CQDM/ la Fondation Neuro Canada/ OBI “Focus sur les neurosciences” Équipe et établissement d’appartenance Jean-Paul Soucy (Université McGill), Frederic Lesage (École Polytechnique de Montréal), Sandra Black (Sunnybrook Research Institute), Jean-Philippe Sylvestre (Optina Diagnostics), Jean Daniel Arbour (Université de Montréal), Pedro Rosa-Neto (Centre de recherche de l'hôpital Douglas), Barry Greenberg (Toronto Western Research Institute), Chris Hudson (University of Waterloo) et Daniel L. Farkas (The Brain Window, Inc.) Titre Diagnostic de la maladie d'Alzheimer par l'identification non invasive de plaques Aβ dans la rétine humaine Elizabeth Simpson (University of British Columbia), Adriana Di Polo (Research Centre of the Centre Hospitalier de l'Université de Montréal) Thérapie génique oculaire utilisant des promoteurs humains miniaturisés pour limiter l'expression de genes Rob Hutchison et Reinhard Gabathuler (biOasis Technologies inc.), Danica Stanimirovic (Conseil national de recherches Canada), Brigitte Guérin, Roger Lecomte et David Fortin (Université de Sherbrooke) La meilleure plateforme d'administration de médicament traversant la barrière hématoencéphalique Janusz Pawliszyn (University of Waterloo), Dajana Vuckovic (Université Concordia) et Clement Hamani (Centre de toxicomanie et de santé mentale) Plateforme intégrée de microextraction en phase solide aux fins d'études ciblées et non ciblées du cerveau Nathan Yoganathan et John Gillard (KalGene Pharmaceuticals Inc.), Louis Collins, Gassan Massarweh et Jean-Paul Soucy (Institut neurologique de Montréal, Université McGill), Danica Stanimirovic et Balu Chakravarthy (Conseil national de recherches Canada), Pedro Rosa-Neto (Centre de recherche de l’hôpital Douglas) et Michael Waterston (Centre for Imaging Technology Commercialization (CIMTEC)) Administration de médicaments à travers la barrière hématoencéphalique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer Don van Meyel et Keith K. Murai (Institut de recherche du Centre de santé de l’Université McGill), Adriana Di Polo (Centre de Recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal) et Timothy H. Murphy (University of British Columbia) Cyto-iGluSnFR : une plateforme de biocapteurs du glutamate ciblant les maladies du cerveau L'oeil: une fenêtre sur le cerveau Jean-Paul Soucy (Université McGill), Frederic Lesage (École Polytechnique de Montréal), Sandra Black (Sunnybrook Research Institute), Jean-Philippe Sylvestre (Optina Diagnostics), Jean Daniel Arbour (Université de Montréal), Pedro Rosa-Neto (Centre de recherche de l'hôpital Douglas), Barry Greenberg (Toronto Western Research Institute), Chris Hudson (University of Waterloo) et Daniel L. Farkas (The Brain Window, Inc.) 1 977 500 $ / 3 ans Diagnostic de la maladie d'Alzheimer par l'identification non invasive de plaques Aβ dans la rétine humaine Défi : La maladie d'Alzheimer est une maladie actuellement incurable qui frappe des millions de personnes dans le monde en causant une dégradation irréversible et débilitante des fonctions neurocognitives. Selon les estimations, la fréquence grandissante de cette maladie imposera un lourd fardeau aux patients et à leur famille tout en exerçant des contraintes sans précédent sur le système de santé en l'absence d'un traitement précoce ou d'un remède efficace. Pour l'instant, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer ne se fait que par constatation post mortem de deux marqueurs clés de la maladie, soit la présence de plaques β-amyloïde (Aß) et de traces de la protéine tau. Être en mesure de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer à un stade précoce transformerait radicalement la conception des essais cliniques pour mettre à l'épreuve de nouveaux traitements. Solution : Une équipe de chercheurs chapeautée par le Dr Jean-Paul Soucy de l'Université McGill travaillera avec Optina Diagnostics sur une percée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. L'équipe met à l'essai une technologie novatrice capable de déceler le marqueur neural précoce de cette maladie dévastatrice. C'est-à-dire, Optima