1. No category

Nytt!
Nytt og nyttig om legemiddelbruk ved
graviditet og amming
Hedvig Nordeng
Professor
Farmasøytisk institutt
Universitetet i Oslo
 Hjerte
 Blod
 Mage-tarm
 Endokrine endringer
 Lever
 Nyrer
 Svangerskapsfysiologi
 Svangerskapskvalme
 Farmakoterapeutiske prinsipper
 Antidepressiva
 Teratologi
 Paracetamol
 Overgang til morsmelk
 Kilder til informasjon
Oppsummert :
De viktigste fysiologiske endringene for
omsetning av lm er er:
Svangerskapsfysiologi
 Lunger
 Ny kunnskap:
Nyttig!
De fleste
organsystemer hos
moren forandrer seg i
svangerskapet
Hensikt:
bevare fosteret,
greie fødselen
Endringer i farmakokinetikken
 Økt distribusjonsvolum
 Blodvolumet øker med ca. 40 - 50 %
 Økt utskillelse via nyrer
 20% - 60% i løpet av første trimester
 Endret levermetabolisme
Økt aktivitet: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2A6
Redusert aktivitet:CYP1A2, CYP2C19
Eksempel: Lamotrigin
Dose
SerumC
(mg/dag) (mol/L)
 Endret fysiologi i svangerskapet kan påvirke et
legemiddels farmakokinetikk.
 Flere legemidler viser lavere serum kons. hos
gravide enn ikke-gravide ved bruk av samme
dosering.
 Sjeldent nødvendig å øke dosen - de fleste
legemidler har bredt terapeutisk vindu.
F.eks. antibiotika
Unntak: Antiepileptika, antidepressiva og
antipsykotika
3 mnd før
Svangerskapet
Uke 23
Uke 33
Fødsel
9 dager pp
17 dager pp
450
750
850
875
875
875
19,9
12,9
12,9
17,6
28,1
58,1*
 35%
 48%
* Barnet utvikler apne og cyanose
Terapeutisk serum kons. 12 – 55 mol/L Nordmo E et al, 2009
1
Fysiologiske endringer kommer raskt!
 ofte nødvendig å øke dosen allerede i første trimester
Betydelige interindividuelle forskjeller! Uforutsigbart!
Monitorering hos gravide viktig:
Antiepileptika, antidepressiva og antipsykotika
Viktig:
- Doseøkning i svangerskapet kan være riktig
- Styres av kliniske symptomer og serum kons.
Hvordan kan svangerskapet
påvirke mors helse?
 Svangerskapsrelaterte plager:
kvalme, sure oppstøt, nesetetthet, hovne bein, forstoppelse…..
NYTT! Svangerskapskvalme behandles ikke optimalt i Norge.
 Akutt sykdom:
Mer alvorlige komplikasjoner av influenza, UVI, lungebetennelse
NYTT! Håberg SE, et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection or
vaccination. N Engl J Med. 2013;368(4):333-40.
“Vaccination itself was not associated with increased fetal mortality and
may have reduced the risk of influenza-related fetal death during the
pandemic.”
 Kronisk sykdom:
Bedring av enkelte reumatiske sykdommer, migrene ol.
Risiko for mor
Case: Svangerskapskvalme
Inga, 25 år, føler seg elendig. Svangerskapet som hun har gledet seg til,
virker nå som et mareritt. Hun er nå i 6. svangerskapsuke, og har vært
plaget av kvalme og brekninger helt siden starten på svangerskapet.
Kvalmen er verst om morgenen, men ligger og lurer hele dagen. Det har
nesten ikke gått en dag uten at hun har kastet opp, gjerne to til tre ganger
daglig. I tillegg brekker hun seg for nesten ingen verdens ting, opptil tifemten ganger i døgnet. Hun orker ikke å ta heisen sammen med andre
eller gå i kantinen, lukten av mennesker og mat får det til å vrenge seg i
henne. Når det er hektisk på jobben, merker hun at hun blir fortere kvalm.
Hun har gått ned 2 kilo i vekt siden starten av svangerskapet. Hun ble
utredet på legevakten for en uke siden, og ble sendt hjem med beskjed om
at svangerskapskvalme var helt naturlig og ville gå over i løpet av et par
uker.
