2) Exemple du chloramphénicol

30/04/2015
Intérêts et limites de
l'utilisation des esters en
terme d'ADME et
activités
Introduction
Connaître les propriétés d'un principe actif pour trouver la
voie d'administration la plus efficace et la moins
contraignante.
Les acides et les alcools ont des réactivités complexes qui
posent des problèmes de mise en forme pharmacologique.
D'où l'intérêt de la création d'une nouvelle molécule : l'ester.
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Sommaire :
I. Présentation des esters
II. Esters dont le principe actif est un alcool
III. Esters dont le principe actif est un acide carboxylique
I. Présentation des esters
1) Définition et synthèse
C lié simultanément à un O (double liaision)
et un groupement alkoxy -O-R'.
Formation d'une liaison covalente.
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I. Présentation des esters
1) Définition et synthèse
Réaction lente, presque athermique.
Rendement limité.
Améliorable en faisant évaporer l'eau.
I. Présentation des esters
1) Définition et synthèse
Nomenclature : 2 termes.
Méthanoate d'éthyle
Tripalmitate de glycéryle
Esters communs : Triglycérides, cires, lactones.
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I. Présentation des esters
2) Propriétés
Molécules moins actives, stables.
Solubilité variable :
Hydrosolubilité d'un ester formé à partir d'un diacide.
Liposolubilité d'un ester > Liposolubilité d'un acide.
Molécules odorantes.
Nécessité d'hydrolyse = prodrogue.
I. Présentation des esters
3) Hydrolyse des esters
Hydrolyse :
- spontanée (pH acide)
- en présence d'estérases spécifiques : EC 3.1
(intestin, foie, sang)
- en présence hydrolases
Libération du PA : alcool ou acide carboxylique.
=> effet retard (temps de l'hydrolyse)
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II. Esters dont le PA est un alcool
1) Intérêt de l'esterification par rapport à
l'action du PA alcool
Réaction d'un
monoacide
à chaîne courtee
PA
alcoolique
Réaction d'un
diacide
Réaction d'un
acide gras
Solubilité inchangée
Augmentation
de l'hydrosolubilité
Augmentation
de la liposolubilité
II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Antibiotique de la classe des phénicolés.
Spectre large, mais nombreuses résistances (Gram -).
Efficace sur salmonelles, pasteurelles... (Gram +)
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II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
1970 : interdit pour les enfants et les femmes enceintes
(aplasies de moelle osseuse).
→ Anémie, agranulocytose, thrombopénie
1994 : interdit pour les animaux de rente.
Utilisé pour les animaux de compagnie et les humains :
- Comprimés (Tifomycine®)
- Suspension huileuse
- Crèmes cutanées (Lacrybiotic)
II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Inconvénients du chloramphénicol :
→ Hydrosolubilité intermédiaire 2,5g/L
→ Amertume
→ Résistance bactérienne par acétylation de la
fonction alcool
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II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Estérification du chloramphénicol avec le palmitate
Fonction alcool
Amer
Hydrosolubilité intermédiaire
Possibilité d'acétylation
Stable par voie orale
Chloramphénicol
II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Estérification du chloramphénicol avec le palmitate
Fonction alcool
Amer
Hydrosolubilité intermédiaire
Possibilité d'acétylation
Stable par voie orale
Chloramphénicolpalmitate
Chloramphénicol
+Palmitate
Ester
Même biodisponibilité
Réduction de la probabilité d'attaque par les
bactéries
Disparition de l'amertume
→ Peut être utilisé per os. sans rejet.
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II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Estérification du chloramphénicol avec l'hémisuccinate
Fonction alcool
Amer
Hydrosolubilité intermédiaire
Possibilité d'acétylation
Stable par voie orale
Chloramphénicol
II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Estérification du chloramphénicol avec l'hémisuccinate
Fonction alcool
Amer
Hydrosolubilité intermédiaire
Possibilité d'acétylation
Stable par voie orale
Chloramphénicolhémisuccinate
Chloramphénicol
+Hémisuccinate
Ester
Hydrosolubilité augmentée
Réduction de la probabilité d'attaque par les
bactéries
Inactivation de la molécule = prodrogue
→ Peut être utilisé par IV.