Diagnostics met au point un nouvel outil qui transformera la recherche sur la maladie d'Alzheimer en identifiant les plaques β-amyloïde (Aß), un biomarqueur clé de la maladie, avant même l'apparition des symptômes. Les plaques dans les neurones du cerveau sont aussi présentes dans les neurones de la rétine, une membrane sensible à la lumière qui tapisse la face interne de l'œil et qui constitue une extension du cerveau. Baptisée MHRC (Metabolic Hyperspectral Retinal Camera), la technologie novatrice d'Optina parvient à déceler ces plaques rétiniennes chez les personnes asymptomatiques grâce à un examen simple, sûr et non invasif de l'œil. Elle est d'ailleurs beaucoup plus accessible que la tomographie par émission de positrons utilisée aujourd'hui. Impact : Un simple examen de l'œil pourrait révolutionner la recherche sur la maladie d'Alzheimer et le développement de traitements efficaces. Il permettrait d'identifier les personnes qui bénéficieraient d'un traitement et d’en vérifier l'efficacité. À ce jour, le développement de solutions thérapeutiques dépend entièrement de la recherche sur des patients aux symptômes très avancés. Grâce à cette technologie, les chercheurs pourront étudier des patients présymptomatiques susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer. Ceci faciliterait le développement de traitements précoces de la maladie et offrirait bon espoir de mettre au point un traitement efficace qui, à terme, éradiquerait cette maladie dévastatrice. L’ADN au service des maladies oculaires Elizabeth Simpson (University of British Columbia), Adriana Di Polo (Centre de Recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal) 1 496 062 $ / 3 ans Thérapie génique oculaire utilisant des promoteurs humains miniaturisés pour limiter l'expression de gènes Défi : La cécité est une maladie aux besoins non comblés associée à de graves souffrances humaines et à un lourd fardeau économique. Malgré tout, les maladies de l'œil sont d'excellentes cibles pour les thérapies géniques. Contrairement à un médicament, la thérapie génique est un traitement de type biologique, similaire à un vaccin. Certaines entreprises mènent actuellement des essais cliniques sur de telles thérapies, mais aucune d'elle n'a reçu le feu vert du Canada ou des États-Unis pour l'instant. Parce que ces thérapies utilisent des gènes, elles doivent faire appel à des promoteurs qui activent et désactivent les gènes à l'instar d'un commutateur. Selon le raisonnement de l'équipe de chercheurs, la thérapie génique sera plus sûre et plus efficace si elle dispose de meilleurs promoteurs pour activer et désactiver des gènes au bon endroit. Or, le plus grand défi réside dans la grosseur et la complexité des promoteurs de gènes humains normaux alors que les promoteurs de thérapie génique doivent être très petits, soit des promoteurs miniatures. Solution : L'équipe est constituée de cinq chercheurs universitaires et d'une petite entreprise canadienne qui, ensemble, réunissent les compétences nécessaires pour fabriquer des promoteurs miniatures. Dans le cadre de ce projet, les promoteurs seront tous fabriqués à partir de gènes humains et modifiés pour devenir des commutateurs à puissance variable et agissant à différents endroits dans l'œil. L'équipe entend fabriquer une trousse de 30 promoteurs miniatures dont l'utilisation se prête à différentes maladies oculaires et approches thérapeutiques pour traiter la perte de vision et la cécité. Impact : Dans le cadre de ces travaux, la trousse de promoteurs miniatures sera mise à l'épreuve et prête à l'emploi avec un large éventail de gènes thérapeutiques mis au point par des chercheurs universitaires et industriels. L'équipe estime que de telles thérapies géniques ont de meilleures chances de réussir les essais cliniques et devenir des médicaments homologués. Ces progrès profiteront à la fois aux entreprises qui développent les thérapies et aux personnes souffrant de perte de vision ou de cécité causée par un éventail de maladies rares et courantes de l'oeil. Comment tromper la barrière hémato-encéphalique Rob Hutchison