Hun er nå blek og medtatt da hun kommer til deg på apoteket.
Risiko for barnet
 Hvor god effekt har
 Er det lm teratogent?
kvinnen av legemidlet?
 Hva er risiko ved å unnlate
eller seponere
legemiddelbruk?
 Bivirkninger med
betydning for
svangerskapet?
 Fins det tryggere
alternativer? Ikkemedikamentell behandling?
 Bør man seponere før
fødsel?
 Hvilke bivirkninger er
rapportert hos nyfødte?
NYTT!
I løpet av de siste 24 timene….
Hvor mange (klokke)timer
har du følt deg kvalm eller
uvel i magen ?
Ingen
1
2-3 t
4-6 t
>6t
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Hvor mange ganger har du
kastet opp?
≥ 7 ganger
(5)
5-6 ganger
(4)
3-4 ganger
(3)
1-2 ganger
(2)
Ingen
(1)
Tot
#
Hvor mange ganger har du
hatt brekninger (uten at
noe har blitt kastet opp)?
Ingen
1-2 ganger
3-4 ganger
5-6 ganger
≥7 ganger
Tot
#
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Mild: 3-6
Moderat: 7-12
Tot
t
Alvorlig: ≥13
Hvor mange timer har du sovet det siste døgnet?______ Hvorfor?
__________
Vurdering av velbefinnende: På en skala fra 0 til 10, angi ditt generelle
velbefinnende nå:
0= verst tenkelig, 10=like bra som jeg hadde det før jeg ble gravid
Ebrahimi N et al.J Obstet Gynaecol Can. 2009.31(9):803-7
2
Nytt!
 Dybdeintervjuer med 184 norske kvinner med Hyperemesis
Behandling av sv kvalme (PUQE score < 13)
gravidarum januar – april 2015:
 Ikke-farmakologisk behandling!
 Følte de ikke ble tatt alvorlig, byttet fastlege (21%), en liten andel
 Ingefær (tabl.250-1000mg/dag)
hadde tatt abort (n=13 kvinner)
 Spørreundersøkelse blant 712 norske kvinner med
svangerskapskvalme nov 2014 – jan 2015 (9% mild, 62%
moderat, 30% alvorlig):
 Vit B6 (pyridoksin): tabl.25mg/6.time, AFI-B6 tabl.40 mg x
2, max. 200 mg/døgn
 P6 akupressur
 60% ble sykemeldt
 39% brukte medisiner
 1 av 3 kvinner med med alvorlig sv.kvalme fikk ingen medisiner
 Mange brukte medisinene feil
Farmakologisk behandling:
 Antihistaminer
 Meklozin (tabl.25 mg x 1-2 dgl) – (Postafen)
 Prometazin (tabl. 25 mg vesper, evt. 25 mg x 2-3 per os) – (Phenergan)
Er antidepressiva teratogene?
 Dopamin (D2-reseptor) antagonister
 Proklorperazin (tabl.5-10 mg x 2-3 dgl. /alternativt 25 mg x 1 supp) –
(Stemetil).
 Klorpromazin (tabl.10 mg x 2-3)- (Largactil - registreringsfritak).
 Metoklopramid (tabl.10-20 mg x 3) – (Afipran), max 5 dager, økt tardive
dyskinesier ved bruk i mer enn 12 uker (NYTT!)
 Serotonin antagonister
 Ondansetron (tabl.4-8 mg x 2 per os)- (Zofran)
 Glukokortikoider (Metylprednisolon (tabl.40 mg per os))
NB! Mot dyspepsi: omeprazol (tabl.20 mg x 1
Fosterutvikling og teratologi
Morkaken = placenta
Teratologi =
læren om fosterskadelighet
Fosterets lunger,
fordøyelseskanal og
nyrer
3
En
Type fosterskade er avhengig tidspunkt
for fostereksponering
PREIMPLANTASJON 1.-2. uke p.c.
(CELLE MULTIPLIKASJON)
Effekt:
* ingen effekt
* celledød

EMBRYONALPERIODEN 3.-8. uke p.c.
