1. No category

30/04/2015
Introduction:
Qu’est-ce qu’un ester?
1
30/04/2015
Introduction:
• Formation: ESTERIFICATION
(formation d’une liaison covalente d’une centaine de kJ/mol)
Catalyse acide ou basique
Introduction:
• la reaction inverse: RETRO-ESTERIFICATION (hydrolyse)
Spontanée à pH acide
Grace à des estérases
2
30/04/2015
Introduction:
Le Principe Actif :
acide ou alcool
Pourquoi transformer un principe
actif alcoolique ou acide carboxylique
en ester?
Introduction:
• Conséquences de l’estérification:
Modification de la structure d’un Principe actif:
acquisition de nouvelles propriétés
Peut devenir une prodrogue
(formation d’un ester peut inactiver les fonctions d’une
molécule active)
• ADME
3
30/04/2015
Plan:
I- Les esters à partir d’un PA alcoolique : II- Les esters à partir d’un PA carboxylique :
1. Modifications de la solubilité du PA
Ex: la pénicilline
Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone
1.1) Augmentation dans l’eau
1.2) Diminution dans l’eau
1.3) Conservation de la solubilité du PA
1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION
2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION
2. Modification de l’activité du PA
Ex: L’érythromycine
2.1) Inactivation du PA
2.2) Pas de modification d’activité
3. Limites de l’utilisation des esters d’acide
3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool
Ex: Le Troléandomycine / adipate d’érythromycine
3.1) Le rendement de l’estérification dépend de
la classe de l’alcool
3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile:
I- Les esters à partir d’un PA alcoolique :
1. Modifications de la solubilité du PA
Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone
1.1) Augmentation dans l’eau
1.2) Diminution dans l’eau
1.3) Conservation de la solubilité du PA
2. Modification de l’activité du PA
Ex: L’érythromycine
2.1) Inactivation du PA
2.2) Pas de modification d’activité
3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool
Ex: Le troléandomycine / adipate d’érythromycine
3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool
3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile:
4
30/04/2015
1. Modification de la solubilité:
R-OH
1. Modification de la solubilité:
Exemple du
Chloramphénicol:
• Rôle: Antibiotique (famille des Phénicolés)
•Utilisation: Voie Locale
•Propriétés:
•Cristaux blancs
•Goût très amer
•solubilité intermédiaire
• molécule stable à T° < 25°C
5
30/04/2015
1. Modification de la solubilité:
11. Augmentation de la solubilité dans l’eau:
ESTER:
Hémi-succinate de Chloramphénicol
•Propriétés:
Plus hydrosoluble
En IV: Plus de PA dans un plus petit
volume
• Intérêts:
Voie d’administration:
IV et eau de boisson
1. Modification de la solubilité:
11. Augmentation de la solubilité dans l’eau:
Autres exemples:
La Clindamycine
- Ester phosphorique
- Devient plus hydrosoluble
Atténuation de la douleur de l’administration en IV
L’Oestrone:
- Ester carboxylique
- Devient plus hydrosoluble
meilleure résorption de la molécule
6
30/04/2015
1. Modification de la solubilité:
12. Diminution de la solubilité dans l’eau:
ESTER:
Palmitate de Chloramphénicol:
•Propriétés:
Liposoluble
Peu amer
Prodrogue (inactif)
•Intérêts:
Utilisable par voie orale
1. Modification de la solubilité:
13. Conservation de la solubilité de l’alcool:
ESTER:
Acétate de Chloramphénicol:
•Propriétés et intérêts:
même solubilité
• Intérêts:
inactivation du PA: détoxication
Résistance des bactéries à l’antibiotique
7
30/04/2015
I- Les esters à partir d’un PA alcoolique :
1. Modifications de la solubilité du PA
Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone
1.1) Augmentation dans l’eau
1.2) Diminution dans l’eau
1.3) Conservation de la solubilité du PA
2. Modification de l’activité du PA
Ex: L’érythromycine
2.1) Inactivation du PA
2.2) Pas de modification d’activité
3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool
Ex: Le troléandomycine / adipate d’érythromycine
3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool
3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile:
2. Modification de l’activité:
Exemple de
l’érythromycine:
•Rôle:
Antibiotique (famille des macrolides)
anti-inflammatoire
•Propriétés:
instable par voie orale: sensible l’acidité gastrique
amer,
liposoluble
8
30/04/2015
2. Modification de l’activité:
2.1) Inactivation du PA:
ESTER:
Adipate d’érythromycine
•Propriétés:
hydrosoluble
Stable par VO: la molécule est stabilisée en milieu acide
Protection contre l’hydrolyse
Inactivation: Modification de la conformation, de la taille et de la solubilité
•Intérêt:
Possibilité d’administrer par VO
2. Modification de l’activité:
2.2) Pas de modification de l’activité du PA:
ESTER:
Propionate de l’érytromycine
•Propriétés:
Stable par voie orale (protection des fonctions osides dans l’estomac)
Liposoluble
Activité équivalente (composé biologiquement actif)
•Intérêts:
Pas de modification de l’activité
Masquer le goût amer
9
30/04/2015
I- Les esters à partir d’un PA alcoolique :
1. Modifications de la solubilité du PA
Ex: Chloramphénicol / Clindamycine / Oestrone
1.1) Augmentation dans l’eau
1.2) Diminution dans l’eau
1.3) Conservation de la solubilité du PA
2. Modification de l’activité du PA
Ex: L’érythromycine
2.1) Inactivation du PA
2.2) Pas de modification d’activité
3. Limites du l’utilisation des esters d’alcool
Ex: Le troléandomycine / Adipate d’érythromycine
3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la classe de l’alcool
3.2) La Bioactivation n’est pas toujours facile:
3. Limites de l’utilisation des esters d’alcool:
3.1) Le rendement de l’estérification dépend de la
classe de l’alcool
Troléandomycine:
Antibiotique bactériostatique qui inhibe la synthèse de protéines essentielles
t = 60%
Pour un alcool secondaire R'—CHOH—R
10
30/04/2015
3. Limites de l’utilisation des esters d’alcool:
3.1) La bioactivation n’est pas toujours facile:
ESTER:
Adipate d’érythromycine
Clivage difficile pour les prodrogues de haut poids moléculaires
(encombrement stérique)
II- Les esters à partir d’un PA carboxylique :
Ex: la pénicilline
1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION
2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION
3. Limites de l’utilisation des esters d’acide
11
30/04/2015
Exemple de la Pénicilline G:
• Rôle:
Antibiotique (famille des béta-lactames)
•Propriétés:
Acide
hydrosoluble
distribution extra cellulaire
Administration par IV ou IM
Acide => irritant
Fct° acide = fct° principale
II- Les esters à partir d’un PA carboxylique :
Ex: la pénicilline
1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION
2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION
3. Limites de l’utilisation des esters d’acide
12
30/04/2015
1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION
ESTER:
Pénéthacilline
• Propriétés:
+ liposoluble distribution intracellulaire / meilleure
absorption
- acide - irritant
+ basique trappage ionique (mammites)
Généralisation à tous les esters d’acide
II- Les esters à partir d’un PA carboxylique :
Ex: la pénicilline
1. Modification de la solubilité du PA: DIMINUTION
2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION
3. Limites de l’utilisation des esters d’acide
13
30/04/2015
2. Modification de l’activité du PA: INACTIVATION
ESTER:
Pénéthacilline
• Propriété:
masquage de la fonction acide
inactivation de la molécule
Généralisation à tous les esters d’acide
3. Limite de l’utilisation des esters d’acide:
Nécessité de bioactivation du PA par des estérases
Excrétion massive du PA sous forme d’ester (pas actif au sein
de l’organisme)
14
30/04/2015
Conclusion:
•Intérêts:
Masquer goût amer du PA
(meilleure appétence et observance)
• Limites:
Bio activation indispensable
(gaspillage)
Nouvelles voies d’administration
Coût de l’estérification
Meilleure absorption
Rendement estérification
PA acide neutralisé (pas de lésion)
Base faible => trappage
Résidu d’acide ou d’alcool dans
l’organisme
MERCI DE VOTRE ATTENTION
15