et Reinhard Gabathuler (biOasis Technologies inc.), Danica Stanimirovic (Conseil national de recherches Canada), Brigitte Guérin, Roger Lecomte et David Fortin (Université de Sherbrooke) 2 573 875 / 3 ans La meilleure plateforme d'administration de médicament traversant la barrière hémato-encéphalique Défi : La barrière hémato-encéphalique (BHE) est un dense mur de cellules vasculaires dans le cerveau qui bloque l'accès au cerveau à des molécules nuisibles présentes dans la circulation, notamment les virus et les toxines. Pour laisser pénétrer des nutriments dans le cerveau, la BHE fait appel à des transporteurs moléculaires qui transitent les nutriments dans sang à travers ce mur de cellules jusqu’au cerveau. Or, la barrière qui protège le cerveau constitue également un obstacle à l'administration de médicaments conçus pour traiter des maladies du cerveau. Des stratégies spéciales ont été mises au point pour escamoter les médicaments à travers la BHE. L'une d'elles consiste à lier des médicaments à des molécules qui se lient à des transporteurs naturels; ainsi, le médicament potentiel traverse clandestinement la barrière en utilisant un transporteur moléculaire naturel, à l'instar d'un cheval de Troie. Solution : Dans le cadre de ce projet, la société canadienne biOasis Technologies inc., le Conseil national de recherches Canada et l'Université de Sherbrooke développeront de très petits anticorps (10 fois plus petits que des anticorps normaux) qui serviront de cheval de Troie moléculaire pour faire traverser la BHE à des médicaments. L'équipe fera le criblage de milliers d'anticorps à la recherche de ceux qui pourront efficacement traverser la barrière hémato-encéphalique et se lier à différentes molécules thérapeutiques. Ensuite, l'équipe mettra au point des molécules de fusion composées de mini-anticorps qui traversent la BHE et de molécules thérapeutiques sélectionnées. L'efficacité de ces molécules de fusion dans le traitement de maladies du cerveau, notamment les tumeurs du cerveau, sera mise à l'épreuve dans des modèles animaux. Leur pénétration sera observée dans le cerveau au moyen de nouvelles méthodes d'imagerie non invasives par tomographie par émission de positons (TEP). Impact : Si leur efficacité est avérée, ces nouveaux transporteurs de BHE seront transférés à des sociétés pharmaceutiques qui les lieront à davantage de médicaments, anciens et nouveaux, afin de mettre au point des médicaments plus efficaces pour combattre les maladies du cerveau dévastatrices. Une sonde révolutionnaire pour l’étude in vivo du cerveau Janusz Pawliszyn (University of Waterloo), Dajana Vuckovic (Université Concordia) et Clement Hamani (Centre de toxicomanie et de santé mentale) 995 427 $ / 3 ans Plateforme intégrée de microextraction en phase solide aux fins d'études ciblées et non ciblées du cerveau Défi : Le développement de méthodes qui utilisent un moins grand nombre d'animaux au cours du processus de découverte de médicament représente l'un des principaux défis avec lequel doit composer l'industrie pharmaceutique. L'étude approfondie de nouveaux médicaments exige de multiples preuves exhaustives et, par le fait même, un grand nombre d'échantillons/animaux. Voilà pourquoi il existe un besoin urgent d'approches alternatives qui permettront de tirer un maximum d'information à l'aide d'un nombre minimum d'animaux. D'une perspective instrumentale, un spectromètre de masse offre une analyse de plus en plus sensible et quantitative des molécules biologiques. Or, les échantillons biologiques recueillis, particulièrement les tissus, exigent une préparation efficiente avant l'analyse avec le spectromètre de masse, ce qui entraîne un goulot d'étranglement dans le déroulement des travaux. Solution : Ce projet propose d'intégrer la préparation d’un échantillonnage in vivo peu invasif, non létal et direct par microextraction en phase solide à la détection par spectromètre de masse afin d'établir un profil complet du métabolome et du lipidome du cerveau, de quantifier les médicaments et de surveiller leur métabolisme, ainsi que d'extraire sélectivement