(ORGANOGENESEN)
Effekt:
* abort
* strukturelle
misdannelser
Årsak til misdannelser
 < 1-3 % av alle misdannelser kan knyttes til
legemidler eller kjemikalier
 60 % ukjent

FØTALPERIODEN 9. uke p.c. til fødsel
(VEKST OG FUNKSJONELL MODNING)
Effekt:
* vekst
* fct. modning
 Andre årsaker:
 Genetiske
 Infeksjon hos mor (røde hunder), alder
p.c.= etter befruktning
Mors psykiske helse er viktig for
barnets utvikling
 Depresjoner bør behandles fordi
3A. Rus-, røyk- og legemiddelmisbruk i svangerskapet
3B. Legemiddelbruk i svangerskapet og ammeperioden
30. Depresjoner i svangerskapet og ammeperioden
ubehandlet vil sykdommen i seg selv
kunne ha store negative
konsekvenser for mor og barn (sterk
anbefaling)
 Ikke-medikamentell behandling
(samtaleterapi, kognitiv terapi osv.)
er førstelinjebehandling ved milde til
moderate symptomer (anbefaling)
REVIDERT !
Norsk gynekologisk forening, 2014
4
 Gravide med alvorlig depresjon i svangerskapet og med
 Valg av antidepressiva bør gjøres ut i fra sikkerhetsprofil i
tidligere god respons på legemidler, kan tilbys behandling
med legemidler etter grundig risiko-nyttevurdering
(anbefaling)
svangerskapet og evt. tidligere god respons:
 SSRI’er foretrekkes fremfor de eldre TCA pga. toksisitet
(anbefaling)
 Paroxetin (Seroxat®) er ikke førstevalget i 1. trim pga. en mulig
 Kvinner med alvorlig depresjon som står på antidepressiva
liten økt risiko for hjertefeil hos barnet (anbefaling)
når de blir gravide kan fortsette med det etter grundig
risiko-nyttevurdering (anbefaling)
 Bytte fra et antidepressivum til et annet kan imidlertid
være problematisk, og hvis kvinnen har alvorlig depresjon
og allerede er gravid, frarådes ofte slikt bytte (forslag)
 Mindre data er tilgjengelig for de nyere antidepressiva (anbefaling)
 Ved bruk av antidepressiva eller lamotrigin (Lamictal®) anbefales
det monitorering av serumkonsentrasjon pga. farmakokinetiske
endringer i løpet av svangerskapet (forslag)
Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening 2014
Veileder i fødselshjelp, Norsk gynekologisk forening 2014
Hvorfor neuroutvikling?
Identifisere risikofaktorer
28
Motstridende funn
1
håp at vi kan forhindre!
Nilsen et al 2009 2 Egger & Angold 2006
Paracetamol – nye signaler…
• 3 nylig publiserte observasjonelle studier (Norge, New
Zealand or Denmark): økt risiko for adferdsforstyrrelser
og ADHD etter høyt paracetamolforbruk i svangerskapet
Brandlistuen RE et al. Int J Epidemiol 2013, Liew et al JAMA Pediatrics 2014, Thompson et al. PLOS One
2014
 Er det legemidlet eller den underliggende sykdommen?
• Ny evidens fra dyrestudie:
– Neonatal exposure to paracetamol altered locomotor
activity and reduced spatial learning in adulthood .
Viberg H, et al. Paracetamol (acetaminophen) administration during neonatal brain development affects cognitive function and
alters its analgesic and anxiolytic response in adult male mice. Toxicol Sci. 2014
 Fordel med dyrestudien: Ingen konfundering pga. den
underliggende sykdommen
5
«Vi har lite kunnskap om
hvordan medisiner i
svangerskapet påvirker
den langsiktige mentale
utviklingen hos barn»
Kilde: Statens legemiddelverk
Manglende etterlevelse
Andel kvinner (%) som ikke etterlevde
legens forskrivning
60
50
40
30
20
10
0
”Hadde mye migrene, men turte ikke ta Imigran pga ulik
7 av 10 hadde bevisst
informasjon fra lege, pakningsvedlegg og informasjon på
unnlatt å bruke et
internett.”
legemiddel
fordi hun var gravid
”Hadde en lungebetennelse, men ville ikke ta medisin pga
påvirkning på fosteret. Håpet det ville gå over av seg selv.”
