelig (variabler tilgjengelig)
Data ikke tilpasset studien en ønsker å gjøre
For lite systematisk validering
Confounding og bias
•
•
•
•
•
Lovverket er komplisert og utilstrekkelig
Saksbehandlingen er komplisert og langsom
Organiseringen er fragmentert
Teknologiske løsningene er umoderne
Registre oppfattes som en trussel mot personvernet
[email protected]