des composés cibles (médicaments ou métabolites endogènes cibles), tout en produisant une image chimique à très haute résolution des structures profondes du cerveau. Cette plateforme d'analyse intégrée réduira le nombre d'animaux utilisés pendant le processus de découverte de médicament en éliminant la nécessité de prélever un échantillon biologique (tissu ou fluide). Ainsi, cela réduirait le coût global des analyses et permettrait d'élaborer un protocole de découverte de médicament uniforme qui ne fait pas appel à diverses méthodes de préparation d'échantillon et de vastes cohortes d'animaux afin d'obtenir suffisamment de tissus pour exécuter les analyses requises dans le cadre du processus de découverte de médicament. Impact : La plateforme d'analyse intégrée proposée accroît la qualité des analyses in vivo pendant le processus de découverte de médicament et livre davantage d'information sur les effets de stimulus sur la fonction du cerveau. Il en résulte une meilleure compréhension des mécanismes qui régissent la maladie ou son traitement. La nature non létale de l'échantillonnage et l'utilisation conviviale de l'appareil d'échantillonnage du cerveau réduisent notablement le nombre d'animaux utilisés, éliminant ainsi la variabilité statistique entre les sujets, tout en permettant d'observer les effets à long terme d'un médicament sur les mêmes animaux. La microextraction in vivo en phase solide représente une technologie révolutionnaire pour la recherche en neurosciences, car elle permettra de commercialiser davantage de médicaments, d'accroître l'efficacité de médicaments existants, de réduire les coûts de la R-D ainsi que le temps de commercialisation ou les risques liés au développement de nouveaux médicaments. Réussir à franchir la barrière hémato-encéphalique Nathan Yoganathan et John Gillard (KalGene Pharmaceuticals Inc.), Louis Collins, Gassan Massarweh et Jean-Paul Soucy (Institut neurologique de Montréal, Université McGill), Danica Stanimirovic et Balu Chakravarthy (Conseil national de recherches Canada), Pedro Rosa-Neto (Centre de recherche de l’hôpital Douglas) et Michael Waterston (Centre for Imaging Technology Commercialization (CIMTEC)) 2 413 133 $ / 3 ans Administration de médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer Défi : Parmi les 10 plus importantes maladies mortelles sur la planète, la maladie d'Alzheimer est la seule pour laquelle il n'existe aucun traitement modificateur de la maladie. La prévalence de la maladie d'Alzheimer s'accroît progressivement avec l'âge, passant de 11 % chez la population de 65 ans et plus à plus de 33 % chez les personnes de 85 ans et plus. Le vieillissement de la population mondiale fait de cette maladie dévastatrice et mortelle un problème exigeant une attention de plus en plus urgente. Il a été démontré que les protéines amyloïdes toxiques sont un facteur qui contribue au développement de la maladie d'Alzheimer. Un dépôt anormal de fragments de protéines s'accumule entre les neurones du cerveau, ce qui entraîne une détérioration de la mémoire. Les plus importantes thérapies en cours de développement sont présentement les produits biologiques, les anticorps et les peptides qui se lient et neutralisent l’amyloïde toxique. Par ailleurs, la barrière hémato-encéphalique empêche pour l'instant d'administrer une quantité suffisante de produits biologiques sûrs et efficaces agissant sur les dépôts amyloïdes. Solution : KalGene Pharmaceuticals travaille au développement d'un traitement contre la maladie d'Alzheimer faisant appel à un agent naturellement présent qui se lie spécifiquement à la protéine βamyloïde toxique. Lié à un transporteur de la barrière hémato-encéphalique mis au point par le Conseil national des recherches Canada, ce composé réussit à atteindre le cerveau dans des modèles de la maladie d'Alzheimer. Le projet de KalGene en collaboration avec l'Institut neurologique de Montréal et le Centre for Imaging Technology Commercialization mettra cette technologie à l'épreuve chez des patients humains atteints de la maladie d'Alzheimer. Impact : Un traitement efficace