Informasjonsbehov
Spørsmål-og-svar tjeneste til gravide på internett.
Spørsmål: er det noen som har erfaring med bruk av antidepressiva og
graviditet? Jeg går på Efexor depot og har nettopp oppdaget at jeg er gravid.
Må trolig slutte med medisinene, venter på nærmere beskjed fra legen, men
etter hva jeg leser på www.felleskatalogen.no kan medisinen min påvirke
fosteret...
Svar: Hvis du må vente lenge på nærmare beskjed frå legen, så kanskje du kan
kutte ut medisinen enn så lenge? Gjerne i samråd med partner. Det ville i alle
fall eg gjort i og med at denne medisinen kan framkalle abort og redusere
veksten hos fosteret.
hilsen blubben
Adherence to medication for chronic disorders during pregnancy – results from a multinational study.
Angela Lupattelli, Olav Spigset, Hedvig Nordeng. Int J Clin Pharmacy Oct 2013
Et eksempel
Amming og klotrimazol krem
SPØRSMÅL
Ammende kvinne, 5 uker etter fødsel er blitt behandlet med Canesten
krem (klotrimazol) på grunn av soppinfeksjon i skjeden. Fastlegen
anbefalte å droppe amming, men pumpe seg under behandling?
Resultatet ble at kvinnen sluttet å amme til tross for vellykket amming.
Er det ikke lenger forenlig å behandle med Canesten krem og fortsette å
amme?
RELIS/Norsk legemiddelhåndbok/Nasjonalt kompetansesenter for amming:
Amming ved bruk av klotrimazol er trygt. Minimal overgang til morsmelk.
Felleskatalogen:
Amming: Data fra dyr viser at klotrimazol/metabolitter utskilles i melk.
Amming bør derfor avbrytes under behandling.
6
Hvis det er grunnlag for bruk av
legemidler, så er det sjelden at
kvinnen ikke kan amme......
......fordi nytten av morsmelk som
regel er større enn risikoen for
legemiddelpåvirkning
Studie med 838 brysternærte barn (Ito 1993)
 Milde bivirkninger hos 11,2% av barna
 Antibiotika/ diaré
 Analgetika/ sløvhet
 Antihistaminer/ irritabilitet
 Sedativa/ sløvhet, søvnighet
Fransk bivirkningsdatabasen
Er bivirkninger av legemidler
fra morsmelken noe vi bør
være opptatt av?
Litteraturgjennomgang
(Anderson 2003)
 100 rapporterte bivirkninger hos brysternærte
barn:
 78% var barn under 2 måneder
 CNS-legemidler utgjorde 51% av bivirkningene
Veldig få legemidler er strengt
kontraindisert ved amming
 Dekket en 26 års periode (jan 1985 til juni
 Cytostatika
2011):
 174 bivirkninger via morsmelk rapportert
 Hyppigst psykofarmaka og antiepileptika
 Radiofarmaka
 Jodbaserte røntgenkontrast midler
 Gull-preparater
 HIV-legemidler (HIV-infeksjon)
Kilde: American Academy of Pediatrics
7
Hvordan vurderer vi om et legemiddel er
greit ved amming?
Relevant spørsmål
 Om barnet
 Hvor gammelt er barnet? Fullbårent?
 Barn < 6 måneder har umoden lever og nyre
funksjon  nedsatt evne til å nedbryte legemidler
 Er barnet friskt?
 Fullammes barnet?
Relevant spørsmål
Relevant spørsmål
 Om mor
 Hvor nødvendig er akkuratt dette legemidler for mors
helse?
 Hvor lenge skal hun bruke det?
 Hvor viktig er det for henne å amme?
 Om legemidlet
 Hvor stor er barnets dose via morsmelk ift en terapeutisk
dose?
 Tidligere erfaringer: bivirkninger rapportert?
 Tryggere alternativer?
 Til sammen Mor, Barn, Legemidlet:
 Oppveier risikoen fordelene ved amming?