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II. Esters dont le PA est un alcool
2) Exemple du chloramphénicol
Alternatives au chloramphénicol
Thiamphénicol
Florfénicol
Médicament : Thiophénicol
Médicament : Nuflor®
II. Esters dont le PA est un alcool
3) Exemple de l'érythromycine
Molécule complexe présentant trois fonctions alcool.
Antibactérien à spectre large (similaire à celui de la pénicilline).
Amer et instable par voie orale (milieu acide).
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II. Esters dont le PA est un alcool
3) Exemple de l'érythromycine
Estérification de l'érythromycine avec l'adipate
NB : Adipate → Acide 1,6 hexanedioïque
+Adipate
Hydrosolubilité augmentée.
Protection de la fonction alcool.
Reversibilité limitée et molécule inactive.
Facilitation de l'administration mais
inactivation forte.
II. Esters dont le PA est un alcool
3) Exemple de l'érythromycine
Estérification de l'érythromycine avec le propionate
+Propionate
Amélioration de la liposolubilité.
Augmentation de la stabilité par voie orale.
Neutralisation de l'amertume.
Meilleure appétence et facilitation du
traitement par voie orale.
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II. Esters dont le PA est un alcool
4) Limites de l'estérification d'un PA alcool
Élimination de l'ester sans retour au PA.
Étape supplémentaire = coût supplémentaire.
Utilisation limitée.
III. Esters dont le PA est un acide carboxylique
1) Intérêt de l'estérification par rapport
à l'action du PA acide
PA
acide
Réaction d'un
alcool à
chaîne longuee
Augmentation
de la
liposolubilité
Masquage de la
fonction acide :
prodrogue
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III. Esters dont le PA est un acide carboxylique
2) Exemple de la pénicilline
Antibiotique : famille des β-lactamines.
Fixation sur des protéines de la paroi bactérienne
→ action extracellulaire directe et rapide.
Blocage de la production de nouvelles parois cellulaires lors
de la multiplication et de la croissance.
III. Esters dont le PA est un acide carboxylique
2) Exemple de la pénicilline
Obtenue par voie fermentative
(souche Penicilium chrysogenum).
Traitement des affections à germes sensibles à la pénicilline.
Utilisée pour les animaux de compagnie et de rente
seulement en suspension injectable IM (Duhapen®).
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III. Esters dont le PA est un acide carboxylique
2) Exemple de la pénicilline
Inconvénients de la pénicilline :
→ impossibilité d'utiliser per os. (instabilité du cycle)
→ solubilité dans l'eau médiocre
III. Esters dont le PA est un acide carboxylique
2) Exemple de la péniciline
Estérification de la pénicilline en pénéthacilline
Hydrosolubilité faible
Fonction acide
Liposolubilité moyenne
Dégradabilité
Pénicilline
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III. Esters dont le PA est un acide carboxylique
2) Exemple de la péniciline
Estérification de la pénicilline en pénéthacilline
Hydrosolubilité faible
Fonction acide
Liposolubilité moyenne
Dégradabilité
Pénicilline
+ Diéthyléthanolamine
Hydrosolubilité faible
Neutralisation de la molécule
→ meilleure absorption
Forte liposolubilité
→ meilleure distribution
Dégradabilité
III. Esters dont le PA est un acide
3) Limites de l'estérification d'un PA acide
Nécessité de bioactivation.
Action moins rapide mais plus durable.
Toujours aussi peu hydrosoluble, utilisation de sels.
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Un exemple d'ester actif : la Procaïne
Anesthésique local de la famille des amino-esters.
Plus très utilisé car des molécules moins toxiques et à plus
long effet ont été découvertes (Lidocaïne par exemple).
CONCLUSION
Modification de la solubilité d'un produit actif
Meilleure appétence
Meilleure distribution
Nouveaux moyens d'administration
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