contre de la maladie d'Alzheimer profiterait largement à des millions de patients et à leurs aidants, et modifierait la trajectoire des coûts de santé. La maladie d'Alzheimer est l'un des diagnostics les plus redoutés. Une solution permettant de mitiger la progression de la maladie d'Alzheimer donnerait espoir aux patients, à leur famille et aux personnes présentant un risque élevé de contracter la maladie. Uniquement au Canada, le fardeau économique total en matière de soins de la démence devrait atteindre 75 milliards $ en 2028 comparativement à 14 milliards $ en 2008, dont la moitié est attribuable à la maladie d'Alzheimer. Outre la maladie d'Alzheimer, ce projet permettra également d'accélérer le traitement d'autres maladies du cerveau. La difficulté à faire traverser la barrière hémato-encéphalique aux médicaments a gravement freiné le développement de traitements efficaces ciblant des maladies telles que le cancer du cerveau et la maladie de Parkinson. La preuve que le transporteur de barrière hémato-encéphalique parvient à administrer un traitement contre la maladie d'Alzheimer chez l'humain, ce projet permettra d'en faire autant avec cette façon de développer des agents thérapeutiques capables de pénétrer le cerveau pour d'autres maladies neurologiques. Le glutamate : ce messager dont le flux d’information est déterminant dans l’étude des maladies du cerveau Don van Meyel et Keith K. Murai (Institut de recherche du Centre de santé de l’Université McGill), Adriana Di Polo (Centre de Recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal) et Timothy H. Murphy (University of British Columbia) 1 416 375 / 3 ans Cyto-iGluSnFR : une plateforme de biocapteurs du glutamate ciblant les maladies du cerveau Défi : Dans le cerveau et la rétine humaine, le glutamate est un messager très important qui porte l'information d'un neurone à l'autre. Il importe de bien contrôler les niveaux de glutamate transmis entre neurones, car à trop forte concentration il fait mourir les neurones et en quantité insuffisante il ne transmet pas bien l'information. Dans les deux cas, cela peut contribuer aux maladies neurologiques, notamment un AVC, le glaucome et la maladie d'Alzheimer. Les niveaux de glutamate sont régulés avec précision par les cellules gliales situées à proximité des neurones, grâce à deux types de protéines de transport sur leur surface appelées EAAT. Les EAAT représentent d'excellentes cibles pour le développement de nouveaux médicaments. Cependant, les composés qui modifient la fonction des EAAT sont difficiles à identifier en l'absence d'outils. Solution : Cyto-iGluSnFR (prononcé « cito-ay-glou-sniffer ») est une technologie révolutionnaire que l'équipe entend adapter à la découverte de médicaments exploitant les EAAT pour le traitement d'un éventail de maladies du cerveau et de l'œil. Cyto-iGluSnFR est une protéine d'ingénierie qui détecte le glutamate, permettant ainsi aux chercheurs de constater et de mesurer le taux de pénétration du glutamate dans les cellules. Grâce à ce financement, l'équipe souhaite adapter le biocapteur du glutamate Cyto-iGluSnFR de manière à permettre le criblage de millions de composés chimiques à la recherche de médicaments qui améliorent ou ralentissent l'efficacité de transport du glutamate des EAAT dans les cellules gliales. Ces médicaments potentiels pourront ensuite être mis à l'épreuve à l'aide des mêmes biocapteurs dans des souris de laboratoire (dont les neurones et cellules gliales fonctionnent de la même façon que chez l'humain), afin d'en assurer l'innocuité et l'efficacité pour les patients. Impact : La plateforme Cyto-iGluSnFR influencera probablement chacune des étapes clés suivantes du processus de découverte de médicament : identification de cibles, découverte/criblage, optimisation du médicament candidat et essais pré-cliniques. En adaptant Cyto-iGluSnFR aux diverses étapes du développement et de l'essai d'un médicament, l'équipe d'experts constituera une plateforme complète qui accélérera la cadence de développement de nouveaux médicaments ciblant les maladies du cerveau et de l'œil.