Transfer of Aripiprazole to Breast Milk: A Case Report
Overgang til morsmelk
Nordeng H, Gjerdalen G, Brede WR, Michelsen LS, Spigset O.
J Clin Psychopharmacol. 2014 Feb 12. [Epub ahead of print]
Lm overgang til morsmelk følger prinsipper for
passiv diffusjon: Fra høy til lav konsentrasjon
Mors blod
Lm passerer lettere over til melken hvis de :
• Oppnår høy kons. i mors blod
• Har lav molekylvekt
• Er fettløslige
• Har lav proteinbindling
• Har lavt distrubusjonsvolum
* 35 år, para 4,
Abilify 10 mg
daglig mot bipolar
lidelse
* Relativ dose:
8.3%
* 0,5 mg
aripiprazol per dag
via morsmelk
= 1/20 av
terapeutisk dose
hos voksne
8
Legemiddel i melk
Barnet drikker ca 0,15 L/kg/døgn
Legemiddel i barnets mage
Biotilgjengelighet:
Nedbrytning i mage – tarm kanalen
Felling med melk
1. passasje metabolisme
Legemiddel i barnets blod
Nedbrytning i lever / nyre
Biobilgjengelighet, distribusjon og
metabolisme
TRINN 1
Lm dose
Lm i mors blod
Kan hun amme?
Farmakokinetikk
TRINN 2
Lm i melk
Tid for amming ift
tablettinntak
TRINN 3
Lm barnets mage-tarm
Mengde morsmelk
Kvinne, 38 år, har brukt lamotrigin (Lamictal)
under hele svangerskapet (450 mg – 875 mg).
Hun har tidligere ammet et barn mens hun
brukte dette legemidlet uten bivirkninger.
Biotilgjengelighet
TRINN 4
Lm i barnets blod
TRINN 5
Effekt hos barnet
Metaboliseringsevne
Fullbårent barn, 4200g, Apgar 9 + 9.
Helsetilstand
Farmakodynamikk
Lamotrigin – kan hun amme?
Hvor mye gjenfinnes i morsmelken?
• 0,5 -1 mg/kg/dag
Hva er en terapeutisk barnedose?
• < 1 år: 2 mg/kg/day
Er det rapportert bivirkninger?
• Mild trombocytopeni rapportert i 7 av 8 barn
(Newport 2008)
• Ett tilfelle med apné og cyanose (Nordmo 2009)
Når kan jeg gjennoppta ammingen?
 I teori, er melken legemiddelfri
etter det har gått legemidlets
halveringstid (t½) x 5
 I praksis kan amming som regel
gjennopptas tidligere.
Etter t1/2
Mengde i blod
0
100%
X1
50%
X2
25%
X3
12,5%
X4
6,25 %
X5
3,125%
Eks: Kabergolin (Dostinex), t ½ : 65 timer
Midozolam, t ½ : 2 timer
Halveringstid er tiden det tar for kons. av legemidlet i
blod er halvert fra utgangsverdien.
9
Når kan jeg gjenoppta amming?
• Høy dose iv metronidazol (Flagyl)
(500mg x3, gyn. infeksjon):
• 12 - 24 timer etter siste dose
(Peroral 1,2 g ingen «ammekarantene»)
• Lav dose metotreksat
(7,5 – 15 mg ukentlig ved reumatisk sykdom):
• Amming kan utsettes 2 døgn etter ukentlig dose
Wojnar-Horton et al.
Br J Clin Pharmacol
1996: 41: 217-21.
Migrene og amming
n=5, 6 mg sub cutan inj.
Sumatriptan (Imigran®):
Halveringstid 1½ timer  7,5 timer
Produsenten sier pump og kast 12 timer etter tablettinntak.
Biotilgjengelighet: 10-15%
NLH: vent 6 - 8 timer
I praksis: så snart hun føler hun orker det
Ref: Norsk Legemiddelhåndbok
Norsk Farmacetuisk Tidsskrift 2014;9:24-25.
Kilder til informasjon
Oppsummering
 Mange sykdommer utgjør større risiko for mor og barn
enn legemidler
 Farmakoterapeutiske prinsipper – viktige å følge
 I de aller fleste tilfellene er det helt greit å amme mens
kvinnen bruker et legemiddel
 Bruk produsentnøytrale kilder
• RELIS / TryggMammaMedisin
• Norsk Legemiddelhåndbok
Oppsummering
Spigset, Nordeng. Safety of psychotropic drugs
in pregnancy and breastfeeding,
Pharmacovigilance in psychiatry 2016
Legemiddelgruppe
Svangerskapet, tidlig Svangerskapet, sent
SSRI
Relativt sikkert,
unntatt paroxetin
Ulike symptomer hos OK
barnet
Ammeperiode
TCA
Relativt sikkert
Ulike symptomer hos OK
barnet
Benzodiazepiner
Og BZD-lignende
Sporadisk bruk ingen
økt risiko for
misdannelser
OBS. tett opp mot
fødsel
Sporadisk bruk ok
Antipsykotika
1.generasjon
2.generasjon
Relativt sikkert
Nevrologiske
bivirkninger
Ok/ blandingsernæring
Litium
Økt risiko for
hjertemisdannelser
Risiko for intox
Nei
Lamotrigin
Relativt sikkert
Relativt sikkert
Nei? blandingsernæring ?
Opioider (som
smertestillende)
Sporadisk bruk
relativt sikkert
OBS. tett opp mot
fødsel,
pusteproblemer,
abstinens hos barnet
Sporadisk bruk ok
10
Anbefalinger: Lamotrigin i svangerskapet
1. Hvis mulig, mål serumkonsentrasjonen tett opp mot planlagt
graviditet. En basisverdi er nyttig for senere vurderinger.
2. Første serumkonsentrasjon måles så snart graviditet er påvist.
3. Pasienter som tar lamotrigin for en psykiatrisk lidelse, kan måle
serumkonsentrasjonen hver annen måned. Dosen kan justeres
opp med 50 mg hver annen uke hvis serumkonsentrasjon synker
med mer enn 30 % eller faller til under 10 mol/l.
4. Dosereduksjon etter fødsel (50 mg hver 3.-5. dag etter fødselen
inntil dosen er tilbake til utgangsdosen)
Terapeutisk serum kons. : 12 mol/L – 55 mol/L
NYTT! Håberg SE, et al. Risk of fetal death after pandemic influenza virus infection
or vaccination. N Engl J Med. 2013;368(4):333-40.

BACKGROUND:
During the 2009 influenza A (H1N1) pandemic, pregnant women were at risk for severe influenza illness. This concern was
complicated by questions about vaccine safety in pregnant women that were raised by anecdotal reports of fetal deaths after
vaccination.

METHODS:
We explored the safety of influenza vaccination of pregnant women by linking Norwegian national registries and medical
consultation data to determine influenza diagnosis, vaccination status, birth outcomes, and background information for
pregnant women before, during, and after the pandemic. We used Cox regression models to estimate hazard ratios for fetal
death, with the gestational day as the time metric and vaccination and pandemic exposure as time-dependent exposure
variables.

RESULTS:
There were 117,347 eligible pregnancies in Norway from 2009 through 2010. Fetal mortality was 4.9 deaths per 1000 births.
During the pandemic, 54% of pregnant women in their second or third trimester were vaccinated. Vaccination during
pregnancy substantially reduced the risk of an influenza diagnosis (adjusted hazard ratio, 0.30; 95% confidence interval [CI],
0.25 to 0.34). Among pregnant women with a clinical diagnosis ofinfluenza, the risk of fetal death was increased (adjusted
hazard ratio, 1.91; 95% CI, 1.07 to 3.41). The risk of fetal death was reduced with vaccination during pregnancy, although this
reduction was not significant (adjusted hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.66 to 1.17).

CONCLUSIONS:
Pandemic influenza virus infection in pregnancy was associated with an increased risk of fetal death.
Vaccination during pregnancy reduced the risk of an influenza diagnosis. Vaccination itself was not
associated with increased fetal mortality and may have reduced the risk of influenza-related fetal death
during the pandemic. (Funded by the Norwegian Institute of Public Health.).
Ny – in press
Tidsskrift Nor Legeforen 2016
11